ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування
лікарського
засобу

СЕМБЛІКС

(SCEMBLIX)

Склад:

діюча
речовина: асцимініб
(asciminib);

1
таблетка
містить 20 мг
або 40 мг асцимінібу
(у вигляді асцимінібу
гідрохлориду);

допоміжні
речовини: лактози
моногідрат,
целюлоза
мікрокристалічна,
гідроксипропілцелюлоза,
натрію
кроскармелоза,
спирт
полівініловий,
титану
діоксид (Е 171), магнію
стеарат, тальк,
кремнію
діоксид
колоїдний
безводний, лецитин,
ксантанова
камедь, заліза
оксид
червоний (E172);

таблетки
по 20 мг: заліза
оксид жовтий
(E172);

таблетки
по 40 мг: заліза
оксид чорний
(E172).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості:

-
таблетки по 20
мг: блідо-жовтого
кольору,
круглі
двоопуклі таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою, зі
скошеними
краями,
діаметром
приблизно 6
мм, з тисненням
логотипу
компанії на
одному боці
та «20» на
другому боці;

-
таблетки по 40
мг:
фіолетово-білого
кольору, круглі
двоопуклі
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою, зі
скошеними
краями,
діаметром
приблизно 8
мм, з
тисненням
логотипу компанії
на одному
боці та «40» на
другому боці.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
засоби, інгібітори
протеїнкінази,
інгібітори
тирозинкінази
BCR-ABL. Асцимініб.
Код АТХ L01E A06.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Механізм
дії

Асцимініб
— потужний
інгібітор
тирозинкінази
ABL/BCR::ABL1. Він
пригнічує
активність
кінази ABL1
гібрідного
білка BCR::ABL1,
спеціально
націленого
на міристоїлову
кишеню ABL.

Фармакодинамічні
ефекти

In vitro
асцимініб
пригнічує
активність
тирозинкінази
ABL1 із
середніми
значеннями IC50
нижче 3 нмоль.
У ракових
клітинах
пацієнта
асцимініб
специфічно
інгібував
проліферацію
клітин, що
містять BCR::ABL1 зі
значеннями IC50
від 1 до
25 нмоль. У
клітинах,
сконструйованих
для
експресії
мутантного
та дикого
типу T315I в гені
BCR::ABL1, асцимініб
пригнічував
ріст клітин
із середніми
значеннями IC50
0,61 ± 0,21 та
7,64 ± 3,22 нмоль.

У моделях
ксенотрансплантату
хронічної
мієлоїдної
лейкемії у
мишей
асцимініб
залежно від
дози пригнічував
ріст пухлини,
в яких був
присутній мутантний
та дикий тип T315I
в гені BCR::ABL1, з
регресією пухлини,
що
спостерігалася
при дозах
вище 7,5 мг/кг
або 30 мг/кг
двічі на
добу.

Електрофізіологія
серця

Лікування асцимінібом
асоціюється
з
подовженням
інтервалу QT,
пов’язаним з
експозицією.

Кореляцію
між
концентрацією
асцимінібу і
розрахованою
середньою
зміною
інтервалу QT
порівняно з
вихідним
рівнем, скоригованого
за допомогою
формули Фредеріція
(ΔQTcF), вивчали у 239 пацієнтів
з хронічною
мієлоїдною лейкемією, позитивною
за
філадельфійською
хромосомою,
або гострою
лімфобластною
лейкемією (ГЛЛ),
позитивною
за
філадельфійською
хромосомою,
які отримували
асцимініб в
дозах від 10 до 280 мг
двічі на добу
та від 80 до 200 мг
один раз на
добу.
Розрахункове
середнє значення
ΔQTcF становило 3,35 мс
(верхня межа 90 %
ДІ [довірчий
інтервал]: 4,43 мс)
при прийомі
асцимінібу в
дозі 40 мг
двічі на добу
(див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Клінічна
ефективність
та безпека

Хронічна
мієлоїдна лейкемія,
позитивна за
філадельфійською
хромосомою, в
хронічній
фазі

Клінічну
ефективність
і безпеку
застосування
асцимінібу
при
лікуванні
пацієнтів з
мієлоїдною лейкемією, позитивною
за
філадельфійською
хромосомою, в
хронічній
фазі, у яких
спостерігалася
невдача терапії
або
непереносність
двох або
більше
інгібіторів
тирозинкінази
(ІТК), вивчали
в
багатоцентровому,
рандомізованому,
з активним
контролем,
відкритому
дослідженні
фази III (ASCEMBL).
Резистентність
до
останнього
ІТК
визначали як
відсутність
гематологічної
або
цитогенетичної
відповіді
через 3
місяці
лікування; BCR::ABL1
(згідно з
Міжнародною шкалою
— МШ) > 10 % через
6 місяців або
після цього; > 65 % Ph+
метафази
через
6 місяців або
> 35 % через
12 місяців чи
після цього;
втрата
повної
гематологічної
відповіді,
часткової
цитогенетичної
відповіді,
повної
цитогенетичної
відповіді (ПЦгВ)
або великої
молекулярної
відповіді (ВМВ)
у будь-який
час; нові
мутації BCR::ABL1,
які потенційно
можуть
спричинити
резистентність
до досліджуваного
лікарського
засобу або клональної
еволюції
метафаз Ph+ у
будь-який час.
Непереносність
останнього
ІТК
визначали як
негематологічну
токсичність
без
відповіді на
оптимальне лікування
або як
гематологічну
токсичність,
що
повторюється
після зниження
дози до
найнижчої
рекомендованої
дози.

