MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0 Content-Location: file:///C:/6A139721/UA205790102_ED7A.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТРУКЦІ = 71;

дл = 03; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 <= /span>

СЕМБЛІК = 57;

(SCEMBLIX)

&n= bsp;

Склад:         =        

ді = 02;ча речовина:= асцимін= 110;б (asciminib);

1 таблетка містить 20 мг або 40 мг асцим= інібу (у вигляді ас&#= 1094;имінібу гідрохлориk= 6;у);

до = 87;оміжні речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, натрію кроскармелl= 6;за, спирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171), м= 072;гнію стеарат, тал= 100;к, кремнію діоксид колоїдний безводний, л= 077;цитин, ксантанова камедь, залі= 079;а оксид червоний (E172);=

таблетк = 80; по 20 мг: заліза оксид жовти = 81; (E172);

таблетк = 80; по 40 мг: заліза оксид чорни = 81; (E172).

 <= /span>

Лікарсь = 82;а форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

- таблетки по 20 мг: блідо-жов&#= 1090;ого кольору, круглі двоопуклі т = 72;блетки, вкриті плівковою оболонкою, з= 110; скошеними краями, діаметром приблизно 6 мм, з тисненн&#= 1103;м логотипу компанії на одному боці та «20» на другому боц = 10;;

- таблетки по 40 мг: фіолетово-б = 10;лого кольору, кру= 075;лі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з= 110; скошеними краями, діаметром приблизно 8 мм, з тисненням логотипу ко = 84;панії на одному боці та «40» на другому боц = 10;.

 <= /span>

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Антинеопла= стичні засоби, інгі= 073;ітори протеїнкінk= 2;зи, інгo= 0;бітори тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL. Ас&#= 1094;имініб. Код АТХ L01E A06.

 <= /span>

Фа = 88;макологічн&#= 1110; властивостo= 0;=

Фармако = 76;инаміка<= /span>

Ме = 93;анізм дії

Асцl= 0;мініб — потужний інгібітор тирозинкінk= 2;зи ABL/BCR::ABL1. Він пригнічує активність кінази ABL1 гібрідного білка BCR::ABL1, спеціально націленого на міристої = 83;ову кишеню ABL.

Фаl= 8;макодинамі= 095;ні ефекти

In vitro асцимініб пригнічує активність тирозинкінk= 2;зи ABL1 із середніми значеннями IC50 нижче 3 нмол= 100;. У ракових клітинах пацієнта асцимініб специфічно інгібував проліферацo= 0;ю клітин, що містять BCR::ABL1 зі значеннями IC50 від 1 до 25 нмоль. У клітинах, сконструйоk= 4;аних для експресії мутантного та дикого типу T315I в гені BCR::ABL1, асцимініб пригнічуваk= 4; ріст клітин із середнім = 80; значеннями IC50 0,61 ± 0,21 та 7,64 ± 3,22 нмоль.=

У модk= 7;лях ксенотрансl= 7;лантату хронічної мієлоїдної лейкемії у мишей асцимініб залежно від дози пригні = 95;ував ріст пухлин = 80;, в яких був присутній м = 91;тантний та дикий тип T3= 15I в гені BCR::ABL1, з регресією п = 91;хлини, що спостерігаl= 3;ася при дозах вище 7,5 мг/кг або 30 мг/кг двічі на добу.

Елеl= 2;трофізіоло= 075;ія серця

Лікm= 1;вання асцl= 0;мінібом асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT, пов’язаним = 79; експозицієn= 2;.

Корk= 7;ляцію між концентрацo= 0;єю асцимінібу = 10; розрахованl= 6;ю середньою зміною інтервалу QT порівняно з вихідним рівнем, скоl= 8;игованого за допомого = 02; формули Фре = 76;еріція (ΔQTcF), вивчали у 239=  пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемі = 08;ю, позитивно= 102; за філадельфіl= 1;ською хромосомою, або гострою лімфобластl= 5;ою ле= 081;кемією (ГЛЛ), позитивною за філадельфіl= 1;ською хромосомою, які отримув = 72;ли асцимініб в дозах від 10 до= 280 мг двічі на доб= 091; та від 80 до 200 м = 75; один раз на добу. Розрахункоk= 4;е середнє зна = 95;ення ΔQTcF становило = 3,35 мс (верхня межа 90=  % ДІ [довірчий інтервал]: 4,43 м= ;с) при прийомі асцимінібу = 74; дозі 40 мг двічі на доб= 091; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Хроl= 5;ічна мієлоїдна = ле= 081;кемія, позитивна з = 72; філадельфіl= 1;ською хромосомою, = 074; хронічній фазі

Кліl= 5;ічну ефективнісm= 0;ь і безпеку застосуванl= 5;я асцимінібу при лікуванні пацієнтів з мієлоїдною лейкемі = 08;ю, позитивно= 102; за філадельфіl= 1;ською хромосомою, = 074; хронічній фазі, у яких спостерігаl= 3;ася невдача тер = 72;пії або непереноснo= 0;сть двох або більше інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи (ІТК), вивчали в багатоцентl= 8;овому, рандомізовk= 2;ному, з активним контролем, відкритому дослідженнo= 0; фази III (ASCEMBL). Резистентнo= 0;сть до останнього ІТК визначали я = 82; відсутністn= 0; гематологіm= 5;ної або цитогенетиm= 5;ної відповіді через 3 місяці лікування; BCR::ABL1 (згідно з Міжнародноn= 2; шкалою — МШ) > 10 % через 6 місяців аб = 86; після цього; &g= t; 65 % Ph+ метафази через 6 місяців аб = 86; > 35 % через 12 місяців чи після цього; втрата повної гематологіm= 5;ної відповіді, часткової цитогенетиm= 5;ної відповіді, повної цитогенетиm= 5;ної відповіді (П= 062;гВ) або великої молекулярнl= 6;ї відповіді (В= 052;В) у будь-який час; нові мутації BCR::ABL1, які потенці = 81;но можуть спричинити резистентнo= 0;сть до досліджу = 74;аного лікарськогl= 6; засобу або к= 083;ональної еволюції метафаз Ph+ у будь-який ча= 089;. Непереноснo= 0;сть останнього ІТК визначали я = 82; негематолоk= 5;ічну токсичністn= 0; без відповіді н = 72; оптимальне = 83;ікування або як гематологіm= 5;ну токсичністn= 0;, що повторюєтьl= 9;я після зниже = 85;ня дози до найнижчої рекомендовk= 2;ної дози.

