ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування
лікарського засобу
=
РОЗІСТЕР®
ДУО
=
(ROZISTER=
DUO=
)
=
Склад:
діючі речови=
ни: розувастати=
н,
езетиміб;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою,
містить:
5 мг розувастатину (у вигляді кальцію
розувастатину) та 10 мг езетимібу
або 10 мг розувастатину (у вигляді кал=
ьцію
розувастатину) та 10 мг езетимібу,
або 20 мг розувастатину (у вигляді кал=
ьцію
розувастатину) та 10 мг езетимібу,
або 40 мг розувастатину (у вигляді кал=
ьцію
розувастатину) та 10 мг езетимібу;
допоміжні речовини: лакт=
оза,
моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон К-29/32; натрію лаурилсульфат;
целюлоза мікрокристалічна 102; гіпромелоза 2910; кремнію діоксид колоїдний
безводний; магнію стеарат;
плівкова оболонка:
дозування 5 мг/10 мг – Opadry Yellow<=
/i> 02F220026: гіпромелоза
(гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь
(макрогол), заліза оксид жовтий (Е172), тальк, заліза оксид червоний (Е172)=
;
дозування 10 мг/1=
0 мг
– Opadry Beige 02F270003: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), заліза окс=
ид
жовтий (Е172), титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь 4000 (макрогол), та=
льк;
дозування 20 мг/1=
0 мг
– Vivacoat <=
span
lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-ansi-language:EN-US'>PC-2P-308: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діо=
ксид
(Е171), тальк, поліетиленгліколь 4000 (макрогол), заліза оксид жовтий (Е172=
);
дозування 40 мг/1=
0 мг
– Opadry White OY-L-28900: лактоза, моногідрат, гіпромелоза
(гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь 4000
(макрогол).
Лікарська форма.<=
/span> Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні
фізико-хімічні властивості:
дозування 5 мг/10=
мг
– світло-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті
плівковою оболонкою таблетки діаметром близько 10 мм з гравіруванням «EL5» з одного боку;=
дозування 10 мг/1=
0 мг
– бежевого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою
оболонкою таблетки діаметром близько 10 мм з гравіруванням «EL4» з одного боку;=
дозування 20 мг/1=
0 мг
– жовтого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою
оболонкою таблетки діаметром близько 10 мм з гравіруванням «EL3» з одного боку;=
дозування 40 мг/1=
0 мг
– білого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою
оболонкою таблетки діаметром близько 10 мм з гравіруванням «EL2» з одного боку.=
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби.=
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими
гіполіпідемічними засобами. Розувастатин та езетиміб.
Код АТХ C10B=
A06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. =
Лікарський засіб містить езетиміб та розувастатин – д=
ві
гіполіпідемічні сполуки із взаємодоповнюючими механізмами дії. Він знижує
підвищені рівні загального холестерину (загального ХС), холестерину
ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну B (Апо B),
тригліцеридів (ТГ) та холестерину не-ЛПВЩ (ХС не-ЛПВЩ), а також збільшує рі=
вень
холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) шляхом подвійного
інгібування абсорбції та синтезу холестерину.
Розувастатин
Механізм дії
Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором
ГМГ-КоА-редуктази, лімітуючим швидкість ферменту, що перетворює
3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. =
Основним
місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації
холестерину.
Розувастатин
збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (Л=
ПНЩ)
на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить =
до
пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ),
зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Фармакодинамічні ефекти
Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину Л=
ПНЩ
(ХС ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів, дещо збільшує кількість
холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Він зменшує також
кількість аполіпопротеїну В, холестерину не-ЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ,
тригліцеридів ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (див. таблицю 1). Розувастатин зменшує також співвідношення ХС ЛПНЩ/ ХС ЛПВЩ, загально=
го
холестерину/ ХС ЛПВЩ, ХС не-ЛПНЩ/ ХС ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну=
В/
аполіпопротеїну А-І.
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-ansi-language:
UK'>Таблиця 1
Дозозалежний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (типу I=
Ia
та IIb) (скоригована середня зміна у % від вихідного рівня)
|
Доза |
N |
ХС ЛПНЩ |
Загальний ХС |
ХС ЛПВЩ |
ТГ |
ХС не-ЛПВЩ |
Апо В |
Апо A-I |
|
Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
|
5 мг |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
|
10 мг |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 мг |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 мг |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Терапевтичний
ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально мо=
жливого.
Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні після початку
лікування та зберігається надалі. Клінічна ефективність та безпека<=
o:p> Розувастатин
показав свою ефективність у дорослих з гіперхолестеринемією з або без
гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів
особливих груп, таких як пацієнти з цукровим діабетом або пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією в анамнезі. За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижув=
ав
рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та=
IIb
(середній початковий рівень ХС ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових знач=
ень,
встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (=
EAS;
1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдал=
ося
досягти нормативних цільових рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<=
; 3
ммоль/л). Езетиміб Механізм дії Езетиміб
– це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно
пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних
стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від=
такого в інших класів холестеринознижувал=
ьних
препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кисло=
тних
похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є
переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за
всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику. Езетиміб
локалізується на щіточковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холес=
терину,
зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують
синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове
зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієн=
тів
з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину
порівняно з плацебо. Фармакодинамічні ефекти Наявна
інформація щодо проведення серії
доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригніче=
ння
абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холе=
стерину
без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот,
прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D. У процесі дослідження встановлено, що серцево-судинна
захворюваність та смертність змінюються прямопропрційно до рівня загального
холестерину та ХС ЛПНЩ і обернено пропорційно до рівня ХС ЛПВЩ. Одночасне
застосування езетимібу зі статинами показало ефективність у зниженні ризику
серцево-судинних хвороб у пацієнтів =
із
серцево-судинними захворюваннями та гострими коронарними синдромами в анамн=
езі. Клінічна ефективн=
ість
та безпека Згідно з опублікованими даними клінічних
досліджень, застосування езетимібу, як монотерапії або у комбінації зі
статинами, значно знижує рівень загального холестерину, ХС ЛПНЩ,
аполіпопротеїну В (Апо В), тригліцеридів та підвищує рівень ХС ЛПВЩ у паціє=
нтів
з гіперхолестеринемією. Одночасне
застосування розувастатину і езетимібу Клінічна ефективність Відомо, що метою 6-тижневого рандомізованого подвійно
сліпого клінічного випробування за участю паралельних груп була оцінка безп=
еки
та ефективності застосування езетимібу (10 мг), доданого до постійної терап=
ії
розувастатином, у порівнянні із застосуванням поступово підвищуваних доз
розувастатину від 5 до 10 мг або від 10 до 20 мг (n =3D 440). Зве=
дені
дані продемонстрували, що застосування езетимібу, доданого до постійної тер=
апії
розувастатином в дозі 5 мг або 10 мг, знижує рівень холестерину ЛПНЩ на
21 %. Навпаки, подвоєння дози розувастатину до 10 мг або 20 мг дало зм=
огу
знизити рівень холестерину ЛПНЩ на 5,7 % (різниця між групами 15,2&nbs=
p;%,
р < 0,001). Окреме застосування схеми езетиміб плюс розувастатин у
дозі 5 мг знижувало рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж застосування
розувастатину в дозі 10 мг (різниця 12,3 %, р < 0,001), а
застосування схеми езетиміб плюс розувастатин 10 мг знижувало рівень
холестерину ЛПНЩ більше, ніж застосування розувастатину в дозі 20 мг (різни=
ця
17,5 %, р < 0,001). <=
o:p> За опублікованими даними 6-тижневе рандомізоване
дослідження було розроблене для вивчення ефективності та безпеки застосуван=
ня
розувастатину у дозі 40 мг як окремо, так і у комбінації з езетимібом у доз=
і 10
мг для пацієнтів з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця
(n =3D 469). У групі, яка отримувала розувастатин/езетиміб, значно
більша кількість пацієнтів досягла цільового згідно з ATP III значення
холестерину ЛПНЩ (< 1=
00 мг/дл,
94,0 % проти 79,1 %, р < 0,001), ніж у групі монотер=
апії
розувастатином. Застосування розувастатину в дозі 40 мг забезпечило
ефективне поліпшення атерогенного ліпідного профілю у цій популяції з висок=
им
ризиком. У рандомізованому відкритому 12-тижневому дослідженні
вивчали рівень зниження ЛПНЩ у кожній групі лікування (розувастатин 10
мг/езетиміб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин
40 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 80 мг/езетиміб 10 мг). У
