MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA26AD.BA199F50" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50 Content-Location: file:///C:/680D96A6/UA102980101_9D3F.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІk= 1;

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ДЕПА= 050;ІН ХРОНОÒ 300 мг<= /span>

(DEPAKINEÒ CHRONO 300 mg)

Скла= 076;:

= 076;іючі речовини: вальпроат натрію та вальпроєва кислота;

1 таблетка містить вальпроату натрію 199,8 мг, в= 072;льпроєвої кислоти 87,0 мг (що еквівалентl= 5;о вальпроату натрію 300 мг);<= /span>

= 076;опоміжні речовини: гіпромелоk= 9;а 4000 (3000 мПа.с), етилцелюлоk= 9;а 20 мПа.с, кремні= ;ю діоксид колоїдний водний, сахарин нат = 88;ію;

оболонк&= #1072;: гіпрl= 6;мелоза (6 мПа.с), поліетиленk= 5;ліколь 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), поліакрилаm= 0;на дисперсія або сухий екстракт.

 

= 051;ікарська форма. Табл= 077;тки, вкриті оболонкою, пролонговаl= 5;ої дії.

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: довгасті, майже білі таблетки, що діляться, вкриті оболонкою.=

 

= 060;армакотера&= #1087;евтична група. Прот= 080;епілептичн&= #1110;  засоби. Похідні жир = 85;их кислот.

Код АТХ N03A G= 01.

 

Фарм&= #1072;кологічні властивостo= 0;.

У фармакологo= 0;чних дослідженнn= 3;х на тваринах вальпроат інгібував різні експерименm= 0;ально індуковані судоми (генералізо = 74;ані і фокальні). Аналогічно = 10; у людей протиепілеl= 7;тичний ефект вальпроату також може с= 087;остерігати&= #1089;я при різних типах епілепсії. Вальпроат, найімовірнo= 0;ше, діє шляхом посилення ГАМК-ергічн = 86;ї активності, інгібуючи або стримуючи розповсюджk= 7;ння електричноk= 5;о розряду.

У деяких дослідженнn= 3;х in vitro спостерігаl= 3;ася стимулююча дія вальпро = 72;ту на реплікацію ВІЛ-1. Однак це= й ефект не дуж= 077; виражений і не є відтвор= 102;ваним у всіх експерименm= 0;ах. Клінічні наслідки цього спостережеl= 5;ня у ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів невідомі. Ці дані потрібно вр = 72;ховувати під час оцінки вірусного навантаженl= 5;я у разі застосуванl= 5;я вальпроату = 85;атрію ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;ним пацієнтам.=

Фармакокі= 085;етика.

= = 042;смоктуванн&= #1103;. Бі= одоступнісm= 0;ь вальпроату = 74; плазмі кров = 10; після його пероральноk= 5;о прийому становить близько 100 %.<= /span>

= Пр= епарат Депакін Хроно® 300 мг наявний в плазмі кров = 10; у вигляді вальпроєвоo= 1; кислоти. Препарат Депакін Хроно® 300 мг негайно всмоктуєтьl= 9;я у шлунково-ки = 96;ковому тракті. Його абсорбція є постійною і = 090;ривалою. Тому немає піків концентрацo= 0;й препарату в плазмі кров = 10;, а терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти краще підтр = 80;муються з часом.

= = 056;озподіл. Об= ’єм розподілу вальпроєвоo= 1; кислоти переважно о = 73;межений кров’ю та позаклітинl= 5;ою рідиною, що зазнає швидкого обміну. Вальпроєва = 82;ислота переважно зв’язуєтьсn= 3; з альбуміно = 84; плазми кров = 10;. Зв’язуваннn= 3; з білками є дозозалежнl= 0;м і насичуваниl= 4;. При загальних р = 10;внях препарату в плазмі кров = 10; 40−100 мг/л, як правило,       6= 722;15 % вальпроєво= 111; кислоти є незв’язаниl= 4;и.

= Рі= вень вальпроєвоo= 1; кислоти в спинномозкl= 6;вій рідині є наближеним до концентрацo= 0;ї незв’язаноo= 1; речовини в плазмі кров = 10; (близько 10 %).=

= Ва= льпроєва кислота піддається = 76;іалізу, проте гемодіалізl= 6;вана фракція є ду= 078;е обмеженою (щ= 086; становить приблизно 10 %) k= 4;наслідок зв’язуваннn= 3; діючої речовини з а= 083;ьбуміном.

Вальl= 7;роєва кислота проникає крізь плаце = 85;тарний бар’єр (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або  годування = 75;руддю») як у тварин, так і в людей:

-=            У тварин вальпроат перетинає бар’єр плаценти приблизно в такій же кількості, я= 082; і у людей.

= -        &= nbsp;  У кількох публікаціяm= 3; було оцінен = 86; концентрацo= 0;ю вальпроату = 74; пуповині новонароджk= 7;них під час пологів у людей. Концентрацo= 0;я вальпроату = 74; сироватці пуповини, що відповідає концентрацo= 0;ї у плода, була схожою або н= 077;значно вищою за концентрацo= 0;ю в організмі матері.

= Пр= и застосуванl= 5;і препарату Депакін Хро = 85;о® 300 мг жінками, які годують груддю, вальпроєва кислота екскретуєтn= 0;ся в грудне мол= 086;ко (1−10 % від загальної концентрацo= 0;ї в сироватці крові).

= Не= обхідно приблизно 3−4 дні, а у деяких випа = 76;ках більше, щоб досягти рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові при ініціюваннo= 0; тривалого лікування препаратом Депакін Хроно® 300 мг.

= Еф= ективним терапевтичl= 5;им діапазоном рівня вальпроєвоo= 1; кислоти в плазмі кров = 10;, як правило, вважається рівень 40−100 мг/ = 83; (278−694 мкмоль/л). У разі утримання загального рівня вальп = 88;оєвої кислоти в плазмі кров = 10; понад 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необхідне зниження добової доз = 80;.

= = 052;етаболізм.= Ме= таболізм препарату Депакін Хроно® 300 мг переважно відбуваєтьl= 9;я у печінці. Основними метаболічнl= 0;ми шляхами є кон’югація = 79; глюкуроновl= 6;ю кислотою та бета-окисле = 85;ня. На відміну від більшості інших проти = 77;пілептични&#= 1093; препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речов = 80;н, таких як естрогени-п = 88;огестагени. Ця властиві = 89;ть вказує на те, що він не індукує фер = 84;енти, що входять д= 086; метаболічнl= 6;ї системи цитохрому Р 450= .

= = 042;иведення. Пр= отягом тривалого лікування середній період напіввиведk= 7;ння вальпроєвоo= 1; кислоти з плазми кров = 10; у дорослих становить 10,6 години (але може колива = 90;ися від 5 до 20 годиl= 5;), що є основою для схеми дозування два рази на добу. У доношених н = 77;мовлят період напіввиведk= 7;ння становить 20−30 годин. Однак він швидко наближаєтьl= 9;я до значень, характерниm= 3; для доросли = 93;, у міру того, як немовля дорослішає. Вальпроєва = 82;ислота виводиться переважно нирками. Нев= 077;лика фракція залишаєтьсn= 3; незміненою, але більша частина виявляєтьсn= 3; у сечі у вигл&#= 1103;ді метаболітіk= 4;.

= = 060;армакокіне&= #1090;ика в окремих групах пацієнтів.=

= У пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю рі= вень зв’язуваннn= 3; з альбуміно = 84; знижений. У зв’язку з цим  слід враховуватl= 0; збільшення вільної фракції вальпроєвоo= 1; кислоти в плазмі крові і відповідниl= 4; чином зменш = 91;вати дозу. У пацієнті= 074; літнього віку бу= ли виявлені зміни фармакокінk= 7;тичних параметрів, але вони бул= 080; незначущимl= 0;. Таким чином, для підбору дози вирішальноn= 2; є клінічна відповідь пацієнта (контроль нападів).

Дані доклінічниm= 3; досліджень. У дослідженнn= 3;х на тваринах відмічаласn= 3; тератогеннk= 2; дія препара = 90;у у мишей, щурів та кролів.

Мутаг= ;енність. Результати генотоксичl= 5;их досліджень індукції генних мутацій і хромосомниm= 3; аберацій не вказували н = 72; наявність генотоксичl= 5;их ефектів вальпроату in vitro (в тесті Еймса), в клітинах лімфоми мишей L5178Y у локусі тимідинкінk= 2;зи (аналіз лімфоми мишей), а також не вия= 074;или індукуваннn= 3; активності щодо віднов = 83;ення ДНК в первинній культурі гепатоцитіk= 4; щурів. In vivo після пероральноk= 5;о прийому вальпроат н = 77; індукував хромосомниm= 3; аберацій у кістковому мозку щурів або домінан = 90;них летальних ефектів у мишей.

Однак у публікаціяm= 3; повідомлялl= 6;ся про зростан = 85;я кількості випадків пошкодженнn= 3; ДНК та хромосом (розриви ниток ДНК, хромосомні чи мікроядернo= 0; аберації) у гризунів пі = 89;ля інтраперитl= 6;неального впливу вальпроату. Проте значущість цих результатіk= 4;, отриманих після інтра = 87;еритонеаль&#= 1085;ого введення, невідома.=

Стати= ;стично значне збільшення частоти сес = 90;ринського хроматидноk= 5;о обміну (СХО) спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які приймал = 80; вальпроат, порівняно з = 10; здоровими особами, які вальпроат н = 77; приймали. Проте, можливо, на ці дані вплинули сп = 86;творюючі фактори. Два опубліковаl= 5;их дослідженнn= 3; частоти СХО = 091; пацієнтів з епілепсією, яких лікували вальпроатоl= 4;, порівняно з пацієнтами, які не отримували лікування, в= 080;дали конфліктні результати. Біологічна = 79;начущість збільшення частоти СХО невідома.=

Канце= ;рогенність. Проводилисn= 3; дворічні дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості на мишах і щурах, які отримували пероральні дози вальпроату приблизно 80 і = 160 мг/кг/добу (що є максималь = 85;ими припустимиl= 4;и дозами для цих видів, але нижчими за максимальнm= 1; рекомендовk= 2;ну дозу для людей на основі площ = 10; поверхні тіла). У самців щурі = 74; відмічалисn= 3; підшкірні саркоми, а у самців мише = 81; — гепатоцелюl= 3;ярні карциноми т = 72; бронхіолярl= 5;о-альвеоляр&#= 1085;і аденоми з не= 079;начно більшою частотою, ні= 078; контрольні показники в паралельноl= 4;у дослідженнo= 0;, проте порівнянні = 79; історичнимl= 0; контрольниl= 4;и показникамl= 0;. Таким чином, вальпроат н = 72;трію не вважається канцерогенl= 5;им.

Репро= 076;уктивна токсичністn= 0;

Ембрі= 086;фетальний і постнатальl= 5;ий розвиток

Тератог&= #1077;нні (вади багатьох систем органів) та ембріотоксl= 0;чні ефекти було продемонстl= 8;овано на мишах, щурах, кроликах і мавпах.

В публікаціяm= 3; повідомлялl= 6;ся про відхиле = 85;ня поведінки в першому поколінні мишей і щурі= 074; після вплив = 91; in utero клінічно значущих доз/кількос = 90;і вальпроату. = 059; мишей також спостерігаl= 3;ися зміни поведінки в другому та третьому поколіннях, хоча в третьому по = 82;олінні вони були менш вираженими, після гострого впливу in utero в першому поколінні. Значущість цих результ = 72;тів для людей невідома.=

Ферти= ;льність. У дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; при повторн = 86;му введенні повідомлялl= 6;ся про дегенераціn= 2;/атрофію яєчок або аномалії сперматогеl= 5;езу та зниження маси яєчок у дорослих щу = 88;ів і собак післ= 103; пероральноk= 5;о прийому в до= 079;ах 1250 мг/кг/добу т = 72; 150 мг/кг/добу відповідно.

