ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФАБРАЗИМ^® =

(FABRAZYME^®)

Склад:

ді= юча речовина: агалсидаза бета (r-haGAL) (аgalsida= se beta (r-haGAL));

1 флакон містить номінальну кількість 5 мг або 35 = мг агалсидази бета;

після розчинення кожний флакон містить 5 мг/мл (аб= о 35 мг/7 мл) агалсидази бета;

до= поміжні речовини: маніт (Е 421); натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат.=

Лі= карська форма. Порошок для приготування концентрату (5 мг/мл) для розчину для інфузій.<= /span>

Ос= новні фізико-хімічні властивості: порошок або маса білого або майже біл= ого кольору.

Фа= рмакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему травлення та метаболізм. Ферменти. Код АТХ A16A B04.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Агалсидаза бета – рекомбінантна форма альфа-галактозидаз= и А людини, яку виробляють на основі рекомбінантної ДНК з використанням культур клітин ссавців, а саме клітин яєчника китайського хом’яка (Chinese Hamster Ovary, CHO). Послідовність амінокислот рекомбінантної форми, як і послідовн= ість нуклеотидів, що її кодує, є повністю ідентичною природній альфа-галактозида= зі.

Хвороба Фабрі

Хвороба Фабрі є спадковим гетерогенним та мультисистемним прогресуючим захворюванням, на яке хворіють обидві статі. Хвороба характеризується дефіцитом ферменту альфа-галактозидази. Знижений рівень ферменту або його відсутність призводить до підвищених концентрацій = GL-3 і пов’язаної з ним розчинної форми лізо-GL-3 у плазмі, а також до накопичення GL-3 (глоботріаозилцерамід 3) у лізосомах багатьох типів клітин, у тому числі в ендотеліальних та паренхімних, що зрештою призводить до небезпечних для жит= тя клінічних порушень внаслідок ниркових, серцевих та цереброваскулярних ускладнень.

Механізм дії

Основним принципом ферментозамісної терапії є відновлення ензиматичної активності до рівня, достатнього для розщеплення накопиченого субстрату в тканинах органів. Таким чином ферментозамісна тера= пія запобігає, стабілізує або гальмує прогресуючі відхилення у функціонуванні ц= их органів до настання необоротних наслідків.

Після внутрішньовенної ін’єкції агалсидаза бета миттєво виводиться з кровообігу та переноситься крізь судинні ендотеліальні= та паренхімні клітини до лізосом, можливо, за допомогою фосфату манози-6, мано= зи та асіалоглікопротеїнових рецепторів.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпека лікарського засобу Фабрази= м^® вивчались в ході двох досліджень за участю дітей, одного дослідження з визначення дозування, двох подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджен= ь, одного відкритого розширеного дослідження за участю чоловіків та жінок, а т= акож за науковими публікаціями.

Під час дослідження з визначення дозування вивчалося застосування препарату у дозах 0,3, 1,0 та 3,0 мг/кг один раз на два тижні, а так= ож 1,0 та 3,0 мг/кг препарату один раз на два дні. З усіма варіантами дозування спостерігалось зменшення концентрації GL-3 в нирках, серці, шкірі та плазмі. Концентрація GL-3 у плазмі знижувалась залежно від дозування, але найменше<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> під час введення дози 0,3 мг/кг. До тог= о ж, від дозування залежав ступінь реакції на ін’єкцію.

У ході першого плацебо-контрольованого дослідження= за участю 58 пацієнтів з хворобою Фабрі з класичним фенотипом (56 чоловіків та= 2 жінок) Фабразим^® виявився ефективним для зниження концентрації G= L-3 у васкулярному ендотелії нирок після 20 тижнів лікування. Такі зміни спостерігалися у 69 % (20/29) пацієнтів, які приймали препарат, і такого результату не було у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо (р &l= t; 0,001). Цей висновок був підкріплений статистично значним зменшенням GL-3 вкраплень= у тканинах нирок, серця та шкіри та в окремих органах пацієнтів, які приймали агалсидазу бета, порівняно з паціє= нтами, які отримували плацебо (р < 0,001). Тривале зниження концентра= ції GL-3 у васкулярному ендотелії нирок під час лікування агалсидазою бета спостерігалось також у ході відкритого розширеного дослідження цього препар= ату. Такий результат отримали у 47 з 49 пацієнтів (96 %) на шостому місяці лікування, а в усіх 8 пацієнтів (1= 00 %) − наприкінці дослідження (до 5 років лікування). Зниження концентрації GL-3 також спостерігалось у декількох інших типах ниркових клітин. Під час лікування рівень GL-3 у плазмі нормалізувався одразу і залишався в нормі протягом 5 років.