У
цьому
дослідженні
загалом 233
пацієнти були
рандомізовані
у
співвідношенні
2:1 та стратифіковані
за статусом
основної
цитогенетичної
відповіді на
вихідному
рівні для отримання
асцимінібу в
дозі 40 мг двічі на
добу (N = 157) або
бозутинібу в
дозі 500 мг один раз
на добу (N = 76).
Пацієнти з
відомими
мутаціями T315I
та (або) V299L у
будь-який час
до включення
в
дослідження
були виключені
з
дослідження
ASCEMBL. Пацієнти
продовжували
лікування до
появи
неприйнятної
токсичності
або
терапевтичного
ефекту.

Група
пацієнтів із
хронічною мієлоїдною
лейкемією, позитивною
за
філадельфійською
хромосомою, в
хронічній
фазі складалася
із 51,5 % жінок і 48,5 %
чоловіків із
середнім
віком 52 роки
(діапазон від
19 до 83 років). З 233
пацієнтів 18,9 % були
віком понад
65 років, а 2,6 % були
віком понад 75 років.
Пацієнтів
європеоїдної
раси було 74,7 %,
монголоїдної
раси — 14,2 %,
негроїдної
раси — 4,3 %. З цих 233
пацієнтів 80,7 % і 18 % мали
функціональний
статус 0 і 1 відповідно
за шкалою
Східної
кооперативної
онкологічної
групи (ECOG).
Пацієнти, які
раніше
отримували 2, 3, 4
та 5 або
більше ліній
ІТК,
становили 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % та 6 %
відповідно.

Медіана
тривалості
рандомізованого
лікування
становила 103
тижні
(діапазон від
0,1 до 201 тижня) у
пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, та
31 тиждень
(діапазон від
1 до 188 тижнів) у
пацієнтів,
які отримували
бозутиніб.

Результати

Первинною
кінцевою
точкою
дослідження
була частота ВМВ
через
24 тижні, а
ключовою
вторинною
кінцевою
точкою —
частота ВМВ
через
96 тижнів. ВМВ
визначали як
індекс BCR::ABL1 ≤ 0,1 % за
МШ. Інші
вторинні
кінцеві
точки
включали
частоту ПЦгВ
через 24 та
96 тижнів,
визначену як
відсутність
Ph+ метафаз в
кістковому
мозку з
мінімум 20 вивченими
метафазами.

Основні
результати
дослідження
ASCEMBL підсумовані
в таблиці нижче.

Показники
ефективності
у пацієнтів,
які отримували
два або
більше
інгібітори
тирозинкінази
(ASCEMBL)

—

Асцимініб

40
мг

двічі
на добу

Бозутиніб

500
мг

один
раз на добу

Різниця
(95 % ДІ)1

p‑значення

Частота
ВМВ, % (95 %
ДІ) через
24 тижні

N = 157

25,48

(18,87, 33,04)

N = 76

13,16

(6,49, 22,87)

12,24

(2,19, 22,30)

0,0292

Частота
ВМВ, % (95 %
ДІ) через
96 тижнів

37,58

(29,99,
45,65)

15,79

(8.43,
25.96)

21,74

(10,53,
32,95)

0,0012

Частота
ПЦгВ, % (95 %
ДІ) через
24 тижні

N = 1033

40,78

(31,20,
50,90)

N = 623

24,19

(14,22,
36,74)

17,30

(3,62, 30,99)

Офіційно
не вивчене

Частота
ПЦгВ, % (95 %
ДІ) через
96 тижнів

39,81

(30,29,
49,92)

16,13

(8,02,
27,67)

23,87

(10,3,
37,43)

Офіційно
не вивчене

1    При
коригуванні
статусу
великої
цитогенетичної
відповіді
на
вихідному
рівні.

2    Критерій
Кохрана — Мантеля
— Гензеля,
двосторонній,
стратифікований
за статусом
великої
цитогенетичної
відповіді
на
вихідному
рівні.

3    Аналіз ПЦгВ на
підставі даних
пацієнтів,
які не мали ПЦгВ на
вихідному
рівні.

Первинна
та ключові
вторинні
кінцеві точки
були єдиними,
які офіційно
вивчались на предмет
статистичної
значущості
відповідно
до протоколу.

У
дослідженні
ASCEMBL 12,7 %
пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, та
13,2 %
пацієнтів,
які
отримували
бозутиніб,
мали одну або
більше
мутацій BCR::ABL1,
виявлених на
вихідному
рівні. ВМВ через
24 тижні
спостерігалась
у 35,3 % і 24,8 % пацієнтів,
які
отримували
асцимініб з
будь-якою
мутацією BCR::ABL1
на вихідному
рівні або без
неї. ВМВ через
24 тижні
спостерігалась
у 25 % та 11,1 % пацієнтів,
які
отримували
бозутиніб з
будь-якою
мутацією на
вихідному
рівні або без
неї. Частота ВМВ
через 24 тижні
у пацієнтів,
рандомізоване
лікування
яких було
третьою,
четвертою,
п’ятою або
наступною
лініями ІТК,
становила 29,3 %, 25 % та 16,1 % у
пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, і 20 %, 13,8 % та 0 % у
пацієнтів,
які
отримували
бозутиніб.

Розрахований
за методом
Каплана —
Маєра
відсоток
пацієнтів,
які
отримували асцимініб
та
підтримували
ВМВ протягом
щонайменше
72 тижнів,
становив 96,7 % (95 % ДІ: 87,4, 99,2).

Фармакокінетика

Абсорбція

Асцимініб
швидко
всмоктується,
медіана максимальної
концентрації
у плазмі (Tmax)
досягається
протягом
2–3 годин
після його перорального
застосування
незалежно від
дози. Середнє
геометричне
(geoCV %) значень Cmax
та AUCtau у
рівноважному
стані
становить
793 нг/мл (49 %) та
5262 нг⁎г/мл (48 %)
після
прийому
асцимінібу в
дозі 40 мг двічі
на добу.
Моделі на
основі
фізіології передбачають,
що абсорбція
асцимінібу
становить
приблизно 100 %,
тоді як
біодоступність
становить
близько 73 %.