групах комбінацій з низькими дозами розувастатину
зниження вихідного рівня становило
59,7 %, що значно перевершува=
ло
результат у групах комбінацій з низькими дозами симвастатину (55,2 % (р
< 0,05)). У разі застосування комбінацій з високими дозами
розувастатину рівень холестерину ЛПНЩ знижувався на 63,5 % порівняно із
57,4 % при застосуванні комбінацій з високими дозами симвастатину
(р < 0,001). Пацієнти дитячого віку Європейська агенція з лікарських засобів відмінила
зобов’язання надавати результати досліджень застосування препарату для зниж=
ення
рівня холестерину у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Сп=
осіб
застосування та дози» для отримання інформації про застосування дітям). Фармакокінетика. Комбінована терапія розувастатином та езетимібом Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг
езетимібу у пацієнтів із гіперхолестеринемією призвело до зростання AUC
розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключити фармакодинамічну взаємодію між
розувастатином та езетимібом, що може призвести до виникнення побічних реак=
цій. Розу=
вастатин Абсорбція Макс=
имальна
концентрація (Cmax) розувастатину у плазмі досягається приблизно
через 5 годин після прийому всередину. Абсолютна біодоступність станов=
ить
приблизно 20 %. Розподіл Розу=
вастатин
екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу
холестерину та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить
приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками
плазми, головним чином з альбуміном. Метаболізм Метаб=
олізм
розувастатину обмежений (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоци=
тів
людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для
метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що =
брав
участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені ме=
ншою
мірою. Основними визначеними метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт
N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, а форма лак=
тон
вважається клінічно неактивною. Більше 90 % фармакологічної активності,
направленої на пригнічення циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується
розувастатином. Виведення Прибл=
изно
90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями
(складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а залишок
виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сече=
ю.
Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період
напіввиведення не збільшується при високих дозах. Середній геометричний клі=
ренс
з плазми становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і що=
до
інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину
проходить за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відігр=
ає
важливу роль у виведенні розувастатину з печінки. Лінійність/н=
елінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При
прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються. Особливі гру=
пи
пацієнтів Вік та стать Немає клінічно значущого впливу віку або статі пацієнта на
фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у д=
ітей
і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до
такої у дорослих добровольців. Раса Фармакокінет=
ичні
дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіани площі під кривою «концентрація в плазмі – час»
(AUC) та
Сmax розувастатину у представників монголоїдної раси (японців,
китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з пацієнтами
європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза
медіани AUC та Сmax. Популяційний фармакокінетичний аналіз не ви=
явив
клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної=
та
негроїдної рас. Пацієнти з нирковою недостатністю<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> У дослідженні
за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок хвороба нирок
легкого або помірного ступеня не впливала на концентрацію розувастатину чи =
його
метаболіту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функ=
ції
нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі
збільшувалася у 3 рази, а концентрація N-дезметилу – у 9 разів порівняно з
відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатин=
у в
плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були
приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців. Пацієнти з печінк=
овою
недостатністю У дослідженні за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки =
при
печінковій недостатності з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда –=
П’ю
підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена сист=
емна
експозиція щонайменше вдвоє спостерігалася у двох пацієнтів з показниками 8=
та
9 порівняно з пацієнтами з меншими показниками за класифікацією Чайлда – П’ю. Досвід застосування пацієнтам з показниками 9 та біль=
ше
за класифікацією Чайлда – П’ю відсутній. Генетичний поліморфізм Розподіл інгібіторів
ГМГ-КоА-редукта=
зи,
в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків OATP1B1 та BCRP. У хво=
рих
з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик
підвищеного впливу розувастатину. Окремі типи поліморфізму SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA
пов’язані з більш високим впливом розувастатину (AUC) порівняно з генотипами
SLCO1B1 к.521TT або ABCG2 к.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не
використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлено ці ти=
пи
поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину. Діти Два фармакокіне=
тичних
дослідження розувастатину (в лікарській формі таблеток), в якому взяли учас=
ть
пацієнти віком 10−17
або 6−17 років (загалом 214 пацієнтів) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, показали, що вплив
препарату у дітей відповідає впливу препарату у дорослих пацієнтів. Вплив
розувастатину був передбачений відповідно до дози та тривалості прийому протягом більше ніж
2-річного періоду часу. Езет=
иміб Абсорбція Після
прийому всередину езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворе=
нням
фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). У плазмі крові серед=
нє
значення Сmax
езетимібу-глюкуроніду досягається через 1−2 год, а езетимібу – через
4−12 год. Абсолютну біодоступність езетим=
ібу
визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді для ін’єкцій. Одно=
часне
вживання їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну
біодоступність езетимібу, зокрема езетимібу у дозі 10 мг. Езетиміб можна пр=
иймати
незалежно від вживання їжі. Розподіл Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками
плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно. Метаболізм Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику=
і
печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим
виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази)
спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід=
є
основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблиз=
но
10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езет=
иміб
та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі
кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та
езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години. Виведення Після прийому добровольцями всередину 20 мг 14С-езетимібу в
плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної
радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведе=
но з
калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові не
спостерігалося рівнів радіоактивності, які можна визначити. Особливі гру=
пи
пацієнтів Діти Фармакокінетика езетимібу однакова у дорослих та
дітей віком від 6 років. Дані фармакокінетичних досліджень за участю дітей віко=
м до
6 років недоступні. Клінічний досвід застосування езетимібу дітям та доросл=
им
включав пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозигот=
ною
сімейною гіперхолестеринемією та ситостеролемією. Пацієнти літнього
віку У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація загального
езетимібу в плазмі крові приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (1=
8–45
років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів
літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потре=
би в
корекції дози для пацієнтів літнього віку. Пацієнти з печінк=
овою
недостатністю Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середні значення площі під
кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) загального езетимібу були в 1,7 =
раза
вищими у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за
шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні
застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатн=
істю
помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального
езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та на 14-й день
порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінков=
ою
недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти
підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірн=
ого
або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, езети=
міб
не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ
«Особливості застосування»). Пацієнти з нирковою
недостатністю Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирко=
вою
недостатністю (n =3D 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2)
середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза
порівняно з таким показником у здорових добровольців (n =3D 9=
). Цей
результат не вважається клінічно значущим. Немає потреби в корекції дози для
пацієнтів з порушенням функції нирок. У цьому дослідженні в одн=
ого
пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому
числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів. Стать Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно на 2=
0 %)
у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно
однакові в чоловіків і
Клінічні
характеристики.
