MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ВОРИКОН = 40;ЗОЛ ЗЕНТІВА

(VORICONAZOLE= ZENTIVA)

 

        =             &nb= sp;            

Склад:

діюча речовина: = вориконазоl= 3;;

1 флакон містить вориконазоl= 3;у 200 мг;

допоміжні речовини: гідрокс= 080;пропіл-бета= -декстрин, натрію хлор = 80;д, кислота

х&= #1083;ористоводн= ;ева концентровk= 2;на (для регулюваннn= 3; рН).

 

Лікарсь = 82;а форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: від біло&#= 1075;о до майже білого коль = 86;ру ліофілізовk= 2;ний порошок.

 

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група.

Пр = 86;тигрибкові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу.

Ко = 76; АТХ J02A C03.

 

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фа= 088;макодинамі&= #1082;а.

Механ= ;ізм дії. Вориконазо= ;л є триазольноn= 2; протигрибкl= 6;вою речовиною. Первинний механізм ді = 11; полягає у пригніченнo= 0; реакції деметилюваl= 5;ня 14α-ланостеро= 083;у, опосередкоk= 4;аної грибковим ц = 80;тохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролm= 1;. Кумуляція 14α-метил-стер&#= 1086;лу корелює з подальшою втратою ергостеролm= 1; мембранами грибкових клітин та може відпов = 10;дати за протигрибкl= 6;ву активність вориконазоl= 3;у.

Булl= 6; продемонстl= 8;овано, що вориконазоl= 3; є більш селективниl= 4; до грибкови = 93; ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цито = 93;рому Р450 у різних ссавців.

Фарl= 4;акокінетик= 072;/фармакодин= аміка. У ході досліджень медіана для середніх та = 084;аксимальни&= #1093; концентрацo= 0;й у плазмі кро= 074;і кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтеркварт = 80;льний діапазон 1193–4380&nb= sp;нг/мл) та 3742 нг/мл (інтеркварт = 80;льний розмах

2027–6302 l= 5;г/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальнl= 0;ми або мінімальниl= 4;и плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та ефективнісm= 0;ю не був встановленl= 0;й у ході терапевтичl= 5;их досліджень та такий зв’язок не був продемо = 85;стрований у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Фарl= 4;акокінетич= 085;ий/фармакод= инамічний аналіз інформації = 79; досліджень ідентифікуk= 4;ав позитивний зв’язок між плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та відхиленняl= 4;и у результат = 72;х печінкових проб і порушеннямl= 0; з боку орган= 110;в зору. Коригуваннn= 3; дози не вивчали у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Кліl= 5;ічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Вориконазоl= 3; in vitro демонструє широкий спектр протигрибкl= 6;вої активності проти видів = Candida (включаючи резистентнl= 0;й до флуконазолm= 1; вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і <= i>С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, вкл= 102;чаючи такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкl= 6;вих засобів є обмеженою.

Кліl= 5;ічна ефективнісm= 0;ь (що визначаєтьl= 9;я як часткова або повна відповідь) вориконазоl= 3;у була продемонстl= 8;ована для різних видів Aspergillus, включаючи A. = flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, &#= 1088;ізних видів Candida, вкл&#= 1102;чаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis &= #1090;а С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium, включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різних виді = 74; Fusarium.

Іншo= 0; грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазоl= 3; (часто як із частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфе = 82;ції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyce= s dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomat= is, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, = 74;ключаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae,

 Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність = 87;роти клінічних штамів спостерігаl= 3;ася для різних видів Acremonium, Alternaria, <= i>Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у 0,05–2 мкг/мл.

Продемонст = 88;овано іn vitro активні= ;сть препарату проти різни = 93; видo= 0;в Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

Конm= 0;рольні точки. Перед тим як розпочат = 80; терапію, необхідно о = 90;римати зразки грибкової культури та провести інші належн = 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн = 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділення т = 72; ідентифікаm= 4;ії патогенних мікроорганo= 0;змів, які є причин= 086;ю інфекції. Терапію можна розпочати д = 86; того, як стануть відомі результати культуральl= 5;их та лабораторнl= 0;х досліджень; = 086;днак, як тільки результати цих досліджень стануть дос = 90;упними, слід відповідно скоригуватl= 0; етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняютn= 0; інфекційні захворюванl= 5;я у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrat= a та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрацo= 0;я (МІК) ворикон&#= 1072;золу становить менше  1 мг/л.

Однак in vitro акт&= #1080;вність вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, слід докласти ус = 10;х можливих зусиль для ідентифікаm= 4;ії Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибкl= 6;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використанl= 5;ям критеріїв меж чутливості, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування = 95;утливості збудників д = 86; антимікробl= 5;их засобів (EUCAST).

 

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;          Межі чутливості EUCA= ST

          =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =        Табl= 3;иця 1

Види Candida та Aspergillus

≤ S (чутливий)

> R (резистентн&#= 1080;й)

Candida albicans1

0,06<= /span>

0,25<= /span>

Candida dubliniensis1

0,06<= /span>

0,25<= /span>

Candida glabrata

Доказові дані недостатні (ДДН)

ДД&#= 1053;

Candida krusei

ДД&#= 1053;

ДД&#= 1053;

Candida parapsilosis1

0,125=

0,25<= /span>

Candida tropicalis1

0,125=

0,25<= /span>

Candida guilliermondii2

ДД&#= 1053;

ДД&#= 1053;

Межові значення для Candida, не пов’яза = 85;і з видом3=

ДД&#= 1053;

ДД&#= 1053;

Aspergillus fumigatus4

1

1

Aspergillus nidulans4

1

1

Aspergillus flavus

ДД&#= 1053;5

ДД&#= 1053;5

Aspergillus niger

ДД&#= 1053;5

ДД&#= 1053;5

Aspergillus terreus

ДД&#= 1053;5

ДД&#= 1053;5

Ме&#= 1078;ові значення, не пов’язані з видом6

ДД&#= 1053;

ДД&#= 1053;

1Штами з величинами МІК, що перевищуют= 100; межові значення «чутливий/п&#= 1088;оміжний» (Susceptible/Intermediate — S/I), є рідкісними, або про них ще не повідомлял= 080;. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигри&#= 1073;кових засобів нео&#= 1073;хідно виконати повторно, і у разі підтве&#= 1088;дження отриманого результату штам потріб&#= 1085;о направити до референтно= 111; лабораторі= 111;. Штам слід уважати резистентн= 080;м, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтвердже= 085;их ізолятів з МІК, вищими п= оточного межового значення резистентн= 086;сті. У разі інфек&= #1094;ій, спричинени= 093; зазначеним= 080; нижче видами, удавалося досягти клі&#= 1085;ічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК бул&= #1080; нижчими або дорівнювал= 080; епідеміоло= 075;ічним граничним значенням. Отже, популяції C.&nbs= p;albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. = tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

2Епідем= іологічні граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для= C. albicans.

3Межові значення, не пов’язані з видом, були в= становлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу МІК конкретног= 086; виду Candida. Їх використов= 091;ють лише для організмів, для яких не існує власних межових значень.

4Зона технічної невизначен= 086;сті (ЗТН) станови= ть 2. Реєструват= 080; як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивн&#= 1110; форми інфекції) вориконазо= 083; можна застосовув= 072;ти за умови забезпечен= 085;я достатньої експозиції&ra= quo;.

5ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для= A. fumigatus, на одне двократне розведення.

6Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлен= 110;.

 =

Кліl= 5;ічний досвід застосуванl= 5;я. У рамках даного розділу задовільниl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повна або часткова відповідь.=

Інфекції, спричинені Aspergillus, – ефективнісm= 0;ь у пацієнтів = 079; аспергільоk= 9;ом з несприятл = 80;вим прогнозом.= Ворl= 0;коназол проявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його пере= 074;аги для виживаностo= 0; пацієнтів порівняно з = 10; стандартниl= 4; препаратом амфотерициl= 5;ом В як терапії першої ліні = 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у були продем = 86;нстровані у відкритом = 91; рандомізовk= 2;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазоl= 3; вводили внутрішньоk= 4;енно із навантажувk= 2;льною дозою 6 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом пе = 88;ших 24 годин, після чого застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 4 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом 7 д = 85;ів. Шлях введення мі = 75; бути потім змінений на пероральне застосуванl= 5;я у дозі 200 мг ко= жні 12 годин. Медіана тривалості = 90;ерапії вориконазоl= 3;ом внутрішньоk= 4;енно становила 10 днів (2–85 дні= в). Після терапії внутрішньоk= 4;енно медіана тривалості пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у становила 76 днів (2–232 дні= ;).

Задl= 6;вільна загальна відповідь (повне або ча&#= 1089;ткове зникнення всіх асоцій = 86;ваних симптомів, ознак та рентгеногрk= 2;фічних/брон&#= 1093;оскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігаl= 3;ася у 53 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3;, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат порівняння. Виживаністn= 0; пацієнтів з = 72; 84-денний період на тл= 110; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у була статистичнl= 6; значущо вищ = 86;ю, ніж на тлі застосуванl= 5;я препарату порівняння, та було продемонстl= 8;овано клінічно і статистичнl= 6; значущі переваги вориконазоl= 3;у як щодо тривалості періоду час = 91; до настання = 083;етального наслідку, та= 082; і щодо тривалості періоду час = 91; до відміни препарату через його токсичністn= 0;. Це дослідженнn= 3; підтвердилl= 6; результати попередньоk= 5;о проспективl= 5;ого дослідженнn= 3;, в рамках якого було одержано позитивний результат застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; факторами ризику несприятлиk= 4;ого прогнозу, включаючи реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяїна» та особливо – церебральнo= 0; інфекції (зазвичай асоційованo= 0; зі 100 % летальн= істю). У цих дослідженнn= 3;х препарат ви = 74;чали при лікуванні аспергільоk= 9;у придатковиm= 3; пазух носа, церебральнl= 6;го, легеневого та дисеміно = 74;аного аспергільоk= 9;у у пацієнтів після трансплантk= 2;ції кісткового мозку та пар= 077;нхіматозни&= #1093; органів, у пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, злоякіснимl= 0; пухлинами т = 72; СНІДом.

Канk= 6;идемія у пацієнтів без нейтроп = 77;нії. Ефеl= 2;тивність вориконазоl= 3;у порівняно з = 10; схемою лікування амфотерициl= 5;ом B із подальши&#= 1084; застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; як терапії першої ліні = 11; кандидемії була продемонстl= 8;ована у ході відкритого порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3;. У дослідженнo= 0; взяли участ = 00; 370 пацієнтів без нейтропеніo= 1; (віком від 12 років) з документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою кандидемієn= 2;, з яких 248 одержувал= 080; терапію вориконазоl= 3;ом. 9 пацієнтів групи застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та 5 пацієнтів групи застосуванl= 5;я амфотерициl= 5;у В із подальшим призначеннn= 3;м флуконазолm= 1; також мали мікологічнl= 6; підтверджеl= 5;і інфекції глибоких тканин. Пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю не включали = 091; дослідженнn= 3;. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваl= 5;их групах становила 15 діб. За результатаl= 4;и первинного аналізу сприятливу відповідь н = 72; лікування згідно з оцінкою Ком = 10;тету з контролю даних сліпого дослідженнn= 3; було визначено я = 82; зникнення/з = 84;еншення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацієn= 2; Candida з крові та інфікованиm= 3; ділянок глибоких тк = 72;нин через 12 тижнів піс= 083;я завершення терапії. Результат для пацієнт = 10;в, які не оцінювалисn= 3; через 12 тижн= 110;в після завершення терапії, розглядавсn= 3; як несприятлиk= 4;ий. За результатаl= 4;и цього аналі = 79;у сприятливиl= 1; результат лікування с = 87;остерігавс&#= 1103; у 41 % пацієнтів в обох групах = 090;ерапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були в= 080;користані оцінки Комітету з контролю да = 85;их дослідженнn= 3; на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 або 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливоo= 1; відповіді н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом та амфотери = 94;ином В із подальшим застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; становила 65 % та 71 % відповідно. Частота сприятливоk= 5;о результату лікування з = 72; оцінкою дослідникіk= 4; у кожній із цих точок ча= 089;у, що можуть бути оціненими, наведена в т= 072;блиці 2.

Таблиця 2

Заверш= 077;ння терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжl= 2;і рефрактернo= 0; інфекції, спричинені = 74;идами Candida. У клінічному дослідженнo= 0; взяли участ = 00; 55 пацієнтів = 079; тяжкими рефрактернl= 0;ми системними інфекціями, спричинениl= 4;и видами Candida (включаючи кандидемію, = 076;исемінован&= #1080;й кандидоз та інші форми інвазивногl= 6; кандидозу), у яких попередня протигрибкl= 6;ва терапія, зокрема флуконазолl= 6;м, була неефективнl= 6;ю. Сприятлива відповідь н = 72; лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 24 пацієнті= 074; (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованиm= 3; резистентнl= 0;ми до флуконазолm= 1; штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливиl= 1; результат лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаk= 4;ся у 3 із 3 пацієнтів, інфікованиm= 3; С. krusei (у всіх – повна відповідь) т= 072; у 6 з 8 пацієнтів, інфікованиm= 3; С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективносm= 0;і підтверджуk= 4;алися обмеженими даними з визначення чутливості збудників д = 86; препарату.=

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була продk= 7;монстрован= 072; ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відпо = 74;ідь, у 10 – часткова= ), та у 2 з 7 пацієнтів, = 110;нфікованих S. prolificans (в обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігаl= 3;ася в 1 з 3 пацієнтів, інфікованиm= 3; більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosp= orium;

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазоl= 3;ом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігаl= 3;ося інфекційне захворюванl= 5;я очей, у 1 –інфекційl= 5;е захворюванl= 5;я придатковиm= 3; пазух носа т= 072; 3 пацієнти мали дисеміноваl= 5;е інфекційне захворюванl= 5;я. Ще 4 пацієнт = 80; з фузаріозом були інфіковані декількома = 79;будниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігаk= 4;ся сприятливиl= 1; результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для лікування вказаних вище рідкіс = 85;их інфекційниm= 3; захворюванn= 0;, спостерігаl= 3;ася непереносиl= 4;ість або резистентнo= 0;сть до протигри = 73;кових засобів, що застосовувk= 2;лися раніше.

Первинн = 72; профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій – ефективнісm= 0;ь у реципієнт = 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазоl= 3; порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом у якості засобу первинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; у дорослих і підлітків, я= 082;і є реципієнтаl= 4;и алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливіс = 90;ь проводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безп= 077;рервно протягом > 14&= nbsp;днів) і виживання без поперед = 85;ьо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибі = 88;ка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнт= 110;в алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гостри = 81; мієлоїдний лейкоз. Кондиціонуk= 4;ання було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактиl= 2;а з використанl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату розпочиналk= 2;сь одразу післ = 03; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетич&#= 1085;их клітин: 224 пацієнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазоl= 3;у і 68 днів для ітраконазоl= 3;у. Коефіцієнтl= 0; ефективносm= 0;і та інші вторинні кінцеві точ = 82;и представлеl= 5;і в таблиці нижче.

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;          =             &nb= sp;            =          

 N=3D241

Ефе= 082;тивність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефе= 082;тивність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Три= 074;алість профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015=

Кое= 092;іцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107=

Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %  (–3,1 %, 1,6 %)<= o:p>

0,5390=

Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % <= /o:p>

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589=

Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % <= /o:p>

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813=

* Первин= ний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Різниця у співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Покk= 2;зники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точ = 82;а дослідженнn= 3;, тобто «ефек = 90;ивність на день 180», длn= 3; пацієнтів і = 79; гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуk= 4;анням  предс= ;тавлені в таблиці нижче.

 Гостр= ий мієлоїдний лейкоз

Вин= 080;кнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

 2 (1,8 %)<= /p>

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефе= 082;тивність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефе= 082;тивність із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

  Мієл= 086;аблативний режим кондиціонуk= 4;ання

 =

Вин= 080;кнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефе= 082;тивність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Втоl= 8;инна профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції – ефективнісm= 0;ь у реципієнт = 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною = 75;рибковою інфекцією.= Вориконазоl= 3; досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; непорівнялn= 0;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; дорослих реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з поп= 077;редньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджеl= 5;их або підозрю = 74;аних інвазивних грибкових інфекцій пр = 86;тягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів = 079; попереднімl= 0; інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, = 074; тому числі 31 з аспергільоk= 9;ом, 5 з кандидозом = 10; 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попk= 7;редньо підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого рок = 91; після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, включаючи один випадо = 82; кандидемії, один випадо = 82; сцедоспоріl= 6;зу (обидва були рецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і один випадо = 82; зигомікозу. Коефіцієнт виживання н = 72; день 180 становив 80,0 % (32/40= ), а протягом 1 року станов = 80;в 70,0 % (28/40).