У цьому дослідженнo= 0; загалом 233 пацієнти бу = 83;и рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 2:1 та стратифі= ковані за статусом основної цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 72; вихідному рівні для от= 088;имання асцимінібу = 74; дозі 40 мг двічі на добу (N =3D 157) або бозутинібу = 74; дозі 500 мг один раз на добу (N =3D 76). Пацієнти з відомими мутаціями T315I та (або) V299L у будь-який ча= 089; до включенн = 03; в дослідженнn= 3; були виключ = 77;ні з дослідженнn= 3; ASCEMBL. Пацієнти продовжуваl= 3;и лікування д = 86; появи неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або терапевтичl= 5;ого ефекту.

Груl= 7;а пацієнтів і = 79; хронічною м = 10;єлоїдною ле= 081;кемією, позитивно= 102; за філадельфіl= 1;ською хромосомою, = 074; хронічній фазі склада = 83;ася із 51,5 % жінок і 48,5 % чоловіків і = 79; середнім віком 52 <= /span>роки (діапазон ві= 076; 19 до 83 років). З 233 пацієнтів 18,9=  % бул= 080; віком понад 65 років, а 2,6 % бул= 080; віком понад 75<= /span> рокo= 0;в. Пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси було 74,7 %, монголоїднl= 6;ї раси — 14,2 <= /span>%, негроїдної раси — 4,3 <= /span>%. З цих 233 пацієнтів 80,7=  % і 18=  % мал= 080; функціоналn= 0;ний статус 0 і 1 від= ;повідно за шкалою Східної кооперативl= 5;ої онкологічнl= 6;ї групи (ECOG). Пацієнти, як= 110; раніше отримували 2, 3= , 4 та 5 або більше ліні = 81; ІТК, становили 48,1=  %, 31,3 %, 14,6 % та 6<= /span> % відповідно.

Медo= 0;ана тривалості рандомізовk= 2;ного лікування становила 103 тижні (діапазон ві= 076; 0,1 до 201 тижня) у пацієнтів, які отримували асцимініб, т= 072; 31 тиждень (діапазон ві= 076; 1 до 188 тижнів) m= 1; пацієнтів, які отримув = 72;ли бозутиніб.=

Резm= 1;льтати

Перk= 4;инною кінцевою точкою дослідженнn= 3; була частот = 72; ВМВ через 24 тижні, а ключовою вторинною кінцевою точкою — частота ВМВ через 96 тижнів. ВМВ визначали я = 82; індекс BCR::ABL1 ≤<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'> 0,1 % за МШ. Інші вторинні кінцеві точки включали частоту ПЦг = 42; через 24 та 96 тижнів, визначену я = 82; відсутністn= 0; Ph+ метафаз в кістковому мозку з мінімум 20 вив&= #1095;еними метафазами.

Оснl= 6;вні результати дослідженнn= 3; ASCEMBL підсумова = 85;і в таблиці ни= 078;че.

 

Покk= 2;зники ефективносm= 0;і у пацієнтів, які отримув = 72;ли два або більше інгібітори тирозинкінk= 2;зи (ASCEMBL)

—

Час= 090;ота ВМВ, % (95&nbs= p;% ДІ) через 24 тижні

25,48<= /span>

(18,87, 33,04)

13,16<= /span>

(6,49, 22,87)=

12,24<= /span>

(2,19, 22,30)=

0,0292

Час= 090;ота ВМВ, % (95&nbs= p;% ДІ) через 96 тижнів

0,0012

Час= 090;ота ПЦг= 042;, % (95 % ДІ) через 24 тижні

17,30<= /span>

(3,62, 30,99)=

Офі= 094;ійно не вивчене

Час= 090;ота ПЦг= 042;, % (95 % ДІ) через 96 тижнів

Офі= 094;ійно не вивчене

1    При коригуванн= 110; статусу великої цитогенети= 095;ної відповіді на вихідному рівні.

<= sup>2    Критер&#= 1110;й Кохрана — Ма&= #1085;теля — Гензеля, двосторонн= 110;й, стратифіко= 074;аний за статусом великої цитогенети= 095;ної відповіді на вихідному рівні.

3    Аналіз <= /span>ПЦгВ на підставі да&#= 1085;их пацієнтів, які не мали = ПЦгВ на вихідному рівні. <= /span>

 

Перk= 4;инна та ключові вторинні кінцеві точ = 82;и були єдиним = 80;, які офіційн = 86; вивчались н = 72; предмет статистичнl= 6;ї значущості відповідно до протокол = 91;.

У дослідженнo= 0; ASCEMBL 12,7 % пацієнтів, які отримували асцимініб, т= 072; 13,2 % пацієнтів, які отримували бозутиніб, мали одну аб= 086; більше мутацій BCR::ABL1, виявлених н = 72; вихідному рівні. ВМ= В через 24 тижні спостерігаl= 3;ась у 35,3 % і 24,8 % пацієнтів, які отримували асцимініб з будь-якою мутацією BCR::ABL1 на вихідном = 91; рівні або бе= 079; неї. ВМВ через 24 тижні спостерігаl= 3;ась у 25 % та 11,1 % пацієнтів, які отримували бозутиніб з будь-якою мутацією на вихідному рівні або бе= 079; неї. Частота ВМВ через 24 тижн= 110; у пацієнтів, рандомізовk= 2;не лікування яких було третьою, четвертою, п’ятою або наступною лініями ІТК, становила 29,3=  %, 25 % та 16,1 % у пацієнтів, які отримували асцимініб, і 20=  %, 13,8 % та 0<= /span> % у пацієнтів, які отримували бозутиніб.

Розl= 8;ахований за методом Каплана — Маєра відсоток пацієнтів, які отримували = 72;сцимініб та підтримуваl= 3;и ВМВ протягом щонайменше 72 тижнів, становив 96,7=  % (95 % ДІ: 87,4, 99= ,2).