Біодоступність
асцимінібу
може бути знижена
при
одночасному
застосуванні
пероральних
лікарських
засобів, які містять
допоміжну
речовину гідроксипропіл-β-циклодекстрин.
Одночасне
застосування
кількох доз перорального
розчину
ітраконазолу,
що містить
гідроксипропіл-β-циклодекстрин
у загальній
дозі 8 г на
дозу, і дози
40 мг
асцимінібу
зменшувало AUCinf
асцимінібу
на 40,2 % у
здорових
добровольців.

Вплив
їжі

Прийом
їжі знижує
біодоступність
асцимінібу,
причому їжа з
високим
вмістом жиру
має більший
вплив на
фармакокінетику
асцимінібу,
ніж їжа з
низьким
вмістом жиру.
AUC асцимінібу
знижувалася
на 62,3 % при
прийомі їжі з
високим
вмістом жиру
та на 30 % при
прийомі їжі з
низьким вмістом
жиру
порівняно з
прийомом
натще (див.
розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Розподіл

Уявний
об’єм
розподілу
асцимінібу в
рівноважному
стані
становить 111
літрів, за результатами
популяційного
фармакокінетичного
аналізу.
Асцимініб
розподіляється
головним чином
у плазмі,
середнє
співвідношення
кров/плазма
становить 0,58
незалежно
від дози, за
даними in vitro.
Асцимініб на 97,3 %
зв’язується з
білками плазми
людини
незалежно
від дози.

Біотрансформація

Асцимініб
метаболізується
переважно шляхом
опосередкованого
CYP3A4 окислення, а
також шляхом
глюкуронізації,
опосередкованої
UGT2B7 та UGT2B17.
Асцимініб є
основним
циркулівним
компонентом
у плазмі (92,7 %
від введеної
дози).

Виведення

Асцимініб
в основному
виводиться з
калом і
незначною
мірою — нирками.
Після
одноразового
перорального
застосування
дози 80 мг [14C]-міченого
асцимінібу 80 %
та 11 % дози
асцимінібу
було
виявлено відповідно
у калі та
сечі у
здорових
добровольців.
Виведення
незміненого
асцимінібу з
калом становить
56,7 %
від введеної
дози.

Асцимініб
екскретується
з жовчю через
білок
резистентності
раку
молочної
залози (БРРМЗ).

Загальний
кліренс
асцимінібу
при пероральному
прийомі
становить 6,31 л/год,
за результатами
популяційного
фармакокінетичного
аналізу.
Період
напіввиведення
асцимінібу
становить 5,2
години при
застосуванні
дози 40 мг двічі на
добу.

Лінійність/нелінійність

Асцимініб
продемонстрував
незначне дозопропорційне
збільшення
експозиції в
рівноважному
стані
(AUC та Cmax) у
діапазоні
доз від 10 до 200 мг
один або
двічі на
добу.

Середній
геометричний
коефіцієнт
кумуляції
збільшується
приблизно
вдвічі. Рівноважний
стан
досягається
протягом 3
днів при
застосуванні
дози 40 мг двічі на
добу.

Оцінка
потенціалу
взаємодії
лікарських
засобів in vitro

CYP450 та
ферменти UGT

In vitro
асцимініб
оборотно
пригнічує CYP3A4/5,
CYP2C9 та UGT1A1 при концентраціях
у плазмі, що
досягаються
при застосуванні
дози 40 мг
двічі на
добу.

Транспортери

Асцимініб
є субстратом БРРМЗ
та P‑gp.

Асцимініб
пригнічує БРРМЗ
та P‑gp, при
цьому
значення Ki
становлять 24,3
та 21,7 мкмоль відповідно.

Множинні
шляхи

Асцимініб
метаболізується
кількома шляхами,
включаючи
ферменти CYP3A4, UGT2B7
та UGT2B17 і
виділяється в
жовч через
транспортер БРРМЗ.
Лікарські
засоби, що
інгібують
або індукують
шляхи CYP3A4, UGT та БРРМЗ,
можуть
змінити
експозицію
асцимінібу.

Особливі
групи
пацієнтів

Стать,
раса, маса
тіла

Стать,
раса або маса
тіла не
чинять
клінічно
значущий
вплив на
системну
експозицію асцимінібу.

Порушення
функції
нирок

Було
проведено
спеціальне
дослідження
порушення
функції
нирок за
участю 6
пацієнтів із
нормальною
функцією
нирок
(абсолютна
швидкість
клубочкової
фільтрації [aШКФ]
≥ 90 мл/хв) та 8
пацієнтів із
тяжким
порушенням функції
нирок, які не
потребували
діалізу (aШКФ
від 15 до < 30 мл/хв).
AUCinf і Cmax
асцимінібу
підвищувалися
на 56 % і 8 %
відповідно у
пацієнтів з
тяжким
порушенням
функції
нирок
порівняно з
пацієнтами з нормальною
функцією
нирок після
перорального
застосування
одноразової
дози асцимінібу
40 мг (див.
розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).
Популяційні
фармакокінетичні
моделі показали
збільшення
медіани AUC0–24h
асцимінібу
на 11,5 % у
рівноважному
стані у
пацієнтів із
легким або
помірним
порушенням
функції
нирок порівняно
з пацієнтами
з нормальною
функцією
нирок.