Показання.=
Профілактика серцево-судинних
ускладнень
Як замісна терапія для зниження ризику серцево-судинних
ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарн=
им
синдромом (ГКС) в анамнезі, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпон=
ентних
препаратів у тих самих дозах, що і в комбінованому препараті.
Первинна гіперхолестеринемія/
гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Як допоміжна терапія до дієти або інших нефармакологіч=
них
заходів (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) для лікування дорос=
лих
пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною)
гіперхолестеринемією або гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, у яких
достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розува=
статину
та езетимібу як монокомпонентних препаратів в тих самих дозах, що і в
комбінованому препараті.
Протипоказання.
Лікарський з=
асіб
протипоказаний при:
- підвищеній чутливості до діючих
речовин або до будь-яких інших компонентів лікарського засобу;
- активному захворюв=
анні
печінки, в тому числі стійкому підвищенні рівнів сироваткових трансаміназ
невідомої етіології та будь-яких підвищеннях рівнів трансаміназ у сироватці=
, що
втричі перевищують верхню межу норми (ВМН) (див. розділ «Особливості
застосування»)=
;
- тяжких порушеннях функції нирок
(кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
- міопатії (див. розділ «Особливості застосування»);
- супутньому лікуванні циклоспори=
ном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»);
- одночасному застосуванні комбінації
софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
- вагітності та годуванні груддю<=
/span>, а також
жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контра=
цепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)<=
/span>.
Лікарський з=
асіб в
дозуванні 40 мг/10 мг протипоказаний пацієнтам з міопатією чи з
факторами розвитку міопатії/рабдоміолізу,
Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Одночасне застосування протипоказане
Циклоспорин
Одночасне застосування лікарського засобу<=
/span> з циклоспор=
ином
протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). У період супутнього застосува=
ння
розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому
приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових доброволь=
ців
(див. таблицю 2). Одночасне застосування не впливає на концентрацію
циклоспорину у плазмі крові.
Одночасне застосування не рекомендоване
Інгібітори протеази
Супутнє застосування
інгібіторів протеази може значно підвищувати системну експозицію розувастат=
ину,
хоча точний механізм цієї взаємодії невідомий (див. таблицю 2). Згідно з
опублікованими даними, у фармакокінетичному дослідженні супутнє застосування розувастатину 10 мг та
комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (атазанавір 300
мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно
триразовим та семиразовим збільшенням показників рівноважного AUC та С=
max
розувастатину відповідно. Одночасне
застосування розувастатину і деяких комбінованих препаратів інгібіторів
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин є субстр=
атом
для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера
захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування
розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки,
може призводити до підвищення концентрацій його в плазмі крові та збільшення
ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості
застосування», а також таблицю 2 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Фібрати
Супутнє застосування
розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази Сmax
та AUC розувастатину (див. розділ «Особливості
застосування»).
З огляду на дані спеціальних досліджень значущої фармакокінетичної
взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна
взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кисло=
ти) підвищують ризик розв=
итку
міопатії при супутньому прийомі з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо т=
ому,
що вони можуть викликати міопатію при їх прийомі окремо. Доза 40 мг/10=
мг
протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи
«Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам необхідно
розпочинати терапію з дози 5 мг розувастатину.
У пацієнтів, які прий=
мають
езетиміб та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної
хвороби (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
При підозрі на
жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає езетиміб та фенофібрат, пока=
зані
обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити (див. розділ
«Побічні реакції»).
Паралельний прийом
фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрацію загального езети=
мібу
(приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно). Комбінована терапія езетимібом та ін=
шими
фібратами не досліджувалась.
Фібрати можуть
збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам’яної
хвороби. У ході доклінічних досліджень на тваринах езетиміб збільшував ріве=
нь
холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів тварин. Ризик утворення каменів=
, пов’язаний із
застосуванням езетимібу, не може бути виключений.
Статини
При одночасному застосуванні езетимібу з
аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином а=
бо
розувастатином не було виявлено клінічно значущих фармакокінетичних взаємод=
ій.
Циклоспорин
У дослідженні за участю восьми пацієнтів після трансплантації нирки із
кліренсом креатиніну >=
50 мл/хв, які
отримували стабільні дози циклоспорину, однократна доза 10 мг езетиміб=
у призвела
до збільшення в 3,4 раза (від 2,3 до 7,9 раза) середнього значення
AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у здорових
учасників контрольної групи, які
отримувала езетиміб окремо, у іншому дослідженні (n =3D 17). В іншому дослідженні у пацієнта після трансплан=
тації
нирки з тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато
інших препаратів, експозиція загального езетимібу у 12 разів перевищув=
ала
таку у контрольних учасників, які отримували лише езетиміб. У перехресному
дослідженні з двома періодами, у якому взяли участь 12 здорових добровольців, щоденне застосування 20&nb=
sp;мг
езетимібу протягом 8 днів та одноразовий прийом циклоспорину в дозі
100 мг на 7-й день призвели до збільшення AUC циклоспорину в середньом=
у на
15 % (у діапазоні від зниження на 10 % до підвищення на 51 %) порівняно із
застосуванням лише циклоспорину у дозі 100 мг однократно. Контрольоване
дослідження впливу езетимібу при його одночасному застосуванні з циклоспори=
ном
на експозицію циклоспорину у пацієнтів після трансплантації нирки не
проводилось. Слід бути обережними,
починаючи прийом езетимібу з циклоспорином. Слід контролювати концентрацію
циклоспорину у пацієнтів, які отримують езетиміб та циклоспорин (див. розділ
«Особливості застосування»).
Фузидова кислота
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може
підвищуватися за рахунок супутнього системного застосування фузидової кисло=
ти
зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетич=
ний)
поки невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випад=
ки)
у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою
кислотою є необхідним, то застосування розувастатину має бути припинено
протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливо=
сті
застосування»).