Функції нирок, які визначалися за рівнем клубочков= ої фільтрації в нирках та креатиніну сироватки, а також протеїнурія залишалися незміненими у багатьох пацієнтів. Однак вплив препарату Фабразим^{® на
ниркову функцію був обмежений у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого
ступеня.}

Хоча для вивчення впливу препарату на неврологічні симптоми спеціальне дослідження не проводилось, результати підтверджують, щ= о за допомогою ферментозамісної терапії може зменшитися біль та підвищитися якіс= ть життя пацієнтів.

Інше подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідже= ння проводилось за участю 82 пацієнтів з хворобою Фабрі з класичним фенотипом (= 72 чоловіки та 10 жінок) з метою визначення впливу препарату Фабразим^® на зменшення кількості випадків нирк= ової, серцевої або цереброваскулярної недостатності та смерті. Кількість клінічних випадків була значно нижча у пацієнтів, які отримували Фабразим^®= , на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо [зниження ризику у 53 % усіх пацієнтів, які взяли участь у дослідженні (р =3D 0,0577), зниження ризику у 61 % пацієнтів, які виконали умови протоколу та завершили дослідже= ння (р =3D 0,0341)]. Цей результат залишався незмінним у разі нирково= ї, серцевої та цереброваскулярної недостатності.

У двох великих обсерваційних дослідженнях спостері= гали за групою пацієнтів (n =3D 89–105), які отримували стандартну дозу препарату Фабразим^® (1,0 мг/кг кожні 2 тижні) або знижену дозу препарату Фабразим^® (0,3–0,5 мг/кг кожні 2 тижні) із подальшим переходом на агалсидазу альфа (0,2 мг/кг кожні 2 тижні) або одразу переходили на агалсид= азу альфа (0,2 мг/кг кожні 2 тижні). Через обсерваційну, багатоцентрову структу= ру цих досліджень, які проводяться в реальних клінічних умовах, існують спотворюючі фактори, що впливають на інтерпретацію результатів, зокрема виб= ір пацієнтів і розподіл груп лікування, а також доступні динамічні параметри центрів. Через рідкісність хвороби Фабрі досліджувані популяції обсерваційн= их досліджень збігалися, а групи лікування у відповідних дослідженнях були невеликими. Крім того, більшість пацієнтів із більш тяжкою формою захворюва= ння, особливо чоловіки, залишалися на стандартній дозі препарату Фабразим^{®<=
/sup>,
тоді як на лікування агалсидазою альфа частіше переходили пацієнти із менш =
тяжкою
формою захворювання та жінки. Тому порівняння між групами слід інтерпретува=
ти з
обережністю.}

Група застосування стандартної дози препарату Фабр= азим^® не продемонструвала значних змін серцевої, ниркової або неврологічної функц= ії або симптомів, пов’язаних із хворобою Фабрі. Подібним чином у пацієнтів, як= им вводили зменшену дозу препарату Фабразим^®, не спостерігалося зна= чних змін серцевої або неврологічної функції. Однак погіршення параметрів нирок,= оцінене за розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ), спостерігалось у пацієнтів, які отримували нижчу дозу (р < 0,05). Річне зниження рШКФ зменшувалось у пацієнтів, які знову перейшли на стандартну дозу препарату Фабразим^®. Ці результати узгоджуються з даними 10-річного спостереження в межах Реєстру канадської ініціативи щодо хвороби Фабрі.

В обсерваційних дослідженнях у пацієнтів, яким було призначено зниження дози агалсидази бета, спостерігалося посилення симптомі= в, пов’язаних із хворобою Фабрі (наприклад, шлунково-кишковий біль, діарея).

Також у післяреєстраційний період був отриманий до= свід застосування препарату пацієнтам, які отримували лікування препаратом Фабра= зим^®у початковій дозі 1 мг/кг кожні 2 тижні і у подальшому отримували зни= жену дозу препарату протягом тривалого періоду часу. Щодо деяких із цих пацієнтів надходили спонтанні повідомлення про посилення деяких з таких симптомів: бі= ль, парестезія та діарея, а також клінічні прояви з боку серця, центральної нервової системи та нирок. Ці симптоми, про які повідомлялося, нагадували п= риродний перебіг хвороби Фабрі.

За результатами аналізу Реєстру пацієнтів із хворо= бою Фабрі частота (95 % довірчий інтервал) першого тяжкого клінічного прояву у пацієнтів-чоловіків, які отримували препарат Фабразим^® за стандартною схемою і мали стійкі антитіла IgG до агалсидази бета, становила 43,98 (18,99, 86,66), 48,60 (32,03, 70,70) і 56,07 (30,65, 94,07) на 1000 людино-років у групах із низьким, середнім та високим піковим титром відповідно. Ці спостережувані відмінності не були статистично значущими.