Порушення
функції
печінки

Було
проведено
спеціальне
дослідження порушення
функції печінки
за участю 8 пацієнтів
з
нормальною
функцією
печінки,
легким порушенням
функції
печінки (клас
А за Чайлдом
—П’ю, 5–6 балів),
помірним
порушенням
функції печінки
(клас В за
Чайлдом — П’ю,
7–9 балів) або
тяжким
порушенням
функції
печінки (клас
С за Чайлдом
— П’ю, 10–15
балів). Показник
AUCinf асцимінібу
підвищувався
на 22 %,
3 %
і 66 %
у пацієнтів
із легким,
помірним та
тяжким порушенням
функції
печінки
відповідно порівняно
з пацієнтами
з нормальною
функцією
печінки
після
перорального
застосування
одноразової дози
асцимінібу 40 мг (див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Клінічні
характеристики

Показання

Для
лікування
дорослих
пацієнтів з хронічною
мієлоїдною
лейкемією, позитивною за
філадельфійською
хромосомою, в
хронічній
фазі (Ph+ CML CP),
попередньо
лікованих
двома або
більше
інгібіторами
тирозинкінази
(див. розділ
«Фармакодинаміка»).

Протипоказання.
Підвищена
чутливість
до діючої
речовини або
до будь-якої
допоміжної
речовини лікарського
засобу.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій

Лікарські
засоби, які
можуть
індукувати виникнення
піруетної
шлуночкової
тахікардії  torsades de pointes

Слід
дотримуватися
обережності
при застосуванні
асцимінібу
одночасно з
лікарськими
засобами, які
можуть
індукувати
виникнення
піруетної
шлуночкової
тахікардії  torsades de pointes,
включаючи бепридил,
хлорохін,
кларитроміцин,
галофантрин,
галоперидол,
метадон,
моксифлоксацин
або пімозид
(див. розділ
«Фармакодинаміка»).

Лікарські
засоби, які
можуть
знижувати концентрацію
асцимінібу в
плазмі крові

Потужні
інгібітори CYP3A4

Одночасне
застосування
потужного
інгібітора CYP3A4
(рифампіцину)
зменшувало AUCinf
асцимінібу
на 15 % та
підвищувало Cmax
на 9 % у
здорових
добровольців,
які отримували
одноразову
дозу
асцимінібу
40 мг.

Слід
дотримуватися
обережності
при застосуванні
асцимінібу
одночасно з
потужними
індукторами
CYP3A4, включаючи
карбамазепін,
фенобарбітал,
фенітоїн або
звіробій (Hypericum perforatum), які
можуть знижувати
ефективність
асцимінібу.

Лікарські
засоби,
концентрація
яких у плазмі
крові може
змінюватися
під дією
асцимінібу

Субстрати
CYP3A4 з вузьким
терапевтичним
діапазоном

Одночасне
застосування
асцимінібу з
субстратом CYP3A4
(мідазоламом)
підвищувало
AUCinf та Cmax
мідазоламу
на 28 % та 11 % у
здорових
добровольців,
які
отримували
асцимініб в
дозі 40 мг двічі
на добу.

Слід
дотримуватися
обережності у
разі одночасного
застосування
асцимінібу з
субстратами
CYP3A4 з вузьким
терапевтичним
діапазоном,
включаючи такі
субстрати CYP3A4,
як фентаніл,
альфентаніл, дигідроерготамін
або
ерготамін
(див. розділ
«Фармакокінетика»).
Корекція
дози
асцимінібу
не потрібна.

Субстрати
CYP2C9

Одночасне
застосування
асцимінібу з
субстратом CYP2C9
(варфарином)
підвищувало
AUCinf та Cmax S‑варфарину
на 41 % та 8 % у
здорових
добровольців,
які
отримували
асцимініб в
дозі 40 мг двічі
на добу.

Слід
дотримуватися
обережності у
разі одночасного
застосування
асцимінібу з
субстратами
CYP2C9 з вузьким
терапевтичним
діапазоном,
включаючи фенітоїн
або варфарин
(див. розділ
«Фармакокінетика»).
Корекція
дози
асцимінібу
не потрібна.

Особливості
застосування

Мієлосупресія

У
пацієнтів,
які приймали
асцимініб, спостерігалися
випадки
тромбоцитопенії,
нейтропенії
та анемії.
Під час
лікування
асцимінібом
повідомлялось
про випадки
тяжкої (III–IV
ступені за NCI CTC
[Загальні
критерії
токсичності
Національного
інституту
раку, США])
тромбоцитопенії
та
нейтропенії
(див. розділ
«Побічні
реакції»). В
більшості
випадків
мієлосупресія
є оборотною і
регулюється
тимчасовим
припиненням
застосування
лікарського
засобу. Розгорнутий
аналіз крові
слід
проводити кожні
два тижні
протягом
перших 3 місяців
лікування і
потім
щомісячно
або за
клінічними
показаннями.
Пацієнти
повинні
перебувати
під пильним
наглядом з
метою
виявлення
ознак та
симптомів
мієлосупресії.

Залежно
від ступеня
тяжкості
тромбоцитопенії
та (або)
нейтропенії
дозу
препарату необхідно
зменшити або
тимчасово чи
остаточно
припинити
його
застосування,
як вказано у
таблиці
«Рекомендації
щодо модифікації
дози
асцимінібу
для контролю
побічних
реакцій»
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Токсичний
вплив на
підшлункову
залозу

У
пацієнтів,
які
отримували
асцимініб,
виникали панкреатит
і
безсимптомне
підвищення
рівня ліпази
та амілази у
сироватці
крові,
включаючи
тяжкі
реакції (див.
розділ
«Побічні
реакції»).

Рівні
ліпази та
амілази у
сироватці
крові слід
оцінювати
щомісяця під
час лікування
асцимінібом
або за
клінічними
показаннями.
Пацієнти
повинні
перебувати
під пильним
наглядом з
метою
виявлення
ознак та симптомів
токсичного
впливу на
підшлункову
залозу.
Частіший
моніторинг
стану пацієнтів
слід
проводити у
разі
наявності в
анамнезі
панкреатиту.
Якщо
підвищення
рівня ліпази
та амілази у
сироватці
крові супроводжується
абдомінальними
симптомами, слід
тимчасово
призупинити
лікування і
провести
відповідні
діагностичні
заходи для
виключення
панкреатиту
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Залежно
від ступеня
підвищення
рівня ліпази
та амілази у
сироватці
крові, дозу
препарату
необхідно
зменшити або
тимчасово чи
остаточно
припинити
його
застосування,
як вказано у
таблиці
«Рекомендації
щодо модифікації
дози
асцимінібу
для контролю побічних
реакцій»
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Подовження
інтервалу QT

У
пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, спостерігалося
подовження
інтервалу QT
(див. розділ
«Побічні
реакції»).