У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігаl= 3;ося лише при дозах, що перевищуваl= 3;и максимальнm= 1; переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньоm= 5;еревно або внутрішньоk= 4;енно) без пов’язаних гістопатолl= 6;гічних змін. При застосуванl= 5;і переносимиm= 3; доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктиk= 4;ні органи не відмічено. З огляду на ці дані вплив н= 072; яєчка молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатіk= 4; для педіатричнl= 6;ї популяції невідомий.=

У дослідженнo= 0; фертильносm= 0;і на щурах вал= 100;проат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на р= 077;продуктивн&= #1091; функцію самців. Одна= 082; чоловіче безпліддя було визначено я = 82; побічна реа = 82;ція у людей (див. розділи «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю. Вагі= 090;ність. Період годування груддю. Ферт= 080;льність» та «Побічні реакції»).

 

= 050;лінічні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.  

Основни = 84; показанням до застосуванl= 5;я препарату Депакін ХроноÒТакож препарат Депакін ХроноÒ-      = -      = -      = -      = Лікуван = 85;я епізодів манії, асоційованl= 0;х з біполярни = 84;и афективнимl= 0; розладами, при наявнос = 90;і протипоказk= 2;нь до застосуванl= 5;я або непереносиl= 4;ості літію. Профі= 083;актика рецидивів дистимічниm= 3; епізодів у дорослих пацієнтів з біполярнимl= 0; розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є тера= 087;евтична відповідь н = 72; терапію вальпроатоl= 4;.

 

Проти= ;показання.

Лікув= ;ання епілепсії<= /span>

Вагітні= ;сть, за винятком випадків, коли інші ме= 090;оди лікування є неефективнl= 0;ми (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»  і «Заl= 9;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Протипо= ;казаний жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не виконані умови Програми за = 87;обігання вагітності (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Л&= #1110;кування та профілактиl= 2;а біполярних розладів<= /u>

Протипо= ;казаний вагітним жінкам (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»  і «Заl= 9;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Протипо= ;казаний жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не виконані умови Програми за = 87;обігання вагітності (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

В&= #1089;і показання<= /span>

В= 072;льпроат протипоказk= 2;ний пацієнтам з відомими мітохондріk= 2;льними розладами, спричинениl= 4;и мутаціями в ядерному гені, що коду&#= 1108; мітохондріk= 2;льний фермент полімеразу гамма, наприклад і = 79; синдромом Альперса−Гуттенл&= #1086;хера, дітям віком до двох років, у яких підозрюєтьl= 9;я наявність розладу, пов= 217;язаного з полімеразоn= 2; гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітиновоk= 5;о циклу в анамнезі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Н= 077;достатніст&= #1100; ферментів циклу сечовини (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Комбіна&= #1094;ії із звіробоє = 84; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Протипока= 079;ані комбінації.

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацo= 0;й і зменшення ефективносm= 0;і антиконвулn= 0;санту.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота інгібує ізоферментl= 0; цитохрому Р450 CYP2C9 і CYP3A. Тому метаболічнo= 0; ефекти, яких можна очікувати, можуть бути передбаченo= 0; з огляду на відповідні дані. Особливо зн = 72;чущими є такі взаємодії:=

·      Нейролепти= ки, інгібітори МАО, антидепресk= 2;нти і бензодіазеl= 7;іни. Депакін Хроно® 300 мг може посилювати дію інших нейропсихоm= 0;ропних засобів, таких як ней= 088;олептики, інгібітори МАО, антидепресk= 2;нти і бензодіазеl= 7;іни. Тому необхідне клінічне спостережеl= 5;ня та, ймовірно, коригуваннn= 3; дози препарату.=

·      Літій. Депакін Хроно® 300 мг не впливає н= 072; рівень літі = 02; в сироватці = 082;рові.

·      Фенобарбіт= ал. Деп= акін Хроно® 300 мг підвищує концентрацo= 0;ї фенобарбітk= 2;лу в плазмі крові (за рахунок інгібуваннn= 3; печінковогl= 6; катаболізмm= 1;) і може призводити до розвитку седативногl= 6; ефекту, особливо у дітей. З огляду на це рекомендуєm= 0;ься клінічний м = 86;ніторинг протягом перших 15 днів комбінованl= 6;го лікування т = 72; негайне зменшення дози феноба = 88;біталу у разі розвитку  седативноk= 5;о ефекту; за необхідносm= 0;і визначають рівні фенобарбітk= 2;лу в плазмі крові.

·      Примідон. Деп= акін Хроно® 300 мг підвищує рівні примідону у плазмі кров = 10; із загостреннn= 3;м його побічних ефектів (седативний ефект). Ця взаємодія припиняєтьl= 9;я після тривалого застосуванl= 5;я. Рекомендуєm= 0;ься клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованl= 6;ї терапії, з коригуваннn= 3;м дози у разі необхідносm= 0;і.

·      Фенітоїн. На фоні застосуванl= 5;я препарату Депакін Хро = 85;о® 300 мг загальні концентрацo= 0;ї фенітоїну в плазмі кров = 10; зменшуютьсn= 3;. Зокрема, це призводить до збільшення вільної фракції фенітоїну з можливими ознаками передозуваl= 5;ня (вальпроєва кислота зміщує фенітоїн з його сайтів зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров = 10; і уповільню = 08; його печінковий катаболізм). Тому рекоме = 85;дується клінічний моніторинг. При визначе = 85;ні рівнів фенітоїну в плазмі кров = 10; особливо слід враховуватl= 0; його незв’я = 79;ану форму.

·      Карбамазеп= ін. Пов= ідомлялося про прояви клінічної токсичностo= 0; при застосуванl= 5;і вальпроату натрію/ вальпроєвоo= 1; кислоти в комбінації = 79; карбамазепo= 0;ном, оскільки вальпроат натрію/ вальпроєва кислота мож = 77; посилювати токсичні ефекти карбамазепo= 0;ну. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацo= 0;й препарату в плазмі кров = 10; та коригува = 85;ня дози обох антиконвулn= 0;сантів.

·      Ламотриджи= н. Деп= акін Хроно® 300 мг послаблює метаболізм ламотриджиl= 5;у і майже вдвічі збільшує середній період напі = 74;виведення ламотриджиl= 5;у. Ця взаємоді = 03; може призводити до посиленн = 03; токсичної д = 10;ї ламотриджиl= 5;у, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій. Повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; декількох серйозних шкірних реа = 82;цій, які розвивалисn= 3; протягом перших 6 тижн&#= 1110;в комбінованl= 6;ї терапії і частково зменшувалиl= 9;я при відміні такої терапії, а  іноді – лише після відповідноk= 5;о лікування. Потрібно зд = 10;йснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта, а також за потреби слі = 76; коригувати дозу (зменшувати дозу ламотр = 80;джину).

·      Пенем= 080;. Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти, які можуть досягти рівнів, нижч= 080;х порога виявлення.=

·      Зидовудин. На фоні застосуванl= 5;я вальпроату натрію/ валь= 087;роєвої кислоти можуть підвищуватl= 0;ся концентрацo= 0;ї зидовудину = 74; плазмі кров = 10;, що збільшує ризик токсичної дії зидовуд = 80;ну.

·      Фелбамат. На фоні застосуванl= 5;я препарату Депакін Хро = 85;о® 300 мг середній показник виведення фелбамату може зменшуватиl= 9;я майже на 16 %.<= /p>

·      Оланзапін. Вальпроєва кислота мож = 77; знижувати концентрацo= 0;ї оланзапіну = 74; плазмі кров = 10;.

·      Руфінамід. Можливе збільшення концентрацo= 0;й руфінаміду = 74; плазмі кров = 10;, що залежить від концент = 88;ацій вальпроєвоo= 1; кислоти. Необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0;, особливо у разі застос = 91;вання дітям, оскільки це = 81; ефект більш = 074;иражений в цій популяції пацієнтів.=

·      Кветіапін. Може підвищуватl= 0;ся ризик розвитку нейтропеніo= 1;/лейкопенії.<= o:p>

·      Пропо= 092;ол. Мож= ливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і з вальпроатоl= 4; слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; зниження дози пропофолу.

·      Німод= 080;пін. Супутня терапія німодипіноl= 4; і вальпроєв = 86;ю кислотою може підвищити концентрацo= 0;ї німодипіну = 74; плазмі кров = 10; на 50 %.

Вплив і&= #1085;ших лікарських засобів на вальпроєву кислоту.

·      Пl= 8;отиепілепт= 080;чні засоби. На фоні застосуванl= 5;я протиепілеl= 7;тичних засобів з ефектом індукції ферментів (у тому числі феніт= 086;їну, фенобарбітk= 2;лу, примідону, карбамазепo= 0;ну) концентрацo= 0;я вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові знижується. = 059; разі застосуванl= 5;я препарату у складі комбінованl= 6;ї терапії доз = 80; потрібно скоригуватl= 0; відповідно до клінічно = 11; відповіді і рівнів препарату в = 082;рові.

Супутнє застосуванl= 5;я фелба= мату і вальпроєвоo= 1; кислоти мож = 77; спричинити зниження кліренсу ва = 83;ьпроєвої кислоти на 22−5= 0 % і, таким чином, призв= 077;сти до дозозалежнl= 6;го збільшення концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові. Необхідний моніторинг рівнів преп = 72;рату в плазмі крові.

При призначеннo= 0; препарату разом з фенітоїном або фенобарбітk= 2;лом може збільшуватl= 0;ся концентрацo= 0;я метабол= іту вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові. Через це у пацієнтів, які отримують обидва преп = 72;рати, необхідно здійснюватl= 0; ретельний контроль щодо симптомів гіперамоніn= 8;мії.

·      Мефло= 093;ін. На фон= і застосуванl= 5;я мефло= хіну посилюєтьсn= 3; метаболізм вальпроєвоo= 1; кислоти, а та&#= 1082;ож відмічаєтьl= 9;я судомоіндуl= 2;уючий ефект. Таким чином, існує ризик виникнення епілептичнl= 0;х нападів протягом комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препаратів.

·      Пl= 8;епарати з високим ступенем зв’язуваннn= 3; з білками. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Депакін Хроно® 300 мг і речовин з високим рівнем зв’язуваннn= 3; з білками (на&#= 1087;риклад з ацет= ;илсаліцило = 74;ою кислотою) може призвести д = 86; збільшення концентрацo= 0;й незв’язаноo= 1; вальпроєвоo= 1; кислоти в си= 088;оватці крові.

·      Цl= 0;метидин або еритроміциl= 5;. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з циме= ;тидином або ер= ;итроміцино = 84; існує ймовірністn= 0; збільшення рівня вальп = 88;оєвої кислоти в сироватці крові (пригн= 110;чення печінковогl= 6; метаболізмm= 1;).

·      Кk= 2;рбапенеми. Повідомлялl= 6;ся про зменшення рівнів валь = 87;роєвої кислоти в крові в разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з карбапенемk= 2;ми (наприклад з паніпенемоl= 4;, меропенемоl= 4; та іміпенем = 86;м): рівні вальпроєвоo= 1; кислоти протягом дв = 86;х діб зменшуютьсn= 3; на 60−100 %, що іноді супро = 74;оджується судомами. У зв’язку зі швидким роз = 74;итком і ступенем зниженням рівня конце = 85;трацій вальпроєвоo= 1; кислоти, наслідки можливої взаємодії вальпроєвоo= 1; кислоти і ка= 088;бапенемів у пацієнтів, стан яких бу= 074; стабільним при застосуванl= 5;і вальпроєвоo= 1; кислоти, вважаються неконтрольl= 6;ваними. Слід уникат = 80; супутнього застосуванl= 5;я препарату з карбапенемk= 2;ми пацієнтам, у яких вдалос = 03; досягти стабілізацo= 0;ї стану при застосуванl= 5;і вальпроєвоo= 1; кислоти (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Якщо неможливо уникнути лікування цими антибіотикk= 2;ми, необхідно посилити моніторинг рівнів вальпроєвоo= 1; кислоти в плазмі кров = 10;.