Інші взаємодії
Езетиміб
Одночасне застосування 10 мг розувастатину та
10 мг езетимібу у пацієнтів із гіперхолестеринемією призводило до
зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (див. таблицю 2). Не можна виключити
фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимібом, що може призве=
сти
до виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Антациди
Одночасний прийом
антацидів знижує ступінь абсорбції езетимібу, але не впливає на його
біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно
значущим.
Одночасне застосування розувастатину і суспензії
антацидів, що містять алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, призводить до
зменшення концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних
засобів після прийому
розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Антикоагуляти
Одночасне застосування
езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність
варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових
дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення
міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у пацієнтів, яким езетиміб
додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину,
іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати
моніторинг МНС належним чином (див. розділ «Особливості застосування»).
Як і при застосуванні
інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину =
або
при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи
вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе
підвищення МНС.
Припинення застосуван=
ня
розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У так=
их
випадках бажаний належний моніторинг МНС.
Еритроміцин
Відомо, що одночасне застосування розувастатину=
та
еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax − на 30 %. Така
взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок
дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450
Дослідження
Результати дослідженн=
я свідчать,
що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, які метаболізують препарат.=
Не
відмічалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії між езетимібом та
лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2=
C9,
3A4 – або N-ацетилтрансферазою.
У клінічних дослідженнях взаємодій під час
одночасного застосування езетиміб не впливав на фармакокінетику дапсону,
декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу і
левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. При одночасному
прийомі з езетимібом циметидин не впливав на біодоступність езетимібу.
Холестирамін
При комбінованому
застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу
(езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При додав=
анні
езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС ЛПНЩ може уповільнитися (д=
ив.
розділ «Спосіб застосування та дози»).
Дигоксин
З огляду на дані спеціальних досліджень клінічно
значущої взаємодії з дигоксином не очікується.
Впл=
ив
розувастатину на супутні лікарські засоби
Антагоністи вітаміну К
Як
і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку лікування
або при підвищенні дози розувастатину одночасне застосування антагоністів
вітаміну К (наприклад варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту)
може призвести до збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (М=
НС).
Припинення застосування або зниження дози розувастатину може призвести до
зменшення МНС. У таких ситуаціях бажано здійснювати відповідний контроль МН=
С.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терап=
ія
(ГЗТ)
Одночасне застосування
розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC
етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення
рівнів у плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних
контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які
одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати
подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках
клінічних досліджень і переносилася добре.
Тикагрелор
Тикагрелор м=
оже
спричиняти ниркову недостатність і впливати на ниркову екскрецію розувастат=
ину,
збільшуючи ризик його накопичення. У деяких випадках сумісний прийом
тикагрелору і розувастатину призводив до зниження функції нирок, підвищення
рівня креатинфосфокінази (КФК) та рабдоміолізу. Рекомендується проводити
контроль функції нирок та рівня КФК при одночасному застосуванні тикагрелор=
у і
розувастатину.
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину
У разі необхідності
супутнього застосування лікарських засобів, які збільшують експозицію
розувастатину, дози останнього мають бути скориговані. Якщо очікується збільшення експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або вище, лікування слід розпочинати з 5 мг
розувастатину 1 раз на добу. Максимальна добова доза розувастатину повинна =
бути
відрегульована таким чином, щоб його очікувана експозиція не перевищувала т=
аку
при прийомі 40 мг розувастатину на добу без застосування лікарських засобів=
, що
взаємодіють із розувастатином. Наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом
максимальна доза розувастатину становитиме 20 мг (1,9-кратне збільшення), а=
при
застосуванні із комбінацією атазанавір/ритонавір — 10 мг розувастатину
(3,1-кратне збільшення).
Якщо лікарський засіб збільшує AUC розуваста=
тину
менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід
дотримуватися обережності при збільшенні дози лікарського засобу до понад 20
мг.
Таб=
лиця
2
Вплив супутніх лікарс=
ьких
засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за
опублікованими даними клінічних досліджень
|
Збільшення AUC розувастат=
ину
в 2 рази або більше |
||||
|
Режим дозування лікарського з=
асобу,
що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину=
|
Зміни AUC розувастатину* |
||
|
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір
(400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревір
(100 мг) один раз на добу протягом 15 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 7,4 раза |
||
|
Циклоспорин від 75 мг до 200 мг двіч=
і на
добу, 6 місяців |
10 мг один раз на добу, 10 днів=
|
↑ 7,1 раза |
||
|
Д=
аролутамід
600 мг двічі на добу, 5 днів |
5=
мг,
одноразова доза |
↑ 5,2 раза<= o:p> |
||
|
Регорафеніб 160 мг
один раз на добу 14 днів |
5 =
мг, однора=
зова
доза |
↑ 3=
,8 раза |
||
|
Атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг
один раз на добу, 8 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 3,1 раза |
||
|
Симепривір 150 мг один раз на добу, 7
днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,8 раза |
||
|
Велпатасв=
ір
100 мг один
раз на добу |
10 мг,
одноразова доза |
2,7 раза |
||
|
Омбітасві=
р 25
мг / паритапревір 150 мг / ритонавір 100 мг один раз на добу / дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів=
|
5 мг,
одноразова доза |
2,6 раза |
||
|
Терифлуномід |
Дані відсутні |
2,5 раза |
||
|
Гразопрев=
ір
200 мг / елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів=
|
10 мг,
одноразова доза |
2,3 раза |
||
|
Глекапрев=
ір
400 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів<=
/span> |
5 =
мг один ра=
з на
добу, 7 днів |
2,2 раза |
||
|
Лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг
двічі на добу, 17 днів |
20 мг один раз на добу, 7 днів |
↑ 2,1 раза |
||
|
Капматиніб 400 мг
двічі на добу |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,1 раза |
||
|
Клопідогрель 300 мг навантажувальна
доза, після якої 75 мг через 24 год |
20 мг, одноразова доза |
↑ 2 рази |
||
|
Фостаматиніб 100 мг двічні на день |
20 мг, одноразова доза |
↑ 2,0Фебуксостат 120 мг один раз на добу |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,9 раза |
|
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 =
днів |
80 мг, одноразова доза |
↑ 1,9 раза |
||
|
Збільшення AUC
розувастатину менше ніж у 2 рази |
||||
|
|
|
|
||
|
Елтромбопаг 75 мг один раз на добу, 5
днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,6 раза |
||
|
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг дв=
ічі
на добу, 7 днів |
10 мг один раз на добу, 7 днів |
↑ 1,5 раза |
||
|
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг д=
вічі
на добу, 11 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑1,4 раза |
||
|
Дронедарон 400 мг двічі на добу |
Дані відсутні |
↑ 1,4 раза |
||
|
Ітраконазол 200 мг один раз на добу,=
5
днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,4 раза ** |
||
|
Езетиміб 10 мг один раз =
на
добу, 14 днів |
10 мг один раз на добу, =
14
днів |
=
593;
1,2
раза ** |
||
|
З=
ниження
AUC розувастатину |
||||
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину |
Зміни AUC
розувастатину* |
||
|
Е=
ритроміцин
500 мг чотири рази на добу, 7 днів |
80
мг, одноразова доза |
↓ 2=
0 % |
||
|
Б=
айкалін
50 мг тричі на добу, 14 днів |
20
мг, одноразова доза |
↓ 4=
7 % |
* Дані, представлені як
зміна в х разів, являють собою
співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані,
представлені у вигляді % зміни, являють собою відсоткову різницю відносно
показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено зна=
чком
↑, зменшення — ↓.