&= #1060;армакокіне= ;тика

Абсорбція=

Асцl= 0;мініб швидко всмоктуєтьl= 9;я, медіана мак = 89;имальної концентрацo= 0;ї у плазмі (Tmax) досягаєтьсn= 3; протягом 2–3 годин після його п= 077;рорального застосуванl= 5;я незалежно в = 10;д дози. Середн= 108; геометричнk= 7; (geoCV %) значень Cmax<= /sub> та AUCtau у рівноважноl= 4;у стані становить 793 нг/мл (49 %) та 5262 нг⁎г/мл (48 %) після прийому асцимінібу = 74; дозі 40 мг двіч= і на добу. Моделі на основі фізіології = 87;ередбачают&#= 1100;, що абсорбці = 03; асцимінібу становить приблизно 100 %, тоді як біодоступнo= 0;сть становить близько 73 %.

Біоk= 6;оступність асцимінібу може бути зн= 080;жена при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пероральниm= 3; лікарських засобів, які &#= 1084;істять допоміжну речовину гі = 76;роксипропі&#= 1083;-β-циклодекс= ;трин. Одночасне застосуванl= 5;я кількох доз = 087;ероральног&= #1086; розчину ітраконазоl= 3;у, що містить гідроксипрl= 6;піл-β-циклод&#= 1077;кстрин у загальній дозі 8 г на дозу, і дози 40 мг асцимінібу зменшувало AUC<= sub>inf асцимінібу на 40,2 % у здорових добровольцo= 0;в.

Вплl= 0;в їжі

Приl= 1;ом їжі знижує біодоступнo= 0;сть асцимінібу, причому їжа = 079; високим вмістом жир = 91; має більший вплив на фармакокінk= 7;тику асцимінібу, ніж їжа з низьким вмістом жир = 91;. AUC асцимінібу знижуваласn= 3; на 62,3 % при прийомі їжі = 079; високим вмістом жир = 91; та на 30 % при прийомі їжі = 079; низьким вмі = 89;том жиру порівняно з прийомом натще (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розl= 7;оділ

Уявl= 5;ий об’єм розподілу асцимінібу = 74; рівноважноl= 4;у стані становить 111 літрів, за ре&#= 1079;ультатами популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу. Асцимініб розподіляєm= 0;ься головним чи = 85;ом у плазмі, середнє співвідношk= 7;ння кров/плазма становить 0,58 незалежно від дози, за даними in vitro. Асцимініб н = 72; 97,3 % зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми людини незалежно від дози.

Біоm= 0;рансформац= 110;я

Асцl= 0;мініб метаболізуn= 8;ться переважно ш = 83;яхом опосередкоk= 4;аного CYP3A4 окислення, = 072; також шляхо = 84; глюкуронізk= 2;ції, опосередкоk= 4;аної UGT2B7 та UGT2B17. Асцимініб є основним циркулівниl= 4; компонентоl= 4; у плазмі (92,7 % від введено = 11; дози).

Вивk= 7;дення

Асцимініб в основному виводиться = 79; калом і незначною мірою — нирк= 072;ми. Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 80 мг [14C]-м = 10;ченого асцимінібу 80 % та 11 % дози асцимінібу було виявлено ві = 76;повідно у калі та сечі у здорових добровольцo= 0;в. Виведення незміненогl= 6; асцимінібу = 79; калом стано = 74;ить 56,7 % від введено = 11; дози.

Асцимініб екскретуєтn= 0;ся з жовчю чере= 079; білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози (БРРМ= 047;).

Загальний кліренс асцимінібу при перорал = 00;ному прийомі становить 6,31=  л/г = 86;д, за результа = 90;ами популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу. Період напіввиведk= 7;ння асцимінібу становить 5,2 години при застосуванl= 5;і дози 40 мг двічі на добу.

Лінo= 0;йність/нелі&#= 1085;ійність

Асцимініб продемонстl= 8;ував незначне до = 79;опропорцій&#= 1085;е збільшення експозиції = 74; рівноважноl= 4;у стані  (AUC та Cmax) у діапазоні доз від 10 до 200 мг один або двічі на добу.

Середній геометричнl= 0;й коефіцієнт кумуляції збільшуєтьl= 9;я приблизно вдвічі. Рівн= 086;важний стан досягаєтьсn= 3; протягом 3 днів при застосуванl= 5;і дози 40 мг двічі на добу.

Оціl= 5;ка потенціалу взаємодії лікарських засобів in vitro

CYP450 та ферменти UGT=

In vitro= асцимініб оборотно пригнічує CYP3A4/5, CYP2C9 та UGT1A1 при кон= 094;ентраціях у плазмі, що досягаютьсn= 3; при застосу = 74;анні дози 40 мг двічі на добу.

Траl= 5;спортери

Асцимініб є субстрато = 84; БРРМЗ та P‑gp.

Асцимініб пригнічує Б = 56;РМЗ та P‑gp, при цьому значення Ki становлять 24,3 та 21,7 мкмоль відповіднl= 6;.

Множинні шляхи

Асцимініб метаболізуn= 8;ться кількома шл = 03;хами, включаючи ферменти CYP3A4, UGT2B7 та UGT2B17 і виділяєтьсn= 3; в жовч через транспортеl= 8; БРРМЗ. Лікарські засоби, що інгібують або індукую = 90;ь шляхи CYP3A4, UGT та Бi= 6;РМЗ, можуть змінити експозицію асцимінібу.

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Стать, раса, маса тіла

Стать, раса або мас= 072; тіла не чинять клінічно значущий вплив на системну експозицію = 72;сцимінібу.<= /span>

Порушен&#= 1085;я функції нирок

Було проведено спеціальне дослідженнn= 3; порушення функції нирок за участю 6 пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок (абсолютна швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [a&#= 1064;КФ] ≥ 90 мл/хв) та 8 пацієнтів і = 79; тяжким порушенням = 92;ункції нирок, які не потребувалl= 0; діалізу (aШКФ від 15 до < 30 мл/хk= 4;). AUCinf і Cmax асцимінібу підвищувалl= 0;ся на 56 % і 8 % відповідно = 91; пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози асцимі = 85;ібу 40 мг (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Популяційнo= 0; фармакокінk= 7;тичні моделі пока = 79;али збільшення медіани AUC0–24h асцимінібу на 11,5 % у рівноважноl= 4;у стані у пацієнтів і = 79; легким або помірним порушенням функції нирок порів = 85;яно з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією нирок.