·      Рифампіцин. На фоні застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; може зменшу = 74;атися рівень вальпроєвоo= 1; кислоти в кр= 086;ві, що призводить до недостатньl= 6;го терапевтичl= 5;ого ефекту. Тому може бути потрібне коригуваннn= 3; дози вальпроату при його одн= 086;часному застосуванl= 5;і з рифампіци = 85;ом.

·      Іl= 5;гібітори протеаз. Одночасне застосуванl= 5;я з інгі= ;біторами протеаз, такими як лопінавір та рит= ;онавір, збільшує концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; плазмі кров = 10;.

·      Хl= 6;лестирамін. Одночасне застосуванl= 5;я з холе= ;стираміном може призводити до зниження концентрацo= 0;й вальпроату = 74; плазмі кров = 10;.

·      Естро= 075;енвмісні препарати<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext'>. Вальпроат н = 77; знижує ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, оскільки не індукує ферменти. Однак було показано, що естрогени т = 72; естрогенвмo= 0;сні препарати індукують активність ферменту UGT in vitro та in vivo. Фермен&#= 1090;и UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7 відповідаюm= 0;ь за 40 % біотранс= ;формації вальпроєвоo= 1; кислоти.

Фармакокін&= #1077;тичні дослідженнn= 3;, наукові пуб = 83;ікації та післяреєстl= 8;аційні дослідженнn= 3; показали, що  естрогенвl= 4;існі гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви здатні підвищуватl= 0; кліренс вальпроату, що може призвести д = 86; зниження ко = 85;центрації вальпроату = 74; сироватці крові та потенційноk= 5;о зниження ефективносm= 0;і вальпроату (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», а також «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або  годування груддю»).

·      Метам= 110;зол. Метам&#= 1110;зол є індукторо = 84; деяких ізоферментo= 0;в системи цитохрому Р450 і потенційниl= 4; індуктором уридиндифоl= 9;фат-глюкоро&#= 1085;ілтрансфер= аз (УГТ), які беруть участь у біотрансфоl= 8;мації вальпроату. Таким чином, метамізол м = 86;же знижувати концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці крові, що мож&#= 1077; призвести д = 86; потенційноk= 5;о зниження те = 88;апевтичної ефективносm= 0;і вальпроату. Під час комбінованl= 6;ї терапії вальпроатоl= 4; і метамізол = 86;м лікарі, які призначаютn= 0; препарат, повинні контролюваm= 0;и клінічну відповідь (контроль судом або епізодів манії) і ініціювати регулярний відповідниl= 1; моніторинг рівня вальпроату = 74; сироватці крові. У разі зниження рівня вальпроату = 74; сироватці крові, рецид= 080;ву епілептичнl= 0;х нападів або епізодів манії слід відкоригувk= 2;ти дозу відповідно до клінічно = 11; відповіді т = 72; рівня препарату в крові.

Інші види взаємодії<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>.

= Ризик ураження печінки.

Слід уникати одночасногl= 6; прийому саліцилатіk= 4; у дітей чере= 079; ризик токсичного ураження печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Одноч= ;асне застосуванl= 5;я вальпроату та множинно = 11; протисудомl= 5;ої терапії під = 74;ищує ризик ураження печінки, особливо у д= 110;тей молодшого віку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Під час комбінованl= 6;ї терапії вальпроатоl= 4; та іншими потенційно гепатотоксl= 0;чними протисудомl= 5;ими препаратамl= 0; лікарі пови = 85;ні контролюваm= 0;и функцію печінки за д= 086;помогою клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х обстежень. У разі виникнення значних відхилень у показниках печінки необхідно зменшити аб = 86; припинити лікування вальпроатоl= 4; та/або супутніми потенційно гепатотоксl= 0;чними препаратамl= 0;.

Потенційно = гепат= 086;токсичні лікарські засоби і алкоголь можуть збільшуватl= 0; гепатотоксl= 0;чність вальпроєвоo= 1; кислоти (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Канаб= 110;діол.

У клінічних дослідженнn= 3;х та в літературі = 87;овідомляло&#= 1089;я про збільшення рівнів АЛТ т= 072; АСТ, що перевищуваl= 3;и верхню межу норми в 3 рази,= у пацієнтів різного вік = 91;, які отримували = 82;анабідіол у дозах від 10 до 25 мг/кг та вальпроат одночасно. Ризик підвищення рівня транс = 72;міназ залежить ві = 76; віку пацієнта (діти молодш= 086;го віку є більш вразливими), дози канабі = 76;іолу та основних значень трансамінаk= 9;. Крім того, супутній прийом клобазаму є додатковим фактором ризику підвищення = 88;івня трансамінаk= 9;. Крім того, було описан = 86;, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я вальпроату та канабіді = 86;лу підвищує частоту виникнення тромбоцитоl= 7;енії, діареї та втрати апетиту.

Під час комбінованl= 6;ї терапії вальпроатоl= 4; та канабідіолl= 6;м лікарям необхідно здійснюватl= 0; контроль функції печінки (особливо пр= 080; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з клобазамо = 84;) та кількост = 10; тромбоцитіk= 4; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я») за допомого = 02; проведення клінічних та/або лабораторнl= 0;х досліджень. = 059; разі виникн = 77;ння значних відхилень від норми не= 086;бхідно зменшити аб = 86; припинити лікування в = 72;льпроатом та/або канабідіолl= 6;м (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я. Тяжкі розлади функції печінки», «О= 089;обливості застосуванl= 5;я. Діти»).

Антаг= 086;ністи вітаміну К.

Оскільки вальпроєва кислота зазвичай не = 089;причиняє індукції ферментів, застосуванl= 5;я вальпроєвоo= 1; кислоти не призводить до зниження загальних концентрацo= 0;й естро= гену і про&#= 1075;естагену в плазмі крові у жінок, які використовm= 1;ють засоби горм = 86;нальної контрацепцo= 0;ї.

З тієї ж причини застосуванl= 5;я вальпроєвоo= 1; кислоти також не призводить до зменшенн = 03; загальних рівнів антагоніс = 90;ів вітаміну К в плазмі кров = 10;.

Однак на фоні застосуванl= 5;я препарату Депакін Хро = 85;о® 300 мг можливе збільшення вільної фракції варфарину, оскільки варфарин конкурентнl= 6; витісняєтьl= 9;я з його сайті= 074; зв’язуваннn= 3; з альбуміно = 84;. Тому протягом лікування антагоністk= 2;ми вітаміну К слід здійснюватl= 0; особливо по = 89;илений моніторинг рівнів протромбінm= 1;.

Топір= 072;мат та ацетазоламo= 0;д.

Супутнє застосуванl= 5;я вальпроату = 10; топір= 072;мату або ацетазоламo= 0;ду асоціюєтьсn= 3; з енцефалопаm= 0;ією та/або гіпер= 072;моніємією. Стан пацієнтів, яким застос = 86;вують ці два препарати, необхідно ретельно контролюваm= 0;и щодо наявності симптомів г = 10;перамонієм&#= 1110;чної енцефалопаm= 0;ії.

 

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Пр= 086;грама запобіганнn= 3; вагітності.

Через високий тератогеннl= 0;й потенціал в = 72;льпроату діти, які зазнали впливу препарату  внутрішньl= 6;утробно (in utero), мають високий ризик вроджених вад розвитк = 91; та  не= врологічниm= 3; порушень (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або  годування груддю»).

Препар&#= 1072;т Депакін Хроно® 300 мг протипоказk= 2;но використовm= 1;вати в таких випадках:

Лікува&#= 1085;ня епілепсії<= /span>

= • Депакін Хроно® 300 мг = проти= ;показаний вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективнl= 0;ми (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»  і «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

= • Депакін Хроно® 300 мг протипоказk= 2;ний жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не виконані умови Прогр = 72;ми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Лікува&#= 1085;ня та профілактиl= 2;а біполярних розладів<= /u>

= • Депакін Хроно® 300 мг протипоказk= 2;ний вагітним жінкам (див. р&= #1086;зділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»  і «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

= • Депакін Хроно® 300 мг = проти= ;показаний жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не виконані умови Програми за = 87;обігання вагітності (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Ум= 086;ви Програми запобіганнn= 3; вагітності.

Лікар, який призначає препарат, ма= 108;:

= 226;   у кожному раз = 10; оцінювати індивідуалn= 0;ні обставини, залучати пацієнтку д = 86; обговореннn= 3;, гарантуватl= 0; її залученн = 03;, обговорюваm= 0;и варіанти лікування т = 72; забезпечитl= 0; розуміння ризиків та заходів, необхідних для мініміз = 72;ції ризиків;

= 226;   оцін&= #1102;вати можливість настання вагітності = 91; всіх пацієнток;=

= 226;   впев&= #1085;итись, що пацієнтк = 72; зрозуміла т = 72; знає про ризики вроджених вад розвитк = 91; та порушень розвитку  нервової системи, зокрема зна = 95;имість цих ризиків для дітей, що зазнали вну = 90;рішньоутро&#= 1073;ного впливу вальпроату;

= 226;   впев&= #1085;итись, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь проведення аналізу на вагітність = 87;еред початком лікування т = 72; у разі необхідносm= 0;і –  протягом лікування;=

= 226;   пора&= #1076;ити пацієнтці застосовувk= 2;ти методи контрацепцo= 0;ї та перевірити здатність п = 72;цієнтки дотримуватl= 0;ся безперервнl= 6;го застосуванl= 5;я ефективних методів контрацепцo= 0;ї (додаткова інформація наведена у п= 110;дрозділі «Контрацепm= 4;ія» цього, виділеного рамкою, застереженl= 5;я) протягом усього курс = 91; лікування вальпроатоl= 4;;

= 226;   впев&= #1085;итись, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь регулярногl= 6; (принаймні щорічного) п= 077;регляду лікування фахівцем, який має дос= 074;ід лікування епілепсії;=

= 226;   впев&= #1085;итись, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь звернення д = 86; лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасногl= 6; обговореннn= 3; цього питання та переходу на альтернатиk= 4;ні методи лікування перед заплідненнn= 3;м та до початк= 091; припинення використанl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї;

= 226;   впев&= #1085;итись, що пацієнтк = 72; розуміє нео = 73;хідність терміновогl= 6; звернення д = 86; свого лікар = 03; у разі настання вагітності;

= 226;   вида&= #1090;и Інформаційl= 5;ий буклет для пацієнта;=

= 226;   впев&= #1085;итись, що пацієнтк = 72; зрозуміла небезпеку т = 72; необхідні запобіжні заходи, пов’= 103;зані з використанl= 5;ям вальпроату (Форму щоріч= 085;ого інформуванl= 5;я про ризики).

Ці умов&= #1080; також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, з= 072; винятком ти = 93; випадків, коли, на думку лікар = 03;, існують пер = 77;конливі підстави стверджуваm= 0;и про відсутн = 10;сть ризику=   під час вагітності.

Провіз&#= 1086;р має впевнитися, = 097;о:

= 226;   при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка р = 86;зуміє наведену у ній інформацію;

= 226;   паці&= #1108;нткам рекомендуєm= 0;ься не припинят = 80; прийом вальпроату = 10; негайно звернутися = 76;о спеціалістk= 2; у випадку запланованl= 6;ї або підозрю = 74;аної вагітності.

Діти жіночої статі.

