MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарсь= кого засобу

 

АДЦЕТРИС= ®<= /o:p>

(ADCETRIS®)

 

Склад:

діюча речовина: брентуксимабу вед= отин;

1 флако= н містить 50 мг брентукс= имабу ведотину;

1 мл розведеного розчину містить 5= мг брентуксимабу ведотину;

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат, дигідрат; α,α-трегалози дигідрат; полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфу= зій.<= /span>

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок або щільна маса.

 =

Фармакотерапевтична група. = Антинеопластичні засоби, моноклона= льні антитіла та кон’югати антитіло-лікарський засіб. Код АТХ L01F X05.

 

Фармакологічні властивості. =

Механізм дії. Брентуксимабу ведотин являє собою кон’югат антитіл з лікарським засобом, який доставляє антинеопластичного аг= ента до CD30-позитивних <= /span>пухлинних клітин, що призводить до їхньої апоптотичної загибелі. Результати доклінічних досліджень свідчать= , що біологічна активність брентуксимабу ведотину є результатом багатоступінчаст= ого процесу. Зв’я= зування кон’югата з рецептором CD30 на оболонці клітини призводить до інтерналізації комплексу кон’югат–= білок CD30 (ADC-CD30), яки= й переміщується у лізосомний відділ клітини. Всередині клітини у процесі протеолітич= ного розщеплення виділяється монометил ауристатин Е (ММАЕ) – єдина активна сполу= ка. Зв’язування MMAE з тубуліном призводить до розриву мікротубулярної сітки всередині клітини, індукує зупинку клітинного циклу та спричинює апоптоз (загибель) CD30-позитивної пухлинної клітини.

При класичній лімфомі Ходжкіна (ЛХ= ), системній анапластичній великоклітинній лімфомі та підтипах шкірної Т-клітинної лімфоми (включаючи грибоподі= бний мікоз та первинну анапластичну великоклітинну лімфому шкіри) на поверхні пухлинних клітин експресується антиген CD30. Експресія не залежить від стад= ії хвороби, лінії терапії або трансплантаційного статусу. Внаслідок цього CD30= є мішенню для терапевтичного втручання. Через направлений на CD30 механізм дії брентуксимабу ведотин здатний долати резистентність до хіміотерапії, оскіль= ки CD30 постійно експресується у пацієнтів, рефрактерних до багатокомпонентної хіміотерапії, незалежно від попереднього трансплантаційного статусу. Направлений на CD30 механізм дії брентуксимабу ведотину, постійна експресія CD30 при класичній ЛХ, системній анапластичній великоклітинній лімфомі та CD30-позитивній шкірній Т-клітинній лімфомі, терапевтичні характеристики та клінічні дані щодо CD30-позитивних злоякісних захворювань після застосування кількох ліній терапії забезпечують біологічне підґрунтя для застосування ць= ого лікарського засобу пацієнтам з рецидивною та рефрактерною формою класичної = ЛХ та системної анапластичної великоклітинної лімфоми, з попередньою аутологіч= ною трансплантацією стовбурових клітин або без такої.

Не виключається і роль інших функц= ій, асоційованих з антитілом, в механізмі дії.

Фармакодинаміка.

Кардіое= лектрофізіологія. У рамках першої фази непорівняльного відкритого багатоцентрового дослідження кардіологічної безпечності проаналізовано дані щодо 46 пацієнтів із 52 з                CD30-позитивними злоякісними гематологічними пухлинами, які отримували брентуксимабу ведотин (1,8 мг/кг) кожні 3 тижні. = Головною метою дослідження було оцінити вплив брентуксимабу ведотину на кардіо-вентрикулярну реполяризацію та проаналізувати відхилення інтервалу <= span style=3D'letter-spacing:-.25pt;background:white'>QTc від базових значень у = різні моменти часу у 1 циклі.

Верхня межа 90 % довірчого інтерва= лу для середнього впливу на інтервал QTc становила < 10 мс у кожній часовій точці 1 та 3 циклів після початкового рівня. Ці дані свідчать про відсутність клінічно значущо= го подовження інтервалу QT у зв’язку з призначенням пацієнтам з CD30-позитивними злоякісними утвореннями= брентуксимабу ведотину в дозі 1,8 мг/кг кожні 3 тижні.

Фармакокінетика. <= /i>

Монотерапія

Фармакокінетичні характеристики бренту= ксимабу ведотину досліджувал= и та оцінювали у ході 1-ї фази та шляхом проведення популяційного аналізу фармакокінетики за участю 314 пацієнтів. Під час клінічних досліджен= ь брентуксимабу ведотин ввод= или внутрішньовенно.