** Було проведено кілька
досліджень взаємодії з різними дозами розувастатину, у таблиці подано найбі=
льш
значуще співвідношення.
Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на п=
оказник
AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг, 7 днів;
фенофібрат 67 мг, 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг, 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг, 8 д=
нів
2 рази на добу; кетоконазол 200 мг, 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг, 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг, 5
днів 3 рази на добу.
У клінічних досліджен=
нях
лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на
фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацеп=
тивів
(етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолам=
у.
Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність
езетимібу.
Діти
Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих. Ступінь
взаємодії у дітей невідомий.
Особливості застосування.
Повідомлялося про кілька випадків виникнення міастенії гравіс, що було
спровоковано застосуванням статинів, або загострення вже існуючої міастенії
гравіс чи очної форми міастенії (див. розділ «Побічні реакції»). У разі
погіршення симптомів застосування лікарського засобу Розістер
Вплив на
нирки
Протеїнурія, виявлена у
результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження,
спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зок=
рема
40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою.
Вплив на скелетну мускулатуру
Порушення з боку скелетної
мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігал=
ися
у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 2=
0 мг. Були
повідомлення про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетиміб=
у.
Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одноча=
сно
з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при
монотерапії езетимібом і дуже рідко у разі застосування езетимібу з іншими
засобами, з якими пов’язаний ризик виникнення рабдоміолізу.
Якщо виникла підозра на міопа=
тію,
що проявляється м’язовою слабкістю і підвищенням <=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-l=
anguage:
FI;layout-grid-mode:line'>рівня креатинфосфокінази (КФК) більше ніж у 10 ра=
зів
ВМН, прийом езетимібу, будь-яких статинів або інших лікарських засобів, які=
застосовувалися одночасно, необхідно негайно припинити.
Пацієнти, які розпочинають терапію лікарським засобом, мають бути
проінформовані про ризик виникнення міопатії і повинні
негайно повідомляти про появу будь-якого м’язового болю, чутливості або
слабкості (див. розділ «Побічні реакції»).
У
міжнародному дослідженні IMPROVE-IT 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі =
були
рандомізовані для отримання лікарського засобу, що містить езетиміб/симваст=
атин,
у дозі 10/40 мг на добу (n =3D 9067) або симвастатину у дозі 40 мг на добу =
(n =3D
9077). Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років час=
тота
виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванні комбінації
езетиміб/симвастатин і 0,1 % при застосуванні симвастатину. Міопатія
визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем
креатинкінази в сироватці крові, у ≥ 10 разів вищим від ВМН, або з рі=
внем
креатинкінази при двох послідовних обстеженнях, від ≥ 5 до ˂ 10
разів вищим від ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу становила 0,1 % при
застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,2 % при застосуванні
симвастатину. При цьому гострий рабдоміоліз визначався як слабкість або біл=
ь у
м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у
≥ 10 разів вищим від ВМН при підтвердженні ураження нирок, від &=
#8805; 5
до ˂ 10 разів вищим від ВМН при підтвердженні ураження нирок у дв=
ох
випадках поспіль, або з рівнем креатинкінази ≥ 10000 Од./л без о=
знак
ураження нирок (див. розділ «Побічні реакції»).
За опублікованими даними у =
ході
клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою
недостатністю, які були рандомізовані для отримання комбінації езетимібу 10=
мг
зі статином 20 мг на добу (n =3D 4650) або плацебо (n =3D&nb=
sp;4620)
(середній період спостереження 4,9 року), кількість випадків міопатії стано=
вила
0,2 % при застосуванні езетимібу в комбінації із симвастатином та
0,1 % при застосуванні плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).
Рівень креатинкінази
Рівень креатинкінази (КК)=
не
слід вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності
альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію
результатів. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище від
ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити
результати. Якщо результати повторного
аналізу підтверджують, що початкове значення КК більше ніж у 5 разів переви=
щує
ВНМ, не слід починати застосування препарату.
Перед початком лікування
Лікарський засіб, як і ін=
ші
інгібітори ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі
схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:
– порушення функції нирок=
;
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому =
або
сімейному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
– наявність в анамнезі
міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або
фібратів;
– зловживання алкоголем;<= o:p>
– вік > 70 років;
– ситуації, що можуть
призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові (див. розділи
«Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»);
– супутнє застосування
фібратів.
У таких пацієнтів пов’яза=
ний
із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; та=
кож
рекомендується клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні КК значно підвище=
ні
(> 5 разів вище від ВМН), лікування починати не слід.
У період терапії
Пацієнтів слід попросити
негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіол=
огії,
особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препар=
ату
слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище від ВМН) =
або
якщо симптоми з боку м’язів
тяжкі та спричиняють щоде=
нний
дискомфорт (навіть якщо рівні КК у 5 або менше разів перевищують ВМН). У ра=
зі
зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію =
лікарським
засобом або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та
під ретельним наглядом. В регулярному моніторингу рівнів КК у безсимптомних
пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки
імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії
статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість
проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що
зберігається навіть після припинення застосування статинів.
Під час клінічних дослідж=
ень
не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невел=
икої
кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак
підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які прийма=
ли
інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в т=
ому
числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними
протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними
антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосува=
нні
з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосування препарату у комбінації з
гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при
застосуванні препарату у комбінації з фібратами потрібно ретельно зважувати
порівняно з потенційними ризиками, пов’язаними з застосуванням таких
комбінацій. Доза розувастатину 40 мг протипоказана при супутньому застосува=
нні
фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій» та «Побічні реакції»).
Лікарський засіб не слід
застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про
міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміол=
ізу
(таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі
метаболічні, ендокринні та електролітні розлади або неконтрольовані судоми)=
.
Фузидова кислота
Лікарський засіб не слід
застосовувати одночасно із фузидовою кислотою або протягом 7 днів після
припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких системне
застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами
потрібно припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Були
повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні) у пацієнтів, які
отримували фузидову кислоту і статини в комбінації.
Пацієнт повинен негайно
звернутися до лікаря, якщо він відчуває симптоми, такі як м’язова слабкість,
біль або в’ялість. Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 д=
нів
після застосування останньої дози фузидової кислоти.
У виняткових випадках, ко=
ли
необхідне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для
лікування важких інфекцій, одночасне застосування препарату і фузидової кис=
лоти
можливе тільки під ретельним медичним наглядом.
Вплив на печінку
Які і інші інгібіт=
ори
ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам,=
які
зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.