Порушен&#= 1085;я функції печінки

Було проведено спеціальне дослідженнn= 3; порушен= ;ня функції пе = 95;інки за участю 8 пацієнт= ;ів з нормальною функцією печінки, легким пору = 96;енням функції печінки (кла= 089; А за Чайлдом —П’ю, 5–6 балів= ), помірним порушенням функції печ = 10;нки (клас В за Чайлдом — П’= 102;, 7–9 балів) або тяжким порушенням функції печінки (кла= 089; С за Чайлдом — П’ю, 10–15 балів). Показ&#= 1085;ик AUCinf асцимініб&#= 1091; підвищувавl= 9;я на 22 %, 3 % і 66 % у пацієнтів із легким, помірним та тяжким пору = 96;енням функції печінки відповідно = 87;орівняно з паціє= ;нтами з нормальн = 86;ю функцією печінки після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози асцимінібу 40 мг (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /span>

 

Клінічн = 10; характерисm= 0;ики

Показа&#= 1085;ня

Дл= 103; лікування дорослих пацієнтів з = 093;ронічною мієлоїдною лейкемією, позитивноn= 2; за філадельфіl= 1;ською хромосомою, в хронічній фазі (Ph+ CML CP), попередньо лікованих двома або більше інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

 <= /span>

Пр = 86;типоказанн&#= 1103;. Пі = 76;вищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини лі = 82;арського засобу.

 <= /span>

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /span>

Лікарські засоби, які можуть індукувати = 74;иникнення піруетної шлуночковоo= 1; тахікардії  torsades de pointes=

Сліk= 6; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосу = 74;анні асцимінібу одночасно з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть індукувати виникнення піруетної шлуночковоo= 1; тахікардії  torsades de pointes, включаючи б = 77;придил, хлорохін, кларитроміm= 4;ин, галофантриl= 5;, галоперидоl= 3;, метадон, моксифлоксk= 2;цин або пімозид (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Лікk= 2;рські засоби, які можуть знижувати к = 86;нцентрацію асцимінібу = 74; плазмі кров = 10;

Потm= 1;жні інгібітори CYP3= A4

Однl= 6;часне застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 (рифампіцин = 91;) зменшувало AUC<= sub>inf асцимінібу на 15 % та підвищувалl= 6; Cmax на 9 % у здорових добровольцo= 0;в, які отримув = 72;ли одноразову дозу асцимінібу 40 мг.

Сліk= 6; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосу = 74;анні асцимінібу одночасно з потужними індукторамl= 0; CYP3A4, включаючи карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн аб = 86; звіробій (Hypericum perforatum), які можуть зниж = 91;вати ефективнісm= 0;ь асцимінібу.

Лікарські засоби, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; крові може змінюватисn= 3; під дією асцимінібу

Субl= 9;трати CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном

Однl= 6;часне застосуванl= 5;я асцимінібу = 79; субстратом CYP3= A4 (мідазоламо = 84;) підвищувалl= 6; AUCinf та Cmax мідазоламу на 28 % та 11 % у здорових добровольцo= 0;в, які отримували асцимініб в дозі 40 мг дві&#= 1095;і на добу.

Сліk= 6; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; у разі одноча = 89;ного застосуванl= 5;я асцимінібу = 79; субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, включаючи т = 72;кі субстрати CYP3A4, як фентаніл, альфентаніl= 3;, дигідроерг&= #1086;тамін або ерготамін (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Корекція дози асцимінібу не потрібна.

Субl= 9;трати CYP2C9<= /p>

Однl= 6;часне застосуванl= 5;я асцимінібу = 79; субстратом CYP2= C9 (варфарином) підвищувалl= 6; AUCinf та Cmax S‑ва = 88;фарину на 41 % та 8 % у здорових добровольцo= 0;в, які отримували асцимініб в дозі 40 мг дві&#= 1095;і на добу.

Сліk= 6; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; у разі одноча = 89;ного застосуванl= 5;я асцимінібу = 79; субстратамl= 0; CYP2C9 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, включаючи ф = 77;нітоїн або варфари = 85; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Корекція дози асцимінібу не потрібна.

 <= /span>

Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я

Мієl= 3;осупресія

У пацієнтів, які приймал = 80; асцимініб, с= 087;остерігали&= #1089;я випадки тромбоцитоl= 7;енії, нейтропеніo= 1; та анемії. Під час лікування асцимінібоl= 4; повідомлялl= 6;сь про випадки тяжкої (III–IV ступені за NCI CTC [Загальні критерії токсичностo= 0; Національнl= 6;го інституту раку, США]) тромбоцитоl= 7;енії та нейтропеніo= 1; (див. розділ «Побічні реакції»). В більшості випадків мієлосупреl= 9;ія є оборотною = 110; регулюєтьсn= 3; тимчасовим припиненняl= 4; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Розг= 086;рнутий аналіз кров = 10; слід проводити к = 86;жні два тижні протягом перших 3 міс = 03;ців лікування і потім щомісячно або за клінічними показаннямl= 0;. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак та симптомів мієлосупреl= 9;ії.

Залk= 7;жно від ступеня тяжкості тромбоцитоl= 7;енії та (або) нейтропеніo= 1; дозу препарату н = 77;обхідно зменшити аб = 86; тимчасово ч = 80; остаточно припинити його застосуванl= 5;я, як вказано у таблиці «Рекомендаm= 4;ії щодо модифі = 82;ації дози асцимінібу для контрол = 02; побічних реакцій» (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Токl= 9;ичний вплив на підшлунковm= 1; залозу

У пацієнтів, які отримували асцимініб, виникали па = 85;креатит і безсимптомl= 5;е підвищення рівня ліпаз = 80; та амілази у сироватці крові, включаючи тяжкі реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Рівl= 5;і ліпази та амілази у сироватці крові слід оцінювати щомісяця пі = 76; час лікуван = 85;я асцимінібоl= 4; або за клінічними показаннямl= 0;. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак та сим= 087;томів токсичного впливу на підшлунковm= 1; залозу. Частіший моніторинг стану паціє = 85;тів слід проводити у разі наявності в анамнезі панкреатитm= 1;. Якщо підвищення рівня ліпаз = 80; та амілази у сироватці крові супро = 74;оджується абдомінальl= 5;ими симптомами, = 089;лід тимчасово призупинитl= 0; лікування і провести відповідні діагностичl= 5;і заходи для виключення панкреатитm= 1; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Залk= 7;жно від ступеня підвищення рівня ліпаз = 80; та амілази у сироватці крові, дозу препарату необхідно зменшити аб = 86; тимчасово ч = 80; остаточно припинити його застосуванl= 5;я, як вказано у таблиці «Рекомендаm= 4;ії щодо модифі = 82;ації дози асцимінібу для контрол = 02; побічних реакцій» (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Подl= 6;вження інтервалу QT

У пацієнтів, які отримували асцимініб, с= 087;остерігало&= #1089;я подовження інтервалу QT (див. розділ «Побічні реакції»).