= 226;   Ліка&= #1088;, який призначає препарат, ма= 108; впевнитися = 91; тому, що батьки/опік = 91;ни дітей жіноч = 86;ї статі розуміють необхіднісm= 0;ь звернутися до спеціалістk= 2; одразу ж після того, коли у дитин= 080; жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструаціo= 1;.

= 226;   Ліка&= #1088;, який призначає препарат, ма= 108; впевнитися = 91; тому, що батьки/опік = 91;ни дітей жіноч = 86;ї статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитк = 91; і порушень р= 086;звитку нервової системи, в тому числі с= 090;упінь цих ризиків для дітей, як&#= 1110; зазнавали впливу вальпроату під час свог= 086; внутрішньоm= 1;тробного розвитку (in utero).=

= 226;   У пацієнток, у яких вже почалися менструаціo= 1;, лікар, який призначає препарат, ма= 108; щорічно виконувати переоцінку необхідносm= 0;і лікування вальпроатоl= 4; та розглядати можливість призначеннn= 3; альтернатиk= 4;них засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прий = 85;ятним засобом лікування, слід обговорити = 85;еобхідніст&#= 1100; використанl= 5;я ефективних = 84;етодів контрацепцo= 0;ї та усі інші умови Прогр = 72;ми запобіганнn= 3; вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можлив = 80;х заходів, щоб перевести дітей жіноч = 86;ї статі на альтернатиk= 4;ні засоби ліку = 74;ання до досягнення ними період = 91; статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Переk= 6; початком терапії вальпроатоl= 4; необхідно виключити вагітність. Лікування в = 72;льпроатом не можна починати жінкам репродуктиk= 4;ного віку, у яких не було отримано не = 75;ативний результат аналізу на вагітність = 79; використанl= 5;ям плазми кров = 10;, схвалений м = 77;дичним працівникоl= 4;, щоб виключити непередбачk= 7;не застосуванl= 5;я препарату під час вагі= 090;ності. Цей аналіз н= 072; вагітність необхідно повторюватl= 0; через регулярні проміжки часу протяг = 86;м лікування.=

Контра&#= 1094;епція. Жінкl= 0; репродуктиk= 4;ного віку, яким призначаєтn= 0;ся вальпроат, повинні використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї безперервнl= 6; протягом усього пері = 86;ду лікування вальпроатоl= 4;.

Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію = 79; питань запобіганнn= 3; вагітності та направит = 80; їх для консультацo= 0;ї з питань контрацепцo= 0;ї, якщо вони не використовm= 1;ють ефективні методи контрацепцo= 0;ї.

Слід використовm= 1;вати принаймні один ефективний метод контрацепцo= 0;ї (бажано незалежну від користувачk= 2; форму, таку я&#= 1082; внутрішньоl= 4;атковий пристрій аб = 86; імплант) або два взаємодопоk= 4;нюючі методи конт = 88;ацепції, один з яких має бути бар’єрним м = 77;тодом. При виборі методу контрацепцo= 0;ї у кожному ви= 087;адку необхідно оцінити індивідуалn= 0;ні обставини і = 79; залученням пацієнтки д = 86; обговореннn= 3;, щоб забезпечитl= 0; її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо = 091; пацієнтки відмічаєтьl= 9;я аменорея, вона має виконувати усі рекомен = 76;ації з ефективно = 11; контрацепцo= 0;ї.

Щорічн&#= 1080;й перегляд лікування спеціалістl= 6;м. Спеціаліст повинен принаймні щорічно пер = 77;оцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорюваm= 0;и Форму щоріч = 85;ого інформуванl= 5;я про ризики н= 072; початку лікування т = 72; під час кожного щор = 10;чного перегляду лікування т = 72; впевнюватиl= 9;я у тому, що пацієнтка розуміє наведену у н= 110;й інформацію. Форма щорічного інформуванl= 5;я про ризики має бути належним чином запов = 85;ена і підписана лікарем, яки= 081; призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представниl= 2;ом).

Планув&#= 1072;ння вагітності. Щодо застосуванl= 5;я при епілепсії, якщо жінка планує завагітнітl= 0;, спеціаліст = 79; досвідом ведення пацієнтів з епілепсією повин= ;ен виконати переоцінку лікування в = 72;льпроатом та розглянути = 84;ожливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування. Необхідно вжити усіх м= 086;жливих заходів, щоб перевести пацієнтку н = 72; прийнятні альтернатиk= 4;ні засоби ліку = 74;ання до зачаття дитини та до припинення застосуванl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведеннn= 3; неможливе, жінка має отримати додаткові консультацo= 0;ї стосовно ризиків, пов’язаних = 79; вальпроатоl= 4;, для ненародженl= 6;ї дитини, щоб забезпечитl= 0; її належною інформацієn= 2; для прийняття і = 85;формованог&#= 1086; рішення стосовно планування сім’ї.

Щодо застосуванl= 5;я при біполярних розладах, якщо жінка планує завагітнітl= 0;, слід прокон = 89;ультуватис&#= 1103; зі спеціалістl= 6;м, досвідчениl= 4; у лікуванні біполярногl= 6; розладу, а те&#= 1088;апію вальпроатоl= 4; припинити і = 091; разі необхі = 76;ності замінити альтернатиk= 4;ним лікуванням (= 079; використанl= 5;ям лікарських засобів (що не містять вальпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцo= 0;ю.

Вагітн&#= 1110;сть. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідн = 86; негайно направити д = 86; спеціалістk= 2; для переоцінки лікування вальпроатоl= 4; та розгляду можливості = 79;астосуванн&#= 1103; альтернатиk= 4;них засобів лік = 91;вання. Вагітних пацієнток, які отримув = 72;ли вальпроат під час вагітності, та їхніх пар= 090;нерів слід направити д = 86; спеціалістk= 2; з тератолог = 10;ї для проведення оцінки та консультацo= 0;ї щодо лікування препаратом під час вагітності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Навчал&#= 1100;ні матеріали.= Для допомоги медичним працівникаl= 4; і пацієнтам = 079; питань уникнення застосуванl= 5;я вальпроату під час вагітності власник реєстраційl= 5;ого посвідченнn= 3; надає навчальні м = 72;теріали для звернення додаткової уваги на застереженl= 5;я щодо тератогеннl= 6;сті (здатності викликати вроджені вади розвитку) і ф&#= 1077;тотоксично= сті (здатності викликати п = 86;рушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання і= 085;струкцій стосовно застосуванl= 5;я вальпроату жінкам репродуктиk= 4;ного віку та дета= 083;ьної інформації про вимоги Програми за = 87;обігання вагітності. Інформаційl= 5;ий буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які застосовуюm= 0;ь вальпроат.=

Необхі&#= 1076;но використовm= 1;вати та належним = 095;ином заповнюватl= 0; і підписуватl= 0; Форму щоріч = 85;ого інформуванl= 5;я про ризики н= 072; момент поча = 90;ку лікування т = 72; при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатоl= 4; спеціалістl= 6;м і жінкою, яка планує вагітність або є вагітн= 086;ю.

Ризик ураження печінки<= /a>.

Умови виникнення. Відзн= ;ачено випадки тяжкого ураження пе = 95;інки, яке інколи може призводити до летально = 75;о наслідку. Досвід показує, що найвищий ри = 79;ик, особливо у разі одночасногl= 6; прийому інших пр= ;отиепілепт = 80;чних препаратів, = 074;ключаючи каннабідіоl= 3;, спостерігаn= 8;ться у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розум= 086;вою відсталістn= 2; та/або генетично зумовленимl= 0; метаболічнl= 0;ми або дегенератиk= 4;ними захворюванl= 5;ями.

У дітей віком від 3 років ризик значн = 86; знижується = 10; поступово зменшуєтьсn= 3; з віком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Діти»).

У більшості випадків таке ураження печінки відзначалоl= 9;я протягом перших 6 місяців лікування, н= 072;йчастіше між 2–12 тижнем= .

Характ&#= 1077;рні ознаки та діагностикk= 2;. Рання діагностикk= 2; насамперед залежить ві = 76; клінічного та біологічноk= 5;о моніторингk= 2;. Зокрема, слі= 076; враховуватl= 0; такі симпто = 84;и (які зазвича= 081; виникають раптово), що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризик = 91; (див. вище «Умови виникнення&raqu= o;):

= - неспецифічl= 5;і загальні си = 84;птоми, наприклад,=

-&nb= sp;        с = 86;нливість, пригніченіl= 9;ть, байдужість, порушення свідомості, сплутаністn= 0; свідомості, збудження, аномальні рухи, фізичн= 077; нездужання, астенія;

-&nb= sp;        а = 85;орексія, нудота, які іноді супроводжуn= 2;ться повторними випадками блювання та болю в животі;

-&nb= sp;        г = 77;матоми, носові кровотечі;=

-      =    &= #1083;окальні або генералізоk= 4;ані набряки;

= - у пацієнтів з епілепсією R= 11; рецидив, збільшення = 95;астоти або посилення тяжкості епілептичнl= 0;х нападів.

&#= 1055;ацієнта (або його рідних,  якщо пацієнт – дитина) слід поінформувk= 2;ти про необхід = 85;ість негайно звернутися по медичну допомогу пр = 80; появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, у т. ч. провести клінічні обстеження та лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; функції печінки. <= /span>Повід= ;омлялося про летальн = 10; випадки з но= 088;мальними показникамl= 0; функції печінки нез = 72;баром після появи клінічних симптомів. О= 090;же, нормальні лабораторнo= 0; результати = 85;е виключають ураження печінки у пацієнта з клінічними симптомами дисфункції печінки.

П= еред початком терапії вальпроатоl= 4; необхідно перевірити детальну історію хвороби, зокрема наявність метаболічнl= 0;х захворюванn= 0;, захворюванn= 0; печінки, підшлунковl= 6;ї залози та порушень згортання крові. Метаб= 086;лічні захворюванl= 5;я, захворюванl= 5;я печінки, під= 096;лункової залози та порушення згортання крові у пацієнта та членів його сім'ї (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Рекомендуєm= 0;ься дослідити у всіх пацієнтів функцію печ = 10;нки із подальши = 84; періодичниl= 4; моніторингl= 6;м протягом 6 місяців, особливо у пацієнтів і = 79; групи ризик = 91; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Характерні ознаки та діагностикk= 2;» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій. Р= 080;зик ураження печінки»).

Н= еобхідно наголосити, що часто спостерігаn= 8;ться ізольоване = 10; транзиторнk= 7; підвищення рівнів трансамінаk= 9; без клінічних о = 79;нак, особливо на початку терапії. У такому випадку рекомендуєm= 0;ься виконати більш розгорнуте лабораторнk= 7; дослідженнn= 3; (див. нижче), переглянутl= 0; за необхідносm= 0;і дозування препарату й повторюватl= 0; аналізи з огляду на динаміку показників.

К= рім звичайних досліджень, найбільш інформативl= 5;ими є дослідженнn= 3;, що відображуюm= 0;ь синтез білк = 72;, зокрема рівні протромбінm= 1;. У разі підтверджеl= 5;ня патологічнl= 6; низького рівня протромбінm= 1;, особливо у зв’язку з ін= 096;ими біологічниl= 4;и патологічнl= 0;ми показникамl= 0; (значне зниження рівнів фібр = 80;ногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію пре = 87;аратом Депакін ХроноÒ 300 мг.

= 54;дночасне застосуванl= 5;я канабідіолm= 1;.

У пацієнтів, які одночас = 85;о застосовуюm= 0;ь вальпроат і канабідіол, = 089;лід вимірювати рівні трансамінаk= 9; і загальног = 86; білірубіну = 74; сироватці крові через 2 &= #1090;ижні, 1 місяць, 2 місяці, 3 місяці та 6 місяців піс = 83;я початку комбінованl= 6;ї терапії, а також регулярно в подальшому або в залежності від терапевтичl= 5;их показань.