Триk= 4;алість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.=

Дітl= 0;. 53 па = 94;ієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування в = 86;риконазоло&#= 1084; у двох проспективl= 5;их відкритих непорівнялn= 0;них багатоцентl= 8;ових клінічних дослідженнn= 3;х. В одному дослідженнo= 0; взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтверджеl= 5;им або вірогід = 85;им інвазивним аспергільоk= 9;ом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджеl= 5;ий або вірогід = 85;ий інвазивний аспергільоk= 9;. Цих пацієнт = 10;в включили в аналізи ефективносm= 0;і даних модиф = 10;кованої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У другому дослідженнo= 0; взяли участ = 00; 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу, які потребувалl= 0; проведення основної аб = 86; резервної терапії. З цих пацієнтів 17 = 073;уло включено в аналізи ефективносm= 0;і даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільоk= 9;ом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 %= (9 із 14); частота загальної відповіді у = 087;ацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (= 2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; частота загальної відповіді н = 72; момент заве = 88;шення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу R= 11; 70 % (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; та кандидоз = 86;м стравоходу разом) становила 88,9 %= (8 із 9) у пацієнт= ів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнт= ів віком від 12 до 18 років.

Кліl= 5;ічні дослідженнn= 3; щодо визначення інтервалу QT = 89;. Для оцінки впливу дослідних засобів на і= 085;тервал QTс здоровиm= 3; добровольцo= 0;в було провед = 77;не плацебо-кон = 90;рольоване рандомізовk= 2;не перехресне дослідженнn= 3; з однократниl= 4; застосуванl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату. У &#= 1093;оді дослідженнn= 3; застосовувk= 2;ли 3 дози вориконазоl= 3;у та кетоконазоl= 3;у перорально. Скоригованk= 7; відносно плацебо сер = 77;днє максимальнk= 7; подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосуванl= 5;я 800, 1200 та 1600 мг вориконазоl= 3;у відповідно = 90;а 7,0 мс після застосуванl= 5;я 800 мг кетоконазоl= 3;у. У жодного учасника дослідженнn= 3; подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносн= 086; початковогl= 6; рівня. Перевищеннn= 3; потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідженнn= 3; не спостерігаl= 3;ося.

Фармак= окінетика.=

Загk= 2;льні фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики. Фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у досліджуваl= 3;и у здорових добровольцo= 0;в, в особливих груп пацієнтів т = 72; у хворих. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на доб= 091; протягом 14 діб у пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком роз = 74;итку аспергільоk= 9;у (головним чином у паці= 108;нтів зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; та кровотворнl= 0;х тканин) фарм= 072;кокінетичн&= #1110; характерисm= 0;ики, що досліджу = 74;алися, а саме – швидкість т = 72; рівномірніl= 9;ть абсорбції, кумуляція т = 72; нелінійний характер фармакокінk= 7;тики були аналогічні таким у здорових добровольцo= 0;в.

Фарl= 4;акокінетик= 072; вориконазоl= 3;у є нелінійно = 02; завдяки йог = 86; інтенсивноl= 4;у метаболізмm= 1;. При підвищенні дози збільшення експозиції = 08; вищим, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на доб= 091; призводить до підвищення його експоз = 80;ції (AUCτ) в середньому = 91; 2,5 раза. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванl= 5;ю дози 3 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) до&= #1089;ягає експозиції, що відповідає застосуванl= 5;ю дози 4 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. При застосу = 74;анні навантажувk= 2;льних доз ворикон = 72;золу перорально або внутрішньоk= 4;енно його концентрацo= 0;ї у плазмі крові, близькі до рівноважниm= 3;, досягаютьсn= 3; впродовж пе = 88;ших 24 годин терапії. Якщ= 086; режим навантажувk= 2;льних доз не використовm= 1;ють, при багатор = 72;зовому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на доб= 091; у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і відбуваєтьl= 9;я на шосту доk= 3;у.

Абсl= 6;рбція. Вориконазоl= 3; швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я з Cmax через 1–2 = години після застосуванl= 5;я. Абсолютна б = 10;одоступніс&#= 1090;ь вориконазоl= 3;у після його п= 077;рорального застосуванl= 5;я становить 96 %. При багатор = 72;зовому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалисn= 3; на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на а= 073;сорбцію вориконазоl= 3;у.

Розl= 7;оділ. Об’єм розподілу вориконазоl= 3;у у рівноважноl= 4;у стані оцінюється на рівні 4,6 л/&#= 1082;г, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми кров = 10; оцінюється на рівні 58 %. Вориконазоl= 3; був ідентиф = 10;кований у кількостя = 93;, що можна виявити у всіх зразка = 93; спинномозкl= 6;вої рідини, взят= 080;х у 8 пацієнті = 74; у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми.=

Метk= 2;болізм. Досліджен = 85;я іn vitro продемонстl= 8;ували, що вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитох&#= 1088;ому P450. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики у різних осіб.

Дослідженн = 03; іn vivo продемонстl= 8;ували, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним = 87;оліморфізм&#= 1086;м. Наприклад, можна очікувати, щ= 086; 15–20 % пацієнтам монголоїднl= 6;ї раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдн = 86;ї рас кількість осіб із повільним метаболізмl= 6;м становить 3–5&n= bsp;%. Дослідженнn= 3;, проведені з участю здорових добровольцo= 0;в європеоїднl= 6;ї раси та японців, продемонстl= 8;ували, що у «повіль= 085;их метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у експозиція препарату (AUC&#= 964;) в середньом = 91; в 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі мет = 72;болізатори&r= aquo; вориконазоl= 3;у мають у середньому = 74; 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів».

Голl= 6;вним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % усієї кільк = 86;сті мічених радіоактивl= 5;им ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров = 10;. Цей метабол = 10;т характеризm= 1;ється мінімальноn= 2; протигрибк&#= 1086;вою активністю та не вплива= 108; на загальну ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у.

Ексl= 2;реція. Вориконазоl= 3; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % застосованl= 6;ї дози виводиться із сечею в незміненомm= 1; вигляді.

При використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визначалосn= 3; приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багаторазоk= 4;ого внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату т = 72; 83 % – після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша частина (> 94 %) радіоактивl= 5;их речовин вив = 86;дилася з організму протягом перших 96 год= 080;н як після внутрішньоk= 4;енного, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату.=

Триk= 4;алість періоду напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози та становить п = 88;иблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінk= 7;тиці період напіввиведk= 7;ння не використ = 86;вується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазоl= 3;у.

Фарl= 4;акокінетик= 072; в особливих груп пацієнтів.=

Стаm= 0;ь. У дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у рівні Cmax та AUC= τ у здорових молодих жінок були відповідно = 85;а 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків т = 72; жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і препарату у жінок та чоловіків були аналог = 10;чними. Таким чином, необхідносm= 0;і корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацo= 0;єнти літнього віку. У дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівні Cmax та AUC= τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 рокі&= #1074;) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–4= 5 років). Не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й рівнів Cmax та A= UCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 роl= 2;ів) та здорових молодих жінок (18–45 рок= ів).

У дослідженнn= 3;х не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовими концентрацo= 0;ями та віком. Профілі безпеки вор = 80;коназолу у молодих пацієнтів т = 72; пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхі = 76;ність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дітl= 0;. Рекомендовk= 2;на доза препарату для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я дітям базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2–12 рок&#= 1110;в зі зниженим імунітетом та 26 дітей ві&#= 1082;ом 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та багаторазоk= 4;их доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на доб= 091; перорально (порошок для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я) оцінювали під час трьо= 093; фармакокі&#= 1085;етичних досліджень = 79; участю діте = 81;. Навантажувk= 2;льні дози 6 мг/кг 2 &#= 1088;ази на добу внут= 088;ішньовенно у перший день, що супроводжуk= 4;алися наступними дозами 4 мг/к= 075; 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази на добу перо= 088;ально (таблетки), оцінювалисn= 3; під час одно= 075;о фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; з участю дітей. У даної категорії пацієнтів с = 87;остерігала&#= 1089;я більш виражена індивідуалn= 0;на варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

Порo= 0;вняння фармакокінk= 7;тичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана з = 72;гальна експозиція (AUCτ) у дітей після введе = 85;ня навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я 3 та 4 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг внутрішньоk= 4;енно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг перорально.

Вищk= 2;, ніж для дорослих, підтримуючk= 2; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відоб = 88;ажає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою мас = 86;ю печінки відносно маси тіла. При перорал = 00;ному застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Ексl= 7;озиція вориконазоl= 3;у у більшості дітей старш = 86;го віку була порівнянноn= 2; такій у дорослих пр = 80; однаковому режимі дозування. Однак у деяк= 080;х дітей старшого віку з низькою мас = 86;ю тіла спостерігаl= 3;ася нижча експозиція = 74;ориконазол&#= 1091; порівняно з такою у дорослих. Сх= 086;же, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазоl= 3;у подібний до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінk= 7;тичний аналіз попу = 83;яції діти віком 12–1= 4 років з масою тіла менше 50 кг мають отрим = 91;вати дози для дітей (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Порушен = 85;я функції нирок. У пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю від помірного д = 86; тяжкого ступеня (рівень креа= 090;иніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбуваєтьl= 9;я накопиченнn= 3; натрію

β-циклод = 77;кстрину сульфобутиl= 3;ового ефіру (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Порm= 1;шення функції печінки. Після разового пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату (200 мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним цирозом печінки (кла= 089; А та В за клас&= #1080;фікацією Чайлда–П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками крові.

У ході дослідженнn= 3; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівень AUCτ був подібни = 84; у пацієнтів = 079; помірним ци = 88;озом печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю), які застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані що&#= 1076;о фармакокінk= 7;тики препарату у пацієнтів і = 79; тяжким цирозом печінки (кла= 089; С за класифі= 082;ацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&nb= sp;

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Профілакти&= #1082;а інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладненнn= 3;.

В&= #1086;риконазол застосовувk= 2;ти дорослим і дітям віком від 2 років дл&= #1103; лікування:=

– інвазивног&= #1086; аспергільоk= 9;у;

– кандидемії, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

–= тяжки= ;х інвазивних інфекцій, сп= 088;ичинених Candida (включаючи С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium і F= usarium.

П&= #1072;цієнтам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенційно загрожують життю, ворик= 086;назол застосовувk= 2;ти як стартову терапію.

 

Проти= ;показання.

–= Гіпер= ;чутливість до ворикона = 79;олу або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

– Одночасне застосуванl= 5;я разом із субстратамl= 0; CYP3A4, терфенадинl= 6;м, астемізолоl= 4;, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки пі = 76;вищення плазмових концентрацo= 0;й цих лікарських = 79;асобів може призвести д = 86; подовження інтервалу QT = 89; та зрідка – до розвитку шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

– Одно= ;часне застосуванl= 5;я з рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном та фенобарб = 10;талом, оскільки ці лікарські засоби здат = 85;і суттєво знижувати концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

– Одно= ;часне застосуванl= 5;я стандартниm= 3; доз вориконазоl= 3;у з ефавірензоl= 4; у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосуванl= 5;я ефавірензу = 91; таких дозах значно знижує конц = 77;нтрації вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здор= 086;вих добровольцo= 0;в. Вориконазоl= 3; також значн = 86; підвищує концентрацo= 0;ї ефавірензу = 91; плазмі кров = 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; при застосу = 74;анні нижчих доз див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

– Одно= ;часне застосуванl= 5;я з високими дозами ритонавіру (400=  мг або вище 2 ра= 079;и на добу), оскільки застосуванl= 5;я таких доз ри= 090;онавіру призводить до суттєвог = 86; зниження концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі кро= 074;і у здорових добровольцo= 0;в (при застосуванl= 5;і нижчих доз ритонавіру див. розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

–= Одноч= ;асне застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін), які є субстратамl= 0; CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацo= 0;й цих лікарських засобів мож = 77; призвести д = 86; ерготизму (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

–= Одноч= ;асне застосуванl= 5;я із сиролімусоl= 4;, оскільки вориконазоl= 3; може суттєв = 86; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї сиролімусу = 91; плазмі кров = 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

–= Одноч= ;асне застосуванl= 5;я із препаратамl= 0; звіробою (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосуванl= 5;я із венетоклакl= 9;ом на початку т= 072; під час фази титрування дози венетоклакl= 9;у, оскільки вориконазоl= 3;, ймовірно, суттєво підвищує плазмові концентрацo= 0;ї венетоклакl= 9;у та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ворик= ;оназол пригнічує активність та метаболі = 79;ується ізоферментk= 2;ми цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індукто = 88;и цих ізоферментo= 0;в здатні відповідно підвищуватl= 0; або знижувати плазмові ко = 85;центрації вориконазоl= 3;у, а вориконазоl= 3; має потенціал підвищуватl= 0; плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, які метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450, k= 9;окрема речовин, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, оскільки вориконазоl= 3; є сильним інгібітороl= 4; CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить ві = 76; субстрату (див. таблицю нижче).

Д&= #1086;слідження лікарської взаємодії проводили з участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в чоловічої статі, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазоk= 4;о до досягнен = 85;я рівноважноk= 5;о стану. Отримані ре = 79;ультати також застосовні до інших гру= 087; пацієнтів т = 72; способів застосуванl= 5;я.

В&= #1086;риконазол слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; пацієнтам, я= 082;і одночасно п = 88;иймають інші лікарські засоби, що пролонгуютn= 0; інтервал QTс. У випадках, коли вориконазоl= 3; також має по= 090;енціал підвищуватl= 0; плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, що метаболізуn= 2;ться ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (деякі анти= 075;істамінні засоби, хінідин, цизаприд, пі= 084;озид та івабради = 85;), їх одночасн = 77; застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но.

І&= #1085;формацію щодо взаємодії вориконазоl= 3;у та інших лікарських засобів наведено у т= 072;блиці 1. Направленнn= 3; стрілок для кожного параметра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; довірчому інтервалі 90 % геометричнl= 6;го середнього коефіцієнтk= 2;.

С&= #1080;мволи та скорочення, використанo= 0; в таблиці, та їх значення: &#= 8596; – знаходитьсn= 3; у межах
80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUC&#= 964; – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC= t – площа під кривою від часу «0» до часу із пока= 079;ником, що визначаєтьl= 9;я; AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченнl= 6;сті; н/з – не засто&= #1089;овно.

В&= #1079;аємодії в таблиці наведено у т= 072;кому порядку: одночасне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но, одночасне застосуванl= 5;я вимагає підбору доз = 80; та ретельного клінічного = 90;а біологічноk= 5;о спостережеl= 5;ня, одночасне з = 72;стосування не має значущих фармакокінk= 7;тичних взаємодій.=

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;               =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =        Табl= 3;иця 1

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія<= /o:p>

Середнє геометричн= 077; змін, %

Рекомендац= ;ії щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Астеміз&#= 1086;л, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабради&#= 1085; (CYP3A4-субстрати)<= o:p>

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, підвищення концентрац= 110;й цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT&#= 1089; та рідко – до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «пірует»

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Карбам= азепін та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111;, наприклад фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л (потужні індуктори CYP450) <= o:p>

 

 

Незважа&#= 1102;чи на відсутніст= 100; відповідни= 093; досліджень, очікується, що карбамазеп= 110;н та барбітур&#= 1072;ти тривалої дії можуть значно зниж&#= 1091;вати плазмові ко&#= 1085;центрації вориконазо= 083;у

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Ефавір= енз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

 

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазо= 083;ом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

 

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу*

 

 

 

 

 

Cmax ефавірензу ↑ 38 %

AUCτ ефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 61 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 77 %

 

Порівняно k= 9; 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

Cmax ефавірензу ↔

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

 

Порівня&#= 1085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 23 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 7 %

 

 

Одночасне застосуван= 085;я стандартни= 093; доз ворикон&#= 1072;золу з ефавірензо= 084; у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипока&#= 1079;ано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

 

При &#= 1086;дночасному застосуван= 085;і вориконазо= 083;у та ефавірензу підтримуюч= 091; дозу вориконазо= 083;у слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а доз= ;у ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазо= 083;у слід поверн&#= 1091;тися до початкової дози ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Алкалої&#= 1076;и ріжків, наприклад ерготамін та дигідрое&#= 1088;готамін (субстрати CYP3A4)<= o:p>

Хоча відповідни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку &= #1077;рготизму

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Р= ;ифабутин (потужний індуктор CYP450)

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу<= /o:p>

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 350 мг 2 рази на добу*)

&= nbsp;

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг 2 рази на добу*)

&= nbsp;

 

 

 

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 69 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 78 %

 

Порівня&#= 1085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу:

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 4 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 32 %

 

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

 

Порівня&#= 1085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 104 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 87 %

 

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримува= ;льна доза вориконазо= 083;у може бути підвищена д&#= 1086; 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 l= 4;г до 350 мг перорально 2&= nbsp;рази на добу (від 100&nb= sp;мг до 200 мг перорально 2&= nbsp;рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

 При одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних ре&#= 1072;кцій, пов’язаних із рифабутино= 084; (таких як увеїт)

Рифамп= іцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 93 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 96 %

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Ритона= вір

(інгібі= ;тор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

 

Високі дозl= 0;

(400 мг 2 рази на добу)

 

Низькі дозl= 0;

(100 мг 2 рази на добу)*

 

 

 

 

 

Cmax та AUCτ ритонавіру &#= 8596;

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 66 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 82 %

 

Cmax ритонавіру ↓ 25 %

AUCτ ритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 24 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 39 %

Одноча= сне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (4= 00 мг та вище 2 раз&= #1080; на добу) протипока&#= 1079;ано (див. розді= 083; «Протипока= 079;ання»).