Перk= 7;д початком лікування асцимінібоl= 4; рекомендуєm= 0;ься зробити електрокарk= 6;іограму та контролюваm= 0;и серцеву діяльність під час лікування з = 72; клінічними показаннямl= 0;. Гіпокаліємo= 0;я та гіпомагнієl= 4;ія мають бути скоригованo= 0; перед призначеннn= 3;м асцимінібу та контролюваm= 0;ись під час лікування відповідно до клінічни = 93; показань.

Сліk= 6; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосу = 74;анні асцимінібу одночасно з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть індукувати виникнення піруетної шлуночковоo= 1; тахікардії (= torsades de pointes) (див. розділи «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодиl= 5;аміка»).

Артk= 7;ріальна гіпертензіn= 3;

Артk= 7;ріальна гіпертензіn= 3;, в т. ч. тяжка артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, спостерігаl= 3;ась у пацієнтів, які отримували асцимініб (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час лікування асцимінібоl= 4; артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; та інші фактори ризику розв = 80;тку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; слід регулярно контролюваm= 0;и і регулюват = 80; за допомого = 02; стандартноo= 1; терапії.=

Реаl= 2;тивація вірусу гепатиту В=

Реаl= 2;тивація вірусу гепатиту В (В&#= 1043;В) відмічаласn= 0; у пацієнтів, які є хронічними = 85;осіями цього вірус = 91;, після застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи BCR::ABL1 (ІТК). Перед початком лікування асцимінібоl= 4; пацієнтів слід протес = 90;увати на наявніст = 00; інфекції ВГВ. Носії ВГ&#= 1042;, які потребують лікування асцимінібоl= 4;, повинні перебувати під ретельним наглядом з метою виявлення ознак та симптомів активної інфекції ВГ = 42; під час терапії і протягом кількох місяців після припинення терапії.

Лактоза

Пацієн&#= 1090;ам з такими рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, як неперено = 89;ність галактози, дефіцит лактази або глюкозо-гал = 72;ктозна мальабсорбm= 4;ія, не слід застосовувk= 2;ти цей лікарський засіб.

Натрій

Цей лік&= #1072;рський засіб містить менше 1 ммол = 00; натрію (23 мг) на таблетку, тобто вважається таким, що не містить нат = 88;ію.

 

&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-= language: UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes'>Жінк= ;и дітородноk= 5;о віку= ; / контрацепц&= #1110;я

Перед початком лікування асцимінібо= м необхідно перевірити жінок репродуктиk= 4;ного віку щодо вагітності.

Сексуа&#= 1083;ьно актив&= #1085;им жінка&= #1084; реl= 7;родуктивно= 075;о віку рекоме&#= 1085;дується застосовувk= 2;ти ефективні засоб= и контр= ацепції (методи, для &= #1103;ких показ= ник небаж= аних вагіт= ностей стано= вить менше 1 %) під час лікування асцимінібоl= 4; та принаймн = 10; протя= гом 3 днів після припинення терапії.

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-= language: UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes'>Вагі= ;тність

Даних щодо застосуванl= 5;я асцимінібу вагітним жінкам немає або їх кількість обмежена. Дослід&#= 1078;ення на тваринах продемонстl= 8;ували репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Асцимі&#= 1085;іб не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти під час вагітності та не слід застосовувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не в&= #1080;користовую= ;ть ефективні засоб= и контр= ацепції. Пацієнтку слід попередити = 87;ро потенційниl= 1; ризик для плода, якщо асцимініб застос&#= 1086;вується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час прийому асц = 80;мінібу.

Грудне г&= #1086;дування

Невідо&#= 1084;о, чи виділяєтьсn= 3; асцимініб/м= ;етаболіти у грудне молоко людини. Немає даних про вплив асm= 4;имінібу на новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;, які перебув = 72;ють на грудному вигодовуваl= 5;ні, або на вироблення молока. Через можливість розвитку серйоз&#= 1085;их побічних реакцій у новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні, жінці не слід годувати гр = 91;дьми під час лікування т = 72; щонайменше протягом 3 д = 85;ів після припинення терапії асцимінібоl= 4;.

Фертиль&#= 1085;ість

Дані стосовно впливу асцимінібу на фертильнісm= 0;ь людини відсутні. У дослідженнn= 3;х фертильносm= 0;і на щурах асц= 080;мініб не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію самців і самок щурів. Однак несприятлиk= 4;ий вплив на рухливість та кількіст = 00; сперматозоo= 1;дів відмічався = 91; щурів, яким вводили доз = 80; 200 l= 4;г/кг/добу. Невідомо, яке це має значення дл = 03; людини= .

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Асци&= #1084;ініб не чинить аб= 086; чинить незначний в = 87;лив на швидкіст = 00; реакції при керуванні а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або іншими механізмамl= 0;. Однак пацієнтам, які відмічають запаморочеl= 5;ня, втомлюваніl= 9;ть або інші небажані яв = 80;ща (&= #1076;ив. розділ «Побічні реакції»), що потенційно можуть вплинути на здатність безпечно керувати автомобілеl= 4; та працюват = 80; з механізмамl= 0;, рекомендуєm= 0;ься утриматися від такої діяльності.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози=

Терапі&#= 1102; повинен призначати лікар, який має досвід діагностикl= 0; та лікуванн = 03; пацієнтів з лейкемі = 08;ю.

Дозуван&#= 1085;я

Рекl= 6;мендована доза становить 40 мг двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин.

Проl= 7;ущений прийом дози

У разі пропуску прийому доз = 80; менш ніж на 6 г= один, її слід прийняти, а наступну дозу слід прийняти за розкладом.=

У разі пропуску прийому доз = 80; більш ніж пр= 080;близно на 6 годин, її слід пропустити та прийняти наступну дозу за розкладом.=

Тривал&#= 1110;сть лікування<= /i>

Лікува&#= 1085;ня асцимінібоl= 4; повинно тривати дот = 80;, поки спостерігаn= 8;ться клінічний ефект або до появи неприйнятнl= 0;х проявів токсичностo= 0;.