Вроджені вади розвитку й порушення розвитку нервової системи у дітей, які зазнали впл = 80;ву препарату = Депакін Хроно® 300 мг (див. розділи «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»). Дані клінічних досліджень показують, щ= 086; застосуванl= 5;я вальпроату призводить до високого ризику врод = 78;ених вад розвитк = 91; (частота 11 % у дітей, які зазнавали впливу вальпроату = 74;нутрішньоу&#= 1090;робно (in utero)).

Крім того, діти, які зазнавали впливу валь = 87;роату, внутрішньоm= 1;тробно (in utero), щ= 086; застосовувk= 2;вся як монотерапіn= 3;, мають високий ризик порушень розвитку не = 88;вової системи (з частотою до 30–40 %)= (див. розділи «В= агітність і году= вання груддю» та «Побічні реакції»).

Пацієнти із системни = 84; червоним вовчаком<= /u>

&#= 1061;оча відомо, що вальпроат натрію зумовлює імунологічl= 5;і розлади лиш = 77; у виняткови = 93; випадках, у пацієнтів і = 79; системним червоним вовчаком перед почат = 82;ом терапії препаратом слід зважит = 80; співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к.

Панкреатит

Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки тяжкого панкреатитm= 1;, іноді з летальним наслідком. Цей ризик ос= 086;бливо високий у дітей раннього віку і зменш= 091;ється зі збільшенняl= 4; віку пацієнта. Фа= 082;торами ризику можуть бути тяжкі епіле = 87;тичні напади, неврологічl= 5;ий дефіцит або = 087;ротисудомн&= #1072; комбінованk= 2; терапія (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Діти», розді= 083;и «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Ризик ураже = 85;ня печінки»). Повідомлялl= 6;ся про випадки панкреатитm= 1; незабаром після початку лікування, а &#= 1090;акож після декількох років терапії вал = 00;проатом. Печінкова недостатніl= 9;ть, викликана панкреатитl= 6;м, підвищує ризик летального наслідку (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Діти»).

Необ= ;хідно інформуватl= 0; пацієнтів т = 72; членів їх сімей (якщо пацієнтами = 08; діти) про необхіднісm= 0;ь негайного медичного обстеження (включаючи дозування ферментів підшлунковl= 6;ї залози та відповідні додаткові обстеження) пацієнтів з гострим бол = 77;м у животі та неспецифічl= 5;ими симптомами, такими як нудота, втрата апетиту, анорексія та/або блюво= 090;а.

&#= 1059; разі виявлення панкреатитm= 1; лікування в = 72;льпроатом необхідно припинити остаточно т = 72; розпочати альтернатиk= 4;не лікування о = 89;новного захворюванl= 5;я в залежност = 10; від клінічн = 86;ї картини.

Діти

Дітям віком до 3 років вал&= #1100;проат слід застосовувk= 2;ти лише як монотерапіn= 2;. Пацієнтам цієї віково = 11; групи терапію слі = 76; розпочинат&= #1080; лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатитm= 1; (див. розді= 083; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Ризик ураже = 85;ня печінки» та &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я. Панкреатит&raqu= o;). Як застережниl= 1; захід необхідно уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я саліцилатіk= 4; для лікування всіх пацієнтів через ризик розвитку гепатотоксl= 0;чності (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Утримання від їжі під час інтеркуренm= 0;ного захворюванl= 5;я збільшує ризик ураження пе = 95;інки у дітей, які отримували вальпроат.=

Нирков&#= 1072; недостатніl= 9;ть

У пацієнтів із нирковою недостатніl= 9;тю слід враховуватl= 0; підвищені концентрацo= 0;ї циркулюючоo= 1; вальпроєвоo= 1; кислоти в крові та відповідно зменшувати дозування.=

Аналіз крові

Рекомендує&= #1090;ься виконувати аналізи кро = 74;і (розгорнути = 81; загальний аналіз кров = 10; з визначенн = 03;м вмісту тромбоцитіk= 4;, оцінка часу кровотечі й = 087;оказників згортання крові з фібриногенl= 6;м, активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час (АЧТЧ), дозування фактора VIII та пов'язаних з ним факторі = 74;) до призначеннn= 3; препарату, через 3 і 6 місяців лікування, а також перед проведенняl= 4; будь-яких хірургічниm= 3; втручань, особливо якщо доза перевищує 30 мг/кг/добу, та в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні реакції. Роз= 083;ади з боку крові та лімфатичноo= 1; системи», «Побічні реакції. Результати досліджень&raqu= o;).

Недост&#= 1072;тність ферментів циклу сечовини<= /u>

У разі підозри на дефіцит ферменту циклу  сечов= ини слід провести метаболічнo= 0; дослідженнn= 3; до початку лікування через ризик розвитку гіперамонеl= 4;ії при прийомі вальпроату (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Збіль= ;шення ваги

На початку лікування слід проінформуk= 4;ати пацієнта пр = 86; ризик збільшення маси тіла, і для зведенн = 03; цього ефект = 91; до мінімуму необхідно вжити відповідниm= 3; заходів, які мають стосуватисn= 3; переважно раціону харчування (див. розділ «Побічні реакції»).

Дефіци&#= 1090; карнітин-па = 83;ьмітоїлтра&#= 1085;сферази (КПТ) типу ІІ

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-па = 83;ьмітоїлтра&#= 1085;сферази (КПТ) типу ІІ слід попере = 76;ити про підвищений ризик розвитку ра = 73;доміолізу при прийомі препарату Депакін Хроно® 300 мг.<= o:p>

Естрог&#= 1077;нвмісні препарати =

Вальпроат не знижує ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів. Проте естрогенвмo= 0;сні препарати, зокрема естрогенвмo= 0;сні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, можуть підвищуватl= 0; кліренс вальпроату, що може призвести д = 86; зниження концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці к = 88;ові та потенційноk= 5;о зниження ефективносm= 0;і вальпроату.

Лікарі, які призначаютn= 0; препарат, повинні контролюваm= 0;и клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмo= 0;сних препаратів. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг рівня вальпроату = 74; сироватці крові (див. ро&= #1079;діл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

= 57;уїцидальні думки та поведінка.= Надход&#= 1080;ли повідомленl= 5;я про виникнення = 89;уїцидальни&#= 1093; думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілеl= 7;тичні засоби за декількома показаннямl= 0;. Метааналіз = 76;аних, отриманих у ході рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих досліджень протиепілеl= 7;тичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальнl= 0;х думок та поведінки. Механізм цього ефект = 91; невідомий, і доступні на сьогодні да = 85;і не дають можливості виключити підвищення цього ризик = 91; на фоні застосуванl= 5;я вальпроату.

У зв’язку з ци= 084; слід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів для своєчасногl= 6; виявлення с = 91;їцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) = 089;лід попереджатl= 0;, що при появі ознак суїцидальнl= 0;х думок або поведінки слід негайн = 86; звернутися по медичну допомогу.=

Вплив довгострокl= 6;вого лікування н = 72; метаболізм кісткової тканини. Повідомлялl= 6;ся про випадки зниження мінеральноo= 1; щільності кісткової тканини, які &#= 1084;ожуть свідчити пр = 86; наявність о = 89;теопенії або остеопорозm= 1; і навіть при= 079;водити до виникнення атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвоn= 2; кислотою. Механізм ді = 11; вальпроєвоo= 1; кислоти на метаболізм кісткової тканини ще н= 077; з’ясований (див. розділ «Побічні реакції»).

Карба= ;пенеми. Супутнє застосуванl= 5;я препарату Депакін Хро = 85;о® 300 мг і карбапенемo= 0;в не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієн= ти з відомим аб= 086; підозрюванl= 0;м мітохондріk= 2;льним захворюванl= 5;ям. Вальпр= 086;ат може провокуватl= 0; або погіршуватl= 0; клінічні ознаки існуючих мітохондріk= 2;льних захворюванn= 0;, викликаних мутаціями м = 10;тохондріал&#= 1100;ної ДНК, а також ядерного ге = 85;а, що кодує мітохондріk= 2;льний фермент пол = 10;меразу гамма (POLG).

Зокрем= а, у пацієнтів зі спадковими = 85;ейрометабо&#= 1083;ічними синдромами, викликанимl= 0; мутаціями у гені POLG (наприклад і= 079; синдромом Альперса – Гуттенлохеl= 8;а), повідомлялl= 6;ся про випадки спричиненоo= 1; вальпроатоl= 4; гострої печінкової недостатноl= 9;ті та випадки смерті чере = 79; порушення функції печ = 10;нки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрюватl= 0; у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних = 79; POLG порушень у родинному анамнезі аб = 86; у яких є симптоми, що вказують на існування такого пору = 96;ення, в тому числі (але не обмежуючисn= 0; нижченаведk= 7;ним) енцефалопаm= 0;ію нез’ясованl= 6;го походження, рефрактернm= 1; епілепсію (вогнищева, міоклонічнk= 2;), епілептичнl= 0;й статус, відс= 090;авання у розвитку, регресію психомоторl= 5;их функцій, аксональну сенсомоторl= 5;у нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офт= 072;льмоплегію або ускладнену мігрень з по= 090;иличною аурою. Дослідженнn= 3; на наявніст = 00; мутації POLG слі= ;д виконувати відповідно до поточної = 082;лінічної практики діагностичl= 5;ої оцінки таки = 93; порушень (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Посил= ;ення судом

Як і при застосуванl= 5;і будь-яких протиепілеl= 7;тичних засобів, прийом валь = 87;роату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (зокрема епілептичнl= 6;го статусу) або до появи нового типу судом. Паціє= 085;там необхідно рекомендувk= 2;ти негайно зве = 88;нутися до свого лікаря у раз= 110; посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Когніт&#= 1080;вні або екстрапіраl= 4;ідні розлади. Когні= ;тивні або екстрапіраl= 4;ідні розлади мож = 91;ть супроводжуk= 4;атися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізацo= 0;йних обстежень. Через це цей тип клінічної к = 72;ртини може помилково і = 85;терпретува&#= 1090;ися як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є оборотними після відміни препарату (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

А= лкоголь. Під час лікування вальпроатоl= 4; не слід вжив= 072;ти алкогольні = 85;апої.

j= 2;ей лікарський засіб містить 28,3 мг натрію у кож= 085;ій таблетці. Це необхідно брати до уваги паціє = 85;там, що дотримуютьl= 9;я суворої дієти з низьким вмістом натрію.

Вплив н&= #1072; лаборато&= #1088;ні та діагностичl= 5;і тести. Оскільки ва&= #1083;ьпроат виводить&= #1089;я в осн= 086;вному нирками,= частково= у формі кетонових тіл, а&#= 1085;аліз сечі на кетонові= тіла може дати хибнопозитl= 0;вний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.

 =

Зас= ;тосування у період вагітності або  годування груддю.

Вальпроат протипоказk= 2;ний для лікування б = 10;полярного розладу під час вагітності.

Вальпроат протипоказk= 2;ний для лікування е = 87;ілепсії під час вагітності, за винятком = 074;ипадків, коли немає альтернатиk= 4;них методів лікування, а пацієнтку було повністю пр = 86;інформован&#= 1086; про пов’язані з ним ризики.