Одноча= сного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонавіру (1= 00 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

Преп = 72;рати звіробою

(інду= 082;тор CYP450; індуктор

P-глік&#= 1086;протеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосуван= 085;я із 400 мг вориконазо= 083;у разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110; AUC0-∞ вориконазо= 083;у ↓ 59 %

Про= 090;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Венеток&#= 1083;акс

(CYP3A= субс = 90;рат)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може спричинити значне підвищення плазмової концентрац= 110;ї венетоклак= 089;у

Одночас&#= 1085;е застосуван= 085;я вориконазо= 083;у протипоказ= ане на початку та під час фази титрування дози венето&#= 1082;лаксу (див. розділ «<= /span>Протипо&#= 1082;азання»). Необхідно зменшити дозу венето&#= 1082;лаксу, як зазначено в інструкції для медично&#= 1075;о застосуван= 085;я для венетоклак= 089;у під час стабільног= 086; щоденного дозування. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>Рек= 086;мендується ретельний моніторинг ознак токсичност= 110;.

Евер = 86;лімус

(субс= 090;рат CYP3A4, субстрат р-глікопрот&#= 1077;їну)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводили, в&= #1110;домо, що ворикона&#= 1079;ол може спричинити значне підв&#= 1080;щення плазмової концентрац= 110;ї еверолімус= 091;

Одночас&#= 1085;е застосуван= 085;я еверолімус= 091; та ворикона&#= 1079;олу не рекомендує= 090;ься, оскільки во&#= 1088;иконазол може спричиняти значне підв&#= 1080;щення концентрац= 110;ї еверолімус= 091;(див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Нало = 82;сегол (субс= трат CYP3A4)

 

Застосу&#= 1074;ання вориконазо= 083;у не вивчали, але є вірогідніс= 090;ь, що він значно збільшує пл&#= 1072;змові концентрац= 110;ю  налоксего= 083;у

Одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та налоксе = 75;олу не рекомен = 76;ується, оскільки наразі недостатнь= 086; даних для надання чітких указівок щодо дозува&#= 1085;ня налоксегол= 091; в такій ситуації (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Флу = 82;оназол

(інг= 110;бітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 57 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 79 %

Cmax флуконазол= 091; – н/з

AUCτ флуконазол= 091; – н/з

 

Не встановлен= 086;, яке зниження дози та/або частоти застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та флуконаз&#= 1086;лу необхідне для уникнення цього ефект&#= 1091;. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у безпосеред= 085;ьо після флуконазол= 091; рекомендує= 090;ься проводити моніторинг побічних реакцій, пов&= #8217;язаних із вориконазо= 083;ом

Ф= ;енітоїн

(l= 9;убстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

 

300 мг 1 раз на добу

 

 

 

 

 

 

 

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з = 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу)*

 

 

 

 

 

Cmax ворик= оназолу ↓ 49 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↓ 69 %

 

 

 

 

 

 

 

Cmax фенітоїну ↑ 6= 7 %

AUCτ фенітоїну ↑ 8= 1 %

Порівня&#= 1085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 34 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 39 %

 

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїн&#= 1091;, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасном= 091; застосуван= 085;і фенітоїну т&#= 1072; вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити р&#= 1077;тельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові

 

 

 

Феніто= їн можна застосовув= 072;ти одночасно з вориконазо= 083;ом за умови підвищення підтримува= 083;ьної дози вориконазо= 083;у до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 l= 4;г до 400 мг перорально 2&= nbsp;рази на добу (зі 100  = 84;г до 200 мг на добу перорально 2&= nbsp;рази на добу –пац&= #1110;єнтам із масою тіла нижче 40 = кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»)

Летермо&#= 1074;ір

(індукто&= #1088; CYP2C9 і CYP2C19)

Ворикон&#= 1072;зол Cmax ↓ 39 %

ворикон&#= 1072;зол AUC0-12 ↓ 44 %

ворикон&#= 1072;зол C12 ↓ 51 %

 

Якщ= 086; не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та летермовір= 091;, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефек&#= 1090;ивності вориконазо= 083;у

А= ;нтикоагуля = 85;ти

Варфари&#= 1085; (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 3= 00 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу)

 

І= ;нші пероральні кумарини, та&= #1082;і як фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

 

 

Максимальн= ;о протромбін= 086;вий час збільшу&#= 1074;ався приблизно вдвічі

 

 

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що во= риконазол може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації кумаринів та таким чином сприч&#= 1080;нити подовження протромбін= 086;вого часу

 

Рекоме= ндується ретельно контролюва= 090;и протромбін= 086;вий час та інші відповідні показники згортання крові і здійснюват= 080; відповідну корекцію доз антикоа&#= 1075;улянтів

Івакафт&#= 1086;р (субстрат CYP3A4)<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-languag= e:UK; mso-bidi-font-weight:bold'>

Взаємод&#= 1110;ю вориконазо= 083;у з івакафторо= 084; не вивчали, але слід не виключати вірогідніс= 090;ь збільшення концентрац= 110;ї у плазмі крові івака&#= 1092;тору, що може збільшити ризик виникнення &#= 1087;обічних реакцій

Рекоме= ндується зниження дози івакафтору

Б= ;ензодіазеп = 10;ни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)<= o:p>

 

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, очікується, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї бензодіазе= 087;інів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, та призвод&= #1080;ти до подовження седативног= 086; ефекту

 

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазе= 087;інів

 

Толвапт&#= 1072;н (субстрат CYP3A)

&= nbsp;

Застосу&#= 1074;ання вориконазо= 083;у не вивчали, але є вірогідніс= 090;ь, що він значно збільшує плазмові концентрац= 110;ю  толваптан= 091;

Якщо необхідне одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у зі толваптано= 084;, дозу останнього слід зменши&#= 1090;и

Імун = 86;супресанти

(субс= 090;рати CYP3A4)

 

Сиро = 83;імус

(разо= 074;а доза 2 мг)

 

 

Цикл = 86;спорин

(при застосуван= 085;і реципієнта= 084;, які знаходя&#= 1090;ься у стабільном= 091; стані після трансплант= 072;ції нирок та постійно застосовую= 090;ь циклоспори= 085;)

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Т= ;акролімус

(l= 8;азова доза 0,1 мг/кг)=

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0-∞ сиролімусу ↑ в

11 разів

 

Cmax циклоспори= 085;у ↑ 13 %

AUCτ циклоспори= 085;у ↑ 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax такролімус= 091; ↑ 117 %

AUCt такролімус= 091; ↑ 221 %

 

 

 

Одночасне застосуван= 085;я протипока= 079;ано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

 

 

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зниження дози циклоспори= 085;у в 2 рази та ретельне спостереже= 085;ня за його рівн&= #1077;м. Підвищений рівень циклоспори= 085;у асоціюєтьс= 103; з нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у та у разі нео= бхідності – підвищити його дозу<= /span>

 

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь такролімус, рекомендує= 090;ься зниження дози такролімус= 091; до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімус= 091;. Підвищений рівень такролімус= 091; асоціювавс= 103; із нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень такролімус= 091; і у разі необхіднос= 090;і – підвищити його дозу<= /span>

О= ;піати тривалої дії

(l= 9;убстрати CYP3A4)

&= nbsp;

О= ;ксикодон (10 мг разово) =

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

Cmax оксикодону ↑ в 1,7 раза

AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

 

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді&#= 1111;, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад гідрокодон= 091;).

Рекомен&#= 1076;ується ретельний моніторинг &#= 1087;обічних реакцій, асоційован= 080;х з опіатами

 

Мета = 76;он (субстрат CYP3A4)

(32-100 мг 1 раз на добу)

Cmax R-метадону (активного) ↑= 31 %

AUCτ R-метадону (активного) ↑= 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65&nbs= p;%

AUCτ S-метадону↑ 103&nbs= p;%

 

Рекоме= ндується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційован= 080;х із підвищен&#= 1080;ми плазмовими концентрац= 110;ями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. i= 2;оже бути необхідним зниження дози метадо&#= 1085;у

Н= ;естероїдні протизапал= 100;ні препарати (НПЗП)

(l= 9;убстрати CYP2C9)

&= nbsp;

І= ;бупрофен (400 мг разово)=

&= nbsp;

Д= ;иклофенак (50 мг разово)

 

 

 

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

 

Cmax диклофенак= 091; ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенак= 091; ↑ 78 %

Рекомен&#= 1076;ується моніторинг розвитку побічних реакцій та проявів токсичност= 110;, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

О= ;мепразол

(o= 0;нгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40&nbs= p;мг 1 раз на добу*=

 

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUCτ омепразолу ↑ 280 %

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 15 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 41 %

Метабо= лізм інших інгібіторі= 074; протонної помпи, що є субстратам= 080; CYP2C19, також може пригнічува= 090;ися вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрац= 110;й

Корекці&#= 1103; дози вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься.

 

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже заст&= #1086;совують омепразол (40 = мг або вище), рекомендує= 090;ься зниження дози омепра&#= 1079;олу вдвічі

П= ;ероральні контрацепт= 080;ви

(субстра&= #1090;и CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

 <= /p>

Нор = 77;тистерон/ет&= #1080;нілестраді= ;ол

(1 мг/0,= 035 мг 1 раз на добу)

Cmax етинілестр= 072;діолу ↑ 36 %

AUCτ етинілестр= 072;діолу ↑ 61 %

Cmax норетистер= 086;ну ↑ 15 %

AUCτ норетистер= 086;ну ↑ 53 %

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 14 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 46 %

Рекомен&#= 1076;ується моніторинг розвитку побічних реакцій, пов&= #8217;язаних із застосуван= 085;ям пероральни= 093; контрацепт= 080;вів та вориконазо= 083;у

Опіа = 90;и короткої дії

(субс= 090;рати CYP3A4)

Альф = 77;нтаніл

(20 мкг/к= ;г разово, одночасно з налоксоном)

 

Фент = 72;ніл

(5 мкг/&#= 1082;г разово)

 

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC0-∞ альфентані= 083;у ↑ у 6 разів

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

 

Слід розглянути можливість зниження дози альфентані= 083;у, фентанілу т&#= 1072; інших структурно подібних до альфентані= 083;у опіатів короткої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад суфентаніл= 091;).

Реко = 84;ендується моніторинг &#= 1089;тану пацієнта щодо пригні&#= 1095;ення дихання та побічних реакцій, асоційован= 080;х із застосув&#= 1072;нням опіатів

С= ;татини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)<= o:p>

 

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводили, в&= #1110;домо, що ворикона&#= 1079;ол, імовірно, здатний підвищуват= 080; плазмові рівні стати&#= 1085;ів, які метаболізу= 102;ться CYP3A4, що може призводити до рабдоміолі= 079;у

Рекомен&#= 1076;ується розглянути можливість зниження дози статин&#= 1110;в

П= ;охідні сульфонілс= 077;човини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (су&= #1073;страти CYP2C9)

 

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що во= риконазол може підвищуват= 080; рівень похідних сульфонілс= 077;човини у плазмі крові і таким чином &= #1089;причиняти гіпоглікем= 110;ю

Необхід&#= 1085;ий ретельний моніторинг рівня глюко&#= 1079;и крові. Рекомендов= 072;но розглянути доцільніст= 100; зниження дози похідних сульфонілс= 077;човини

А= ;лкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (&= #1089;убстрати CYP3A4)

 

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротокси= 095;них ефектів

Рекомен&#= 1076;ується розглянути доцільніст= 100; зниження дози алкало&#= 1111;дів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеаз&#= 1080;, наприклад с&#= 1072;квінавір, ампренавір та нелфінавір* (= інгібітори CYP3A4)

Кл&= #1110;нічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;. Результати досл = 10;джень in vitro свідчать про те, що вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм інгібіторі= 074; ВІЛ-протеаз&#= 1080;, та метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися інгібітора= 084;и ВІЛ-протеаз&#= 1080;

Рекомен&#= 1076;ується ретельний моніторинг &#= 1089;тану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їх ефективн&#= 1086;сті. Може бути доцільною корекція дози

Інші ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (с&= #1091;бстрати та інгібітори CY= P3A4 або індуктори CYP450)

 

Кл&= #1110;нічні дослідженн= 103; не проводили. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Досл = 10;дження іn vitro &= #1089;відчать про те, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися ННІЗТ та вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм ННІЗТ. За результата= 084;и досліджень &#= 1074;пливу ефавірензу на вориконазо= 083; можна припустити, що метаболізм вориконазо= 083;у може бути ін&= #1076;укований ННІЗТ

Рекомен&#= 1076;ується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їх ефективн&#= 1086;сті. Може бути доцільною к&#= 1086;рекція дози

Циметид&#= 1080;н

(неспеци&= #1092;ічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 раk= 9;и на добу)

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 18 %

AUCτ вориконазо= 083;у ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Д= ;игоксин

(l= 9;убстрат P-глікопроте&= #1111;ну)

(0,25&= nbsp;мг 1 раз на добу)

Cmax дигоксину ↔

AUCτ дигоксину ↔

 

Не вимагає корекції дози

Індина= вір

(інгібі= ;тор та субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 рази на добу)=

Cmax вориконазо= 083;у ↔

AUCτ вориконазо= 083;у ↔

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індинавіру &#= 8596;

Не вимагає корекції дози

Антибі= отики групи макролідів

Еритро= міцин

(інгібі= ;тор CYP3A4)

(1 г 2 раk= 9;и на добу)

 

 

Азитро= міцин

(500 мг 1 раз на добу)=

 

Cmax і AUCτ вор= 080;коназолу ↔

 

 

 

 

Cmax і AUCτ вориконазо= 083;у ↔

 

Дія вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; або азитроміци= 085; невідома

Не вимагає корекції дози

М= ;ікофенолов = 72; кислота (субстрат УДФ-глюкуро&#= 1085;ілтрансфер= ази)

(1 = 075; разово)

Cmax та AUCt мікофеноло= 074;ої кислоти ↔

 

Не вимагає корекції до&#= 1079;и

Кортиl= 2;остероїди

П= ;реднізолон

(l= 9;убстрат CYP3A4)

(60&nb= sp;мг разово)

Cmax преднізону ↑ 11 %

AUC0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози

Пацієнт&#= 1080;, які отримують тривале лікування вориконазо= 083;ом і кортикосте= 088;оїдами (включаючи інгаляційн= 110; кортикосте= 088;оїди, наприклад, будесонід та інтраназал= 100;ні кортикосте= 088;оїди), повинні перебувати під ретельн&#= 1080;м наглядом щодо дисфункції кори наднир&#= 1082;ових залоз як під час лікування, так і після припинення застосуван= 085;я вориконазо= 083;у (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Раніти= дин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 р= 072;зи на добу)

Cmax та AUC τ вориконазо= 083;у ↔

 

Не вимагає корекції дози

Флm= 1;клоксацилі= 085;

[Індуктор CYP450]<= /span>

Поk= 4;ідомлялося про значне зниження концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у в плазмі крові.

Якщо одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у з флуклоксац= 080;ліном не можна вик&= #1083;ючити, слід проводити моніторинг на предмет потенційно= 111; втрати ефективнос= 090;і вориконазо= 083;у (наприклад, за допомогою терапевтич= 085;ого моніторинг= 091;); може знадобитис= 103; збільшення дози вориконазо= 083;у.

 

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Гіперчутл= 080;вість. Во= 088;иконазол слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших азолів.

Тр= 080;валість застосуванl= 5;я. = Не слід застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно довше ніж 6 місяців.=

Сер= ;цево-судинн= 072; система. Ворико&#= 1085;азол асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT = 89;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у рідко спост = 77;рігалися випадки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» у пацієнтів і = 79; такими чинн = 80;ками ризику як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, що можуть сприяти роз = 74;итку зазначеногl= 6; вище стану. Вориконазоl= 3; слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; потенційно проаритмічl= 5;ими станами, такими як:

– вродж&= #1077;не або набуте подовження інтервалу QT = 89;;

– кардіо= 084;іопатія, особливо пр = 80; наявності серцевої недостатноl= 9;ті;

– синусо= 074;а брадикардіn= 3;;

– наявні= 089;ть симптомних аритмій;

– одноча= 089;не застосуванl= 5;я лікарських засобів, які можуть подовжуватl= 0; інтервал QTс.

Слід здійснюватl= 0; моніторинг таких електролітl= 5;их порушень як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, а у разі необхідносm= 0;і проводити ї = 93; корекцію перед початком за = 89;тосування вориконазоl= 3;у та впродовж лікування. З участю здорових добровольцo= 0;в було проведено д = 86;слідження впливу на інтервал QTс разового застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у в дозах, що до =

4 разів перевищуваl= 3;и звичайну добову дозу. &#= 1059; жодного учасника дослідженнn= 3; цей інтерва = 83; не перевищуваk= 4; потенційно клінічно значущий по = 88;іг у 500 мс.

Реакції, пов’язані і = 79; введенням препарату шляхом інфу = 79;ії.

При введенні препарату шляхом інфузії спо = 89;терігалися реакції, що пов’язують із введення = 84; препарату шляхом інфу = 79;ії, головним чином припл = 80;ви та нудота. Залежно від тяжкості симптомів с = 83;ід розглянути можливість припинення = 90;ерапії.