Корl= 0;гування доз у зв’язк= 091; з виникненняl= 4; побічних реакцій

Почk= 2;ткова доза становить 40 мг двічі на добу, зменшена доза — 20 мг двічі на добу. Дозу можна коригувати, = 074;иходячи з індивідуалn= 0;них показників безпеки та переносносm= 0;і препарату, в= 110;дповідно до  та= блиці нижче. Застосуванl= 5;я асцимінібу слід повністю пр = 80;пинити, якщо пацієн = 90; не в змозі переносити дозу 20 мг двічі на добу.

 

Реl= 2;омендації щодо модифікаціo= 1; дози асцимі = 85;ібу для контрол = 02; побічних реакцій<= /span>

АКН <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>< <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>1,0 <= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>×=  109/= 083; та (або) КТ <<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'> <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>50 × 109/л

При= 087;инити прийом асцимінібу до повернен&#= 1085;я АКН до рівня ≥ 1 × 109/л та (або) КТ ≥ 50 × = 109/л.

Якщ= 086; симптоми минають:

·         Протягом 2 тижнів: відновити прийом у початковій дозі.

·         Після більш ніж 2 тижнів: відновити прийом у зниженій дозі.

У разі рецидивної тяжкої тромбоцито= 087;енії та (або) нейтропені= 111; припинити прийом асцимінібу до повернен&#= 1085;я АКН до рівня ≥ 1 × 109/л і К&#= 1058; ≥ 50 × 109/л, а потім відновити прийом у зниженій дозі. 

Під= 074;ищення рівня > 2,0 ×=  ВМ = 53;

При= 087;инити прийом асцимінібу до повернен&#= 1085;я до рівня < <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-CN'>1,5 <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-CN'>× <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-CN'>ВМН.

·         Якщо симптоми минають: відновити прийом у зни&= #1078;еній дозі. Якщо явища повторюють= 089;я при зменшенні дози, повністю припинити прийом.

·         Якщо симптоми не минають: повністю припинити прийом. Провести відповідні діагностич= 085;і заходи для виключення панкреатит= 091;.

Поб= 110;чні реакції ступеня 3 або вище1

При= 087;инити прийом асцимінібу до повернен&#= 1085;я до 1-го ступеня або нижче.

·     Якщо симптоми минають: відновити прийом у зни&= #1078;еній дозі.

·     Якщо симптоми не минають: повністю припинити прийом.

АКН — абсолютна кількість нейтрофілі= 074;.

КТ — кіl= 3;ькість тромбоциті= 074;.

ВМН — верхня межа норми 

1Згі= 076;но із Загальними критеріями термінолог= 110;ї для класифікац= 110;ї побічних реакцій Нац&#= 1110;онального інституту раку, США. Редакція 4.03 (NCI CTCAE)= .

 

Особливі групи пацієнтів<= /i>

Пацієн&#= 1090;и літнього віку. Корекц&#= 1110;я дози не потрібна дл = 03; пацієнтів в = 10;ком понад 65 років.=

Поруше&#= 1085;ня функції нирок. Паm= 4;ієнти з легким, помірним аб = 86; тяжким пору = 96;енням функції нирок  не потребу = 02;ть корекції дози (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Поруше&#= 1085;ня функції печінки. Пацієнти з легким, помірним аб = 86; тяжким пору = 96;енням функції печінки не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Семk= 3;лікс призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки, вкриті плівковою о = 73;олонкою, слід ковтат = 80; цілими, запиваючи с = 82;лянкою води. Таблетки не можна розламуватl= 0;, подрібнюваm= 0;и чи жувати.

Табl= 3;етки слід приймати перорально. Лікарський засіб не слі= 076; приймати пі = 76; час їди. Не можна їсти принаймні з = 72; 2 години до прийому і щонайменше протягом однієї години післ = 03; прийому асцимінібу. (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Діти

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Семблікс дл = 03; дітей (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

 

Передоз = 91;вання=

У клінічних дослідженнn= 3;х асцимініб застосовувk= 2;ли в дозах до 280 мг двічі на добу без озн= 072;к підвищеної токсичностo= 0;.

В усіх випадках передозуваl= 5;ня слід розпоч = 72;ти загальні підтримуваl= 3;ьні заходи та провести симптоматиm= 5;ну терапію.=

 <= /span>

Побічні реакції=

Короткий опис профіл = 02; безпеки

Найl= 7;оширенішим= 080; побічними реакціями б = 91;дь-якого ступеня (частота  ≥ 20 %) у пацієнтів, які отримували асцимініб, б= 091;ли скелетно-м’ = 03;зовий біль (37,1 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (28,1 %), тромбоцитоl= 7;енія (27,5 %), втомлюваніl= 9;ть (27,2 %), головний біль (24,2 %), артралгія (21,6 = %), підвищення активності ферментів підшлунковl= 6;ї залози (21,3 %), біль у живот= 110; (21,3 %), діарея (20,5 %) та нудота (20,2 %).

Найl= 7;оширенішим= 080; побічними реакціями с = 90;упеня ≥ 3 (частота ≥&n= bsp;5 %) у пацієнтів, які отримували асцимініб, б= 091;ли тромбоцитоl= 7;енія (18,5 %), нейтропеніn= 3; (15,7 %), підвищення активності ферментів підшлунковl= 6;ї залози (12,4 %), артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (8,7 %) та анемія (5,3=  %).

Серl= 1;озні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 12,4 % пацієнтів, які отримували асцимініб. Найчастішиl= 4;и серйозними побічними реакціями (частота ≥ 1 %) були плевральниl= 1; випіт (2,5 %), інфекції нижніх дихальних шляхів (2,2 %), тромбоцитоl= 7;енія (1,7 %), гарячка (1,4 %= ), панкреатит (1,1=  %), некардіальl= 5;ий біль у грудній клітці (1,1 %) та блювання (1,1 %).=

Перk= 7;лік побічних реакцій

Загаль&#= 1085;ий профіль безпеки асцимінібm= 1; вивчали у 356 пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемі = 08;ю, позитивни= 084; за філадельфіl= 1;ською хромосомою, = 091; хронічній т = 72; прискореніl= 1; фазах у базо= 074;ому дослідженнo= 0; фази III A2301 (ASCEMBL) та дослідженнo= 0; фази I  X2101. У дослідженнo= 0; ASCEMBL пацієнти отримували асцимініб я = 82; монотерапіn= 2; у дозі 40 мг двічі на добу. У дослідженнo= 0; X2101 пацієнти оm= 0;римували асцимініб я = 82; монотерапіn= 2; у дозах від 10 до 200 мг двічі на добу та від 80 до 200 мг один раз на добу. Згідно з об’єднани = 84;и даними, медіана експозиції асцимінібу становила 116 тижнів (діапазон вo= 0;д 0,1 до 342 тижнів).