Максимальні концентрації брентукси= мабу ведотину спостерігал= ись в основному в кінці введення інфузії або у вибіркові часові точки ближче до закінчення введення інфузії. Швидке зменшення концентрації у плазмі крові спостерігалось під час кінцевого періоду напіввиведення, який станови= ть близько 4–6 днів. Концентрація препарату прямо пропорційно залежала від доз= и. Мінімальне накопич= ення або його відсутність було характерним при введенні багаторазових доз з інтервалом три тижні, що збігалося з кінцевим періодом напіввиведення. Типова максимальна концентрація та AUC препарату після одноразового введення 1,8 мг/кг у 1-й фазі дослі= дження становили близько 31,98 мкг/мл та 79,41 мкг/мл на день відповідно.

MMAE є головним метаболітом брентуксимабу ведотину. Середня максимальна концентрація, AUC та досягнення максимальної концентрац= ії (Tmax) MMAE після одноразового введення дози препарату 1,8 мг/кг у 1-й фазі дослі= дження становили близько 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл на день та 2,09 дня відповідно. <= /span>Концентрація MMAE зменшилась післ= я введення багаторазових доз брентуксимабу ведотину до 50–80 % концентрації першої дози та спостерігалась на тому ж рівні при введенні наступних доз. MMAE надалі головним чином метаболізується до в однаковій мірі потуж= ного метаболіту, проте його експозиція на порядок нижча, ніж у MMAE. Тому наявні= сть суттєвого впливу на системну дію MMAE малоймовірна. У першому циклі = вища концентрація MMAE корелювала з абсолютним зменшенням кількості нейтрофілів.=

Комбінована терапія

Фармакокінетичні характеристики препарату Адце= трис® при застосуванні в комбінації з AVD оцінювали в одному дослідженні фази 3 за да= ними 661 пацієнта. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетичні характеристики препарату Адцетрис®  при введенні в комбінації з AVD відповідали таким при монотерапії.

Після багаторазових внутрішньовенних інфузій брентуксимабу ведотину у дозі 1,2 мг/кг з інтервалом два тижні максимальну концентрацію кон’югату в сироватці крові спостерігали ближче до завершення інфузії, а виведення відбувалось з мультиекспоненційним зниженням значення = t1/2z протягом приблизно  4–5 днів. Максимальну концентрацію MMAE в плазмі крові спостерігали приблизно через 2= дні після завершення інфузії, виявлено моноекспоненційне зниження значення t1/2z  протягом приблизно 3–4 днів.

Після багаторазових внутрішньовенних інфузій брентуксимабу ведотину у дозі 1,2 мг/кг з інтервалом два тижні мінімальна концентрація кон’югату та ММАЕ в стані динамічної рівноваги була досягнута в третьому циклі. Після досягнення стану динамічної рівноваги ФК характеристи= ки кон’югату, вірогідно, не змінюються. Вміст кон’югату внаслідок накопичення = (за результатами оцінки значення AUC14D  в період проведення циклів 1 та 3) збіль= шувався в 1,27 раза. Показники експозиції ММАЕ (за результатами оцінки значення AUC= 14D  в період проведення циклів 1 та 3) знижувались з часом приблизно на 50 %.

Фармакокінетичні характеристики препарату Адце= трис® при застосуванні в комбінації з СНР оцінювали в одному дослідженні фази 3 за даними 223 пацієнтів (SGN35-014). Після багаторазових внутрішньовенних інфу= зій препарату Адцетрис® у дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні фармакокінетичні характеристики кон’югату та ММАЕ були подібними таким при монотерапії.

Розподіл. У ході досліджень in vitro зв’язування MMAE з білками плаз= ми крові становило 68–82 %. Дуже малоймовірно, щ= о MMAE буде витісняти препарати з високим ступенем зв’язування з білками плазми кр= ові або буде витіснятися такими препаратами. У ході досліджень in vitro MMAE виступав як субстрат та не інгібував глікопротеїн P-= gp при концентраціях, близьких до клінічних.

У пацієнтів середній об’єм розподі= лу в стабільному стані становив близько 6–10 л для кон’югата антитіл з лікарським засобом. За результатами популяц= ійного аналізу фармакокінетики типовий передбачуваний об’єм розподілу (об’єм розподілу та максимальний об’єм розподілу) MMAE становив 35,5 л.

Метаболізм. Очікується, що брентуксимабу ведотин підда= ється катаболізму як білок до окремих амінокислот, які виводяться з організму або використовуються для нових білків. Дослідження       in vivo на тваринах та за участю добровольців підтвердили, що лише незначна частина MMAE, вивільнена з брентуксимабу ведотину, піддається метаболізму. Рівень метаболітів MMAE не вимірювався у плазмі крові. За результатами in vitro принаймні один метаболіт MMAE є активним.