Діти

Під час відкритого педіатричного дослідження 16 пацієнтів із хворобою Фабрі (віком 8−16 років; 14 хлопчиків, 2 дівчин= ки) перебували на лікуванні протягом одного року та отримували препарат у дозі = 1,0 мг/кг кожні 2 тижні. Кліренс GL-3 в ендотелії поверхневих судин шкіри спостерігався в усіх пацієнтів, у яких на початку лікування було накопичення GL-3. Такий висновок був зроблений тільки під час спостережень за станом хлопчиків, оскільки у двох пацієнтів жіночої статі накопичення GL-3 у васкулярному ендотелії поверхні шкіри було або відсутнє, або незначне – на гранично допустимому рівні норми.

У додатковому 5-річному відкритому педіатричному дослідженні 31 пацієнт чоловічої статі віком від 5 до 18 років був рандомізований перед початком клінічних проявів, що включали зміни з боку основних органів, і лікувався нижчими дозами агалсидази бета: 0,5 мг/кг кож= ні 2 тижні або 1,0 мг/кг кожні 4 тижні. Результати були подібними у двох групах лікування. Показники накопичення GL-3 у васкулярному ендотелії поверхні шкі= ри знижувалися до нуля або підтримувалися на нулі у всіх тимчасових точках піс= ля базового рівня лікування у 19 з 27 пацієнтів, які завершили дослідження без збільшення дози. У підгрупі з 6 пацієнтів були проведені біопсії нирок перед початком дослідження та через 5 років: загалом, показники накопичення GL-3 у васкулярному ендотелії нирок знижувались до нуля, проте досить варіабельні ефекти спостерігалися щодо рівнів GL-3 у подоцитах зі зниженням рівнів у 3 пацієнтів. 10 пацієнтів відповідали критеріям збільшення дози згідно з протоколом, двом пацієнтам збільшили дозу до рекомендованої – 1,0 мг/кг кож= ні 2 тижні.

Фа= рмакокінетика.

Продовження внутрішньовенного введення агалсидази = бета дорослим у дозах 0,3 мг/кг, 1 мг/кг та 3 мг/кг відповідно до маси тіла збіл= ьшує значення AUC (площі під кривою залежності «концентрація-час») більше ніж пропорційно до дози внаслідок зниження кліренсу, що свідчить про граничний кліренс препарату. Період напіввиведення залежав від дозування та коливався= від 45 до 100 хвилин.

Після внутрішньовенного введення агалсидази бета дорослим у вигляді ін’єкцій, які тривали близько 300 хвилин, у дозуванні 1 мг/кг маси тіла один раз на два тижні концентрація в плазмі (С_{max)
коливалась у межах 2000−3500 нг/мл, а AUC_inf – у межах
370−780 мкг хв/ мл. Об’єм
розподілу в стаціонарному стані (Vss) дорівнював 8,3−40,81 мл/кг,
кліренс плазми становив 119–345 мл/хв, а середній період напіввиведення
дорівнював 80−120 хв.}

Агалсидаза бета – це протеїн, який піддається метаболічному зменшенню через гідроліз пептидів. Таким чином, печінкова недостатність не може значно вплинути на фармакокінетичні властивості агалсидази бета. Виведення агалсидази бета нирками вважається найкоротшим шляхом виведення препарату.

Діти

Фармакокінетика лікарського засобу Фабразим^{®<=
/sup>
визначалася також у 2 педіатричних дослідженнях. 15 педіатричних пацієнтів,
фармакокінетичні дані яких були відомі (віком від 8,5 до 16 років з масою т=
іла
від 27,1 до 64,9 кг<=
/st1:metricconverter>),
отримували лікування у дозуванні 1,0 мг/кг кожні 2 тижні. У цієї категорії
пацієнтів маса тіла не вплинула на кліренс агалсидази бета. Гранично допуст=
имий
кліренс дорівнював 77 мл/хв з об’ємом розподілу в стаціонарному стані (Vss)=
2,6
л; період напіввиведення становив 55 хвилин. Після сероконверсії імуноглобу=
ліну
показник кліренсу знизився до 35 мл/хв, а Vss збільшився до 5,4 л; період
напіввиведення подовжився до 240 хвилин. Сукупний ефект таких змін після
сероконверсії проявлявся у вигляді
підвищення періоду експозиції препарату в 2−3 рази на основі показник=
ів
AUC та С_max.При збіль=
шенні
експозиції препарату після сероконверсії у пацієнтів не було виявлено жодних
неочікуваних проблем із самопочуттям.}

В іншому дослідженні 30 педіатричних пацієнтів, фармакокінетичні дані яких були відомі (вік від 5 до 18 років), отримували лікування у зниженому дозуванні: 0,5 мг/кг кожні 2 тижні та 1,0 мг/кг кожні= 4 тижні. Середній кліренс становив 4,6 та 2,3 мл/хв/кг відповідно, Vss − 0,27 та 0,22 л/кг, а середній термін напіввиведення становив 88 та 107 = ;хв відповідно. Після сероконверсії IgG явних змін кліренсу виявлено не було (+= 24 % та + 6 % відповідно), тоді як Vss збільшився у 1,8 та 2,2 раза, щ= о в кінцевому підсумку продемонструвало незначне зниження C_max (до -= 34 % та -11 % відповідно) та відсутність змін показника AUC (- 19 % та - 6 % відповідно).