За=
стосування
лікарсь=
кого
засобу в дозуванні 40 мг/10 мг протипоказано пацієнтам, які
зловживають алкоголем.
Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції =
печінки
перед початком лікування та через =
3 місяці
потому. Застосування лікарського засобу <=
/span>слід
припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у
сироватці крові більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота
повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рів=
ня
трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосува=
нні
дози 40 мг.
У пацієнтів із
вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним
синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж розпочинати
терапію лікарським засобом.
Відомо про рідкісні
летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які
приймали статини, в тому числі розувастатин.
У дослідженнях у
пацієнтів, які застосовували комбінацію статину з езетимібом, спостерігалося
поступове підвищення рівнів трансаміназ (у 3 або більше разів вище від
Раса
У дослідженнях
фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції препарату у
пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями (див. розділи
«Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).
Інгібітори протеази
Підвищена системна
експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розуваста=
тин
супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід
враховувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатин=
у у
пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість
підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та =
при
підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеаз=
и.
Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується,
поки доза розувастатину не буде скоригована (див. розділи «Взаємодія з інши=
ми
лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та доз=
и»).
Інтерстиціальне захворювання легень
Поодинокі випадки
інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні
деяких статинів, особливо у разі довготривалої терапії (див. розділ «Побічні
реакції»). До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та
погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо
підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень,
застосування статинів потрібно припинити.
Цукровий діабет
Деякі факти свідча=
ть,
що статини підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим
ризиком розвитку цукрового діабету можуть спричиняти гіперглікемію такого
рівня, яка вимагатиме лікування. Однак зниження ризику судинних порушень при
застосуванні статинів перевищує цю загрозу, і тому вона не має бути підстав=
ою
для припинення терапії статинами. За станом пацієнтів групи ризику (рівень
глюкози натще 5,6−6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м
За опублікованими
даними у дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету
становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % у групі плацебо,
переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Фібрати
Досліджень щодо
безпеки та ефективності одночасного застосування езетимібу з фібратами не
проводили. При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає розувастатин/ езетиміб та фенофібрат, показані обстежен=
ня
жовчного міхура та призупинення такої терапії (див. розділи «Взаємодія з ін=
шими
лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Антикоагулянти
При додаванні ліка=
рського
засобу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону
необхідно здійснювати моніторинг МНС належним чином.
Діти віком від 10=
до
17 років
Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс ма=
си
тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у діт=
ей
віком 10–17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів
досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве
дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). Досвід клінічн=
их
досліджень застосування препарату дітям та підліткам обмежений, і довготрив=
алі
ефекти застосування розувастатину (> 1 рік) на статеве дозрівання невідо=
мі.
За результатами клінічних досліджень у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів,
підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після
фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися
частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).
Тяжкі шкірні побічні реакції
При застосуванні
розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи син=
дром
Стівенса — Джонсона та медикаментозну реакцію з
еозинофілією та системними симптомами (DRESS=
-синдром),
які можуть загрожувати життю або призвести до летального наслідк=
у. Призначаючи
лікарський засіб,
пацієнту слід повідомляти про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій і
уважно спостерігати за його станом. У разі появи ознак та симптомів, що
вказують на ці реакції, слід негайно припинити застосування лікарського =
засобу
та розглянути альтернативне лікування.
Якщо у пацієнта
розвинулась така серйозна реакція, як синдром Стівенса — Джонсона або медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синд=
ром)
під час застосування лікарського засобу, лікування необхідно негайно припин=
ити
і надалі ніколи не застосовувати цей лікарський засіб.
Лікарський засіб <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-ansi-language:
UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>містить лактозу=
.
Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, загальним дефіци=
том
лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати=
цей
препарат.
Лікарський засіб
Застосування у період вагітності або годування
груддю. =
Лікарський засіб протипоказаний у період вагітності та годування груддю (див. розділ
«Протипоказання»).
Період вагітності
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати
відповідні засоби контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу
холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібуван=
ня
ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у пе=
ріод
вагітності. У деяких дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну
токсичність. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, лікув=
ання
слід негайно припинити.
Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу=
у
період вагітності. Дослідження на тваринах із застосуванням езетимібу=
як
монотерапії не виявили доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на
вагітність, внутрішньоутробний розвиток, пологи або постнатальний розвиток<=
/span>.
Період годування груддю
Лікарський засіб не слід застосовувати у період годування груддю. Розувастатин прони=
кає
у грудне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення розувастатину у грудне
молоко людини.
Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко лю=
дини
та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні
небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатино=
м,
слід рекомендувати утриматися від годування груддю.
Дослідження показали, що езетиміб проникає=
у
грудне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення езетимібу у грудне молоко люди=
ни.
Фертильність
Дані щодо впливу езетимібу на
фертильність людини відсутні. Езетиміб не впливає на репродуктивну функцію
самців та самок щурів, розувастатин при застосуванні у високих дозах має
токсичний вплив на мавп та собак.
Здатність впливати на швидк=
ість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Не
проводили досліджень впливу розувастатину або езетимібу на здатність керува=
ти
автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілем=
та
іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може
виникнути запаморочення.=
Спосіб застосування та дози.
Перед початком лікування пацієнту слід призначити
стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватись і протягом
лікування.
Рекомендована добова доза – 1 таблетка, яку приймають незалежно від
прийому їжі, перорально.
До переходу на
лікарський засіб стан пацієнтів повинен контролюватися стабільними дозами
окремих компонентів при їх
одночасному застосуванні. Доза препарату повинна базуватися на дозах окремих
компонентів комбінації в момент переходу.
Лікарський засіб не підходить для початк=
ової
терапії. На початку застосування або якщо потріб=
на
зміна дози будь-якої діючої речовини фіксованої комбінації через будь-яку
причину (наприклад, вперше діагностовано захворювання, зміна стану пацієнта=
або
взаємодія лікарських засобів), окремі компоненти повинні бути застосовані
повторно для визначення дози.
Лікарсь=
кий
засіб слід приймати щонайм=
енше
за 2 години до і щонайменше через 4 години після прийому секвестрантів
жовчних кислот (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).
Додаткова
інформація щодо спеціальних груп населення
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам віком понад 70 років рекомендується початкова доза
розувастатину 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Додаткова коре=
кція
дози не потрібна.
Пацієнти
з порушенням функції нирок
Для
пацієнтів з легким порушенням функції нирок немає необхідності у корекції д=
ози.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помір=
ної
тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) стан=
овить
5 мг розувастатину. Застосування препарату в дозуванні 40 мг/10 мг
Пацієнти з порушенням функції печінки
Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балі=
в за
шкалою Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна. Лікарський засіб не рекомендований пацієнтам із
помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за
шкалою Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетик=
а»
та «Особливості застосування»).
Лікарський засіб протипок=
азаний
пацієнтам з гострим захворюванням печінки (див. розділ «Протипоказання»).