Перед
початком
лікування
асцимінібом
рекомендується
зробити
електрокардіограму
та
контролювати
серцеву
діяльність
під час
лікування за
клінічними
показаннями.
Гіпокаліємія
та
гіпомагніємія
мають бути
скориговані
перед
призначенням
асцимінібу
та
контролюватись
під час
лікування
відповідно
до клінічних
показань.

Слід
дотримуватися
обережності
при застосуванні
асцимінібу
одночасно з
лікарськими
засобами, які
можуть
індукувати
виникнення
піруетної
шлуночкової
тахікардії (torsades
de pointes) (див.
розділи «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» і
«Фармакодинаміка»).

Артеріальна
гіпертензія

Артеріальна
гіпертензія,
в т. ч. тяжка
артеріальна
гіпертензія,
спостерігалась
у пацієнтів,
які
отримували
асцимініб
(див. розділ
«Побічні
реакції»).

Під
час
лікування
асцимінібом
артеріальну
гіпертензію
та інші
фактори
ризику розвитку
серцево-судинних
захворювань
слід
регулярно
контролювати
і регулювати
за допомогою
стандартної
терапії.

Реактивація
вірусу
гепатиту В

Реактивація
вірусу
гепатиту В (ВГВ)
відмічалась
у пацієнтів,
які є
хронічними носіями
цього вірусу,
після
застосування
інших
інгібіторів
тирозинкінази
BCR::ABL1 (ІТК). Перед
початком
лікування
асцимінібом
пацієнтів
слід протестувати
на наявність інфекції
ВГВ. Носії ВГВ,
які
потребують
лікування
асцимінібом,
повинні
перебувати
під
ретельним
наглядом з
метою
виявлення
ознак та
симптомів
активної
інфекції ВГВ
під час
терапії і
протягом
кількох
місяців
після
припинення
терапії.

Лактоза

Пацієнтам
з такими
рідкісними
спадковими
захворюваннями,
як непереносність
галактози,
дефіцит
лактази або
глюкозо-галактозна
мальабсорбція,
не слід
застосовувати
цей
лікарський
засіб.

Натрій

Цей лікарський
засіб
містить
менше 1 ммоль
натрію (23 мг)
на таблетку,
тобто
вважається
таким, що не
містить натрію.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю

Жінки
дітородного
віку / контрацепція

Перед
початком
лікування асцимінібом
необхідно
перевірити
жінок
репродуктивного
віку щодо
вагітності.

Сексуально активним жінкам репродуктивного
віку
рекомендується
застосовувати
ефективні засоби контрацепції
(методи,
для яких показник небажаних вагітностей становить менше
1 %) під час
лікування
асцимінібом
та принаймні протягом
3 днів після
припинення
терапії.

Вагітність

Даних
щодо
застосування
асцимінібу вагітним
жінкам немає
або їх
кількість
обмежена.
Дослідження
на тваринах
продемонстрували
репродуктивну
токсичність.
Асцимініб
не
рекомендується
застосовувати
під час
вагітності
та не слід
застосовувати
жінкам
репродуктивного
віку, які не використовують
ефективні засоби контрацепції.
Пацієнтку
слід
попередити про
потенційний
ризик для
плода, якщо
асцимініб
застосовується
під час
вагітності
або якщо
пацієнтка
завагітніє
під час
прийому асцимінібу.

Грудне годування

Невідомо,
чи
виділяється асцимініб/метаболіти
у
грудне
молоко
людини. Немає
даних про
вплив асцимінібу
на
новонароджених/немовлят,
які перебувають
на грудному
вигодовуванні,
або на
вироблення
молока. Через
можливість
розвитку
серйозних
побічних
реакцій у
новонароджених/немовлят,
які
перебувають
на грудному
вигодовуванні,
жінці не слід
годувати грудьми
під час
лікування та
щонайменше
протягом 3 днів
після
припинення
терапії
асцимінібом.

Фертильність

Дані
стосовно
впливу асцимінібу
на
фертильність
людини
відсутні.
У
дослідженнях
фертильності
на щурах асцимініб
не впливав на
репродуктивну
функцію
самців і
самок щурів.
Однак
несприятливий
вплив на
рухливість
та кількість
сперматозоїдів
відмічався у
щурів, яким
вводили дози
200 мг/кг/добу.
Невідомо,
яке це має
значення для
людини.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами. Асцимініб
не чинить або
чинить
незначний вплив
на швидкість
реакції при
керуванні автотранспортом
або іншими
механізмами. Однак
пацієнтам,
які
відмічають
запаморочення,
втомлюваність
або інші
небажані явища
(див.
розділ
«Побічні
реакції»), що
потенційно
можуть
вплинути на
здатність
безпечно
керувати
автомобілем
та працювати
з
механізмами,
рекомендується
утриматися
від такої
діяльності.

Спосіб
застосування
та дози

Терапію
повинен
призначати
лікар, який
має досвід
діагностики
та лікування
пацієнтів з лейкемією.

Дозування

Рекомендована
доза
становить
40 мг двічі на
добу з
інтервалом
приблизно 12
годин.

Пропущений
прийом дози

У
разі
пропуску
прийому дози
менш ніж на 6 годин,
її слід
прийняти, а
наступну
дозу слід
прийняти за
розкладом.