Гепатоток= 089;ичність. У ход = 10; досліджень при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у нечасто спо = 89;терігалися серйозні реакції з боку печінк = 80; (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, у тому числі з летальним = 085;аслідком). Реакції з боку печінк = 80; спостерігаl= 3;ися у першу черг= 091; у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (особливо пр= 080; злоякісних захворюванl= 5;ях крові). Транзиторнo= 0; реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 091; разі відсут = 85;ості інших ідентифікоk= 4;аних чинників ризику. Пору= 096;ення функції печінки бул = 80; оборотними та зазвичай = 079;никали після відміни терапії.

Моніторин= 075; функцій печінки. Пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно включати лабораторнm= 1; оцінку функцій печінки (зокрема асп= 072;ртатамінот&= #1088;ансфераза (АТС) та алані&= #1085;амінотранс= ;фераза (АЛТ)) на початку застосуванl= 5;я препарату т = 72; щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого міс = 03;ця лікування. Тривалість лікування м = 72;є бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношk= 7;ння ризик/корис = 90;ь лікування продовжуєтn= 0;ся, частота обс = 90;еження може бути зменшеною д = 86;

1 разу на місяць за умови відсутностo= 0; змін резуль = 90;атів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонс = 90;рують значуще підвищення, застосуванl= 5;я препарату слід припинити, з= 072; винятком випадків, коли після м= 077;дичної оцінки співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь доцільно продовжити застосуванl= 5;я препарату.=

Моніт= ;оринг функціоналn= 0;ного стану печін = 82;и слід проводити я = 82; у дітей, так і в дорослих.=

По= 073;ічні реакції з бо= 082;у органів зор = 91;. = Повідомлялl= 0; про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового не = 88;ва.

По= 073;ічні реакції з боку нирок. По= 074;ідомляли про розвито = 82; гострої ниркової недостатноl= 9;ті при застосу = 74;анні препарату пацієнтам і = 79; тяжкими захворюванl= 5;ями. У пацієнтів, які застосо = 74;ують вориконазоl= 3;, можливе зниження функції нирок при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і  нефротоксl= 0;чних лікарських засобів та/або при супутніх станах.

Моніторин= 075; функції нирок. Слід провод= ити моніторинг = 89;тану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оц = 10;нку лабораторнl= 0;х показників, особливо рі = 74;ня креатиніну = 74; сироватці крові.

Моніторин= 075; функції підшлунковl= 6;ї залози. При застосуванl= 5;і препарату слід провод = 80;ти ретельний моніторинг = 89;тану пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатитm= 1; як нещодавн = 86; проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Може бути необхідним спостережеl= 5;ня за рівнем ам= 110;лази або ліпази в сироватці крові.

Се= 088;йозні побічні реакції з боку шкіри.

§  Фотот= ;оксичність. Засто= ;сування вориконазоl= 3;у додатково п = 86;в’язували з появою таких реакцій фототоксичl= 5;ості як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Усім пацієнтам, в= 082;лючаючи дітей, під час застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у рекомендуєm= 0;ься уникати впливу прям = 80;х сонячних променів, носити захисний од = 03;г та користуватl= 0;ся сонцезахисl= 5;им засобом з високим фактором захисту (SPF).<= /p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Wingdings;mso-fareast-font-= family: Wingdings;mso-bidi-font-family:Wingdings;mso-ansi-language:UK'>§Пл&= #1086;скоклітинн= ;а карцинома шкіри (включаючи хворобу Боуена). Се&= #1088;ед пацієнтів, у яких було зафіксованl= 6; плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри, були пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реакцій фототоксичl= 5;ості. У випадку появи реакцій фототоксичl= 5;ості необхідно провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів, припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у, а також розглянути можливість застосуванl= 5;я інших протигрибкl= 6;вих засобів і направити пацієнта до дерматологk= 2;. Якщо лікування вориконазоl= 3;ом продовжуєтn= 0;ся, лікар-дерма = 90;олог має систематичl= 5;о та регулярн = 86; оглядати пацієнта з метою раннього виявлення т = 72; лікування можливих передраковl= 0;х уражень. У разі виявлення передраковl= 0;х уражень шкіри або плоскоклітl= 0;нної карциноми застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у необхідно припинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

§  = 058;яжкі шкірні побічні реакції. При застосу= ванні вориконазоl= 3;у  повідомляl= 3;и про випадки тяжких побічних реакцій з бо= 082;у шкіри, таких як синдром Стівенса-Дж = 86;нсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз та мед&= #1080;каментозна реакція з ео= 079;инофілією і сис = 90;емними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; летальними.=   За станом пацієнтів з проявами ви = 89;ипу необхідно ретельно спостерігаm= 0;и і припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у випадку наявності ознак прогресу захворюванl= 5;я.

Довготрив= 072;ле лікування. У разo= 0; необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату (лікування а= 073;о профілактиl= 2;а) понад 180 днів (6 місяців) слід провес = 90;и ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі та ризику; лікарям слі = 76; розглянути можливість обмежити експозицію препарату.

Про розвиток ни = 78;чезазначен&#= 1080;х тяжких побічних реакцій повідомлялl= 0; у зв’язку з тривалим застосуванl= 5;ям препарату.

Були повідомленl= 5;я про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри, пов’язані з довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантk= 2;ції, спостерігаk= 4;ся неінфекційl= 5;ий періостит з підвищенимl= 0; рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у паціє= 085;та розвиваєтьl= 9;я скелетний біль, а рентг&#= 1077;нологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у.

Повідом = 83;ення про реакції = 079; боку наднир = 82;ових залоз

Були повідомленl= 5;я про недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз у пацієнтів, які отримували інші азоли (наприклад, кетоконазоl= 3;), а також про оборотну недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз у пацієнтів, які отримували вориконазоl= 3;.

Паціє= ;нти, які отримують тривале лікування вориконазоl= 3;ом і кортикостеl= 8;оїдами (включаючи інгаляційнo= 0; кортикостеl= 8;оїди, наприклад будесонід т = 72; інтраназалn= 0;ні кортикостеl= 8;оїди), повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом щодо дисфункції кори наднир = 82;ових залоз як під час лікування, так і після припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнт = 72;м, які приймають вориконазоl= 3; і кортикост = 77;роїди (включаючи інгаляційнo= 0; кортикостеl= 8;оїди, такі як буде= 089;онід та інтраназалn= 0;ні кортикостеl= 8;оїди) тривалий ча = 89;, необхідно контролюваm= 0;и стан наднирковиm= 3; залоз як під час лікуван = 85;я, так і після відміни вориконазоl= 3;у.

Ви&= #1087;адки неінфекційl= 5;ого періоститу = 79; підвищенняl= 4; рівнів фторидів і лужної фосфатази<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'> спостерігаl= 3;ися у пацієнтів після трансплантk= 2;ції. У разі появи болю в кістках і рентгеногрk= 2;фічної картини, характерноo= 1; для періост = 80;ту, після консультацo= 0;ї з відповідн = 80;ми фахівцями с = 83;ід розглянути можливість припинення = 79;астосуванн&#= 1103; препарату.=

Ді= 090;и. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату дітям віком до 2 років не встановленo= 0;. Вориконазоl= 3; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів в = 10;ком 2–12 років пероральна біодоступнo= 0;сть препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою мас = 86;ю тіла. Таким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти препарат внутрішньоk= 4;енно.

&sec= t;  Се= 088;йозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри). У дітей частота виникнення = 88;еакцій фототоксичl= 5;ості є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня уражень у бі= 082; плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри, необх= 110;дно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознак = 80; фотостарінl= 5;я, наприклад, в= 077;снянки або лентиго, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня лікаря-дерм = 72;толога та уникненн = 03; впливу сонячних променів навіть післ = 03; припинення застосуванl= 5;я препарату.=

Пр= 086;філактика.= У разі виникнення пов’язаних = 79; лікуванням побічних реакцій (геп= 072;тотоксично&= #1089;ті, тяжких шкір = 85;их реакцій, включаючи фототоксичl= 5;ість і плоскоклітl= 0;нну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) слід розглянути можливість припинення використанl= 5;я вориконазоl= 3;у та застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

Феніт= ;оїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає р = 80;зик.

Ефаві= ;ренз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожні = 12 годин, а дозу ефавірензу R= 11; зменшити до 300=  мг кожні 24 години.

Рифаб= ;утин (потужний ін= 076;уктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та рифабутину необхідний ретельний м = 86;ніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричи = 85;ити рифабутин (т= 072;ких як увеїт). Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабути = 85;у слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ритон= ;авір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100=  мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для = 087;ацієнта від застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа = 08; ризик.

Еверолі = 84;ус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопрот = 77;їну). Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; та ворикона = 79;олу не рекомендуєm= 0;ься, оскільки пе = 88;едбачаєтьс&#= 1103;, що вориконазоl= 3; спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. На цей час інформації щодо дозового режиму недо = 89;татньо.

Налоксе = 75;ол (субстрат CYP3A4)

Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та налоксеголm= 1;, оскільки оч = 10;кується, що вориконазоl= 3; значно збільшить концентрацo= 0;ю налоксеголm= 1; в плазмі. В даний час даних недостатньl= 6;, щоб дозволи = 90;и рекомендацo= 0;ї щодо дозування налоксеголm= 1; в цій ситуації (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>«Вза= 108;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»<= /span>).

Метад= ;он (субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону та вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичностo= 0;, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT = 89;), оскільки рівні метадону підвищуютьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь у зниженні д= 086;зи метадону.=

Опіат= ;и короткої ді = 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіатів короткої ді = 11;, що подібні з= 072; структурою до альфентаніl= 3;у та метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосув = 72;нням опіатів (включаючи довшу трива = 83;ість моніторингm= 1; дихальних функцій), оск&#= 1110;льки при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і опіатів короткої ді = 11; з вориконазоl= 3;ом період напіввиведk= 7;ння альфентаніl= 3;у подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а від&= #1087;овідно до опубліковаl= 5;их даних одног = 86; дослідженн&= #1103; одночасне застосуванl= 5;я фентанілу т = 72; вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього = 88;івня AUC0-∞ фентанілу.=

Оп&#= 1110;ати тривалої ді = 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів три = 74;алої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону = 90;а інших опіатів тривалої ді = 11;, що метаболі = 79;уються CYP3A4 (наприклад гідрокодонm= 1;). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосув = 72;нням опіатів.

Флуконазол= ; (інгі = 73;ітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить до значущог = 86; підвищення = 57;max та AUCτ вориконазоl= 3;у у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження дози та/або частоти зас = 90;осування вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; могло забезпечитl= 0; зникнення т = 72;кого ефекту. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуконазолm= 1; рекомендовk= 2;ний моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із ворикона = 79;олом.

Вміст натрію. Кожен флакон препарату містить 88,74 мг натрію, що слід враховуватl= 0; при застосуванl= 5;і препарату пацієнтам, яким необхідно к = 86;нтролювати споживання натрію.

Циклодекс= 090;рини. По= 088;ошок для розчину для інфузій містить циклодекстl= 8;ини (3200 мг циклодекстl= 8;инів у кожному флаконі, що еквівалентl= 5;о 160 мг/мл при відновленнo= 0; у 20 мл), що може вплинути на властивостo= 0; (наприклад, т&#= 1086;ксичність) активної речовини та інших лікарських засобів.

Оскіль&#= 1082;и циклодекстl= 8;ини виводяться нирками, у пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок середнього = 90;а тяжкого ступеня мож = 77; виникнути накопиченнn= 3; циклодекстl= 8;ину.

 = ;

Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітніст= 100;. Не існує достатньо даних щодо застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у вагітним жінкам.

Потен= ;ційний ризик при застосуванl= 5;і препарату для людини невідомий.=

Ворик= ;оназол не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, за винятком випадків, коли корист = 00; для матері перевищує потенційниl= 1; ризик для плода.

Жінка= ;м репродуктиk= 4;ного віку, які можуть завагітнітl= 0;, у період застосуванl= 5;я препарату слід застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби.

Період годування груддю. Екскрецію вориконазоl= 3;у у грудне молоко не досліджуваl= 3;и, тому годування груддю слід припинити н = 72; період терапії препаратом.

 

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами.

Ворик= ;оназол має помірни = 81; вплив на здатність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м або іншими механізмамl= 0;. Застосуван&= #1085;я препарату може спричиняти = 86;боротні порушення зору, включа= 102;чи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникне = 85;ні таких симптомів пацієнтам слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; діяльності, наприклад керування транспортнl= 0;ми засобами та = 088;оботи з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

П&= #1077;ред початком застосуванl= 5;я препарату т = 72; протягом його застосуванl= 5;я необхідно п = 88;оводити моніторинг порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та при необх= 110;дності провести їх корекцію.=

Реком= ;ендовано    вводи= ти    пр= 077;парат   із   макси= мальною   шви&#= 1076;кістю  3  мг/к= ;г/год   протя= гом

1-3 год = 80;н.

Лі= 082;ування.

Дорослі. Для досягнення = 74; перший день плазмових к = 86;нцентрацій, близьких до рівноважниm= 3;, терапію препаратом слід розпочинатl= 0; з відповідн = 86;го режиму навантажувk= 2;льних доз, які застосовуюm= 0;ь перорально = 72;бо внутрішньоk= 4;енно. З огляду на високу біод = 86;ступність препарату при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і (96 %), при наявності клінічних показань можна зміню = 74;ати шлях введення препарату з внутрішньоk= 4;енного на пероральниl= 1; і навпаки.

Детал= ;ьні рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведені в таблиці 2.

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =          Таблиця 2

Схем = 72; застосуван= 085;я

Внут = 88;ішньовенно

П= ;ерорально

Пацієнт&#= 1080; з масою тіла = 40 кг або більше*<= /span>

Пацієнт&#= 1080; з масою тіла менше 40 кг*=

Нава= ;нтажувальн = 10; дози

(протяго&= #1084; перших 24 годин лікування)

6 мг/кг кожні 12 годин= ;

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підт= ;римувальні дози

(m= 5;ерез 24 години від початку лікування)

4 мг/кг 2 &#= 1088;ази на добу

200 мг 2 раз= ;и на добу

100 мг 2 раз= ;и на добу

* У тому числі пацієнти віком від 15 років.

Триваліст= 100; лікування.= Тривk= 2;лість лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді п = 72;цієнта. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату п = 86;над 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі та ризику.

Корекція дози для дорослих.

Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньоk= 4;енне застосуванl= 5;я препарату в дозі 4 мг/кг 2 &#= 1088;ази на добу, слід &= #1079;меншити дозу препарату д = 86; 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо m= 1; пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, підтримуваl= 3;ьну дозу можна збільшити д = 86; 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг дозу препар = 72;ту можна збіль = 96;ити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Паціє= ;нтам із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз препарату слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуваl= 3;ьної дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше ніж 40 к&#= 1075;).

У = разі появи побічних реакцій, пов= 217;язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та розпочат = 80; застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів.

Пі= 076;бір дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими засобами.=

Одноч= ;асно з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти рифабутин або фенітої = 85; за умови підвищення = 87;ідтримувал&#= 1100;ної дози вориконазоl= 3;у до 5 мг/кг 2 ра&#= 1079;и на добу внутрішньоk= 4;енно.

Одноч= ;асно з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення підтримуваl= 3;ьної дози вориконазоl= 3;у до 400 мг кожні = 12 годин та зниження дози ефавірензу = 85;а 50 %, тобто до 300  = 84;г 1 раз на добу. Після відміни вориконазоl= 3;у слід застосовувk= 2;ти початкову дозу ефавір = 77;нзу.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку.

Пацієнти з порушення = 84; функції нирок.

У пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю від помірного д = 86; тяжкого ступеня (кліренс кре= 072;тиніну < 50 мл/хв) відбуваєтьl= 9;я накопиченнn= 3; натрію β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру. Таким пацієнтам слід застос = 86;вувати вориконазоl= 3; перорально, за винятком = 074;ипадків, коли корист = 00; від застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у внутрішньоk= 4;енно перевищує ризики. У так&#= 1080;х пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну = 91; сироватці крові. При його підвищенні слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; зміни шляху застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у на пероральниl= 1;.

Кліре= ;нс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кількість вориконазоl= 3;у, що виводиться протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, незн&= #1072;чна, тому немає необхідносm= 0;і в корекції дози препарату.

Кліре= ;нс натрію β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру при гемодіалізo= 0; становить 55 мл/хв.

Пацієнти з порушення = 84; функції печінки.

Паціє= ;нтам із цирозом печінки легкого та п= 086;мірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні ре = 78;ими навантажувk= 2;льних доз, при цьому підтр = 80;мувальну дозу необхідно з = 84;еншити вдвічі.

Дослі= ;дження застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печ = 10;нки (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) не проводил = 80;.

Інформа = 94;ія щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза т = 72; загальний білірубін б = 10;льше ніж у 5 разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмежена.=

Застосу = 74;ання препарату асоціювалоl= 9;я з підвищенняl= 4; рівня показників функцій печ = 10;нки та клінічними ознаками ураження пе = 95;інки, такими як жовтяниця, тому застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам і = 79; порушенням = 92;ункцій печінки тяжкого ступеня слі = 76; лише тоді, коли корист = 00; переважає потенційниl= 1; ризик. Слід здійснюватl= 0; ретельний нагляд за пацієнтами = 79; порушенням функції печінки щод = 86; розвитку токсичних ефектів препарату.