До= клінічні дані з безпеки препарату

Доклінічні дані не виявили ніякої загрози для здор= ов’я людини після проведення досліджень щодо безпеки фармакології, токсичності одноразової дози, токсичності повторної дози та токсичного впливу на ембріони/плід. Дослідження щодо впливу препарату на інших стадіях розвитку = не проводились. Можливість генотоксичного та канцерогенного впливу виключаєтьс= я.

Кл= інічні характеристики.

Показання.

Фабразим^® призначають для довготривалого ферментозамісного лікування дорослих та дітей віком від 8 років з підтвердженою хворобою Фабрі (дефіц= ит альфа-галактозидази А).

Протипоказання.

Небезп= ечна для життя підвищена чутливість (анафілактична реакція) до активної речовини= або до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими препаратами та впли= ву на обмін речовин in vitro не проводились. На підставі отриманої інформації малоймовірно, що агалсидаза б= ета взаємодіє через систему цитохрому Р450 за типом «ліки-ліки».<= o:p>

Не можна вводити Фабразим^® одночасно з хлорохіном, аміодароном, бенохіном або гентаміцином через теоретичну можлив= ість ризику гальмування внутрішньоклітинної активності альфа-галактозидази А.

Особливості застосування.

= Імуногенність

Через те що агалсидаза бета (r-hαGAL) є рекомбінантним білком, можливий розвиток антитіл імуноглобуліну G у пацієнт= ів з низькою або залишковою ферментною активністю. У більшості пацієнтів з’являл= ись антитіла імуноглобуліну G до r-hαGAL, зазвичай протягом 3 місяців з дня першого введення препарату. Згодом у більшості пацієнтів із серопозитивною реакцією спостерігалося зменшення титрів (а саме зниження титрів у ≥ 4 рази від максимального виміру до останнього виміру) (40 % пацієнтів), відзначалася толерантність (не виявлено антитіл під час 2 послідовних радіоімунопреципітацій) (14 % пацієнтів) або цей показник стабілізувався (3= 5 % пацієнтів).

= Реакції, пов’язані з інфузіями=

У пацієнтів з антитілами до агалсидази бета більша вірогідність виникнення реакції, пов’язаної з введенням препарату, що проявляється будь-якою побічною реакцією в день введення препарату. Під час повторного введення агалсидази бета таким пацієнтам потрібно приділяти біль= ше уваги (див. розділ «Побічні реакції») та постійно контролювати кількість ан= титіл.

У ході клінічних досліджень 67 % пацієнтів мали принаймні одну реакцію, пов’язану із введенням препарату (див. розділ «Побі= чні реакції»). Частота таких випадків з часом зменшувалась. Пацієнти, які мали незначні та помірні реакції при введенні агалсидази бета під час клінічних досліджень, продовжили лікування після зниження швидкості введення (~ 0,15 мг/хв; 10 мг/год) та/або після попереднього прийому антигістамінів, парацетамолу, ібупрофену та/або кортикостероїдів.

= Реакції гіперчутливості

Можливі прояви алергічної реакції через підвищену чутливість до компонентів препарату, який є протеїновим продуктом, що вводи= ться внутрішньовенним шляхом.

У невеликої кількості пацієнтів спостерігались алергічні реакції миттєвого типу (тип І). У разі виникнення сильних алергіч= них або анафілактичних реакцій потрібно негайно припинити введення лікарського засобу та розпочати відповідне лікування. Слід дотримуватися існуючих медич= них стандартів надання негайної допомоги.

Потрібно дуже обережно вводити Фабразим^{® повторно
пацієнтам, у яких були виявлені антитіла імуноглобуліну Е або які мали
позитивний шкірний тест під час клінічних досліджень. У цьому дослідженні п=
ри
першій повторній спробі вводилась низька доза
зі зниженою швидкістю введення (1/2 лікувальної дози при 1/25
стандартної рекомендованої швидкості першого введення). Якщо пацієнт нормал=
ьно
переносить першу ін’єкцію, дозу можна збільшити до лікувальної дози 1 мг/кг=
та
прискорити швидкість введення, повільно титруючи до вищого рівня.}

Па= цієнти з тяжкими стадіями хвороби нирок

Ефект від лікування лікарським засобом Фабразим® може бути меншим у пацієнтів з тяжкою стадією ниркової недостатності. =

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію = (23 мг) на флакон, тобто практично не містить натрію.

Відстеження<= /p>
Для поліпшення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

=

Застосування у період вагітнос= ті або годування груддю.

Ва= гітність

Дані про застосування агалсидази бета вагітним жін= кам обмежені.

Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого шкідливого впливу щодо р= епродуктивної токсичності (див. розділ «Фармако= логічні властивості»).