У
разі
пропуску
прийому дози
більш ніж приблизно
на 6 годин, її
слід
пропустити
та прийняти
наступну
дозу за
розкладом.

Тривалість
лікування

Лікування
асцимінібом
повинно
тривати доти,
поки
спостерігається
клінічний
ефект або до
появи
неприйнятних
проявів
токсичності.

Коригування
доз у зв’язку
з
виникненням
побічних
реакцій

Початкова
доза
становить
40 мг двічі на
добу,
зменшена
доза — 20 мг
двічі на
добу. Дозу
можна
коригувати, виходячи
з
індивідуальних
показників
безпеки та
переносності
препарату, відповідно
до  таблиці
нижче.
Застосування
асцимінібу
слід
повністю припинити,
якщо пацієнт
не в змозі
переносити
дозу 20 мг
двічі на
добу.

Рекомендації
щодо
модифікації
дози асцимінібу
для контролю
побічних
реакцій

Побічні
реакції

Модифікація
дози

Тромбоцитопенія
та (або)
нейтропенія

АКН < 1,0 × 109/л
та (або) КТ < 50 × 109/л

Припинити
прийом
асцимінібу
до повернення
АКН до рівня
≥ 1 × 109/л та
(або) КТ ≥ 50 × 109/л.

Якщо
симптоми
минають:

·
Протягом 2
тижнів:
відновити
прийом у
початковій
дозі.

·
Після
більш ніж 2
тижнів:
відновити
прийом у
зниженій
дозі.

У
разі
рецидивної
тяжкої
тромбоцитопенії
та (або)
нейтропенії
припинити
прийом
асцимінібу
до повернення
АКН до рівня
≥ 1 × 109/л і КТ
≥ 50 × 109/л, а
потім
відновити
прийом у
зниженій
дозі.

Безсимптомне
підвищення
рівня
амілази та
(або) ліпази

Підвищення
рівня > 2,0 × ВМН

Припинити
прийом
асцимінібу
до повернення
до рівня < 1,5 × ВМН.

·
Якщо
симптоми
минають:
відновити
прийом у зниженій
дозі. Якщо
явища
повторюються
при
зменшенні
дози,
повністю
припинити
прийом.

·
Якщо
симптоми не
минають:
повністю
припинити
прийом.
Провести
відповідні
діагностичні
заходи для
виключення
панкреатиту.

Негематологічні
побічні
реакції

Побічні
реакції
ступеня 3 або
вище1

Припинити
прийом
асцимінібу
до повернення
до 1-го
ступеня або
нижче.

·
Якщо
симптоми
минають:
відновити
прийом у зниженій
дозі.

·
Якщо
симптоми не
минають:
повністю
припинити
прийом.

АКН —
абсолютна
кількість
нейтрофілів.

КТ — кількість
тромбоцитів.

ВМН —
верхня межа
норми

1Згідно
із
Загальними
критеріями
термінології
для
класифікації
побічних
реакцій Національного
інституту
раку, США.
Редакція 4.03 (NCI CTCAE).

Особливі
групи
пацієнтів

Пацієнти
літнього
віку. Корекція
дози не
потрібна для
пацієнтів віком
понад 65 років.

Порушення
функції
нирок. Пацієнти
з легким,
помірним або
тяжким порушенням
функції
нирок
не потребують
корекції
дози (див.
розділ
«Фармакокінетика»).

Порушення
функції
печінки. Пацієнти з
легким,
помірним або
тяжким порушенням
функції
печінки не
потребують
корекції
дози (див.
розділ
«Фармакокінетика»).

Спосіб
застосування

Семблікс
призначений
для
перорального
застосування.
Таблетки,
вкриті
плівковою оболонкою,
слід ковтати
цілими,
запиваючи склянкою
води.
Таблетки не
можна
розламувати,
подрібнювати
чи жувати.

Таблетки
слід
приймати
перорально.
Лікарський
засіб не слід
приймати під
час їди. Не
можна їсти
принаймні за
2 години до
прийому і
щонайменше
протягом
однієї
години після
прийому
асцимінібу. (див. розділ
«Фармакокінетика»).

Діти

Безпека та
ефективність
застосування
лікарського
засобу
Семблікс для
дітей (віком
до 18 років) не
встановлені.
Дані
відсутні.

Передозування

У
клінічних
дослідженнях
асцимініб
застосовували
в дозах до
280 мг двічі на
добу без ознак
підвищеної
токсичності.

В
усіх
випадках
передозування
слід розпочати
загальні
підтримувальні
заходи та
провести
симптоматичну
терапію.

Побічні
реакції

Короткий
опис профілю
безпеки

Найпоширенішими
побічними
реакціями будь-якого
ступеня
(частота  ≥ 20 %) у
пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, були
скелетно-м’язовий
біль (37,1 %),
інфекції
верхніх
дихальних
шляхів (28,1 %),
тромбоцитопенія
(27,5 %),
втомлюваність
(27,2 %), головний
біль (24,2 %),
артралгія (21,6 %),
підвищення
активності
ферментів
підшлункової
залози (21,3 %),
біль у животі
(21,3 %), діарея (20,5 %)
та нудота (20,2 %).

Найпоширенішими
побічними
реакціями ступеня
≥ 3 (частота ≥ 5
%) у пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, були
тромбоцитопенія
(18,5 %),
нейтропенія
(15,7 %),
підвищення
активності
ферментів
підшлункової
залози (12,4 %),
артеріальна
гіпертензія
(8,7 %) та анемія (5,3 %).

Серйозні
побічні
реакції
спостерігалися
у 12,4 %
пацієнтів,
які
отримували
асцимініб.
Найчастішими
серйозними
побічними
реакціями
(частота ≥ 1 %)
були
плевральний
випіт (2,5 %),
інфекції
нижніх
дихальних
шляхів (2,2 %),
тромбоцитопенія
(1,7 %), гарячка (1,4 %),
панкреатит (1,1 %),
некардіальний
біль у
грудній
клітці (1,1 %) та
блювання (1,1 %).