Ме= 090;од застосуванl= 5;я.

Перед застосуванl= 5;ям у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії препарат сл = 10;д відновити т = 72; розвести. Препарат не призначениl= 1; для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентратm= 1;, що містить 10 мг/&#= 1084;л вориконазоl= 3;у, порошок слі = 76; розчинити у 19 мл води для ін’єкці = 81; або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/= 084;л (0,9 %) для інфузій. Не слід використовm= 1;вати флакон із препаратом, якщо розчинник н = 77; всмоктуєтьl= 9;я у флакон під силою вакууму. Рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати стандартниl= 1; (не автомати= 095;ний) шприц місткістю 20 мл для забезпеченl= 5;я внесення точного об’ = 08;му (19 мл) води для ін’єкцій аб = 86; розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/= 084;л (0,9 %).

Препа= ;рат призначениl= 1; лише для разового ви = 82;ористання; використовm= 1;вати можна тільк = 80; прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний = 86;б’єм одержаного після розчинення концентратm= 1; слід додати до сумісног = 86; з препаратом рекомендовk= 2;ного розчину для інфузій (детальна інформація наведена ни = 78;че) для одержання розчину вориконазоl= 3;у із концентрацo= 0;єю 0,5–5 мг/мл.

Н&= #1077;обхідні об’єми концентратm= 1; препарату (10 &#= 1084;г/мл).

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =           Таблиця 3

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрат&#= 1091; препарату (10 = ;мг/мл), необхідний для одержання:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10=

&#= 8211;

4&= nbsp;мл (1)

&#= 8211;

8&= nbsp;мл (1)

9&= nbsp;мл (1)

15=

&#= 8211;

6&= nbsp;мл (1)

&#= 8211;

12=  мл (1)

13= ,5 мл (1)

20=

&#= 8211;

8&= nbsp;мл (1)

&#= 8211;

16=  мл (1)

18=  мл (1)

25=

&#= 8211;

10=  мл (1)

&#= 8211;

20=  мл (1)

22= ,5 мл (1)

30=

9&= nbsp;мл (1)

12=  мл (1)

18=  мл (1)

24=  мл (2)

27=  мл (2)

35=

10= ,5 мл (1)

14=  мл (1)

21=  мл (2)

28=  мл (2)

31= ,5 мл (2)

40=

12=  мл (1)

16=  мл (1)

24=  мл (2)

32=  мл (2)

36 мл (2)

45=

13= ,5 мл (1)

18=  мл (1)

27=  мл (2)

36=  мл (2)

40= ,5 мл (2)

50=

15=  мл (1)

20=  мл (1)

30=  мл (2)

40=  мл (2)

45=  мл (2)

55=

16= ,5 мл (1)

22=  мл (2)

33=  мл (2)

44 мл (3)

49,5 мл (3)

60=

18=  мл (1)

24=  мл (2)

36=  мл (2)

48 мл (3)

54 мл (3)

65=

19= ,5 мл (1)

26=  мл (2)

39=  мл (2)

52 мл (3)

58,5 мл (3)

70=

21=  мл (2)

28=  мл (2)

42=  мл (3)

–

–

75=

22= ,5 мл (2)

30=  мл (2)

45=  мл (3)

&#= 8211;

&#= 8211;

80=

24=  мл (2)

32=  мл (2)

48=  мл (3)

&#= 8211;

&#= 8211;

85=

25= ,5 мл (2)

34=  мл (2)

51=  мл (3)

&#= 8211;

&#= 8211;

90=

27=  мл (2)

36=  мл (2)

54=  мл (3)

&#= 8211;

&#= 8211;

95=

28= ,5 мл (2)

38=  мл (2)

57=  мл (3)

&#= 8211;

&#= 8211;

10= 0

30=  мл (2)

40=  мл (2)

60=  мл (3)

&#= 8211;

&#= 8211;

Відно= ;влений розчин можн = 72; розвести та = 82;ими розчинами:

– 9 мг/мl= 3; (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– с&#= 1082;ладним розчином натрію лактату для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та л= 072;ктатним розч = 80;ном Рінгера для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 0,45 % розчином на = 90;рію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій.

Сумісн&#= 1110;сть вориконазоl= 3;у з іншими розчинникаl= 4;и невідома.

Будь-n= 3;кі залишки невикористk= 2;ного розчину слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно = 76;о місцевих вимог.

Інформ&#= 1072;ція щодо застосуванl= 5;я препарату для профілактиl= 2;и наведена ни = 78;че.

Профіла = 82;тика у дорослих і дітей

Профі= ;лактику потрібно почати в ден= 100; трансплантk= 2;ції; її тривалість може становити д = 86; 100 днів. Профілактиl= 2;а повинна бут = 80; якомога кор = 86;тшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, як= 110; визначаютьl= 9;я за ознаками нейтропеніo= 1; або імуносупреl= 9;ії. Продовженнn= 3; профілактиl= 2;и до 180 днів післ= ;я трансплантk= 2;ції можливо лиш = 77; у разі трива= 102;чої імуносупреl= 9;ії або реакції «транспланm= 0;ат проти хазяїна».=

Дозування.

Р&= #1077;комендован= ;ий режим дозування з метою профі = 83;актики такий самий, як при лікуванні у відповідниm= 3; вікових групах. Див. таблиці 2 і 4.

Тривалість профілактиl= 2;и.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуванl= 5;ях.

Застосу = 74;ання вориконазоl= 3;у як профілактиl= 2;а протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі і ризику.

Коригув = 72;ння дози (стосується як лікуванн = 03;, так і профілактиl= 2;и).

Коригув = 72;ння дози у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і або розвитк = 91; пов’язаних = 79; лікуванням побічних реакцій не р= 077;комендуєть&= #1089;я при використанl= 5;і препарату з метою профілактиl= 2;и.


Діти.

Препара = 90; застосовувk= 2;ти дітям віком = 074;ід 2 років. Безпе&= #1082;а та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком = 076;о 2 років не встановленo= 0;.

Інформа = 94;ія щодо застосуванl= 5;я препарату д = 83;я профілактиl= 2;и дітям наведена вище.

Діти віком 2–12 років та діт= 080; віком 12–14 років із масою тіла < 50&nb= sp;кг. Ре&#= 1082;омендуєтьс= я така схема лікування.

          =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =         Таб= ;лиця 4

= Схема застосуван= 085;я

Внутрішнь = 86;венно

Пероральн = 86;

Нав = 72;нтажувальн&#= 1072; доза (протяго&#= 1084; перших 24 годин)

9 = ;мг/кг кожні 12 годин

Н= ;е рекомендує= 090;ься

= Під = 90;римуюча доза

= (піс= 083;я перших 24 годин) <= /o:p>

8 = ;мг/кг 2 рази на добу

9 = ;мг/кг 2 рази на добу (максимальн&#= 1072; доза становить 350 = мг 2 рази на добу)

Рекомен = 76;ується розпочинатl= 0; терапію із в= 085;утрішньове&= #1085;ного застосуванl= 5;я, а можливіст = 00; застосовувk= 2;ти препарат перорально слід розгля = 85;ути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньоk= 4;енна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосу = 74;анні дози 9 мг/кг перорально. = 053;е для болюсно = 11; ін’єкції.=

Ді= 090;ям віком 12–14 рок&= #1110;в з масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 рок&= #1110;в незалежно від маси тіл= 072; слід застосовувk= 2;ти такі ж самі дози ворико = 85;азолу, як і для дорослих.=

Пі= 076;бір дози для діт= 077;й віком 2–12 років та ді= ;тям віком 12–14 років з масо= 102; тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на = 083;ікування недостатня, дозу препарату в = 85;утрішньове&#= 1085;но можна збільшуватl= 0; по 1 мг/кг. Якщо пацієн = 90; не переноси = 90;ь лікування, дозу препарату  внутр= ішньовенно необхідно знижувати п = 86; 1 мг/кг.

Засто= ;сування препарату пацієнтам віком 2–12 років із нир= 082;овою або печінко = 74;ою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;и.

 

Перед= ;озування.

Повід= ;омлялося про три випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі три випk= 2;дки спостерігаl= 3;ися у дітей при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і препарату в дозах, які до 5 разів пере = 74;ищували рекомендовk= 2;ну. Єдиною побічною реакцією, пр= 086; яку повідомлялl= 6;ся, була фотофобія тривалістю = ;10 хвилин. Антидот до вориконазоl= 3;у невідомий.=

Кліре= ;нс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кліре= нс натрію
β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру при гемодіалізo= 0; становить 55 мл/хв.

При передозуваl= 5;ні гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у та натрію
β-циклодексm= 0;рину сульфобутиl= 3;ового ефіру з організму.=

 

Побіч= ;ні реакції.

Проm= 2;іль безпеки вориконазоl= 3;у в дорослих ґрунтуєтьсn= 3; на інформації = 79; інтегрованl= 6;ї бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осі&= #1073; (включаючи 1603 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактиl= 2;и. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітl= 5;ою і включає пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, ВІЛ-ін&#= 1092;ікованих пацієнтів і = 79; кандидозом = 89;травоходу та рефрактернl= 0;ми грибковими = 10;нфекціями, пацієнтів без нейтропеніo= 1; з кандидемі = 08;ю або аспергільоk= 9;ом та здорових = 076;обровольці&= #1074;.

До найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 0;, належали розлади зор = 91;, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, перифе= 088;ичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та б= 110;ль у животі.

Загал= ;ом побічні реа = 82;ції були від лег= 082;ого до помірног = 86; ступеня тяжкості. Ан= 072;ліз даних з безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі.

Побічні реакції наведені за системами і = 082;ласами органів та з= 072; частотою: дуже часто (≥&n= bsp;1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рід= ко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити, баз= 091;ючись на наявній інформації). У межах кожн= 086;ї групи побічні реакції представлеl= 5;і у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії: часто - синус&#= 1080;т; нечасто - псевдомембl= 8;анозний коліт.

Добр= ;оякісні, злоякісні т = 72; невстановлk= 7;ні новоутвореl= 5;ня (включаючи кісту та поліпи): = частота невідома - пл&#= 1086;скоклітинн= а карцинома (включа&#= 1102;чи хворобу Боуена)*.<= o:p>

З боl= 2;у системи крові: часто – а&= #1075;ранулоцито= ;з1, панцитопенo= 0;я, тромбоцитоl= 7;енія2, лейкопенія, = 072;немія; нечасто - нед&#= 1086;статність кісткового мозку, лімфаденопk= 2;тія, еозинофіліn= 3;; рідко - синдром дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

З боку імунно = 11; системи: нечk= 2;сто – гіперчутл = 80;вість; рідко - анафілактоo= 1;дні реакції.

З боку ендокринноo= 1; системи: нечk= 2;сто - недостатні= 089;ть наднирковиm= 3; залоз, гіпот= 080;реоз; рідко -  гіпер= тиреоз.

З боку метаболізмm= 1;: дуже часто - п&= #1077;риферичний набряк; часm= 0;о - гіпоглікем= 110;я, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія.

З боку психік = 80;: ча&#= 1089;то - депресія, галюцинаціo= 1;, тривожні стани, безсо= 085;ня, ажитація, сплутаністn= 0; свідомості.

З боку нервової системи: дужk= 7; часто - голов&#= 1085;ий біль; часто - с= удоми, тремор, парестезія, гіпертонус= 3, сонливість, синкопе, запаморочеl= 5;ня; нечасто - набряк головного мозку, енцефалопаm= 0;ія4, екстрапіраl= 4;ідні симптоми5, периферичнk= 2; нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія; рідко - ністагм, печінкова енцефалопаm= 0;ія, синдром Гійєна–Барl= 8;е.

З боку органі = 74; зору: дуже часто - погір&#= 1096;ання зору6 (вклюm= 5;аючи нечіткість зору, хроматопсіn= 2; та фотофобі = 02;); часто - крововиливl= 0; в сітківку; нечасто - окулогірниl= 1; криз, розлад= 080; з боку зорового не = 88;ва7 (включаючи неврит зорового нерва), набряк диск = 72; зорового нерва8, склерит, блефарит, диплопія; рідко - атрофія зор = 86;вого нерва, помутніння рогівки.

З боку органі = 74; слуху: нечасто - = зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцев = 86;-судинної системи: = часто - надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардіn= 3;, фібриляція шлуночків, артеріальнk= 2; гіпотензія, флебіт; нечасто - шлу&#= 1085;очкова екстрасистl= 6;лія, надшлуночкl= 6;ва тахікардія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі, тромбофлебo= 0;т, лімфангіт; рідко - шлуночкова тахікардія типу «пірует», по= 074;на атріовентрl= 0;кулярна блокада, блокада ніж = 82;и пучка Гіса, вузловий ритм, тромбо= 092;лебіт.

З боку дихальної системи: = дуже часто - поруш&#= 1077;ння дихання9= ; ча&#= 1089;то - гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, набряк легенів.

З боку травно = 75;о тракту: дужk= 7; часто - біль у животі, нудота, блювання, діарея; част= 086; - диспепсія, запор, хейлі= 090;, гінгівіт; нечасто - панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк язик = 72;, гастроентеl= 8;ит, перитоніт.=

З боку гепато = 73;іліарної системи: = дуже часто – відхилення від норми результатіk= 4; печінкових проб (включаючи АС= 058;, АЛТ, лужну фосфатазу, г= 072;мма-глутамі= лтранспептl= 0;дазу, лактатдегіk= 6;рогеназу, білірубін); часто - жовтяниця, холестатичl= 5;а жовтяниця, гепатит10; нечасто - печ&#= 1110;нкова недостатніl= 9;ть, гепатомегаl= 3;ія, холецистит, жовчокам’яl= 5;а хвороба.

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини: дужk= 7; часто – виси= 087;ання; часто - ексфо&#= 1083;іативний дерматит, макулопапуl= 3;ьозні висипи, свербіж, алопеція, еритема; нечасто - синдром Стівенса–Дk= 8;онсона, мультиформl= 5;а еритема, ангіоневроm= 0;ичний набряк, псоріаз, кропив’янкk= 2;, алергічний дерматит, фототоксичl= 5;ість, макульозні висипи, папульозні висипи, пурпура, екз= 077;ма; рідко - токси&#= 1095;ний епідермальl= 5;ий некроліз, медикаментl= 6;зна реакція з <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>еозин = 86;філією і сис = 90;емними проявами (DRESS), = ангіоневро&= #1090;ичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфo= 0;рія, мультиформl= 5;а еритема, псоріаз, токсидерміn= 3;; частота невідома - шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку кістково-м= ’язової системи: часm= 0;о - біль у спині; нечасто – артрит; частота невідома - періостит*.

З боку сечови = 76;ільної системи: часm= 0;о - гостра ниркова недостатніl= 9;ть, гематурія; н= 077;часто -гострий некроз канальців, протеїнуріn= 3;, альбумінурo= 0;я, нефрит.

Зага= ;льні розлади та реакції у місці введе = 85;ня: ду&#= 1078;е часто – піре= 082;сія; часто - біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб; нечасто - грипоподібl= 5;і захворюванl= 5;я, реакції у місці введення.=

Лабо= ;раторні показники:= ча&#= 1089;то - підвищення рівня креатиніну = 74; крові; нечасто - подовження інтервалу QT = 89; на електрокарk= 6;іограмі, підвищення рівня сечов = 80;ни в крові, підвищення рівня холес = 90;ерину в крові.

* = Побічні реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

= 1 = Включаючи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропеніn= 2;.

= 2 В= 082;лючаючи імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру.

= 3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

= 4 Включаючи гіпоксично- = 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

= 5 Включаючи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

= 6 Ди&#= 1074;. пункт «Погіршаннn= 3; зору» в розділі «Побічні реакції».=

= 7 Після виход = 91; препарату н = 72; ринок повідомлялl= 0; про тривали = 81; неврит зорового нерва         =       (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 8 Ди&#= 1074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

= 9 Включаючи задишку та задишку при фізичному н = 72;вантаженні.<= o:p>

= 10 Включаючи медикаментl= 6;зне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печі = 85;ки та гепатотоксl= 0;чність.

= 11 Включаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк ротової порожнини.=

&#= 1054;пис окремих побічних реакцій        =             &nb= sp;                =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;      

З боку органів зор = 91;. У ході досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршання зору (зокрем= 072; нечіткість = 79;ору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, дальтонізм, ціанопсія, розлади з бо= 082;у органів зор = 91;, наявність у полі зору райдужних  кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане і = 79; застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Таке погіршання зору мало ти= 084;часовий і повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих до = 74;готривалих реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 0; про послабленнn= 3; симптомів. Випадки погіршання зору в цілом= 091; були легким = 80;, рідко призв = 86;дили до відміни препарату т = 72; не асоціюва = 83;ися з тривалими остаточнимl= 0; реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентрацo= 0;ями у плазмі кро= 074;і та/або дозам= 080; препарату.