В якості запобіжного заходу, бажано уникати застосування лікарського засобу Фабразим^® під час вагітності.

Годування груддю

Агалсидаза бета виділяється разом з грудним молоко= м. Вплив агалсидази бета на новонароджених/немовлят невідомий. Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії лікарським засобом Фабразим^®, з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.
Фертильність

Досліджень потенційних ефектів препарату Фабразим= ^®<=
/span>, які могли б спричинити порушення репродуктивної функці= ї, не проводилося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Фабразим^® може виявляти невеликий вплив на здатні= сть керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами, який проявляється в день прийому препарату і пов’язаний із можливим виникненням запаморочення, сонливості, вертиго і синкопе (див. розділ «Побічні реакції»).=

Сп= осіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом Фабразим^® = слід проводити під наглядом терапевта, який має досвід у лікуванні хвороби Фабрі= або інших спадкових хвороб обміну речовин.

Дозування

Рекомендована доза становить 1 мг/кг маcи тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на два тижні.

Початкова доза не повинна перевищувати 0,25 мг/хв = (15 мг/год), щоб запобігти виникненню можливої реакції на інфузію. Після підтвердження нормальної реакції організму на препарат можна поступово збільшувати дозу з кожною наступною інфузією.

Пацієнтам, які добре переносять інфузії, можна дозволити робити їх вдома. Рішення про переведення пацієнта на домашній режим введення інфузій приймається після оцінки клінічних даних та отримання рекомендацій лікаря. Пацієнти, у яких під час інфузій в домашніх умовах виникли небажані явища, повинні негайно припинити і= нфузію та звернутися за медичною допомогою. Надалі таким пацієнтам може бути необхідним введення інфузій в клінічних умовах. При прийомі препарату в домашніх умовах доза препарату та швидкість інфузії повинні залишатися незміненими; пацієнту не можна змінювати їх самостійно, без нагляду медично= го працівника.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують корекції дози.

Порушення функції печінки

Досліджень застосування лікарського засобу Фабразим^®<=
/span> пацієнтам з печінковою недостатністю не проводилося.

= Пацієнти літнього віку

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Фабразим^® пацієнтам віком від 65 років не визначені. Дотепер немає рекомендацій стосовно режиму дозування для таких пацієнтів.

Спосіб застосування

Порошок для приготування концентрату для розчину д= ля інфузій потрібно розчинити у воді для ін’єкцій, розвести 0,9 % розчином хло= риду натрію для внутрішньовенних розчинів та ввести внутрішньовенним шляхом. = Використовуйте асептичну методику.

Кількість флаконів, вміст яких потрібно розчинити, визначають залежно від маси тіла пацієнта. Потрібну кількість флаконів необхідно дістати з холодильника, щоб вони набули кімнат= ної температури (приблизно за 30 хвилин до розчинення). Кожен флакон призначений для одноразового використання.

Розчинення

Фабразим^®, 35 мг, порошок д= ля приготування концентрату

Розчиніть вм= іст кожного флакона лікарського засобу Ф= абразим^®, 35 мг, у 7,2 мл води для ін’єкцій. Уникайте активного впливу води для ін’єк= цій на порошок та піноутворення. Для цього додавайте воду для ін’єкцій до флако= на повільно, крапля за краплею, і не виливайте безпосередньо на ліофілізат. Погойдайте флакон та обережно збовтайте його вміст. Не перевертайте догори = та не трясіть флакон.

Фабразим^®, 5 мг, порошок для приготування концентрату

Розчиніть вм= іст кожного флакона препарату Фабразим^®, 5 мг, у 1,1 мл води для ін’єкцій. Уникайте активного впливу води для ін’єкцій на порошок та піноутворення. Для цього додавайте воду для ін’єкцій до флакона повільно, крапля за краплею, і не виливайте безпосередньо на ліофілізат. Погойдайте флакон та обережно збовтайте його вміст. Не перевертайте догори та не трясі= ть флакон.

Отриманий розчин містить 5 мг агалсидази бета в 1 = мл розчину, є прозорим і безбарвним. Показник рН дорівнює приблизно 7,0. Перед подальшим розведенням огляньте розчин у кожному флаконі та перевірте його к= олір та однорідність. Не використовуйте розчин, якщо в ньому є сторонні домішки = або його колір змінився.

Після розчинення рекомендується розвести порошок у флаконі, щоб уникнути утворення протеїнових часток, можливого з часом.

Невикористані флакони або залишки препарату потрібно утилізувати відповідно до місцевих норм.

Розведення

Фабразим^®, 35 мг, порошок д= ля приготування концентрату

Перед тим як розвести розчинену дозу лікарського засобу Фабразим^® (визначену для пацієнта), з пакета для інфузій необхідно надібрати відповідний об’єм розчину хлориду натрію 0,9 % для внутрішньовенного застосування.