Перелік
побічних
реакцій

Загальний
профіль
безпеки асцимінібу
вивчали у
356 пацієнтів
з хронічною
мієлоїдною лейкемією, позитивним
за
філадельфійською
хромосомою, у
хронічній та
прискореній
фазах у базовому
дослідженні фази III A2301 (ASCEMBL)
та
дослідженні фази I  X2101. У
дослідженні ASCEMBL
пацієнти
отримували
асцимініб як
монотерапію
у дозі 40 мг
двічі на
добу. У
дослідженні
X2101 пацієнти отримували
асцимініб як
монотерапію
у дозах від 10
до 200 мг двічі
на добу та
від 80 до 200 мг
один раз на
добу. Згідно
з об’єднаними
даними,
медіана
експозиції
асцимінібу
становила
116 тижнів
(діапазон від
0,1 до 342 тижнів).

Побічні
реакції, що
спостерігались
під час
клінічних
досліджень (таблиця
нижче),
наведені за
системами
органів
відповідно
до Медичного
словника
регуляторної
діяльності (MedDRA)
із
зазначенням частоти
виникнення, при цьому
найчастіші
вказуються
першими. В
межах кожної
групи за
частотою
побічні реакції
представлені
в порядку
зменшення серйозності.
Для
визначення
частоти
побічних
реакцій використовуються
такі
категорії:
дуже часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100 до < 1/10);
нечасто (від
≥ 1/1 000 до < 1/100);
рідко (від ≥ 1/10 000
до < 1/1 000); дуже
рідко (< 1/10 000).

Побічні
реакції, які
спостерігалися
при застосуванні
асцимінібу
під час
клінічних
досліджень

Системи
органів

Частота

Побічні
реакції

Інфекції
та інвазії

Дуже
часто

Інфекція
верхніх
дихальних
шляхів1

Часто

Інфекція
нижніх
дихальних
шляхів2, грип

Розлади
з боку крові
та
лімфатичної
системи

Дуже
часто

Тромбоцитопенія3,
нейтропенія4,
анемія5

Нечасто

Фебрильна
нейтропенія

Розлади
імунної
системи

Нечасто

Підвищена
чутливість

Розлади
з боку
обміну
речовин і
харчування

Дуже
часто

Дисліпідемія6

Часто

Зниження
апетиту,
гіперглікемія

Розлади
з боку
нервової
системи

Дуже
часто

Головний
біль,
запаморочення

Розлади
з боку
органів
зору

Часто

Сухість
очей,
розмитість
зору

Розлади
з боку серця

Часто

Прискорене
серцебиття

Розлади
з боку
судинної
системи

Дуже
часто

Артеріальна
гіпертензія7

Розлади
з боку
органів
дихання,
грудної клітки
і
середостіння

Дуже
часто

Кашель

Часто

Плевральний
випіт,
задишка,
некардіальний
біль у
грудній
клітці

Розлади
з боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже
часто

Підвищення
активності
ферментів
підшлункової
залози8,
блювання,
діарея,
нудота, біль
у животі9

Часто

Панкреатит10

Розлади
з боку
печінки та
жовчовивідних
шляхів

Дуже
часто

Підвищення
рівня
печінкових
ферментів11

Часто

Підвищення
рівня
білірубіну
в крові12

Розлади
з боку шкіри
і
підшкірної
клітковини

Дуже
часто

Висип13

Часто

Кропив’янка

Розлади
з боку
скелетно-м’язової
системи і
сполучної
тканини

Дуже
часто

Скелетно-м’язовий
біль14,
артралгія

Загальні
розлади

Дуже
часто

Втомлюваність15,
свербіж

Часто

Гарячка16,
набряк17

Лабораторні
дані

Часто

Підвищення
рівня
креатинфосфокінази

Нечасто

Подовження
інтервалу QT
на
електрокардіограмі

1    Інфекція
верхніх
дихальних
шляхів
включає:
інфекцію
верхніх
дихальних
шляхів, назофарингіт,
фарингіт та
риніт.

2    Інфекції
нижніх
дихальних
шляхів
включають:
пневмонію,
бронхіт і
трахеобронхіт.

3    Тромбоцитопенія
включає:
тромбоцитопенію
та зниження
кількості
тромбоцитів.

4    Нейтропенія
включає:
нейтропенію
та зниження
кількості
нейтрофілів.

5    Анемія
включає:
анемію,
зниження
рівня гемоглобіну
та
нормоцитарну
анемію.

6    Дисліпідемія
включає:
гіпертригліцеридемію,
підвищення
рівня
холестерину
в крові,
гіперхолестеринемію,
підвищення
рівня тригліцеридів
у крові,
гіперліпідемію
та дисліпідемію.

7    Артеріальна
гіпертензія
включає:
артеріальну
гіпертензію
та
підвищення
артеріального
тиску.

8    Підвищення
активності
ферментів
підшлункової
залози
включає:
підвищення
рівня ліпази,
підвищення
рівня
амілази та
гіперліпаземію.

9    Біль у
животі
включає:
біль у
животі та
біль у
верхніх
відділах
живота.

10  Панкреатит
включає:
панкреатит
та гострий
панкреатит.

11  Підвищення
рівня
печінкових
ферментів включає:
підвищення
рівня
аланінамінотрансферази,
підвищення
рівня
аспартатамінотрансферази,
підвищення
рівня
гамма-глутамілтрансферази
та
підвищення
рівня трансаміназ.

12  Підвищення
рівня
білірубіну
в крові включає:
підвищення
рівня
білірубіну
в крові, підвищення
рівня кон’югованого
білірубіну
та
гіпербілірубінемію.

13  Висип
включає:
висип та
макулопапульозний
висип.