Вальпроат протипоказk= 2;ний для застосуванl= 5;я дітям жіночої статі та жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не виконані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Тер= ;атогенніст = 00; та вплив на розвиток<= /u>

Ризик впливу, пов’язаногl= 6; з вальпроатоl= 4;, під час вагітності. = 042;альпроат продемонстl= 8;ував здатність перетинати плацентарнl= 0;й бар’єр як у тварин, так і в людини (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Як монотерапіn= 3; вальпроатоl= 4;, так і політе= 088;апія вальпроатоl= 4; та іншими протиепілеl= 7;тичними засобами часто пов’язані з відхиленняl= 4;и від нормальної вагітності. Доступні дані свідчать пр = 86; підвищений ризик тяжки = 93; вад розвитк = 91; та розладів = центрально= ї нервової системи при монотерапіo= 1; та комбінованo= 0;й терапії вальпроатоl= 4; у порівнянн = 10; з такими у популяції, яка не отримувала вальпроат. = 059; тварин тератогеннl= 0;й ефект був продемонстl= 8;ований у мишей, щурів, кроликів та мавп (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

В= 088;оджені вади розвит = 82;у. Мет= 072;аналіз, в який було включено дослідженнn= 3;-реєстри та когортні дослідженнn= 3;, показав, що у приблиз= ;но 11 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапіn= 2; вальпроатоl= 4; під час вагітності, були тяжкі в= 088;оджені вади роз= витку. Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, д= 077; ризик стано = 74;ить приблизно 2–3 %. Ризик розвитку тяжких вроджених вад у дітей, які зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу комб = 10;нованої терапії протиепілеl= 7;тичними засобами, включаючи вальпроат, вищий, ніж при комбіно = 74;аній терапії протиепілеl= 7;тичними засобами бе = 79; вальпроату. Цей ризик є дозозалежнl= 0;м, а наявні дан= 110; свідчать пр = 86; те, що він є дозозалежнl= 0;м і при комбінованo= 0;й терапії з використанl= 5;ям вальпроату. = 055;роте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, н= 077; вдається.=

Наявні дані свідчать пр = 86; збільшену частоту рідкісних т = 72; частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приб= 083;изно 2–3 %),  лицевий дизморфізм, незрощення = 74;ерхньої губи та піднебіння, краніостенl= 6;з, дефекти розвитку серця, нирок та сечостат = 77;вої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (в тому числі білатеральl= 5;у аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Вплив вальпроату in utero може також призвести д = 86; порушення або втрати слуху через вади вуха та/або носа (побічний ефект) та/або пряму токсичністn= 0; для функції слуху. Випадки опи = 89;ують як однобічн = 91;, так і двобічну глухоту чи втрату слух = 91;. Результати відомі не дл= 103; всіх випадків. Коли результати було повідо = 84;лено, більшість випадків не були виявле = 85;і. Рекомендовk= 2;но контролюваm= 0;и ознаки та си= 084;птоми ототоксичнl= 6;сті.

= Внутрі&#= 1096;ньоутробни= й вплив вальпроатіk= 4; може призвести д = 86; вад розвитк = 91; очей (включаючи колобоми, мікрофтальl= 4;), про які повідомлялl= 6;ся в поєднанні = 079; іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвит = 82;у очей можуть вплинути на зір (див. також розділи « = 55;обічні реакції» та «Особливос&#= 1090;і застосуванl= 5;я»).

П= 086;рушення розвитку не = 88;вової системи в= 085;аслідок внутрішньоm= 1;тробного впливу Депа = 82;іну Хроно®= ; 300 мг (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»). Наявні дані свідчать пр = 86; те, що внутрішньоm= 1;тробна експозиція вальпроату може спричи = 85;ити небажані ефекти щодо розумового = 90;а фізичного розвитку дітей, які піддавалисn= 0; його впливу. Цей ризик ро= 079;витку розладів нервової системи (вкл= 102;чаючи аутизм), ймовірно, є дозозалежнl= 0;м при застосуванl= 5;і вальпроату = 03;к монотерапіo= 1;, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення до = 79;и, нижче якого ризик відсутній, н= 077; вдається. Пр= 080; застосуванl= 5;і вальпроату = 74; комбінації = 79; іншими протиепілеl= 7;тичними препаратамl= 0; під час вагітності ризик розвитку розладів нервової системи у дітей також значно збільшувавl= 9;я у порівнянн = 10; з ризиками у дітей в загальній популяції або у дітей, народжених жінками з нелікованоn= 2; епілепсією.

Т= 086;чний період вагітності, під час яког= 086; існує ризик таких ефектів, не визначений, = 110; можливість ризику впродовж усього періоду ваг = 10;тності не може бути виключена.

Д= 086;слідження з участю дітей дошкільногl= 6; віку, які при внутрішньоm= 1;тробному розвитку піддавалисn= 0; впливу вальпроату, = 097;о застосовувk= 2;вся як монотерапіn= 3;, показали, що приблизно в 30&= #8211;40 % випадків відзначалиl= 9;ь затримки їхнього роз = 74;итку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниж= 077;ння інтелектуаl= 3;ьних функцій, недостатні мовні навик = 80; (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцo= 0;єнт інтелекту (IQ), що визначався = 91; дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутріш = 85;ьоутробном&#= 1091; розвитку піддавалисn= 0; впливу валь = 87;роату, був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавалисn= 0; впливу інши = 93; протиепілеl= 7;тичних засобів. Хоч= 072; роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуаl= 3;ьних функцій у дітей, які піддавалисn= 0; впливу вальпроату, може не залежати ві = 76; материнськl= 6;го рівня IQ.

Дані щодо довгострокl= 6;вих наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які у період внутрішньоm= 1;тробного розвитку піддавалисn= 0; впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів ау = 90;истичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитя&#= 1095;ого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загально = 02; досліджуваl= 5;ою популяцією.

Доступl= 5;і дані з другого дослідженнn= 3; на основі Данського національнl= 6;го рецептурноk= 5;о реєстру показують, щ= 086; діти, які піддавалисn= 0; впливу вальпроату внутрішньоm= 1;тробно, мають підвищений ризик (приблизно в півтора раз = 80; вищий) розвитку симптомів синдрому дефіциту уваги з гіперактивl= 5;істю (СДУГ) порівн&#= 1103;но з популяціє = 02;, яка не отримувала = 83;ікування в дослідженнo= 0;.

Е&#= 1089;трогенвміс= ні препарати =

Вk= 2;льпроат не знижує ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів. &= #1055;роте естрогенвмo= 0;сні препарати, зокрема ест = 88;огенвмісні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, можуть підвищуватl= 0; кліренс вальпроату, що може призвести д = 86; зниження концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці крові та потенційноk= 5;о зниження ефективносm= 0;і вальпроату.

Лікарі, які призначаютn= 0; препарат, повинні кон = 90;ролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмo= 0;сних препаратів. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг рівня вальпроату = 74; сироватці крові (див. ро&= #1079;діл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Якщ= ;о жінка плану = 08; вагітність. При епілепсії, якщо жінка планує завагітнітl= 0;, спеціалістm= 1; з досвідом в= 077;дення пацієнта з епілепсією слід провес = 90;и повторну оцінку лікування вальпроатоl= 4; і розглянут = 80; альтернатиk= 4;ні варіанти лі = 82;ування. По можливості потрібно вжити всіх заходів щод = 86; заміни препарату жінкам, які планують завагітнітl= 0;, відповідниl= 4; альтернатиk= 4;ним методом лікування перед заплідненнn= 3;м  ще до припинення застосуванl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Якщо таке переведеннn= 3; неможливе, жінка має отримати додаткові консультацo= 0;ї стосовно ри = 79;ику застосуванl= 5;я вальпроату для ненарод = 78;еної дитини, щоб забезпечитl= 0; її належною = 110;нформацією для прийняття інформованl= 6;го рішення стосовно планування сім’ї.

Щодо показання при біполярних розладах, як= 097;о жінка плану = 08; завагітнітl= 0;, слід прокон = 89;ультуватис&#= 1103; зі спеціалістl= 6;м, який має дос= 074;ід лікуванні б = 10;полярного розладу, а лікування вальпроатоl= 4; — припинити та у разі необхідносm= 0;і замінити альтернатиk= 4;ним лікуванням (= 079; використанl= 5;ям лікарських засобів (що не містять в= 072;льпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцo= 0;ю.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початк= 091; вагітності може знизит = 80; ризик виникнення дефектів нервової тр = 91;бки, які можуть виникнути при будь-які= 081; вагітності. Проте наявн = 10; дані не підтверджуn= 2;ть, що це запобігає пологовим дефектам чи = 074;адам розвитку через експозицію вальпроату.

Ваг= ;ітні жінки. При лікуванні біполярногl= 6; розладу протипоказk= 2;но застосовувk= 2;ти вальпроат під час вагітності. Застосуванl= 5;я вальпроату для лікування епілепсії протипоказk= 2;но під час вагітності, за винятком випадків, коли інші ме= 090;оди лікування є неефективнl= 0;ми (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідн = 86; негайно направити д = 86; спеціалістk= 2; для розгляд = 91; можливості застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування.=

Під час вагітності тоніко-клон = 10;чні напади та епілептичнl= 0;й статус з гіпоксією у жінки можут = 00; супроводжуk= 4;атися особливим р = 80;зиком смерті вагітної і ненародженl= 6;ї дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжуваm= 0;и лікування в = 72;льпроатом під час вагітності, рекомендуєm= 0;ься нижчезазнаm= 5;ене.

Слі= ;д застосовувk= 2;ти найнижчу ефективну д = 86;зу та розділит = 80; добову дозу вальпроату = 85;а кілька доз для прийому впродовж дн = 03;. Застосуванl= 5;я лікарської форми з пролонговаl= 5;ою дією більш прийнятне у порівнянні = 79; іншими лікарськимl= 0; формами для уникнення високих пікових концентрацo= 0;й в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували = 74;альпроат під час вагітності, та їхніх пар= 090;нерів слід направити д = 86; спеціалістk= 2; з тератологіo= 1; для проведення оцінки та ко= 085;сультації щодо лікування препаратом під час вагітності.

Нео= ;бхідно проводити спеціалізоk= 4;аний пренатальнl= 0;й моніторинг = 79; метою виявлення м = 86;жливих дефектів розвитку нервової тр = 91;бки плода чи інших вад розвитку ( = 76;ив. розділи «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

Риз= ;ик в неонатальнl= 0;й період. Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки геморагічнl= 6;го синдрому в новонароджk= 7;них, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Цей геморагічнl= 0;й синдром повR= 17;язаний з тромбоцитоl= 7;енією, гіпофібринl= 6;генемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялl= 6;сь про афібриногеl= 5;емію, що може призвести д = 86; летального наслідку. Проте потрібно ві = 76;різняти цей синдром від зниженн = 03; рівня вітаміну К, спричиненоk= 5;о фенобарбітk= 2;лом та індуктор = 72;ми ферментів. У зв’язку з ци= 084; у новонароджk= 7;них потрібно визначити кількість тромбоцитіk= 4;, рівень фібриногенm= 1; в плазмі крові, прове= 089;ти коагуляційl= 5;і проби та визначити ф = 72;ктори згортання крові.

Пов= ;ідомлялося про випадки гіпоглікемo= 0;ї в новонароджk= 7;них, чиї матері приймали ва = 83;ьпроат під час третього триместру вагітності.

Пов= ;ідомлялося про випадки гіпотиреозm= 1; в новонарод = 78;ених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджk= 7;них, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутисn= 3; синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратоваl= 5;ості, підвищеної збудливостo= 0;, підвищеної нервово-реф = 83;екторної збудливостo= 0;, гіперкінезo= 0;ї, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Год= ;ування груддю. Вальпроат натрію екскретуєтn= 0;ся в грудне мол= 086;ко людини в концентрацo= 0;ї, що становит = 00; від 1 до&nbs= p; 10 % його рівня у плазмі крові матер = 10;. Цей лікарський засіб може мати фармак = 86;логічний вплив на немовлят, яких годуют = 00; груддю. Реко= 084;ендовано припинити годування груддю.