Мехk= 2;нізм виникнення розладів зору невідо = 84;ий, хоча, найвірогідl= 5;іше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло зниження амплітуди хвиль на еле= 082;троретиног&= #1088;амі під час клінічного = 76;ослідження впливу вориконазоl= 3;у на функцію сітківки з участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в. Електроретl= 0;нографія вимірює електричні потенціали сітківки ок = 72;. Зміни на електроретl= 0;нограмі не прогресу = 74;али протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазоl= 3;у.

Пісl= 3;я виходу преп = 72;рату на ринок повідомляl= 3;и про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

Реакці= ї з боку шкіри. <= /span>У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у ході клінічних досліджень, дуже часто с= 087;остерігали&= #1089;я реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість випадків висипань були легким = 80; або помірними з = 72; ступенем тяжкості. Пі= 076; час застосуванl= 5;я препарату Вориконазоl= 3; Зентіва вин = 80;кали тяжкі шкірн = 10; реакції, включаючи синдром Стівенса–Дk= 8;онсона (нечасто), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (рідко), медикам= ;ентозну реакцію з еl= 6;зинофілією і систе = 84;ними проя= 074;ами (DRESS) (рідко) та мультиформl= 5;у еритему (рідко) (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта, а у разі прогре = 89;ування уражень застосуванl= 5;я препарату Вориконазоl= 3; Зентіва слі = 76; припинити.

Повo= 0;домляли про випадки розвитку серйозних реакцій фот = 86;чутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо пр = 86;тягом тривалого застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

Повo= 0;домляли про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми ш = 82;іри у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Вориконазоl= 3; Зентіва впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановленl= 0;й (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Функціонаl= 3;ьні проби печінки. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в ході кліні= 095;ної програми загальна частота випадків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язковl= 6; вважалося побічною реакцією) рівня трансамінаk= 9; становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для терапії та профілактиl= 2;и. Відхилення від норми по= 082;азників функції печінки мож = 77; бути пов’яз = 72;но з високими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальш = 86;го застосуванl= 5;я препарату без корекці = 11; його дози аб= 086; після корекції дози, включа= 102;чи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюванl= 5;ями застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксl= 0;чних реакцій. Так= 110; реакції включали жовтяницю, гепатит і пе= 095;інкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реакції, по= 074;’язані з введенням препарату шляхом інфузії. Повідо&#= 1084;лялося про розвито = 82; реакцій ана = 92;ілактоїдно&#= 1075;о типу, включаючи припливи, пр= 086;пасницю, підвищене потовиділеl= 5;ня, тахікардію, відчуття стиснення з = 72; грудниною, д= 080;спное, непритомніl= 9;ть, нудоту, свербіж та в= 080;сипання. Симптоми виникали одразу післ = 03; початку інфузії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Проm= 2;ілактика. У відкритому порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у з метою первинної п = 88;офілактики у дорослих т= 072; підлітків, щ= 086; є реципієнтаl= 4;и алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв’язку з побічними реакціями спостерігаl= 3;ося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазоl= 3;у. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінк = 80; призвели до повного припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21= ,4 %), які отримували вориконазоl= 3;, і у 18 пацієнт&#= 1110;в (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

Діти. Безпеку вориконазоl= 3;у вивчали з участю 288 дітей віком 2–12 рок&#= 1110;в (169) та віком ві = 76; 12 до 18 років (119), які застосо = 74;ували вориконазоl= 3; для профілактиl= 2;и (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивчали з участю 158 дітей віком від 2 д= 086; 12 років у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. У цілому профіль безпеки вор = 80;коназолу в дітей був аналогічниl= 4; такому в дорослих. Однак спостерігаl= 3;ася тенденція, пов’язана з частішим ви = 03;вленням підвищення рівня печінкових = 92;ерментів у дітей порівняно з дорослими (ч= 072;стота підвищення рівнів трансамінаk= 9; у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих= ), відзначена = 91; клінічних дослідженнn= 3;х як побічна р= 077;акція. Постмаркетl= 0;нговий досвід вказ = 91;є на те, що у дітей частота розвитку по = 73;ічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) мож= 077; бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми повідомлялl= 0; про наступн = 10; побічні реакції, причинно-на = 89;лідковий зв’язок яки = 93; із вориконазоl= 3;ом не може бути виключений: реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну = 74; крові (1), підвищення рівня печін = 82;ових ферментів (1), висипання (1) т= а набряк диск = 72; зорового нерва (1). Також повідомлялl= 0; про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і препарату у постмаркетl= 0;нговий період.

Звіт= ;ування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції. Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має в= 077;лике значення. Це &#= 1076;ає змогу проводити безперервнl= 0;й моніторинг співвідношk= 7;ння між користю = 110; ризиками, по= 074;’язаними із застосуванl= 5;ям цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним працівникаl= 4; слід звітувати про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції відповідно до вимог законодавсm= 0;ва.

 

 

 

Т&= #1077;рмін придатностo= 0;. 3 роки.

&nb= sp;

Умови зберігання.

Н= 077; потребує спеціальниm= 3; вимог зберігання.

Хіміч= ;на і фізична стабільнісm= 0;ь відновленоk= 5;о та розчиненогl= 6; продукту була продемонстl= 8;ована протягом 72 годин при кімнатній температурo= 0; і при температурo= 0; 2 – 8 °С.

З мікробіолоk= 5;ічної точки зору (після розведення = 10; розчинення) продукт повинен бут = 80; використатl= 0; негайно. Якщо розчин не використанl= 0;й одразу, зазв= 080;чай терміни зберігання = 85;е повинні перевищуваm= 0;и 24 години = 087;ри 2 °C – 8 °C (у холодильниl= 2;у), якщо відновленнn= 3; і розведенн = 03; не проводилосn= 3; у контрольовk= 2;них та валідованиm= 3; асептичних умовах.

&nb= sp;

Н&= #1077;сумісність= ;.

Інфуз= ;ію препарату н = 77; можна здійснюватl= 0; одночасно з іншими засобами дл = 03; внутрішньоk= 4;енного введення, використовm= 1;ючи спільну крапельницn= 2; або канюлю. Після закінчення інфузії препарату крапельницn= 2; можна використатl= 0; для внутріш = 85;ьовенного введення інших лікарських засобів.

Препа= ;рати крові та короткочасl= 5;і інфузії кон = 94;ентрованих розчинів електролітo= 0;в: електролітl= 5;і розлади, так= 110; як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, слід скорек = 90;увати до початку терапії вориконазоl= 3;ом. Вориконазоl= 3; не слід застосовувk= 2;ти одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасl= 5;ою інфузією концентровk= 2;них розчинів електролітo= 0;в, навіть якщо інфузія обо = 93; розчинів здійснюєтьl= 9;я через окрем = 10; крапельницo= 0;.

Повне парентералn= 0;не харчування (ППХ): повне парентералn= 0;не харчування не слід припиняти при застосуванl= 5;і препарату, але слід здійснюватl= 0; через окрем = 10; крапельницo= 0;. При інфузії через багатоканаl= 3;ьний катетер ППХ = 089;лід здійснюватl= 0; через окремий пор = 90;, а не через порт, через який здійснюєтьl= 9;я інфузія препарату. П= 088;епарат не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонатm= 1; для інфузій. &#= 1057;умісність із цим розчином у інших конце = 85;траціях невідома.=

Ц&= #1077;й препарат не можна змішу = 74;ати з іншими лікарськимl= 0; засобами, кр= 110;м тих, що зазначені в розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози». =

&nb= sp;

Упаковк = 72;. По 200 = 084;г порошку у скляному флаконі тип I, об’ємом 25 мл, закупореноl= 4;у сірою гумовою пробкою і алюмінієвиl= 4; ковпачком т = 72; пластиковиl= 4; ковпачком червоного кольору. По 1 скляному флакону у ка= 088;тонній пачці.

 

Категор = 10;я відпуску. За рецептом.=

 

Виробни = 82;и.

А&= #1085;фарм Еллас С.А.

Ф&= #1040;РМАТЕН С.А.

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Місце= ;знаходженн = 03; виробників та адреса місця провадженнn= 3; їх діяльності.

61 км НАТ.РД.АФІНИ-&#= 1051;АМІЯ, Схіматарі Віотіас, 32009, Греція.

6, h= 4;ервенакіон, Палліні Аттікі, 15351, Греція.

 