Раса
У пацієнтів монголоїдної раси спостерігала=
ся
підвищена системна експозиція препарату (див. розділи «Фармакокінетика»,
«Протипоказання», «Особливості застосування»). Рекомендована початкова доза
розувастатину для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Доза
40 мг/10 мг протипоказана пацієнтам монголоїдної раси (див. розділ «Пр=
отипоказання»).
Генетичний поліморфізм
Відомо, що специфічні типи генетичного поліморфізму можуть призводи=
ти
до збільшення експозиції розувастатину. Пацієнтам із наявністю таких типів
поліморфізму рекомендується зменшити добову дозу розувастатину.
Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії
Рекомендована початкова доза розувастатину для =
пацієнтів
зі
схильністю =
до
розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).
Застосування препарату в
дозуванні 40 мг/10 мг=
пацієнтам
зі схильністю до розвитку міопатії протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Супутня терапія
Розувастатин є субстрат=
ом
для різних транспортних білків (наприклад ОАTP1B1 та BCRP). Ризик міопатії
(включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному застосуванні розуваста=
тину
з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розуваста=
тину
в плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад з
циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритона=
віру
з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром, див. розділи «Особливості
застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Слід розглянути альтернативне лікування і, якщо
необхідно, тимчасово припинити терапію лікарським засобом. У ситуаціях, коли
одночасного застосування цих лікарських засобів із препаратом уникнути
неможливо, слід зважити користь та ризики від супутнього застосування та
ретельно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємод=
ія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти.
Безпека та
ефективність застосування таблеток розувастатину/езетимібу дітям (віком до =
18
років) дотепер не встановлені, тому застосування лікарського засобу не рекомендується цій віковій групі.
Передозування.
У разі передозування рекомендується підтримувальна
терапія та симптоматичне лікування.
Розувастатин
Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК.
Ефективність гемодіалізу малоймовірна.
Езетиміб
У клінічних дослідженнях
застосування езетимібу у дозі 50 мг/добу =
протягом 14 днів 15 здоровим
добровольцям або у дозі 40 мг/добу протягом 56 днів18 пацієнтам з первинною
гіперхолестеринемією зазвичай добре переносилось. У тварин не спостерігалося токсичних ефектів після
введення однократних пероральних доз 5 000 мг/кг езетимібу щурам та ми=
шам
та 3 000 мг/кг собакам.
Були деякі повідомлення про передозування
езетимібом, у більшості випадків це не
спричинило небажаних явищ. Зафіксовані побічні реакції не мали значного впливу.
Побічні реакції.=
Несприятливі реакції, які спостерігаються при застосуванні розувастатин=
у,
як правило, легкі і тимчасові.
Наявна інформація, що під час проведення контрольованих клінічних
досліджень менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із
дослідження через небажані реакції.
В таблиці 3 представлено побічні реакції на
застосування розувастатину, визначені на підставі даних клінічних і
постмаркетингових досліджень.
У клінічних дослідженнях
тривалістю до 112 тижнів 2 396 пацієнтів отримували езетиміб
окремо у дозі 10 мг на добу, 11 308 пацієнтів — у комбінації=
зі
статином, а 185 пацієнтів — у комбінації з фенофібратом. Побічні реакц=
ії
були зазвичай легкої тяжкості та мали тимчасовий характер. У групах езетиміб=
у та
плацебо загальна частота побічних ефектів була однаковою. Подібним чином в =
обох
групах частота припинення лікування через побічні реакції була зіставною.
Пов’язані з езетимібом побічні реакції
спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів, які отримували езетиміб
(N =3D 2396), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (N =3D 1159), а =
також у
пацієнтів, які отримували супутню терапію езетимібом зі статинами
(N =3D 11308), ніж у тих, хто отримував монотерапію статинами (N =
=3D
9361). Постмаркетингові побічні реакції, пов’язані з езетимібом, були отрим=
ані
з повідомлень про езетиміб, що застосовувався окремо або зі статинами.
Небажані реакції класифікуються за системами
органів і частотою: дуже
часто (≥ 1/10); часто (³ 1/100 − < 1/10); нечасто (
Таблиця 3
Побічні ефекти на підставі даних клінічних і
постмаркетингових досліджень
|
Система ор=
ганів |
Небажані р=
еакції |
Частота |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Розувастат=
ин |
Езетиміб |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
З боку крові та лімфатичної системи<= o:p> |
|
З боку імунної системи |
|
|
З боку ендокринної системи |
|
З боку обміну речовин та харчування<= o:p> |
|
З боку психіки |
|
З боку
органів зору |
Очна міастенія |
|
З боку нервової системи |
Головний б=
іль |
|
|
Поліневроп=
атія |
|
|
Периферична
невропатія |
|
|
Парестезія=
|
|
Міастенія гравіс |
|
З боку судин |
Припливи,
артеріальна гіпертензія |
|
З боку дихальної системи, органів
грудної клітки та середостіння |
Кашель |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Запор |
|
Нудота |
|
|
|
|
|
|
|
|
З боку жовчовивідної системи |
|
Жовтяниця<= o:p> |
|
|
Жовчнокам’яна хворо=
ба |
|
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
Свербіж |
|
Висип |
|
|
|
|
симптомами (DRESS-синдром) |
|
З боку м’язів та сполучної тканини |
|
Міопатія (=
в тому
числі міозит) |
|
|
|
Імунообумо=
влена
некротична міопатія |
|
Порушення =
з боку
сухожиль, інколи ускладнені розривами |
|
Біль у спи=
ні |
|
М’язова
слабкість |
|
Біль у кін=
цівках |
|
М’язовий с=
пазм,
біль у шиї |
|
Вовчакопод=
ібний
синдром |
|
Розрив м’я=
зів |
|
З боку нирок та сечовивідної системи |
|
З боку статевих органів та молочних
залоз |
|
Загальні порушення |
|
|
|
|
|
Дані досліджень |
|
Підвищення рівня КФК у
сироватці крові,
підвищення рівня гамма-глутамілтранспептидази, порушення функціональних
печінкових проб |
1 Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень
глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ>30 кг/м2, підвище=
ні
рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі). Як і при застосуванні інших інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій на застосування розувастатину
залежить, як правило, від дози. Опис окремих побічних реакцій Вплив на нирки У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки
протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за тест-смужками=
).
Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше
зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнтів, які приймали препарат у
дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози
40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від
відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У
більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтан=
но
при продовженні застосування препарату. За даними клінічних досліджен=
ь та
постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового
зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок. Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували розувастатин, і
дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту. Вплив на скелетну
мускулатуру Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому ч=
ислі
міозит) та рідко – рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї
спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при
застосуванні доз > 20 мг. У пацієнтів, які приймали розувастатин,
спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище =
було
слабким, безсимптомним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 =
разів вище від ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»=
). Вплив на печінку<=
o:p> Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої
кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне
збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким,
безсимптомним та тимчасовим. Побічні реакції, які спостерігались при застосуванні деяких статинів: - сексуальна дисфункція; - виняткові випадки
інтерстиціального захворювання легень, особливо при довгостроковій терапії
(див. розділ «Особливості застосування»). Рабдоміоліз, серйозні порушення функції нирок і печінки (переважно
полягають в підвищенні печінкових трансаміназ) спостерігались частіше при
застосуванні препарату у дозі 40 мг. Супутній прийом езетимібу та фенофібрату Розлади з боку шлунково-кишко=
вого
тракту: абдомінальний біль (часто). Відомо, що у багатоцентровому
подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю
пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування пр=
отягом
12 тижнів і 576 пацієнтів – протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езет=
иміб
і фенофібрат, завершили 12-тижневу терапію, а 230 пацієнтів, які отримували
езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки езетиміб
протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Це дослідження не мало=
на
меті порівняння груп лікування щодо нечастих небажаних явищ. Однак частота
виникнення (95 % ДІ) клінічно важливих підвищень сироваткових трансаміназ (=
>
3 вище від ВМН) становила 4,5 % (1,9; 8,8) та 2,7 % (1,2; 5,4) у разі
монотерапії фенофібратом і застосування езетимібу з фенофібратом відповідно=
з
урахуванням впливу лікування. Щодо показників холецистектомії, то вони
становили 0,6 % (0,0; 3,1) та 1,7 % (0,6; 4,0) у разі монотерапії фенофібратом і застосування
езетимібу з фенофібратом відповідно. Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 =
пацієнти,
які отримували лікування комбінацією езетиміб/симвастатин у дозі 10 мг/40 м=
г (n
=3D 9067; з яких для 6 % дозу препарату езетиміб/симвастатин було підвищено=
до 10
мг/80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n =3D 9077; з яких для 27 % дозу
препарату езетиміб/симвастатин 10 мг/40 мг було підвищено до 80 мг), профілі
безпеки були схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, =
який
тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища станов=
или
10,6 % для пацієнтів, які отримували лікування препаратом езетиміб/симваста=
тин,
і 10,1 % для пацієнтів, які отримували лікування симвастатином. Частота
виникнення міопатії становила 0,2 % при
застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,1 % при застосуванні симвастат=
ину.
При цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої
етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у ≥ 10 разів вищим
від ВМН, або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях, від
≥ 5 до < 10 разів вищим від ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу
становила 0,1 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,2 % при застосу=
ванні
симвастатину. При цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м’яз=
ах
невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у ≥&nbs=
p;10
разів вищим від ВМН при наявності ознак ураження нирок, від ≥ 5 =
до ˂ 10 разів вищим від
ВМН при наявності ознак ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем
креатинкінази ≥ 10000 Од/л при відсутності ознак ураження нирок.
Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥ 3=
рази
вище від ВМН) становила 2,5 % при застосуванні препарату езетиміб/симв=
астатин
і 2,3 % при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосуванн=
я»).
Повідомлялося, що побічні явища, пов’язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1=
%
пацієнтів, яким було призначено езетиміб/симвастатин, і у 3,5 % пацієнтів, =
яким
було призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу
холецистектомії становила 1,5 % в обох групах лікування. Рак (що визначаєть=
ся
як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був діагностований=
у
9,4 % і у 9,5 % пацієнтів відповідно. Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю Під час дослідження SHARP за
участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/20 мг езетимібу/симвастат=
ину
на добу (n =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620), профілі безпеки були в серед=
ньому
порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У процесі цього дослідж=
ення
фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через
будь-які небажані явища. Кількості припинень лікування через небажані явища
були порівнянними (10,4 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин,=
9,8
% у пацієнтів, які отримували плацебо). Кількість випадків
міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у пацієнтів, які отримували
езетиміб/симвастатин, і 0,1 % у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідов=
не
підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7 %
пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно з 0,6 %
пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження не було статистично
значущих збільшень частоти заздалегідь обумовлених небажаних явищ, у тому ч=
ислі
раку (9,4 % при застосуванні езетимібу в поєднанні з симвастатином та 9,5 %=
при
застосуванні плацебо), гепатиту,
холецистектомії або ускладнень жовчнокам’яної хвороби чи панкреатиту. Показники
лабораторних досліджень У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії езетимібом клінічно
значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 разів від ВМН) було подібним при застосуванні езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 =
%). У дослідженнях комбінованої терапії підвищення у більшості випадків було безсимптомним і не було пов’язано з
холестазом. Частота появи становила 1,3 %=
у
пацієнтів, які супутньо приймали езетим=
іб
та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Показники нормалізувалися після припинення лікування або при продовже=
нні
терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Відомо, що під час клініч=
них
досліджень у пацієнтів, що отримували монотерапію езетимібом, зростання КФК
> 10 разів в=
ід ВМН було зафіксовано у 4-х з 1674 (0,2 %) та у 1-го з 786 (0,1 %)
пацієнтів групи плацебо. Таке ж зростання КФК було зафіксовано у 1 з 917 (0=
,1
%) пацієнтів, які супут=
ньо
приймали езетиміб та статин, та у 4-х з 929 (0,4 %) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було зафіксо=
вано
підвищення міопатії або рабдоміолізу, пов’язаних з лікуванням езетимібом,
порівняно з групами контролю (плацебо або монотерапія статином) (див. розділ
«Особливості застосування»). Діти Безпека та ефективність
застосування препарату дітям (віком до 18 років) наразі не встановлені=
. Розувастатин У дітей та підлітків, які приймали розувастатин,
після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності, Езетиміб Діти віком від 6 до 17 років За опублікованими даними у
дослідженні, в якому брали участь діти віком від 6 до 10 років з
гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (n =3D 138), пі=
двищення
рівнів АЛТ та/або АСТ (≥ 3 разів від ВМН
послідовно) спостерігалось у 1,1 %=
(1 учасник) пацієнтів групи езетимібу
порівняно з 0 % у групі плацебо. Не було зареєстровано випадків підвищення
рівня КФК (≥ 10 разів від ВМН). Не було зареєстровано випадків
міопатії. В окремому дослідженні, у яко=
му
взяли участь діти віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною
гіперхолестеринемією (n =3D 248), підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ (≥=
3
разів від ВМН послідовно) спостерігалось у 3 % (4 пацієнти) учасників групи
застосування езетимібу/симвастатину порівняно з 2 % (2 пацієнти) учасників
групи монотерапії симвастатином; показники підвищення рівня КФК (≥ 10
разів від ВМН) становили відповідно 2 % (2 пацієнти) та 0 %. Не було
зареєстровано випадків міопатії. У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні
реакції на препарат. Повідомлення про підозрювані побічні реакції Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має
важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при
застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник=
ам,
а також пацієнтам або їхнім законним
представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці=
й та
відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій=
ну
систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua. Термін придатності. 3 роки. Умови зберігання.=
Зберігати в =
оригінальній
упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у
недоступному для дітей місці. Упаковка.<=
/b> По 10 таблет=
ок у
блістері; по 3 блістери у пачці. Категорія відпуск=
у. За рецептом. Виробник.<=
/b> ЕЛПЕН ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО. ІНК.=
Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності. Маратонос Авеню 95,
Пікермі, 190 09, Греція. <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:14.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> |