Фер= ;тильність. Були повідомленl= 5;я про випадки аменореї, по= 083;ікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостероl= 5;у в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я вальпроату може також призвести д = 86; порушення фертильної функції в чо= 083;овіків (див. розділ «Побічні реакції»). Зареє= ;стровано декілька випадків змін у сперм= 086;грамах, які були оборотними = 97;онайменше через 3 місяці післ = 03; припинення лікування вальпроатоl= 4;. Також повідомлялl= 6;ся про випадки вагітності. Обмеже&#= 1085;а кількість зареєстровk= 2;них випадків свідчить пр = 86; те, що відхилення = 74; спермограмk= 2;х не були оборотними навіть чере = 79; кілька місяців. В інших випадках наслідки та = 82;их відхилень невідомі (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фертильнісm= 0;ь»).

 

Здатні= 089;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ч= ерез можливі небажані ефекти препарат Де = 87;акін ХроноÒ 300 мг може негативно впливати на здатність к = 77;рувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з іншими механізмамl= 0;.

Т= акож пацієнтів слід попереджатl= 0; про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомl= 5;у терапію або одночасну терапію бензодіазеl= 7;інами (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.  

Діти жіночої статі, підлітки жіночої ста = 90;і, жінки репродуктиk= 4;ного віку та вагітні жін = 82;и.=   Лікування препаратом потрібно ро = 79;починати та проводит = 80; під наглядо = 84; спеціалістk= 2;, який має досвід лікування епілепсії а&= #1073;о біполярних розладів. Лікування вальпроатоl= 4; слід призначати д&= #1110;тям жіночої статі й жінкам репродуктиk= 4;ного віку тільки в тому випадк = 91;, коли інші види терапі = 11; є неефективнl= 0;ми або не переносятьl= 9;я пацієнтами (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»). В цьому випадку вальпроат призначаєтn= 0;ся відповідно до вимог Програми за = 87;обігання вагітності (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Користь та ризик застосуванl= 5;я цього препарату н = 77;обхідно ретельно переглядатl= 0; при регуляр = 85;ому оцінюванні лікування. В окремих випадках, коли вальпроат є єдиним варіантом лікування під час вагітності = 74; жінок з епілепсією, його призначаютn= 0; як монотерапіn= 2; в найнижчій = 076;озі, при якій спостерігаn= 8;ться ефект лікув = 72;ння, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонговаl= 5;им вивільненнn= 3;м для уникнен = 85;я високих пікових концентрацo= 0;й в плазмі крові. Добов= 091; дозу лікарс = 00;кої форми з непролонгоk= 4;аним вивільненнn= 3;м потрібно розділяти принаймні н = 72; два прийоми (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Естрог&#= 1077;нвмісні препарати =

Вальпроат не знижує ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів. Проте естрогенвмo= 0;сні препарати, зокрема естрогенвмo= 0;сні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, можуть підвищуватl= 0; кліренс вальпроату, що може призвести д = 86; зниження концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці к = 88;ові та потенційноk= 5;о зниження ефективносm= 0;і вальпроату. 

Лікарі, які призначаютn= 0; препарат, повинні кон = 90;ролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмo= 0;сних препаратів. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг рівня вальпроату = 74; сироватці крові (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Епіле= ;псія.

Звичай&#= 1085;а доза. Добову дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта. Однак слід мати на уваз= 110;, що діапазон індивідуалn= 0;ної чутливості до вальпроату досить широкий. Оптимальну дозу визначають відповідно до отримано = 11; клінічної відповіді. При незадовільl= 5;ому контролі судом або пр= 080; підозрі на можливість розвитку побічних реакцій мож = 77; бути потрібне, окрім клінічного спостережеl= 5;ня, визначення концентрацo= 0;й лікарськогl= 6; засобу у плазмі крові.

Як монотерапіn= 3; першої ліні = 11;.

З= авдяки лікарській формі Хроно (пролонгова = 85;а дія) добову дозу препарату можна засто = 89;овувати за один прийом. В ідеалі препарат сл = 10;д приймати на початку прийому їжі. Найчастіше слід застосовувk= 2;ти такі добові дози:

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    25 мг/кг для дітей;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    20–25 мг/кг для підлітків;=

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    20 мг/кг для дорослих;=

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    15–20 мг/кг для осіб літнього віку.

Я= кщо можливо, терапію препаратом Депакін Хро = 85;оÒ 300 мг слі= 076; розпочинатl= 0; поступово. Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищуватl= 0; з інтервало = 84; 2–3 дні, досягаючи рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; приблизно через тижде = 85;ь. Після досягнення необхідної дози лікарс = 00;кого засобу, який застосовуюm= 0;ь як монотера = 87;ію, наприклад 15 мг/кг/добу для осіб літ= 085;ього віку, 20 мг/кг/добу для доросли = 93; або підлітк = 10;в, 25 мг/кг/добу для дітей, може бути не= 086;бхідним спостережеl= 5;ня протягом певного періоду час = 91;. Якщо клінічна ефективнісm= 0;ь на цьому етапі є задовільноn= 2;, слід і надал= 110; дотримуватl= 0;ся цієї дози.

У рідкісних випадках, особливо пр = 80; монотерапіo= 1;, буває необхідним застосуванl= 5;я добових доз, вищих за 25 мг/кг, для осіб літнього ві = 82;у, 30 мг/кг для дорослих аб = 86; підлітків ч = 80; 35 мг/кг для діт= ;ей.

Якщо ці дози все ще не дають змоги досягти кон = 90;ролю судом, можна продовжуваm= 0;и підвищуватl= 0; дози. Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендуєm= 0;ься розділяти ї = 11; на    &nbs= p;  3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічне спостережеl= 5;ня і контроль п= 086;казників біохімічноk= 5;о аналізу крові (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 47;астосуванн&#= 1103; препарату Депакін Хроно= Ò 300 мг у комбінації = 79; іншими протиепілеl= 7;тичними засобами. Розпочинатl= 0; застосуванl= 5;я вальпроату натрію слід таким самим чином, як і при монотерапіo= 1; першої ліні = 11;. Середня добова доза зазвичай ідентична дозі, рекомендовk= 2;ній для монотер = 72;пії. Однак у деяких випадках ця доза може бути збільшена н = 72; 5–10 мг/кг.

Т= акож слід враховуватl= 0; вплив препарату Д = 77;пакін ХроноÒ 300 мг на інші протиепілеl= 7;тичні засоби (див. р&= #1086;зділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= 47;аміна іншого протиепілеl= 7;тичного засобу на препарат Депакін Хроно= Ò 300 мг. Якщо планується поступово і повністю за = 84;інити попередній лікарський засіб на препарат Депакін ХроноÒ 300 мг, то його слід застосовувk= 2;ти згідно з рек= 086;мендаціями для монотерапіo= 1; першої ліні = 11;. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратo= 0;в, одразу слід = 079;меншити, після чого поступово знижувати ї = 93;ню дозу до повної відміни. Відміна має тривати 2–8 тижнів.

Епізоди манії у пацієнтів з біполярнимl= 0; розладами.= Рекомендовk= 2;на початкова доза становить 20 м&= #1075;/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше збільшуватl= 0;, доки не буде досягнута мінімальна терапевтичl= 5;а доза, яка дає змогу досягти бажаного клінічного ефекту.

Я= к правило, бажаний клінічний ефект досяг = 72;ється при концентрацo= 0;ї вальпроату = 91; плазмі кров = 10; від 45 до 125 мкг/мл.

Р= екомендоваl= 5;а підтримуючk= 2; доза при лік= 091;ванні біполярногl= 6; розладу становить 1000–2000 мг/добу. Рідко доза може бути збільшена д = 86; максимальнl= 6;го рівня – 3000 мг/добу. Слід коригувати = 76;озу відповідно до індивідуалn= 0;ної клінічної відповіді.=

Д= іти та підлітки: ефективнісm= 0;ь і безпека пр= 077;парату Депакін ХроноÒ 300 мг для лікування епізодів манії, асоційованl= 0;х з біполярнимl= 0; розладами, н= 077; досліджуваl= 3;ися. Інформа&= #1094;ію про профіль безпеки вальпроату = 91; дітей див. у розділі «Побічні реакції».

Профілакти = 82;а рецидивів епізодів манії, якими супроводжуn= 2;ться біполярні розлади. Доза для профілактиl= 2;и рецидивів відповідає = 85;айменшій ефективній дозі, яка дає змогу  належним чином контролюваm= 0;и симптоми гострої манії у даного пацієнта. Не слід перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; добову дозу 3000 мг.

= 57;пеціальні інструкції щодо дозування.= Таблетки Депакін ХроноÒ 300 мг слід приймати, запиваючи половиною склянки вод = 80;, молока або іншого безалкоголn= 0;ного напою.

Ч= ерез процес подовженогl= 6; вивільненнn= 3; препарату т = 72; типу допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктуєтьl= 9;я в шлунково-ки = 96;ковому тракті — вон= 072; виводиться = 74; процесі випорожненl= 5;я після вивільненнn= 3; діючої речовини.=

Пацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю. Паціє= ;нтам з нирковою недостатніl= 9;тю може бути потрібне зменшення дози або збільшення дози пацієн = 90;ам, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;. Вальпроат натрію підлягає діалізу (див. розділ «Пер = 77;дозування»). Дозу слід змінювати відповідно до клінічного спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнта (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Діт= ;и. Інформацію щодо лікування епілепсії у дітей див. розділи «Показання&raqu= o;, «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Спосіб застосуванl= 5;я та дози». 

У пацієнтів віком до 18 років оцінк = 72; ефективносm= 0;і та безпеки препарату Депакін Хроно® 300 мг для лікуванні маніакальнl= 0;х епізодів, що асоціюютьсn= 3; з біполярнимl= 0; розладами, н= 077; проводиласn= 3;.

 

Передозува&= #1085;ня.

Клінічним проявом гострого масивного передозуваl= 5;ня є кома, більш або менш гли= 073;ока, що супроводжуn= 8;ться гіпотонією м’язів, гіпорефлекl= 9;ією, міозом, пригніченнn= 3;м дихання, явищами метаболічнl= 6;го ацидозу, міо= 082;ардіальна депресія, що призводить до гіпотенз = 10;ї, циркуляторl= 5;ого колапсу/шок = 91;. 

Прогноз при передозуваl= 5;ні зазвичай сприятливиl= 1;. Однак описано кілька випадків передозуваl= 5;ня  з летальним наслідком.=

Симптоми можуть варіювати; повідомлялl= 6;ся про початок епілептичнl= 0;х нападів при високих рівнях препарату в плазмі кров = 10;. Описано також кільк = 72; випадків підвищення внутрішньоm= 5;ерепного тиску, пов’я= 079;ані з набряком головного мозку.

У разі передозуваl= 5;ня можлива гіп = 77;рнатріємія через наявність натрію у складі вальпроату.

Невідкладн&= #1072; допомога в умовах стаціонару має включат = 80; промивання шлунка, яке показане до 10&= #8722;12 годин після прийому препарату, ретельне спостережеl= 5;ня за станом  серцево-су = 76;инної та дихально = 11; систем.

В окремих випадках успішно застосовувk= 2;вся налоксон. Пр= 080; масивному передозуваl= 5;ні виявлялися ефективнимl= 0; гемодіаліз = 10; гемоперфузo= 0;я.

 

Побічні реакції.

= По= бічні ефекти класифікуюm= 0;ься залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥ 1/10);       часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (≥ 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

= Вроджен= ;і, родинні та генетичні розлади. Вродk= 8;ені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див= . розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

= Рl= 6;злади з боку крові та лімфатичноo= 1; системи.

Ча= сто: анемія, тромбоцитоl= 7;енія.

За= стосування вальпроату може призвести д = 86; зниження рівня тромбоцитіk= 4;, яке часто за= 083;ежить від дози і має тимчасовий характер (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я. Аналіз кров = 10;»).

Не= часто: панцитопенo= 0;я, лейкопенія.

= Рідко: аплазія кісткового мозку, ерит&= #1088;оцитарна апла&= #1079;ія, агранулоциm= 0;оз, макроцитарl= 5;а анемія, макр= 086;цитоз (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я. Аналіз кров = 10;»).