MMAE є субстратом ферменту CYP3A4 і, можливо, CYP2D6. За даними in vitro, метабо= лізм MMAE здійснюється головним= чином шляхом окиснення ферментом CYP3A4/5. Дослідження in vitro мікросом печінки показало, = що MMAE інгібує лише CYP3A4/5= при значно вищих концентраціях, ніж ті, що досягаються у разі клінічного застосування. MMAE не інгібує інших ізоферментів.<= /p>

MMAE не стимулював головні ізоензими CYP450 у первинних культурах гепатоцитів.

Виведення. Кон’югат антитіл з лікарським засобом піддається катаболі= зму і виводиться з організму. При цьому типовий кліренс становить близько 1,5 л/добу, період напіввиведення становить 4–6 днів. Виведення MMAE з організму обмежувалось швидкістю вивільн= ення MMAE з кон’югата. При цьому типовий кліренс MMAE становив близько 19,99 л/д= обу, а період напіввиведення становить 3–4 дні. Виведення препарату з організму досліджували за участю пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин у дозі 1,8 мг/кг. Близько 24 % загальної кількості M= MAE, введеного у складі кон’югата під час інфузії брентуксимабу ведотину<= span style=3D'letter-spacing:-.25pt;background:white'>, було виявлено у сечі та = калі через тиждень після введення. При цьому близько 72 % MMAE виявлено в калі. В се= чі виявлено меншу кількість MMAE (28 %).

Фармакокінетика в окремих груп хво= рих

Популяційний фармакокінетичний ана= ліз показав, що базова концентрація альбуміну у плазмі крові значно впливає на кліренс MMAE. Аналіз встановив, що кліренс MMAE в два рази нижчий у пацієнтів з низькою концентр= ацією альбуміну у плазмі крові (< 3,0 г/дл) порівняно з таким у пацієнтів, у яких концентрація альбумі= ну у плазмі крові знаходиться у межах норми.

Печінкова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосуван= ня лікарського засобу Адцетрис® у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легк= им (клас А за шкалою Чайлда – П’ю; 1 пацієнт), помірним (клас B за шкалою Чайлда – П’ю; 5 пацієнтів) та тяжким (клас C за шкалою Чайлда – П’ю;= 1 пацієнт) ступенем печінкової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 2,3 раза у пацієнтів з порушенням функцій печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Ниркова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосуван= ня препарату Адцетрис® у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легким (4 пацієнти), помірним (3 пацієнти) та тяжким (3 пацієнти) ступенем ниркової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 1,9 раза у пацієнтів= з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Вказаний вплив на пацієнтів з легк= ою або помірною нирковою недостатністю не спостерігався.

Пацієнти літнього віку. Популяційну фармакокінетику бренту= ксимабу ведотину вивчали в декількох дослідженнях, включаючи дані 380 пацієнтів вік= ом до 87 років (34 пацієнти у віці від 65 до 75 років та 17 пацієнтів віком по= над 75 років). Додатково популяційну фармакокінетику брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD оцінювали, враховуючи дані 661 пацієнта віком до 82 років = (42 пацієнти у віці від 65 до 75 років та 17 пацієнтів віком понад 75 років). Д= осліджений вплив віку на фармакокінетику не був значущою коваріатою.=

Діти <= /i>

Монотерапія

C25002

У фазі 1/2 клінічного дослідження за участю 36 педіатричних пацієнтів (= 7–17 років) з рецидивною або рефрактерною формою ЛХ та системною анапластичною великоклітинною лімфомою (діти віком 7–11 років, n =3D 12, та підлітки віко= м від 12 до 17 років, n =3D 24) вивчали фармакокінетику кон’югата антитіла з ліка= рським засобом та монометилу ауристатину Е (брентуксимабу ведотину) після 30-хвили= нної внутрішньовенної інфузії в дозі 1,4 мг/кг або 1,8 мг/кг кожні 3 тижні. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) кон’югата антитіла з лікарським засобом, як правило, спостерігалась наприкінці інфузії або під ч= ас відбору проб, найближчих до кінця інфузії. Було показано багатоекспоненційне зниження концентрації кон’югата антитіла з лікарським засобом в сироватці к= рові в кінцевий період напіввиведення приблизно від 4 до 5 днів. Експозиція була приблизно дозозалежною з трендом, який спостерігався при нижчих рівнях  кон’югата антитіла з лікарським засобом= у пацієнтів молодшого віку з меншою масою тіла. Медіана AUC кон’югата антитіл= а з лікарським засобом у дітей та підлітків у цьому дослідженні була приблизно = на 14 % і 3 % нижчою відповідно, ніж у дорослих пацієнтів, тоді як експозиція монометилу ауристатину Е була на 53 % нижчою та на 13 % вищою відповідно, ніж у дорослих пацієнтів. Медіана максимальної концентрац= ії в плазмі (Cmax) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) кон’юг= ата антитіла з лікарським засобом після одноразової дози 1,8 мг/кг становили 29= ,8 мкг/мл та 67,9 мкг*добу/мл відповідно у пацієнтів віком < 12 років і 34,4 мкг/мл та 77,8 мкг*добу/мл відповідно у хворих ≥ 12 років. Медіана максимальної концентрації в плазмі (Cmax), площа під фармакокінетичною кривою (AUC) та час досягнення максимальної концентрації = (Тmax) монометилу ауристатину Е після одноразової дози 1,8 мг/кг становили 3,= 73 нг/мл, 17,3 нг*добу/мл та 1,92 доби відповідно у хворих віком <= ; 12 років і 6,33 нг/мл, 42,3 нг*добу/мл і 1,82 доби відповідно у пацієнтів ≥ 12 років. Спостерігалася тенденція до збільшення кліренсу брентуксимабу ведотину у пацієнтів дитячого віку, підтверджена позитивними результатами дослідження антитіл до лікарського засобу. У жодного пацієнта у віці < 12 років (0 із 11) не спостерігалась, а у 2 пацієнтів у віці X= 05; 12 років (2 з 23) спостерігалась стійка позитивна реакція на антитіла до лікарського засобу.