14  Скелетно-м’язовий
біль
включає:
біль у кінцівках,
біль у спині,
міалгію,
біль у
кістках,
скелетно-м’язовий
біль, біль у
шиї, скелетно-м’язовий
біль у
грудях та
скелетно-м’язовий
дискомфорт.

15  Втомлюваність
включає:
втомлюваність
та астенію.

16  Гарячка
включає:
гарячка та
підвищення
температури
тіла.

17  Набряк
включає:
набряк та
периферичний
набряк.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Мієлосупресія

Тромбоцитопенія
відмічалась
у 27,5 % пацієнтів,
які
отримували
асцимініб,
реакції 3-го та
4-го ступенів
спостерігались
у 6,7 % та 11,8 % пацієнтів.
Серед
пацієнтів з
тромбоцитопенією
ступеня ≥ 3
медіана часу
до першого
прояву
реакцій
становила
6 тижнів
(діапазон від
0,14 до 64 тижнів),
медіана
тривалості
будь-якої
реакції
становила
1,71 тижня (95 % ДІ: 1,43–2 ).
2 % пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, остаточно
припинили
лікування
через тромбоцитопенію,
тоді як через
побічну
реакцію у 12,6 %
пацієнтів було
тимчасово
припинено
застосування
асцимінібу.

Нейтропенія
відмічалась
у 19,4 %
пацієнтів, які
отримували
асцимініб,
реакції 3-го
та 4-го ступенів
спостерігались
у 7,3 % та 8,4 %
пацієнтів.
Серед
пацієнтів з
нейтропенією
ступеня ≥ 3
медіана часу
до першого
прояву
реакцій
становила
6 тижнів
(діапазон від
0,14 до 180 тижнів),
медіана
тривалості
будь-якої
реакції
становила
1,79 тижня (95 % ДІ: 1,29–2).
1,1 % пацієнтів,
які
отримували
асцимініб, остаточно
припинили
лікування
через нейтропенію,
тоді як через
побічну
реакцію у 9,6 % пацієнтів
було
тимчасово припинено
застосування
асцимінібу.

Анемія
відмічалась
у 12,9 %
пацієнтів,
які отримували
асцимініб,
реакції 3-го
ступеня спостерігались
у 5,3 %
пацієнтів.
Серед
пацієнтів з
анемією
ступеня ≥ 3
медіана часу
до першого
прояву
реакцій
становила
30 тижнів (діапазон від
0,4 до 207 тижнів),
медіана
тривалості
будь-якої
реакції становила
0,9 тижня (95 % ДІ: 0,43–2,14).
Через
побічну
реакцію у
0,6 %
пацієнтів було
тимчасово
припинено
застосування
асцимінібу.

Токсичний
вплив на
підшлункову
залозу

Панкреатит
відмічався у
2,5 % пацієнтів,
які отримували
асцимініб,
реакції 3-го
ступеня спостерігались
у 1,1 %
пацієнтів.
Всі ці реакції
відмічалась
у
дослідженні
фази I (X2101). 0,6 % пацієнтів,
які
отримували
асцимініб,
остаточно
припинили
лікування
через
панкреатит,
тоді як через
побічну
реакцію у 1,1 %
пацієнтів
було
тимчасово
припинено
застосування
асцимінібу.
Безсимптомне
підвищення рівня
ліпази та
амілази у
сироватці
крові відмічалось
у 21,3 %
пацієнтів,
які
отримували асцимініб,
реакції 3-го
та 4-го
ступенів
спостерігались
у 10,1 % та 2,2 %
пацієнтів.
Серед
пацієнтів з
підвищенням
активності
ферментів
підшлункової
залози через побічну
реакцію у 2,2 %
пацієнтів
було тимчасово
припинено
застосування
асцимінібу.

Подовження
інтервалу QT

Подовження
інтервалу QT
на
електрокардіограмі
відмічалось
у 0,8 %
пацієнтів,
які отримували
асцимініб. У
клінічному
дослідженні
ASCEMBL в одного
пацієнта
спостерігалось
подовження
інтервалу QTcF
понад
500 мілісекунд
(мс), при цьому
збільшення
інтервалу QTcF
становило
понад 60 мс
від вихідного
рівня. Також
в одного
пацієнта спостерігалось
подовження
інтервалу QTcF,
при цьому
збільшення
інтервалу QTcF
становило
понад 60 мс
від
вихідного
рівня.

Артеріальна
гіпертензія

Артеріальна
гіпертензія
відмічалась
у 18,5 % пацієнтів,
які
отримували асцимініб, реакції 3-го
та 4-го
ступенів
відмічались
у 8,4 % та 0,3 %
пацієнтів.
Серед
пацієнтів з
артеріальною
гіпертензією
ступеня ≥ 3
медіана часу
до першого
прояву
реакцій
становила 14 тижнів
(діапазон від
0,1 до 156 тижнів).
Через побічну
реакцію у 0,8 %
пацієнтів було
тимчасово
припинено
застосування
асцимінібу.

Відхилення
лабораторних
показників
від норми

Зниження
рівня
фосфатів
спостерігалося
як
відхилення
лабораторних
показників від
норми у 17,9 % (всі
ступені) та 6,4 %
(3/4 ступінь) із 156
пацієнтів,
які отримували
асцимініб в
дозі 40 мг
двічі на
добу.

Повідомлення
про
підозрювані
небажані реакції

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має велике
значення. Це
дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних реакцій
та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з
фармаконагляду
за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності. 3
роки.

Умови
зберігання. Зберігати
при
температурі
не вище 25 °C.
Зберігати в
оригінальній
упаковці для
захисту від
вологи.
Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.
По
10 таблеток у
блістері; по 2
або 6
блістерів у коробці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.
Новартіс
Фарма Штейн
АГ.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності. Шаффхаусерштрассе,
4332 Штейн,
Швейцарія.