= Резульm= 0;ати досліджень.

= Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічнo= 0; результати = 90;естів на коагуляцію (наприклад, подовження протромбінl= 6;вого часу, подовж= 077;ння активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу, подовження тромбіновоk= 5;о часу, підвищення показника міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС)). У публікаціяm= 3; повідомлялl= 6;ся про розлад коагуляції, що відповідає хворобі Віллебрандk= 2; типу I (див. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Аналіз кров = 10;»).

= Рідко: дефіцит біотину/ дефіцит біотинідазl= 0;.

= Рl= 6;злади з боку нервової системи.

Дуже часто: тремор.

Частl= 6;: екстрапіраl= 4;ідні розлади (іноді необо= 088;отні), ступор, сонливість, судоми, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочеl= 5;ня (у разі внутрішньоk= 4;енної ін’єкції запаморочеl= 5;ня виникає через кільк = 72; хвилин післ = 03; ін’єкції і, як правило, с&#= 1087;онтанно минає ще через кільк = 72; хвилин).

Нечаl= 9;то: кома, енцефалопаm= 0;ія, летаргія, оборотний синдром паркінсоніk= 9;му, атаксія, парестезія, посилення судом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Рі= дко: диплопія, об= 086;ротна деменція з атрофією головного м = 86;зку, когнітивні розлади.=

Повіk= 6;омлялося про декільк = 72; випадків гіперактивl= 5;ості та дратівли = 74;ості на початку лікування, переважно у дітей.

Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки розвитку неврологічl= 5;их ефектів, таких як спл= 091;таність свідомості (що, як правило, легко зника = 02;ть), у пацієнтів, яким вальпроат натрію заст = 86;совували в комбінаці = 11; з іншими протиепілеl= 7;тичними засобами, переважно фенобарбітk= 2;лом, без поступовогl= 6; впровадженl= 5;я застосуванl= 5;я препарату.=

= На тлі застосуванl= 5;я вальпроату спостерігаl= 3;ися випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторнl= 6;ї коми/енцефа = 83;опатії. Вони були аб= 086; ізольованиl= 4;и, або супроводжуk= 4;алися рецидивом судом, з приводу яки = 93; проводилосn= 3; лікування, і &#= 1088;егресували після відміни препарату або зниженн = 03; його дози. Н&= #1072;йчастіше такі ефекти виникають при комплек = 89;ному лікуванні (ос= ;обливо із застосуванl= 5;ям фенобарбітk= 2;лу або топірам = 72;ту) або після різкого збільшення дози вальпр = 86;ату натрію.

Розлk= 2;ди з боку органів слуху та вушного кан = 72;лу.

Частl= 6;: глухота (іноді необоротна).

Частl= 6;та невідома: тинітус.

Розлk= 2;ди з боку дихальної системи, органів гру = 76;ної клітки та середостінl= 5;я.

= Не= часто: плевральниl= 1; випіт.

= Шl= 3;унково-кишк&#= 1086;ві розлади.

Ду= же часто: нудота.=

= Часто: блювання, захворюванl= 5;я ясен (в основ&#= 1085;ому гіперплазіn= 3; ясен), стоматит, біль в епіга= 089;тральній ділянці, діарея, які зазвичай ми = 85;ають через кільк = 72; днів без необхідносm= 0;і відміняти препарат. Ча= 089;тоту розвитку ци = 93; розладів можна суттє = 74;о зменшити шляхом дуже поступовогl= 6; початку застосуванl= 5;я препарату Депакін ХроноÒ 300 мг (у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою) т= 072; застосуванl= 5;я препарату н = 72; початку при = 81;ому їжі. Таким пацієнтам показане симптоматиm= 5;не лікування.

Не= часто: панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Панкреатит&raqu= o;, «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Діти»).

Ре= комендуєтьl= 9;я своєчасне проведення медичної оцінки (вимі= 088;ювання рівня ферментів підшлунковl= 6;ї залози, інші відповідні огляди) усіх пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вальпроат натрію/ валь= 087;роєву кислоту, за наявності в них гострог = 86; болю в животі.=

= Рl= 6;злади гепатобіліk= 2;рної системи

Повіk= 6;омлялося про випадки тяжкого ураження печінки, іноді з летальним наслідком, у &#= 1087;ацієнтів, терапія яки = 93; включала вальпроат (див. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Ризик ураже = 85;ня печінки» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій. Ризик ураження печінки»).

= Розлади з боку нирок та сечовивіднl= 6;го тракту.

Ч= асто: нетримання сечі.

Н= ечасто: ниркова недостатніl= 9;ть. 

Рідко: енурез, тубулоінтеl= 8;стиційний нефрит, синдром Фан = 82;оні, але патофізіолl= 6;гічний механізм до = 094;ього часу не з’ясований.

= Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Частl= 6;: гіперчутлиk= 4;ість, транзиторнk= 2; та/або дозозалежнk= 2; алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.

Нечаl= 9;то: ангіоневроm= 0;ичний набряк, висипання.=

Р= ідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, си= 085;дром Стівенса – Джонсона, му= 083;ьтиформна еритема, DRESS-синдром (синдром мед= 080;каментозно&= #1075;о висипання з еозинофіліn= 8;ю та системно = 02; симптоматиl= 2;ою) або  с= индром медикаментl= 6;зної гіперчутлиk= 4;ості до препарат = 91;. Порушення росту волосся (так= 110; як незвичайна текстура волосся, зміна кольо = 88;у волосся, аномальний ріст волосся).

Ендокринні розлади.

Не= часто: синдром неадекватнl= 6;ї секреції антидіуретl= 0;чного гормону, гіперандроk= 5;енія у жінок (гірс&#= 1091;тизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або збільшення рівнів андрогенниm= 3; гормонів).

= Рідко: гіпотиреоз (див. розділ <= /span>«h= 7;астосуванн= 103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Частота невідома: відхилення = 91; рівнях стат = 77;вих гормонів (наприклад, тестостероl= 5;у, фолікулостl= 0;мулюючого гормону, лютеїнізуюm= 5;ого гормону та пролактину (див. також розділи «Побічні реакції. Рl= 6;злади з боку репродуктиk= 4;ної системи тk= 2; молочних залоз» і «<= /span>Фармаколог= ;ічні властивостo= 0;. Дані доклінічниm= 3; досліджень&raqu= o;).

= Метабол= ;ічні та аліментарнo= 0; розлади.

= Ча= сто: збільшення маси тіла (у 5–= 10 % пацієнтів), з&#= 1086;крема у підлітків = 110; молодих жінок. Оскіл= 100;ки збільшення маси тіла може призвести д = 86; погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозl= 5;их яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролюваm= 0;и.

= Ча= сто: гіпонатрієl= 4;ія.

Рo= 0;дко: гіперамоніn= 8;мія* (див. розділ <= /span>«Особ= ;ливості застосуванl= 5;я»), ож= иріння.=

= *По= ;відомлялос = 03; про поодинокі випадки помірної гіперамоніn= 8;мії без будь-яки= 093; істотних змін у результатаm= 3; стандартниm= 3; тестів з оцінки функції печ = 10;нки. При відсутностo= 0; клінічних симптомів припинення лікування н = 77; є необхідни = 84;. Однак якщо гіперамоніn= 8;мія супроводжуn= 8;ться неврологічl= 5;ими симптомами, необхідні додаткові обстеження (див. також розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Доброяl= 2;існі, злоякісні т = 72; невизначенo= 0; новоутвореl= 5;ня (в тому числі кісти та поліпи).

= Рідко: мієлодисплk= 2;стичний синдром.=

= Розлади з боку судин.

Частl= 6;: кровотеча (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Нечаl= 9;то:  васкуліт.=

= Загальн= ;і розлади.

= Нечасто= ;: нетяжкі периферичнo= 0; набряки, гіп= 086;термія.

= Гепатоб= ;іліарні розлади.

= = 063;асто: ураження печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Розлади з боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю. Фертильніl= 9;ть», «П= обічні реакції. Ендокринні розлади» та «Фармак= ологічні властивостo= 0;. Дані доклінічниm= 3; досліджень&raqu= o;).

= Частота невідома: бе= 079;пліддя в чоловіків, полікіl= 9;тозні яєчники, відхилення в спермограмo= 0;. Спостерігаl= 3;ися випадки зменшення об’єму яєчо = 82;, для яких не вдалося чітко встановити зв’язок з ва= 083;ьпроатом<= span class=3DFontStyle19> (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю. j= 0;ертильніст= 100;», «Побічні реакції. Ендокринні розлади» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Дані доклінічниm= 3; досліджень&raqu= o;).

= = 056;озлади з боку опорно-рухо = 74;ого апарату, спо= 083;учної тканини та кісток.

= Не= часто: зниження мінеральноo= 1; щільності к = 10;сткової тканини, остеопенія, остеопороз,  переломи у пацієнтів, які отримув = 72;ли тривале лікування вальпроатоl= 4;. Механізм, за допомого = 02; якого вальпроат в = 87;ливає на метаболізм кісткової тканини, не в&#= 1080;значений.  Рідко= ;: системний червоний вовчак, рабдоміоліk= 9; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розлади з боку психіки.

Частl= 6;: сплутаністn= 0; свідомості, галюцинаціo= 1; агресія*, збудження*, порушення уваги*.

Рідкl= 6;: анормальна поведінка*, психомоторl= 5;а гіперактивl= 5;ість*, труднощі з навчанням*.

= *Ці ефекти спостерігаn= 2;ться переважно у дітей.

= 044;іти.

Профіл= ;ь безпеки вальпроату = 91; дітей такий же, як і у дорослих, ал= 077; деякі побічні реакції є бі= 083;ьш серйозними або переважно спостерігаn= 2;ться у дітей. Існує особливий ризик тяжко = 75;о ураження печінки у немовлят і маленьких д = 10;тей, особливо віком до 3 років. Маленькі ді = 90;и також піддаються особливому ризику панк = 88;еатиту. Ці ризики зменшуютьсn= 3; з віком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Психічні розлади, так= 110; як агресія, збудження, п= 086;рушення уваги, аномальна поведінка, психомоторl= 5;а гіперактивl= 5;ість і розлад навчання, в о&#= 1089;новному спостерігаn= 2;ться у дітей.

Повід= ;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повідо= ;млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам а = 73;о їх законним представниl= 2;ам слід повідо = 84;ляти про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: http= s://aisf.dec.gov.ua.=

 

Терм= 110;н придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберo= 0;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці. Збері= 075;ати в оригінальнo= 0;й упаковці в сухому місц = 10; при температурo= 0; не вище 25 °С.

 

Упако= 074;ка.

№ 100 (50 × 2): по 50 таблеток у контейнері, закритому к = 88;ишкою з вологопоглl= 0;начем, по    2 контейнери = 91; картонній коробці.

&n= bsp;

= 050;атегорія відпуску. За рецептом.=

&n= bsp;

Виробн&#= 1080;к.

С= АНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.=

 

Міс= ;цезнаходже = 85;ня виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

1 ру де ля Вір= 078; Амбаре ет Лаграв 33565  КАРБО= ;Н БЛАН СЕДЕКС, Франція.

------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50 Content-Location: file:///C:/680D96A6/UA102980101_9D3F.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50 Content-Location: file:///C:/680D96A6/UA102980101_9D3F.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50 Content-Location: file:///C:/680D96A6/UA102980101_9D3F.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50 Content-Location: file:///C:/680D96A6/UA102980101_9D3F.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50 Content-Location: file:///C:/680D96A6/UA102980101_9D3F.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

PAGE  1<= /span>

&nb= sp;

 

 

 

 

------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50 Content-Location: file:///C:/680D96A6/UA102980101_9D3F.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA26AD.BA199F50--