Випустіть повітря із пакета для інфузій, щоб уникн= ути взаємодії повітря та рідини. =

Повільно надберіть 1,0 мл (що відповідає 5 мг) розчиненої речовини або 7,0 мл (що відповідає 35 мг) розчиненої речовини з кожного флакона, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу. Не використовуйте фільтраційні голки та уникайте піноутворення.

Після цього повільно введіть розчин безпосередньо в 0,9 % розчин хлориду натрію (не допускаючи залишку повітря) до отримання кінцевої концентрації від 0,05 мг/мл до 0,7 мг/мл. Визначте загальний об’єм хлориду натрію 0,9 % для введення (від 50 до 500 мл) залежно від індивідуальної дози пацієнта. = Для введення менш ніж 35 мг препарату використовуйте мінімум 50 мл хлориду натр= ію, для введення 35−70 мг потрібно не менше 100 мл розчину, для введення 70−100 мг необхідно мінімум 250 мл, а під час введення більше 100 мг препарату використовуйте тільки 500 мл розчину хлориду натрію. Обережно переверніть або помніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин. Не трясіть пакет для інфузій та не збовтуйте різко його вміст.

Фабразим^®, 5 мг, порошок для приготування концентрату

Перед тим як розвести розчинену дозу препарату Фабразим^® (визначену для пацієнта), з пакета для інфузій необхід= но надібрати відповідний об’єм розчину хлориду натрію 0,9 % для внутрішньовенного застосування.

Випустіть повітря із пакета для інфузій, щоб уникн= ути взаємодії повітря та рідини. =

Повільно надберіть 1,0 мл (що відповідає 5 мг) розчиненої речовини або 7,0 мл (що відповідає 35 мг) розчиненої речовини з кожного флакона, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу. Не використовуйте фільтраційні голки та уникайте піноутворення.

Після цього повільно введіть розчин безпосередньо в 0,9 % розчин хлориду натрію (не допускаючи залишку повітря) до отримання кінцевої концентрації від 0,05 мг/мл до 0,7 мг/мл. Визначте загальний об’єм хлориду натрію 0,9 % для введення (від 50 до 500 мл) залежно від індивідуальної дози пацієнта. = Для введення менш ніж 35 мг препарату використовуйте мінімум 50 мл хлориду натр= ію, для введення 35−70 мг потрібно не менше 100 мл розчину, для введення 70−100 мг необхідно мінімум 250 мл, а під час введення більше 100 мг препарату використовуйте тільки 500 мл розчину хлориду натрію. Обережно переверніть або помніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин. Не трясіть пакет для інфузій та не збовтуйте різко його вміст.

Введення препарату

Розведений п= репарат рекомендується вводити в лінійний фільтр 0,2 µм із низьким зв’язуванням біл= ка, щоб уникнути утворення протеїнових часток, хоча це не призведе до зниження дієвості агалсидази бета. Первинна швидкість уведення не повинна перевищува= ти 0,25 мг/хв (15 мг/год), швидкість інфузії може бути сповільнена у разі реак= цій, пов’язаних з інфузією.

Після підтвердження нормальної реакції організму на препарат швидкість введення інфузії можна збільшувати з кроком від 0,05 до 0,083 мг/хв (з кроком від 3 = до 5 мг/год) під час кожної наступної інфузії. У клінічних дослідженнях за участ= ю пацієнтів з класичним фенотипом швидкість інфузії поступово збільшували до досягнення= часу проведення інфузії мінімум 2 години. Це було досягнуто після 8 початкових і= нфузій зі швидкістю 0,25 мг/хв (15 мг/год) без будь-яких реакцій, пов’язаних із інфузією, зміною швидкості інфузії або переривання інфузії. Подальше скороч= ення часу інфузії до 1,5 години було дозволено для пацієнтів без нових реакцій, пов’язаних із інфузією, протягом ост= анніх 10 інфузій або без повідомлень про серйозні побічні реакції протягом останн= іх 5 інфузій. Кожне збільшення швидкості на 0,083 мг/хв (~5 мг/год) підтримувалося протягом 3 послідовних інфузій без будь-який нових реакцій, пов’язаних із інфузією, зміною шви= дкості інфузії або переривання інфузії перед наступним збільшенням швидкості інфуз= ії.

Для пацієнтів з масою тіла < 30 кг максимальна швидкі= сть інфузії повинна залишатися на рівні 0,25 мг/хв (15 мг/год).

З мікробіологічної точки зору препарат потрібно використати негайно після розчинення та розведення вмісту флакона. Якщо = цього не зробити, відповідальність за умови зберігання перед застосуванням покладається на користувача. Не можна зберігати розчинений препарат, його потрібно негайно розвести належним чином.

Розведений розчин потрібно зберігати не більше 24 годин при температурі= 2–8= °С за умови захисту від дії світл= а і мікробного забруднення.

Ді= ти.