------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAAD1isAAA0AkgAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuIENZUgAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoyAF8AAQAEAAAAAAAa A2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKOgTcAgEABAAAAAAAGgNjBDEABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKOgTiAgEABAAA AAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wMAAAAeAAcA AAAWBDEAGgMUAAAAHAAAAPsC8/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAAiQ2FsaWJyaQAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgofAAADAQAEAAAAFAAaAzEAIAAIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAJwH//xwAAAD7AvD/AAAAAAAAvAIA AADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQA AAAtAQIABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGgAAADIKRwBtAQoABAAAAAAAGgNjBLLN0dLQ08rWst8G AAwACwAKAAkADAAMAAwABgAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpHANMBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgpZAPIAGwAEAAAAAAAaA2ME5Ov/IOzl5Oj3 7e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8gAAgACQAJAAQACwAIAAgACQAJAAkACAAHAAgABAAGAAgABwAIAAgA BwAIAAkACAAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAImAAAAMgpZAMUBEgAEAAAAAAAaA2ME67Pq4PDx/Oru 4+4g5+Dx7uHzCQAEAAkACAAIAAcACAAJAAgABwAIAAcABgAIAAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyClkATgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CmwAoAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCn4A PQEBAAQAAAAAABoDYwTCAAsABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCn4ASAEKAAQAAAAAABoDYwTO0MjKzs3A x87LDAAJAAwADAAMAAwACwAIAAwADAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKfgC4AQEABAAAAAAAGgNjBCAA BwAFAAAACQIAAAACFgAAADIKfgC/AQcABAAAAAAAGgNjBMfFzdKywsAACAAKAAwACgAGAAsACwAF AAAACQIAAAACDQAAADIKfgADAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKkAA0AQEABAAAAAAAGgNjBCgABQAFAAAACQIAAAACHQAAADIKkAA5AQwABAAA AAAAGgNjBFZPUklDT05BWk9MRQsADAAMAAYACwAMAAwACwAJAAwACwAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgqQALoBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgqQAMMBBwAEAAAAAAAaA2MEWkVO VElWQQAJAAoADAAKAAYACwALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqQAAgCAQAEAAAAAAAaA2MEKQAFAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgqQAA0CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAA AJABAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQMABAAAAC0B AwAEAAAALQEDAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqMAXwABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAj4AAAAyCrUA XwAiAAQAAAAAABoDYwQgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgBAAEAAQABAAE AAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQA BAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKtQDnAAEABAAAAAAAGgNj BCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIW AAAAMgrIAF8ABwAEAAAAAAAaA2ME0err4OQ6IAALAAgACAAIAAgABQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrIAJMAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJU aW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFABwA AAD7AvP/AAAAAAAAkAEBAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAA AC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYAHAAAAPsC8/8AAAAAAAC8AgEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJv bWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAcAAAA+wIA+AAAAAAA ALwCAQAAzAlAABBUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQgABAAAAC0B CAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAAAgEB AAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgraAF8ADgAEAAAAAAAaA2ME 5LP+9+Ag8OX37uLo7eAIAAQACwAIAAgABAAIAAcACAAIAAcACAAIAAgABAAAAC0BBgAEAAAALQEG AAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtoAyAABAAQAAAAAABoDYwQ6AAQABAAAAC0BBwAEAAAA LQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtoAzAABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABAAAAC0BAwAE AAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCtoA0AAMAAQAAAAAABoDYwTi7vDo6u7t4Ofu 6zsIAAgACAAJAAcACAAJAAcABgAIAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK2gAqAQEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACNwAAADIK7ABfAB0ABAAAAAAAGgNjBDEg 9Ovg6u7tIOyz8fLo8vwg4u7w6Oru7eDn7uvzAAgABAAJAAgABwAHAAgACQAGAAoAAwAHAAcACQAH AAcABQAIAAgACAAJAAcACAAJAAcABgAIAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7AA1AQEABAAAAAAA GgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACEAAAADIK7AA6AQMABAAAAAAAGgNjBDIwMAAIAAgACAAFAAAACQIA AAACDQAAADIK7ABSAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACDgAAADIK7ABWAQIABAAAAAAA GgNjBOzjCgAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrsAGYBAQAEAAAAAAAaA2MEOwAEAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgrsAGoBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0B BQAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgr/AF8ACAAE AAAAAAAaA2ME5O7v7uyz5u0IAAgACAAIAAoABAAPAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCv8ApAABAAQA AAAAABoDYwSzAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCv8AqAABAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAA AhYAAAAyCv8ArQAHAAQAAAAAABoDYwTw5ffu4ujtAAgABwAIAAgABwAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCv8A4wABAAQAAAAAABoDYwToAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCv8A6wABAAQAAAAAABoDYwQ6 AAUABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCv8A8AABAAQAAAAAABoD YwQgAAQABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCv8A9AAOAAQAAAAAABoDYwTjs+Tw7urx6O/w7u+z6wYAAwAI AAgACAAHAAcACQAJAAgACAAJAAMACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK/wBZAQEABAAAAAAAGgNjBC0A BgAFAAAACQIAAAACEQAAADIK/wBfAQQABAAAAAAAGgNjBOHl8uAIAAcABwAHAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgr/AHwBAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgr/AIIBBAAEAAAAAAAaA2ME 5OXq8QgABwAHAAcABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCv8AnwEEAAQAAAAAABoDYwTy8OjtBwAIAAkACQAF AAAACQIAAAACDgAAADIK/wDAAQIABAAAAAAAGgNjBCwgBAAHAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgr/AMsB BwAEAAAAAAAaA2ME7eDy8LP+IAAJAAcABwAIAAMADAAFAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgr/AP4BEAAE AAAAAAAaA2ME9evu8OjkLCDq6PHr7vLgIAcACAAIAAgACQAIAAQABAAHAAkABwAIAAgABwAHAAUA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCv8AcAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvP/AAAA AAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BCQAEAAAA LQEJAAQAAAAtAQkABAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACIwAA ADIKEQFfABAABAAAAAAAGgNjBPXr7vDo8fLu4u7k7eXi4CAHAAgACAAIAAkABwAHAAgACAAIAAgA CQAHAAgABwAEAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgoRAdgACwAEAAAAAAAaA2ME6u7t9uXt8vDu4uAABwAI AAkACQAHAAkABwAIAAgACAAHAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgoRAS8BAwAEAAAAAAAaA2ME7eAgAAkA BwAEAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgoRAUMBFQAEAAAAAAAaA2MEKOTr/yDw5ePz6/7i4O3t/yDwzSku AAUACAAIAAcABAAIAAcABgAHAAgADAAIAAcACQAJAAcABAAIAAsABQAEAAQAAAAtAQkABAAAAC0B CQAEAAAALQEJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoRAdsBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgokAV8AAQAEAAAA AAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJ AgAAAAIjAAAAMgo2AV8AEAAEAAAAAAAaA2MEy7Pq4PDx/OrgIPTu8OzgLgwABAAJAAgACAAHAAgA CQAIAAYADAAIAAgACwAIAAQABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CjYB4QABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAjsAAAAyCjYB5QAgAAQAAAAAABoDYwTP7vDu +O7qIOTr/yDw7uf36O3zIOTr/yCz7fTz57PpLgsACAAIAAgACwAIAAcABwAIAAgABwAEAAgACAAG AAgACQAJAAcABQAIAAgABwAEAAMACQAJAAcABwADAAkABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKNgHOAQEA BAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAF AAAACQIAAAACIAAAADIKSAFfAA4ABAAAAAAAGgNjBM7x7e7i7bMg9LPn6OruCwAHAAgACAAHAAgA BAALAAsABAAGAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpIAcsAAQAEAAAAAAAaA2MELQAFAAUAAAAJ AgAAAAIpAAAAMgpIAdAAFAAEAAAAAAAaA2ME9bPss/ftsyDi6+Dx8uji7vHyszoIAAQACgAEAAgA CAAEAAoABwAHAAgABwAMAAgABwAIAAcADAAEAAUABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCkgBZAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAoABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCkgBbgEEAAQA AAAAABoDYwTis+QgCAADAAgACgAFAAAACQIAAAACFgAAADIKSAGLAQcABAAAAAAAGgNjBOGz6+7j 7iAACAADAAgACAAGAAgACgAFAAAACQIAAAACIwAAADIKSAG+ARAABAAAAAAAGgNjBOTuIOzg6ebl IOGz6+7j7iAIAAgACgAKAAcACQALAAcACgAIAAMACAAIAAYACAAKAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgpI AUECFwAEAAAAAAAaA2ME6u7r/O7w8yDrs+70s+uz5+7i4O3o6SAABwAIAAgABwAIAAgABwAKAAgA AwAIAAkAAwAIAAMABgAIAAgABwAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIW AAAAMgpbAV8ABwAEAAAAAAAaA2ME7+7w7vju6gAJAAgACAAIAAsACAAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgpbAZoAAQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpbAZ4AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAG AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpbAaQAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQA AAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgptAV8AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJ AAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgqAAV8AGwAEAAAAAAAaA2ME1ODw7ODq 7vLl8ODv5eLy6Pft4CDj8PPv4C4gAA4ACAAIAAsACAAJAAgACAAIAAgACAAJAAgACQAIAAkACQAJ AAgABAAHAAgACAAJAAgABAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqAATsBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAJeAAAAMgqS AV8ANwAEAAAAAAAaA2MEz/Du8ujj8Ojh6u7isyDn4PHu4egg5Ov/IPHo8fLl7O3u4+4g5+Dx8u7x 8+Lg7e3/LiDP7vWz5AALAAgACAAHAAkABgAIAAkACAAHAAgACAADAAYABgAHAAcACAAIAAkABAAI AAgABwAFAAcACQAHAAcABwAKAAkACAAGAAgABAAGAAcABwAHAAgABwAHAAgABwAJAAkABwAEAAUA CwAIAAcAAwAIAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgqSAe8BDQAEAAAAAAAaA2ME7bMg8vDo4Ofu6/MuIAAJ AAMACAAHAAgACQAHAAYACAAIAAcABAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqSAUgCAQAEAAAAAAAaA2ME IAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgqkAV8AEQAEAAAAAAAaA2MEyu7k IMDS1SBKMDJBIEMwMy4ACwAIAAgABAALAAkACwAGAAYACAAIAAsABQALAAgACAAEAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgqkAegAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQIABAAA AC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq3AV8AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgrJAV8AGwAE AAAAAAAaA2ME1ODw7ODq7uvu47P37bMg4uvg8fLo4u7x8rMuAA4ACAAIAAsACAAIAAgACAAIAAYA BQAIAAkABQAEAAcACAAIAAcADAAJAAcACAAHAAwABQAEAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQED AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrJATMBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEFAAQA AAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgrbAV8AEAAEAAAAAAAaA2ME1ODw 7ODq7uTo7eDss+rgLg0ACAAIAAoACAAHAAgACAAIAAgACAAKAAQABwAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCtsB3gABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAALQED AAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCu4BXwANAAQAAAAAABoDYwTM5fXg7bPn7CDks78uAA4A BwAHAAcACQADAAYACgAGAAgAAwADAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu4BtgABAAQAAAAAABoDYwQg AAYABQAAAAkCAAAAAnYAAAAyCu4BvABHAAQAAAAAABoDYwTC7vDo6u7t4Ofu6yC6IPLw6ODn7uv8 7e7+IO/w7vLo4/Do4eru4u7+IPDl9+7i6O3u/i4gz+Xw4ujt7ejpIOzl9eDts+fsIAAKAAgACAAJ AAcACAAJAAcABgAIAAgABgAHAAYABwAIAAkABwAGAAgACAAHAAkACAAMAAUACQAIAAgABwAJAAYA CAAJAAgABwAIAAgACAAMAAUACAAHAAgACAAIAAkACQAIAAwABAAFAAsABwAIAAgACQAJAAkACQAJ AAUACgAHAAcABwAJAAMABgAKAAQAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJv bWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEKAAQAAAAtAQoABAAAAC0BCgAHAAAA/AIAAAAAAAIA AAQAAAAtAQsADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAVwDwAV8ABwAAAPwCAAD///8AAAAEAAAALQEMAAQA AADwAQsABQAAAAkCAAAAAgQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA AgUAAAAUAgACXwAEAAAALgEZAFYAAAAyCgACXwAyAAQAAAAAABoDYwTks78g7+7r/+PguiDzIO/w 6OPts/fl7e2zIPDl4Or2s78g5OXs5fLo6/7i4O3t/yAxNAgAAwADABAACQAIAAgABwAGAAcABwAQ AAcAEAAJAAgACQAGAAkAAwAIAAcACQAJAAMADwAIAAcABwAHAAkAAwADAA8ACAAHAAoABwAHAAkA CAAMAAgABwAJAAkABwAPAAgACAAEAAAALgEYABwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAAChBEAAElRpbWVz IE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BCwAEAAAALQELAAQAAAAuARkABQAAABQC AAL9AQ0AAAAyCgAC/QEBAAQAAAAAABoDYwThAAgABAAAAC4BGAAEAAAALQEDAAQAAADwAQsABQAA ABQCAAAAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoAAgUCAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAI3AAAA MgoAAgsCHQAEAAAAAAAaA2ME6+Dt7vHy5fDu6/MsIO7v7vHl8OXk6u7i4O3uvyAACAAHAAkACAAH AAcABwAIAAgACAAHAAQADwAIAAkACAAHAAcACAAHAAgABwAIAAgABwAJAAgAAwAEAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgoTAl8ADAAEAAAAAAAaA2ME4/Do4eru4ujsIPboBgAI AAkACAAHAAgACAAJAAoABQAJAAkABQAAAAkCAAAAAgUAAAAUAhMCvwAEAAAALgEZAHcAAAAyChMC vwBIAAQAAAAAABoDYwTy7vXw7uzu7CBQNDUwLCD57iC6IOPu6+7i7e7+IOvg7eru/iDhs+7x6O3y 5efzIOXw4+7x8uXw7uvzLiDK8+zz6//2s/8gMTQHAAgABwAIAAgACgAIAAoABQAJAAgACAAIAAQA BQALAAgABQAHAAUABgAIAAgACAAIAAkACAAMAAUACAAHAAkABwAIAAwABQAIAAMACAAHAAkACQAH AAcABgAHAAUABwAIAAYACAAHAAcABwAIAAgACAAHAAQABQALAAcACgAHAAgABwAJAAMABwAFAAgA CAAEAAAALgEYABwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAAChBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAABAAAAC0BCwAEAAAALQELAAQAAAAuARkABQAAABQCEwLUAg0AAAAyChMC1AIBAAQA AAAAABoDYwThAAgABAAAAC4BGAAEAAAALQEDAAQAAADwAQsABQAAABQCAAAAAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgoTAtwCAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAITAAAA MgolAl8ABQAEAAAAAAAaA2ME7OXy6OsACgAHAAcACQAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgolAogAAQAE AAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAKCAAAAMgolAo4ATwAEAAAAAAAaA2ME8fLl8O7r8yDq7vDl 6/66IOcg7+7k4Ov8+O7+IOLy8ODy7v4g5fDj7vHy5fDu6/Mg7OXs4fDg7eDs6CDj8Ojh6u7i6PUg 6uuz8ujtIPLgIAAHAAcABwAIAAgACAAHAAYABwAIAAgABwAIAAwABwAGAAYABgAJAAgACAAHAAgA BwALAAgADAAGAAgABwAIAAcABwAIAAwABgAHAAgABgAIAAcABwAHAAgACAAIAAcABgAKAAcACgAI AAgABwAJAAcACgAJAAYABgAIAAkACAAHAAgACAAJAAcABgAHAAgAAwAHAAkACQAFAAcABwAEAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJkAAAAMgo3Al8AOwAEAAAAAAAaA2ME7O7m5SDis+Tv 7uKz5ODy6CDn4CDv8O7y6OPw6OHq7uLzIODq8uji7bPx8vwg4u7w6Oru7eDn7uvzLiAACgAIAAsA BwAEAAgAAwAIAAkACAAIAAMACAAHAAcACQAGAAYABwAEAAkACAAIAAcACQAGAAgACQAIAAcACAAI AAcABQAHAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAAUACAAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAAcABAAFAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgo3AgkCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAJDAAAAMgpKAl8AJQAEAAAAAAAaA2MEwfPr7iDv8O7k5ezu7fHy8O7i4O3uLCD57iDi7vDo 6u7t4Ofu6wAJAAcACAAIAAoACQAIAAgACAAHAAoACAAJAAcABwAIAAgACAAHAAkACAAEAAoACwAI AAoACAAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpKAosBAQAEAAAAAAAaA2ME IAAKAAUAAAAJAgAAAAJMAAAAMgpKApUBKwAEAAAAAAAaA2MEuiDhs+v8+CDx5evl6vLo4u3o7CDk 7iDj8Ojh6u7i6PUg9OXw7OXt8rPiIAAHAAoACAADAAgABwALAAoABwAHAAgABwAHAAcACQAIAAkA CQAKAAkACAAIAAkABgAIAAkACAAHAAgACAAJAAcACQAJAAcACAAKAAcACQAHAAMACAAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJ5AAAAMgpcAl8ASQAEAAAAAAAaA2ME9ujy7vXw7uzzINA0 NTAsIO2z5iDk7iD05fDs5e3y7ej1IPHo8fLl7CD26PLu9fDu7PMg0DQ1MCDzIPCz5+3o9SDx8eDi 9rPiLgAJAAkABwAIAAcACAAIAAoABwAFAAkACAAIAAgABAAEAAkAAwALAAUACAAIAAQACQAHAAgA CgAHAAkABwAJAAkABwAGAAcACQAHAAcABwAKAAQACQAJAAcACAAHAAgACAAKAAcABQAJAAgACAAI AAQABwAFAAgAAwAGAAkACQAHAAYABwAHAAcACAAJAAMACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpcAnUC AQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgpvAl8AIAAE AAAAAAAaA2ME1ODw7ODq7uqz7eXy6OrgL/Tg8Ozg6u7k6O3g7LPq4C4NAAcACAAKAAcABwAIAAcA AwAJAAcABwAJAAcABwAEAAkABwAIAAoABwAHAAgACAAJAAkABwAKAAMABwAHAAQABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCm8CTwEBAAQAAAAAABoDYwQgABUABQAAAAkCAAAAAkoAAAAyCm8CZAEqAAQAAAAAABoD YwTTIPXu5LMg5O7x67Pk5uXt/CDs5eSz4O3gIOTr/yDx5fDl5O2z9SDy4CALABUABwAIAAgAAwAV AAgACAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAcAFQAKAAcACAADAAcACQAHABUACAAIAAcAFQAHAAcACAAHAAgA CQADAAcAFAAHAAcABAAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQsADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEA8ABx Al8ABAAAAC0BDAAEAAAA8AELAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAUAAAAJAgAAAAJqAAAAMgqBAl8APwAEAAAAAAAaA2ME7ODq8ejs4Ov87ej1IOru7fbl7fLw 4Paz6SDzIO/r4OfssyDq8O7isyDq7ubt7uPuIO7q8OXs7uPuIO/g9rO6AAoABwAHAAcACQAKAAcA CAAHAAkACQAHAAYABwAIAAkACQAHAAkABwAIAAcACQADAAkABgAHAAYACQAIAAcABgAKAAMABgAH AAgACAAIAAMABgAHAAgACwAJAAgABgAIAAUACAAHAAgABwAKAAgABgAIAAUACQAHAAkAAwAHAAUA AAAJAgAAAAImAAAAMgqBAjICEgAEAAAAAAAaA2ME7fLgIPHy4O3u4ujr4CAyNDI1CQAHAAcABQAH AAcABwAJAAgACAAJAAgABwAFAAgACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoECuQIBAAQAAAAAABoD YwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCoECvQIGAAQAAAAAABoDYwTt4y/s6yAJAAYABAAKAAgABAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACOgAAADIKkwJfAB8ABAAAAAAAGgNjBCiz7fLl8Ori 4PDy6Ov87ejpIOSz4O/g5+7tIDExOTMABQADAAkABwAHAAgABwAIAAcACAAHAAkACAAHAAkACQAJ AAQACAADAAcACQAHAAYACAAJAAYACAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkwJBAQEABAAAAAAA GgNjBJYACAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKkwJJAQQABAAAAAAAGgNjBDQzODAIAAgACAAIAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgqTAmkBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgqTAm0BDgAEAAAA AAAaA2ME7eMv7OspIPLgIDM3NDIJAAYABAAKAAgABQAFAAcABwAEAAgACAAIAAgABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCpMCzgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAjoAAAAyCpMC0gEfAAQAAAAAABoD YwTt4y/s6yAos+3y5fDq4uDw8ujr/O3o6SDw7ufs4PUgAAkABgAEAAoACAAFAAUAAwAJAAcABwAI AAcACAAHAAgABwAJAAgABwAJAAkACQAEAAgACAAGAAoABwAHAAYABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpMC swIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCqYCXwAE AAQAAAAAABoDYwQyMDI3CAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKpgJ/AAEABAAAAAAAGgNjBJYA CAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKpgKHAAQABAAAAAAAGgNjBDYzMDIIAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgqmAqcAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAJwAAAAMgqmAqsAQwAEAAAAAAAaA2ME 