Побічн&#= 1110; реакції, що спостерігаl= 3;ись під час клінічних досліджень (таблиця нижче), наведені за системами органів відповідно до Медичног = 86; словника регуляторнl= 6;ї діяльності (Med= DRA) із зазначенняl= 4; частоти виникнення, при цьому найчастіші вказуються першими. В межах кожно = 11; групи за частотою побічні реа = 82;ції представлеl= 5;і в порядку зменшення с = 77;рйозності. Для визначення частоти побічних реакцій вик = 86;ристовують&#= 1089;я такі категорії: дуже часто (≥&n= bsp;1/10); часто (≥ 1/100 до <=  1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/1= 0 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000).

 

Побічн= і реакції, які спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні асцимінібу під час клінічних досліджень

Сl= 0;стеми органів

Час= 090;ота

Пl= 6;бічні реакції

Інф= 077;кції та інвазії

Дуж= 077; часто

Інф= 077;кція верхніх дихальних шляхів1<= /span>

Час= 090;о

Інф= 077;кція нижніх дихальних шляхів2, грип<= /span>

Роз= 083;ади з боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуж= 077; часто

Тро= 084;боцитопені&= #1103;3, нейтропені= 103;4, анемія5<= /span>

Неч= 072;сто

Феб= 088;ильна нейтропені= 103;

Роз= 083;ади імунної системи

Неч= 072;сто

Пі&#= 1076;вищена чутливість

Рl= 6;злади з боку обміну речовин і харчування

Дуж= 077; часто

Дис= 083;іпідемія6

Час= 090;о

Зни= 078;ення апетиту, гіпергліке= 084;ія

Роз= 083;ади з боку нервової системи

Дуж= 077; часто

Гол= 086;вний біль, запамороче= 085;ня

Роз= 083;ади з боку органів зору

Час= 090;о

Сух= 110;сть очей, розмитість зору

Роз= 083;ади з боку серця<= o:p>

Час= 090;о

При= 089;корене серцебиття

Роз= 083;ади з боку судинної системи

Дуж= 077; часто

Артері= альна гіпертензі= 103;7

Роз= 083;ади з боку органів дихання, грудної клі&#= 1090;ки і середостін= 085;я

Дуж= 077; часто

Каш= 077;ль

Час= 090;о

Пле= 074;ральний випіт, задишка, некардіаль= 085;ий біль у грудній клітці

Роз= 083;ади з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення активності ферментів підшлунков= 086;ї залози8, блювання, діарея, нудота, біль у животі9=

Час= 090;о

Пан= 082;реатит10

Роз= 083;ади з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня печінкових ферментів11

Час= 090;о

Під= 074;ищення рівня білірубіну в крові12

Роз= 083;ади з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуж= 077; часто

Вис= 080;п13

Час= 090;о

Кро= 087;ив’янка

Роз= 083;ади з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи і сполучної тканини

Дуж= 077; часто

Ске= 083;етно-м’язов= ий біль14, артралгія

Заг= 072;льні розлади

Дуж= 077; часто

Вто= 084;люваність15<= /sup>, свербіж

Час= 090;о

Гар= 103;чка16, набряк17=

Лаб= 086;раторні дані

Час= 090;о

Під= 074;ищення рівня креатинфос= 092;окінази

Неч= 072;сто

Под= 086;вження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

1    Інфекц&#= 1110;я верхніх дихальних шляхів включає: інфекцію верхніх дихальних шляхів, назо&= #1092;арингіт, фарингіт та риніт.

2    Інфекц&#= 1110;ї нижніх дихальних шляхів включають: пневмонію, бронхіт і трахеоброн= 093;іт.

3    Тромбо&#= 1094;итопенія включає: тромбоцито= 087;енію та зниження кількості тромбоциті= 074;.

4    Нейтро&#= 1087;енія включає: нейтропені= 102; та зниження кількості нейтрофілі= 074;.

5    Анемія включає: анемію, зниження рівня гемог&#= 1083;обіну та нормоцитар= 085;у анемію.

6    Дисліп&#= 1110;демія включає: гіпертригл= 110;церидемію, підвищення рівня холестерин= 091; в крові, гіперхолес= 090;еринемію, підвищення рівня тригл&#= 1110;церидів у крові, гіперліпід= 077;мію та дисліпід&#= 1077;мію.

7    Артері&#= 1072;льна гіпертензі= 103; включає: артеріальн= 091; гіпертензі= 102; та підвищення артеріальн= 086;го тиску.

8    Підвищ&#= 1077;ння активності ферментів підшлунков= 086;ї залози включає: підвищення рівня ліпаз&#= 1080;, підвищення рівня амілази та гіперліпаз= 077;мію.

9    Біль у животі включає: біль у животі та біль у верхніх відділах живота.

10  Панкреат= ит включає: панкреатит та гострий панкреатит.

11  Підвищен= ня рівня печінкових ферментів в&#= 1082;лючає: підвищення рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;, підвищення рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи, підвищення рівня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази та підвищення рівня транс&#= 1072;міназ.

12  Підвищен= ня рівня білірубіну в крові вклю&= #1095;ає: підвищення рівня білірубіну в крові, підв= ищення рівня кон’ю&#= 1075;ованого білірубіну та гіпербілір= 091;бінемію.

13  Висип включає: висип та макулопапу= 083;ьозний висип.

14  Скелетно= -м’язовий біль включає: біль у кінці&= #1074;ках, біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’&#= 1103;зовий біль, біль у шиї, скелетн&= #1086;-м’язовий біль у грудях та скелетно-м’&#= 1103;зовий дискомфорт.

15  Втомлюва= ність включає: втомлювані= 089;ть та астенію.

16  Гарячка включає: гарячка та підвищення температур= 080; тіла.

17  Набряк включає: набряк та периферичн= 080;й набряк.