Дослідження впливу препарату на дітей віком 0ͨ= 2;7 років не проводилися. Доступні на сьогодні дані наведено у розділі «Фармако= логічні властивості», проте рекомендації щодо застосування дітям віком 5−7 ро= ків відсутні. Дані щодо застосування препарату дітям віком 0−4 роки також відсутні.

При застосуванні препарату дітям віком 8−16 років потреби у коригуванні дози немає.

Передозування.

Випадки передозування невідомі. Під час клінічних досліджень застосовували дози не більше 3 мг/кг маси тіла.

Побічні реакції<= b>.<= o:p>

Оскільки агалсидаза бета (r-hαGAL) є рекомбінантним білком, у пацієнтів, які мають низьку залишкову активність ферментів або не мають її взагалі, очікується утворення IgG-антитіл. Пацієнти з антитілами до r-hαGAL мають вищу ймовірність розвитку реакцій, пов’язаних із інфузіє= ю. У невеликої кількості пацієнтів спостерігалися реакції, які свідчили про гіперчутливість негайного типу (типу I) (див. розділ «Особливості застосування»).

До небажаних явищ, які виникають дуже часто, належать оз= ноб, пірексія, відчуття холоду, нудота, блювання, головний біль та парестезія. У= 67 % пацієнтів виникала хоча б одна небажана реакція, пов’язана із інфузією. У період постмаркетингового спостереження були повідомлення про виникнення анафілактоїдних реакцій.

Нижче наведе= но таблицю з результатами проведених клінічних досліджень щодо небажаних реакц= ій внаслідок прийому лікарського засобу Фабразим^® за участю 168 пацієнтів (154 чоловіки та 14 жінок), яким вводили препарат у дозуванні 1 м= г/кг кожні 2 тижні щонайменше один раз = та з максимальним періодом лікування 5 років. Зазначається частота виникнення небажаних реакцій (дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/1= 0 та нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100), які подано за класами систем органів. Виникнення небажаної реакції в окремого пацієнта вважається нечастим через відносно невелику кількість пацієнтів, які отримують лікування.<= /span>

Небажані реа= кції, про які було повідомлено протягом постмаркетингового періоду, також зазначе= ні в таблиці в категорії «Частота невідома» (частоту не можна оцінити за доступними даними). Прояв небажаних реакцій у більшості випадків варіює від незначного до помірного.<= o:p>

Частота виникнення небажаних реакцій після прийому препарату= Фабразим^®

Клас системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Частота невідома

Інфекції та паразитарні захворювання

назофарингіт

риніт

Порушення з боку імунної системи

анафіл= актоїдна реакція

Порушення з боку нервової системи

головн= ий біль, парестезія

запаморочення, сонливість, гіпест= езія, відчуття печіння, летаргія, синкопе

гіпере= стезія, тремор

Порушення з боку органів зору

підвищення сльозотечі

свербіж очей, окулярна гіперемія

Порушення з боку органів слуху та лабіринту ву= ха

дзвін у вухах, запаморочення

запалення вуха, біль у вухах

Порушення з боку серця

тахікардія,

прискорене серцебиття, брадикардія

синусова брадикардія

Судинні порушення

почерв= оніння, артеріальна гіпертензія, блідість шкіри, артеріальна гіпотензія, припливи крові

похолодніння кінцівки

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

диспное, закладеність носа, відчуття стискання в горлі, хрип, кашель, посилення диспное

бронхоспазм, біль у глотці та гортані, ринорея, прискорене дихання, закладеність верхніх відділів дихальних шлях= ів

гіпоксія

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

нудота, блювання

біль у животі, біль у верхній частині живота, відчуття дискомфорту в животі, відчуття дискомфорту в шлунку, оральна гіпестезія, діарея

диспепсія, дисфагія

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини

свербі= ж, кропив’янка, висипання, еритема, поширений свербіж, ангіоневротичний набр= як, набряк обличчя, макулопапульоз-не висипання

сітчасте ліведо, еритематозний висип, свербіж та висип, зміна пігментації шкіри, дискомфорт з боку шкіри

лейкоцистоклас-тичний васкуліт

Порушення з боку опорно-ру= хового апарату та сполучної тканини

біль у кінцівках, міалгія, біль у спині, спазми м’язів, артралгія, напруженість м’язів, ригідність опорно-рухового апарату

м’язово-скелетний біль

Загальні розлади та реакці= ї у місці введення

озноб, пірексія, гарячка

втома, відчуття дискомфорту в грудній клітці, жар, периферичні набряки, біль, астенія, біль у грудній клітці, набряк обличчя, гіпертермія

попере= мінні відчуття жару та холоду, грипоподібний стан, біль у місці введення, реакц= ії у місці введення, тромбоз у місці введення, загальне нездужання, набряк

Результати досліджень

(лабораторні дослідження)

знижен= ня насичення крові киснем

<= /o:p>

У цій таблиці показник частоти виникнення небажаних реакцій = ³ 1= % (≥ 1/100) означає випадки, які зустрічались у 2 або більше пацієнтів. Термінологія побічних реакцій базуєт= ься на медичному словнику MedDRA.