7eMv7OspIOKz5O/u4rPk7e4uIM/u5+jy6OLt6Okg5+KS/+fu6iDss+Yg8eXw5eTts+zoLCDs4Orx 6Ozg6/zt6OzoIAAJAAYABAAKAAgABQANAAgAAwAIAAkACAAIAAMACAAJAAgABAANAAsACAAGAAkA BwAJAAgACQAJAAkADQAGAAgABQAHAAYACAAHAA0ACgADAAsADQAHAAcACAAHAAgACQADAAoACQAE AAwACgAHAAcABwAJAAoABwAIAAcACQAJAAoACQAMAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgqmAssCAwAEAAAA AAAaA2ME4OHuAAcACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqmAuICAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJuAAAAMgq4Al8AQgAEAAAAAAAaA2ME7LPts+zg6/zt6Ozo IO/r4Ofs7uLo7Ogg6u7t9uXt8vDg9rP/7Ogg4u7w6Oru7eDn7uvzIPLgIOX05ery6OLts/HyCgAD AAkAAwAKAAcACAAHAAkACQAKAAkAEQAJAAgABwAGAAoACAAIAAkACgAJABEABwAIAAkACQAHAAkA BwAIAAcACQADAAcACgAJABEACAAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAAcAEQAHAAcAEQAHAAkABwAH AAcACQAIAAkAAwAHAAcABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCrgCjgIJAAQAAAAAABoDYwT+IO3lIOHz4iAA DAARAAkABwAQAAgABwAIAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAApEAAAAyCssCXwBZ AAQAAAAAABoDYwTi8fLg7e7i6+Xt6Okg8yD17uSzIPLl8ODv5eLy6Pft6PUg5O7x67Pk5uXt/CDy 4CDy4Oro6SDn4pL/5+7qIO3lIOHz4iDv8O7k5ezu7fHy8O7i4O3o6SDzIAAIAAcABwAHAAkACAAI AAgABwAJAAkACQAFAAcABQAHAAgACAADAAUABwAHAAgABwAJAAcACAAHAAkACAAJAAkABwAFAAgA CAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAcABQAHAAcABQAHAAcABwAJAAkABQAGAAgABQAHAAYACAAHAAQACQAH AAQACAAHAAgABAAJAAgACAAIAAcACgAIAAkABwAHAAgACAAIAAcACQAJAAkABAAHAAQABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCt0CXwAaAAQAAAAAABoDYwTk7vHrs+Tm5e3t//Ug 7/Du9LPr4Ory6OroLggACAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAkABwAHAAcACQAIAAgACQADAAgABwAHAAcA CQAHAAkABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3QIhAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAAChQAAADIK7wJfAFEABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7qs+3l8uj37ejpL/Tg 8Ozg6u7k6O3g7LP37ejpIODt4Ouz5yCz7fTu8Ozg9rO/IOcg5O7x67Pk5uXt/CCz5OXt8uj0s+rz 4uDiIAANAAcACAAKAAcABwAIAAcAAwAJAAcABwAJAAgACQAJAAkABAAJAAcACAAKAAcABwAIAAgA CQAJAAcACgADAAgACQAJAAkAEQAHAAkABwAIAAMABgARAAMACQAJAAgACAAKAAcACQADAAMAEAAG ABAACAAIAAcACAADAAgACwAHAAkABwAQAAMACAAHAAkABwAJAAkAAwAHAAcACAAHAAgABAAFAAAA CQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACVgAAADIKAgNfADIABAAAAAAAGgNjBO/u5+jy6OLt6Okg 5+KS/+fu6iDss+Yg7+vg5+zu4ujs6CDq7u325e3y8OD2s//s6CDiCQAIAAYACQAHAAkACAAJAAkA CQALAAYACAAFAAcABgAIAAcACwAKAAMACwALAAkACAAHAAYACgAIAAgACQAKAAkACwAHAAgACQAJ AAcACQAHAAgABwAJAAMABwAKAAkACwAIAAUAAAAJAgAAAAI4AAAAMgoCA/kBHgAEAAAAAAAaA2ME 7vDo6u7t4Ofu6/Mg8uAg4rPk9ejr5e3t/+zoIPMgCAAIAAkABwAIAAkABwAGAAgACAAHAAsABwAH AAsACAADAAgABwAJAAgABwAJAAkABwAKAAkACwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAmQAAAAyChQDXwA7AAQAAAAAABoDYwTw5efz6/zy4PLg9SDv5fez7eru4uj1IO/w7uEgsyDv 7vDz+OXt7f/s6CDnIOHu6vMg7vDj4O2z4iDn7gAIAAcABgAHAAgABwAHAAcABwAHAAcACgAJAAcA CAADAAkABwAIAAgACQAHAAoACQAIAAgACAAKAAMACgAJAAgACAAHAAsABwAJAAkABwAKAAkACgAG AAoACAAIAAcABwAKAAgACAAGAAcACQADAAgACQAGAAgABQAAAAkCAAAAAi8AAAAyChQDLAIYAAQA AAAAABoDYwTw8y4gyu7w6OPz4uDt7f8g5O7n6CDt5SAIAAcABAAJAAsACAAIAAkABgAHAAgABwAJ AAkABwAJAAgACAAGAAkACQAJAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACFgAAADIK JwNfAAcABAAAAAAAGgNjBOLo4vfg6+gACAAJAAgACAAHAAgACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKJwOY AAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACNQAAADIKJwOcABwABAAAAAAAGgNjBPMg5O7x67Pk 5uXt7f/1IO/w7vSz6+Dq8ujq6C4HAAQACAAIAAcACAADAAgACwAHAAkACQAHAAcABgAJAAgACAAJ AAMACAAHAAcABwAJAAcACQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgonA2gBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAI9AAAAMgo5 A18AIQAEAAAAAAAaA2MEyuuz7bP37eAg5fTl6vLo4u2z8fL8IPLgIOHl5+/l6uAuAAsACAADAAkA AwAIAAkABwAOAAcACQAHAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAA4ABwAHAA4ACAAHAAYACQAHAAcABwAE AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo5A18BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAOAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgo5A20B DAAEAAAAAAAaA2MEwu7w6Oru7eDn7usgCgAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAA4ABAAAAC0BBQAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjkD0wEBAAQAAAAAABoDYwRpAAQABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCjkD1wEBAAQAAAAAABoDYwRuAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjkD3wEBAAQAAAAA ABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCjkD4wEFAAQAAAAAABoDYwR2aXRybwAIAAQABQAGAAgA BAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjkDAgIBAAQAAAAAABoDYwQg AA4ABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCjkDEAIaAAQAAAAAABoDYwTk5ezu7fHy8PO6IPjo8O7q6Okg8e/l 6vLwIAgABwAKAAgACQAHAAcACAAHAAcADQALAAkACAAIAAcACQAJAA0ABwAJAAcABwAHAAgABAAH AAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQsADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAAAE7A18ABAAAAC0BDAAEAAAA 8AELAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIx AAAAMgpLA18AGQAEAAAAAAAaA2ME7/Du8ujj8Ojh6u7i7r8g4Ory6OLt7vHyswAJAAgACAAHAAkA BgAIAAkACAAHAAgACAAIAAMABwAHAAcABwAJAAgACQAIAAcABwADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpL AxgBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgpLAx8BDAAEAAAAAAAaA2ME7/Du8ugg 4ujks+IgCQAIAAgABwAJAAcACAAJAAgAAwAIAAcABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAA AAkCAAAAAhcAAAAyCksDegEIAAQAAAAAABoDYwRDYW5kaWRhIAsACAAIAAgABAAIAAgABwAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACRgAAADIKSwO4AScABAAAAAAAGgNjBCji6uv+ 9+D+9+gg8OXn6PHy5e3y7ejpIOTuIPTr8+ru7eDn7uvzIAAFAAgABwAIAAwACAAHAAwACAAJAAcA CAAHAAYACQAHAAcABwAJAAcACQAJAAkABwAIAAgABgAJAAgABwAHAAgACQAHAAYACAAIAAcABAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACEQAAADIK XgNfAAQABAAAAAAAGgNjBOLo5CAIAAkACAAHAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJ AgAAAAIOAAAAMgpeA38AAgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCl4DjgABAAQA AAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCl4DkgAHAAQAAAAAABoDYwRrcnVzZWkgAAgABgAI AAYABwAEAAYABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAisAAAAyCl4DvwAVAAQA AAAAABoDYwTy4CDw5efo8fLl7fLtsyD48uDs6CAABwAHAAYACAAHAAYACQAHAAcABwAJAAcACQAD AAYACwAHAAcACgAJAAYABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCl4D WgECAAQAAAAAABoDYwTRLgsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXgNpAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAF AAAACQIAAAACFwAAADIKXgNtAQgABAAAAAAAGgNjBGdsYWJyYXRhCAAEAAgACAAGAAgABQAIAAQA AAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpeA6QBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAG AAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgpeA6oBAgAEAAAAAAAaA2MEsyADAAYABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQA AAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCl4DswECAAQAAAAAABoDYwTRLgsABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKXgPCAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACFwAAADIKXgPGAQgABAAAAAAAGgNjBGFs YmljYW5zCAAEAAgABAAHAAgACAAGAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAI9 AAAAMgpeA/sBIQAEAAAAAAAaA2MEKSDy4CD08+3js/bo5O3zIODq8uji7bPx8vwg7/Du8uggAAUA BgAHAAcABgAJAAcACQAGAAMACQAJAAgACQAHAAYABwAHAAcACQAIAAkAAwAHAAcABwAGAAkACAAI AAcACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAA AAIuAAAAMgpwA18AFwAEAAAAAAAaA2ME4vGz9SDk7vHrs+Tm5e3o9SDi6OSz4iAACAAHAAMABwAI AAgACAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAkABwAIAAgACQAIAAMACAAIAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAA LQEFAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgpwAwkBCwAEAAAAAAAaA2MEQXNwZXJnaWxsdXMACgAGAAgABwAG AAgABAAEAAQACAAGAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgpwA1AB GQAEAAAAAAAaA2MELiDK8LPsIPLu4+4sIOLu8Ojq7u3g5+7rIAAEAAgACwAIAAMACgAIAAcACAAG AAgABAAIAAgACAAIAAkABwAIAAkABwAGAAgACAAIAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUA AAAJAgAAAAIOAAAAMgpwAwsCAgAEAAAAAAAaA2MEaW4EAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnADFwIB AAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCnADGwIFAAQAAAAAABoDYwR2aXRybwAIAAQA BQAGAAgABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnADOgIBAAQAAAAA ABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCnADQQIWAAQAAAAAABoDYwTk5ezu7fHy8PO6IPTz7eOz 9ujk7fMgCAAHAAoACAAJAAcABwAIAAcABwAHAAkABwAJAAYAAwAJAAkACAAJAAcABAAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACHwAAADIKgwNfAA0A BAAAAAAAGgNjBODq8uji7bPx8vwg7/AABwAHAAcACQAIAAkAAwAHAAcABwAKAAkACAAFAAAACQIA AAACOgAAADIKgwPBAB8ABAAAAAAAGgNjBO7y6CDt7uLo9SDv4PLu4+Xt7ej1IOPw6OHqs+IsIOIA CAAHAAkACgAJAAgACAAJAAcACgAJAAcABwAIAAYABwAJAAkACQAHAAoABgAIAAkACAAHAAMACAAE AAoACAAFAAAACQIAAAACJgAAADIKgwO1ARIABAAAAAAAGgNjBOrr/vfg/vfoIPLg6rMg4ujk6AcA CAAMAAgABwAMAAgACQAJAAcABwAHAAMACQAIAAkACAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqDA0gCAQAE AAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgqDA1ECAwAEAAAAAAAaA2ME/+ogAAcABwAJAAQA AAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgqDA2gCDAAEAAAAAAAaA2MEU2Nl ZG9zcG9yaXVtCAAHAAcACAAIAAYACAAIAAYABAAIAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoMDwgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCoMDywIE AAQAAAAAABoDYwTg4e4gBwAIAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUA BAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACGQAAADIKlQNfAAkABAAAAAAAGgNjBEZ1c2FyaXVtLAAKAAgABgAI AAYABAAIAAwABAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKlQOhAAEA BAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACawAAADIKlQOlAEAABAAAAAAAGgNjBPfz8uvo4rPx8vwg /+ro9SDk7iCz8e3z/vfo9SDv8O7y6OPw6OHq7uLo9SDn4PHu4bPiILog7uHs5ebl7e7+LiAIAAcA BwAIAAkACAADAAcABwAHAAYABwAHAAkABwAGAAgACAAEAAMABwAJAAcADAAIAAkABwAHAAkACAAI AAcACQAGAAgACQAIAAcACAAIAAkABwAEAAYABwAHAAgACAADAAgABgAHAAQACAAIAAoABwALAAcA CQAIAAwABAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqVA3oCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKSAAAAMgqnA18AWgAEAAAAAAAaA2MEyuuz7bP37eAg5fTl6vLo4u2z 8fL8ICj57iDi6Oft4PfguvL88f8g/+og9+Dx8uru4uAg4OHuIO/u4u3gIOKz5O/u4rPk/Ckg4u7w 6Oru7eDn7uvzIOHz6+AgCwAIAAMACQADAAgACQAHAAYABwAJAAcABwAHAAkACAAJAAMABwAHAAcA BgAFAAsACAAGAAgACQAGAAkABwAIAAcABwAHAAcABwAHAAYABwAHAAYACAAHAAcABwAHAAgACAAH AAYABwAIAAgABgAJAAgACAAJAAcABgAIAAMACAAJAAgACAADAAgABwAFAAUACAAIAAgACQAHAAgA CQAHAAYACAAIAAcABQAIAAcACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAALQED AAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAisAAAAyCroDXwAVAAQAAAAAABoDYwTv8O7k5ezu7fHy8O7i4O3g IOTr/yAACQAIAAgACAAHAAoACAAJAAcABwAIAAgACAAHAAkABwAGAAgACAAHAAYABQAAAAkCAAAA Ah8AAAAyCroDAgENAAQAAAAAABoDYwTws+ft6PUg4ujks+IgAAgAAwAGAAkACQAHAAYACAAJAAgA AwAIAAYABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCroDXAEMAAQAAAAA ABoDYwRBc3BlcmdpbGx1cywKAAYACAAHAAYACAAEAAQABAAIAAYABAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKugOnAQEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACGgAA ADIKugOtAQoABAAAAAAAGgNjBOLq6/734P736CAIAAcACAAMAAgABwAMAAgACQAGAAQAAAAtAQUA BAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgq6AwICAgAEAAAAAAAaA2MEQS4KAAQABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCroDEAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCroDFAIKAAQA AAAAABoDYwRmbGF2dXMsIEEuBQAEAAgACAAIAAYABAAFAAoABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKugNS AgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACHwAAADIKugNWAg0ABAAAAAAAGgNjBGZ1bWlnYXR1 cywgQS4ABQAIAAwABAAIAAgABQAIAAYABAAFAAoABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKugOtAgEABAAA AAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACGQAAADIKugOxAgkABAAAAAAAGgNjBHRlcnJldXMsIAAFAAcA BgAGAAcACAAGAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAF AAAACQIAAAACDgAAADIKzANfAAIABAAAAAAAGgNjBEEuCgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrMA20A AQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgrMA3EACQAEAAAAAAAaA2MEbmlnZXIsIEEu AAgABAAIAAcABgAEAAoACgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrMA64AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUA AAAJAgAAAAIaAAAAMgrMA7IACgAEAAAAAAAaA2MEbmlkdWxhbnMsIAgABAAIAAgABAAIAAgABgAE AAoABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCswD9gAMAAQAAAAAABoD YwTws+ft6PUg4ujks+IIAAMABgAJAAkABwAKAAgACQAIAAMACAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAA AC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzANOAQEABAAAAAAAGgNjBCAACgAFAAAACQIAAAACGQAAADIK zANYAQkABAAAAAAAGgNjBENhbmRpZGEsIAALAAgACAAIAAQACAAIAAQACgAEAAAALQEDAAQAAAAt AQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACGQAAADIKzAOdAQkABAAAAAAAGgNjBOLq6/734P736AAIAAcA CAAMAAgABwAMAAgACQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzAPs AQEABAAAAAAAGgNjBCAACgAFAAAACQIAAAACDgAAADIKzAP2AQIABAAAAAAAGgNjBNEuCwAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgrMAwUCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgrMAwkCDAAE AAAAAAAaA2MEYWxiaWNhbnMsINEuCAAEAAgABAAHAAgACAAGAAQACgALAAQABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCswDWwIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCswDXwIMAAQAAAAAABoDYwRn bGFicmF0YSwg0S4IAAQACAAIAAYACAAFAAgABAAKAAsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzAOzAgEA BAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACFwAAADIKzAO3AggABAAAAAAAGgNjBGtydXNlaSwgCAAG AAgABgAHAAQABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUA AAAJAgAAAAIOAAAAMgrfA18AAgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCt8DbgAB AAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCt8DcgANAAQAAAAAABoDYwRwYXJhcHNpbG9z aXMgAAgACAAGAAgACAAGAAQABAAIAAYABAAGAAYABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAA AAkCAAAAAg4AAAAyCt8DxAACAAQAAAAAABoDYwTy4AcABwAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0B BQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3wPSAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACDgAAADIK3wPY AAIABAAAAAAAGgNjBNEuCwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrfA+cAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUA AAAJAgAAAAIcAAAAMgrfA+sACwAEAAAAAAAaA2MEdHJvcGljYWxpcywABQAGAAgACAAEAAcACAAE AAQABgAEAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrfAysBAQAEAAAA AAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgrfAzEBIAAEAAAAAAAaA2ME7uHs5ebl7e6/IOqz6/zq 7vHysyD48uDss+Ig4ujks+IIAAgACgAHAAsABwAJAAgAAwAGAAcAAwAIAAcABwAIAAcABwADAAYA CwAHAAcACgADAAgABgAIAAkACAADAAgABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCt8DFQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCt8DGwICAAQAAAAAABoD YwTRLgsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3wMqAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACIwAA ADIK3wMuAhAABAAAAAAAGgNjBGR1YmxpbmllbnNpcywg0S4IAAgACAAEAAQACAAEAAcACAAGAAQA BgAEAAYACwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrfA5ICAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIR AAAAMgrfA5YCBAAEAAAAAAAaA2MEaW5jbwQACAAHAAgABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCt8DsQIIAAQA AAAAABoDYwRuc3BpY3VhIAgABgAIAAQABwAIAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQED AAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDgAAADIK8QNfAAIABAAAAAAAGgNjBPLgBwAHAAQA AAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrxA20AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAI AAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgrxA3UAAgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvED hAABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCvEDiAAOAAQAAAAAABoDYwRndWlsbGll cm1vbmRpaQgACAAEAAQABAAEAAcABgAMAAgACAAIAAQABAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0B AwAFAAAACQIAAAACGQAAADIK8QPhAAkABAAAAAAAGgNjBCwg8LPn7ej1IAAEAAcACAADAAYACQAJ AAcABwAFAAAACQIAAAACFAAAADIK8QMdAQYABAAAAAAAGgNjBOLo5LPiIAgACQAIAAMACAAHAAQA AAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgrxA0gBDAAEAAAAAAAaA2MEU2Nl ZG9zcG9yaXVtCAAHAAcACAAIAAYACAAIAAYABAAIAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCvEDogEMAAQAAAAAABoDYwQsIOLq6/734P736CAEAAcACAAHAAgADAAI AAcADAAIAAkABwAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDgAAADIK8QMDAgIA BAAAAAAAGgNjBFMuCAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrxAw8CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJ AgAAAAIiAAAAMgrxAxMCDwAEAAAAAAAaA2MEYXBpb3NwZXJtdW0sIFMuAAgACAAEAAgABgAIAAcA BgAMAAgADAAEAAcACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrxA4ECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJ AgAAAAIfAAAAMgrxA4UCDQAEAAAAAAAaA2MEcHJvbGlmaWNhbnMsIAAIAAYACAAEAAQABQAEAAcA CAAIAAYABAAHAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgrxA9QCAwAE AAAAAAAaA2ME8uAgAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgoDBF8ADAAEAAAAAAAaA2ME8LPn7ej1IOLo5LPiCAADAAYACQAJ AAcABgAIAAkACAADAAgABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgME swABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCgMEtwAIAAQAAAAAABoDYwRGdXNhcml1 bQoACAAGAAgABgAEAAgADAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK AwT1AAEABAAAAAAAGgNjBC4ABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKAwT5AAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACcQAAADIKFgRfAEQABAAAAAAAGgNjBLLt+LMg4/Do 4eru4rMgs+305er2s78sIO/w7vLoIP/q6PUg5fTl6vLo4u3o6SDi7vDo6u7t4Ofu6yAo9+Dx8u4g /+ogBQAJAAsAAwAIAAYACAAJAAgABwAIAAgAAwAIAAMACQAJAAcABwAJAAMAAwAEAAgACQAIAAgA BwAJAAgABwAHAAkABwAHAAcACQAHAAcABwAJAAgACQAJAAkABwAIAAgACAAJAAcACAAJAAcABgAI AAgABwAFAAgABwAHAAcACAAHAAcABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoWBFMCAQAEAAAAAAAaA2ME swADAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgoWBFYCFQAEAAAAAAAaA2ME5yD34PHy6u7i7v4sIPLg6iCzIOcg AAYABwAIAAcABwAHAAcACAAIAAgADAAEAAcABwAHAAcABwADAAcABgAEAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA +wIQAAcAAAAAALwCAAAAzAECAiJTeXN0ZW0AdSD77wgco4MNGeL3dYAB/HUEq+UIKKODDQQAAAAt AQsABAAAAC0BCwAFAAAAEwJjBAAABQAAABMCYwQaAwUAAAATAgAAGgMFAAAAEwIAAAAABQAAABQC AQABAAUAAAATAmIEAQAFAAAAEwJiBBkDBQAAABMCAQAZAwUAAAATAgEAAQAFAAAAFAICAAIABQAA ABMCYQQCAAUAAAATAmEEGAMFAAAAEwICABgDBQAAABMCAgACAAMAAAAAAA== ------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0 Content-Location: file:///C:/680C9E38/UA155240101_7F08.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9FBB7.EB6A00C0--