 

Опис окремих побічних реакцій

Мієлосупрk= 7;сія

Троl= 4;боцитопені= 103; відмічаласn= 0; у 27,5 % пацієнті= ;в, які отримували асцимініб, реакції 3-го т&= #1072; 4-го ступенів спостерігаl= 3;ись у 6,7 % та 11,8 % паці&= #1108;нтів. Серед пацієнтів з тромбоцитоl= 7;енією ступеня ≥ 3 медіана час = 91; до першого прояву реакцій становила 6 тижнів (діапазон вo= 0;д 0,14 до 64 тижнів), медіана тривалості будь-якої реакції становила 1,71 тижня (95 % ДІ: 1,= 43–2 ). 2 % пацієнтів, які отримували асцимініб, о= 089;таточно припинили лікування через тромб = 86;цитопенію, тоді як чере= 079; побічну реакцію у 12,6 % пацієнтів було тимчасово припинено застосуванl= 5;я асцl= 0;мінібу.

Нейm= 0;ропенія відмічаласn= 0; у 19,4 % пацієнтів, я= 082;і отримували асцимініб, реакції 3-го та 4-го ступен&= #1110;в спостерігаl= 3;ись у 7,3 % та 8,4 % пацієнтів. Серед пацієнтів з нейтропеніn= 8;ю ступеня ≥ 3 медіана час = 91; до першого прояву реакцій становила 6 тижнів (діапазон вo= 0;д 0,14 до 180 тижнів), медіана тривалості будь-якої реакції становила 1,79 тижня (95 % ДІ: 1,= 29–2). 1,1 % пацієнтів, які отримували асцимініб, о= 089;таточно припинили лікування через нейтр = 86;пенію, тоді як чере= 079; побічну реакцію у 9,6 % п= ;ацієнтів було тимчасово п = 88;ипинено застосуванl= 5;я асцl= 0;мінібу.

Анеl= 4;ія відмічаласn= 0; у 12,9 % пацієнтів, які отримув = 72;ли асцимініб, реакції 3-го ступеня спо = 89;терігались у 5,3 % пацієнтів. Серед пацієнтів з анемією ступеня ≥ 3 медіана час = 91; до першого прояву реакцій становила 30 тижнів (діа&#= 1087;азон від 0,4 до 207 тижнів), медіана тривалості будь-якої реакції ста = 85;овила 0,9 тижня (95 % ДІ: 0,4= 3–2,14). Через побічну реакцію у 0,6 % пацієнтів було тимчасово припинено застосуванl= 5;я асцl= 0;мінібу.

Токl= 9;ичний вплив на підшлунковm= 1; залозу

Панl= 2;реатит відмічався = 91; 2,5 % пацієнтів, які отримув = 72;ли асцимініб, реакції 3-го ступеня спо = 89;терігались у 1,1 % пацієнтів. Всі ці реакц= 110;ї відмічаласn= 0; у дослідженнo= 0; фази I (X2101). 0,6 % пац= 110;єнтів, які отримували асцимініб, остаточно припинили лікування через панкреатит, тоді як чере= 079; побічну реакцію у 1,1 % пацієнтів було тимчасово припинено застосуванl= 5;я асцимінібу. Безсимптомl= 5;е підвищення = 88;івня ліпази та амілази у сироватці крові відмі = 95;алось у 21,3 % пацієнтів, які отримували = 72;сцимініб, реакції 3-го та 4-го ступенів спостерігаl= 3;ись у 10,1 % та 2,2 % пацієнтів. Серед пацієнтів з підвищенняl= 4; активності ферментів підшлунковl= 6;ї залози чере = 79; побічну реакцію у 2,2 % пацієнтів було = 090;имчасово припинено застосуванl= 5;я асцимінібу.

Подовженнn= 3; інтервалу QT

Подl= 6;вження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі відмічалосn= 0; у 0,8 % пацієнтів, які отримув = 72;ли асцимі&#= 1085;іб. У клінічному дослідженнo= 0; ASCEMBL в одного пацієнта спостерігаl= 3;ось подовження інтервалу QTcF понад 500 мілісекун= 076; (мс), при цьому збільшення інтервалу QTcF становило понад 60 мс від вихідно = 75;о рівня. Також в одного пацієнта сп = 86;стерігалос&#= 1100; подовження інтервалу QTcF, при цьому збільшення інтервалу QTcF становило понад 60 мс від вихідного рівня.

Артk= 7;ріальна гіпертензіn= 3;

Артk= 7;ріальна гіпертензіn= 3; відмічаласn= 0; у 18,5 % пацієнті= ;в, які отримували асцимініб= , реакції 3-го та 4-го ступенів відмічалисn= 0; у 8,4 % та 0,3 % пацієнтів. Серед пацієнтів з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ступеня ≥ 3 медіана час = 91; до першого прояву реакцій становила 14 = 090;ижнів (діапазон вo= 0;д 0,1 до 156 тижнів). Через побіч = 85;у реакцію у 0,8 % пацієнтів було тимчасово припинено застосуванl= 5;я асцl= 0;мінібу.

Відm= 3;илення лабораторнl= 0;х показників від норми=

Зниk= 8;ення рівня фосфатів спостерігаl= 3;ося як відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ід норми у 17,9 % (вс = 10; ступені) та 6,4 % (3/4 ступінь) із 156 пацієнтів, які отримув = 72;ли асцимініб в дозі 40 мг двічі на добу.

Поk= 4;ідомлення про підозрюванo= 0; небажані ре = 72;кції

Повідо&#= 1084;лення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має в= 077;лике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;          

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурo= 0; не вище 25 °C.  Зберігати = 74; оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.=

 <= /span>

= 59;паковка. &= #1055;о 10 таблеток у блістері; по 2 або 6 блістерів у = 082;оробці.

 

= 50;атегорія відпуску. За рецептом.

 

Виро&#= 1073;ник. Нова= ;ртіс Фарма Штейн АГ.

 

Місц&#= 1077;знаходженн= я виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності. Шаффха&#= 1091;серштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0 Content-Location: file:///C:/6A139721/UA205790102_ED7A.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0 Content-Location: file:///C:/6A139721/UA205790102_ED7A.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0 Content-Location: file:///C:/6A139721/UA205790102_ED7A.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0 Content-Location: file:///C:/6A139721/UA205790102_ED7A.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0 Content-Location: file:///C:/6A139721/UA205790102_ED7A.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0 Content-Location: file:///C:/6A139721/UA205790102_ED7A.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB0901.F10DC3B0--