Ре= акції, пов’язані з інфузією

Післяінфузій= ні реакції виявились у більшості випадків гарячкою та ознобом. До додаткових симптомів належать гіпоксія (з= ниження насичення крові киснем), незначна та помірна задишка, стиснення горла, дискомфорт у грудях, припливи крові, свербіж, кропив’янка, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, риніт, бронхоспазм, прискорене дихання, хрип, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, тахікардія, прискорене серцебиття, біль у животі, нудота, блювання, післяінфузійний біль, включаючи біль у кінцівках, міалгію, головний біль.

Вплив реакці= й, пов’язаних із інфузією, був зменшений шляхом зниження швидкості введення препарату, а також внаслідок додаткового введення нестероїдних протизапальн= их медичних препаратів, антигістамінів та/або кортикостероїдів. 67 % пацієнтів мали принаймні одну реакцію, пов’язану з уведенням лікарського засобу. Част= ота таких реакцій з часом зменшилась. Більшість таких реакцій можуть бути пов’я= зані з утворенням антитіл імуноглобуліну G та/або з активацією комплементу. В обмеженої кількості пацієнтів були виявлені антитіла імуноглобуліну Е (див. розділ «Особливості застосування»).

Ді= ти

Обмежена інформація, отримана в клінічних дослідженнях, свідчить про те, що рівень безпеки лікування лікарським засоб= ом Фабразим^® для пацієнтів віком 5−7 років, які отримували пр= епарат у дозуванні 0,5 мг/кг кожні 2 тижні або 1,0 мг/кг кожні 4 тижні, подібний до такого для пацієнтів віком від 7 років, які отримували лікування у дозуванні 1,0 мг/кг кожні 2 тижні.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції<= /o:p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після затвердження лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарсько= го засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду чи за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3= роки.

Ум= ови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат слід зберігати у холодильнику (при температурі від +2 до +8 ºС) в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Несумісність. За умов відсутності досліджень на несумісність Фабразим^® не змішують з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Упаковка. По 5 мг або по 35 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>За рецептом.

Виробник. Джензайм Iрланд Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя.

Заявник. Санофі Б.В.

&nb= sp;

Місцезнаходження заявника. Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нідерланди.

&nb= sp;

Клас системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Частота невідома
Інфекції та паразитарні захворювання		назофарингіт	риніт
Порушення з боку імунної системи				анафіл= актоїдна реакція
Порушення з боку нервової системи	головн= ий біль, парестезія	запаморочення, сонливість, гіпест= езія, відчуття печіння, летаргія, синкопе	гіпере= стезія, тремор
Порушення з боку органів зору		підвищення сльозотечі	свербіж очей, окулярна гіперемія
Порушення з боку органів слуху та лабіринту ву= ха		дзвін у вухах, запаморочення	запалення вуха, біль у вухах
Порушення з боку серця		тахікардія, прискорене серцебиття, брадикардія	синусова брадикардія
Судинні порушення		почерв= оніння, артеріальна гіпертензія, блідість шкіри, артеріальна гіпотензія, припливи крові	похолодніння кінцівки
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення		диспное, закладеність носа, відчуття стискання в горлі, хрип, кашель, посилення диспное	бронхоспазм, біль у глотці та гортані, ринорея, прискорене дихання, закладеність верхніх відділів дихальних шлях= ів	гіпоксія
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	нудота, блювання	біль у животі, біль у верхній частині живота, відчуття дискомфорту в животі, відчуття дискомфорту в шлунку, оральна гіпестезія, діарея	диспепсія, дисфагія
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини		свербі= ж, кропив’янка, висипання, еритема, поширений свербіж, ангіоневротичний набр= як, набряк обличчя, макулопапульоз-не висипання	сітчасте ліведо, еритематозний висип, свербіж та висип, зміна пігментації шкіри, дискомфорт з боку шкіри	лейкоцистоклас-тичний васкуліт
Порушення з боку опорно-ру= хового апарату та сполучної тканини		біль у кінцівках, міалгія, біль у спині, спазми м’язів, артралгія, напруженість м’язів, ригідність опорно-рухового апарату	м’язово-скелетний біль
Загальні розлади та реакці= ї у місці введення	озноб, пірексія, гарячка	втома, відчуття дискомфорту в грудній клітці, жар, периферичні набряки, біль, астенія, біль у грудній клітці, набряк обличчя, гіпертермія	попере= мінні відчуття жару та холоду, грипоподібний стан, біль у місці введення, реакц= ії у місці введення, тромбоз у місці введення, загальне нездужання, набряк
Результати досліджень (лабораторні дослідження)				знижен= ня насичення крові киснем