Комбінована терапія =

C25004

Фармакокінетику ADC брентуксимабу ведотину та MMAE після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату брентуксимабу ведотину у дозі 48 мг/м2 кожні 2 тижні в комбінації з доксорубіцином, вінбластином та дакарбазином (= AVD) оцінювали в клінічних дослідженнях фази 1/2 у 59 дітей (віком 6–17 рок= ів) із вперше діагностованою CD30+ класичною лімфомою Ходжкіна (діти віком 6–11 років, n =3D 11, та підлітки віком 12–17 років, n =3D 48). Cmax = ADC була зафіксована у сироватці крові приблизно наприкінці інфузії та знижувалася м= ультиекспоненційно з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 4 доби. Cmax MMAE б= ула зафіксована у плазмі приблизно через 2 доби після введення препарату брентуксимабу ведотину з періодом напіввиведення приблизно 2 доби. Середнє геометричне значення Cmax та AUC для ADC після одноразової дози = 48 мг/м2 становило 22,5 мкг/мл та 46,7 мкг*добу/мл відповідно.= Середнє геометричне значення Cmax та AUC для MMAE після одноразової дози= 48 мг/м2 становило 4,9 нг/мл та 27,2 нг*добу/мл відповідно. Подібні експозиції ADC були досягнуті після дозування брентуксимабу ведотину, проведеного на осн= ові площі поверхні тіла, 48 мг/м2 в комбінації з AVD у дитячих віков= их групах (< 12 років, 12–16 років та > 16 років).

 

Клінічні характеристики.

Показання. <= /b>

Адцетрис® показаний для= лікування дорослих пацієнтів з раніше не лікованою CD30-позитивною лімфомою Ходжкіна = ІІІ або IV стадії у комбінації з доксорубіцином, вінбластином і дакарбазином (A= VD) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Адцетрис®  показаний для лікування дорослих пацієн= тів з CD30-позитивною лімфомою Ходжкіна за наявності підвищеного ризику рецидиву = або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових кл= ітин (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Адцетрис®  показаний для лікування дорослих пацієн= тів з рецидивною або рефрактерною формою CD30-позитивної лімфоми Ходжкіна:

- після аутологічної трансплантації стовбурових клітин;

- після принаймні двох попередніх = ліній терапії, якщо аутологічна трансплантація стовбурових клітин або поліхіміотерапія не розглядається як лікувальна опція.

Адцетрис® в комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (СНР) показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше не лікованою системною анапластичною великокліт= инною лімфомою (sALCL) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Адцетрис®  показаний для лікування дорослих пацієн= тів з рецидивною або рефрактерною системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL).

Адцетрис®  показаний для лікування дорослих пацієн= тів з CD30-позитивною Т-клітинною лімфомою шкіри після щонайменше 1 курсу поперед= ньої системної терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речови= ни або інших компонентів препарату.

Одночасне застосування брентуксима= бу ведотину з блеоміцином призводить до розвитку легеневої токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 (взаємодія з інгібіторами /індукторами CYP3A4)=

Одночасне застосування брентуксима= бу ведотину з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4 та глікопротеїну P-gp, призвело до посилення дії антимікротубульного агента MMAE приблизно на 73 % і не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові. Таким чином, при одночасному застосуванні брентуксимабу ведотину з потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp зростає ризик виникнення нейтропенії. Рекомендації щодо дозування у разі розвитку  нейтропенії див. у табл. 1 та 2 (розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування брентуксимабу ведотин= у у комбінації з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A4, не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові. Незважаючи на обмежену кількість фармакокінетичних даних, можна стверджувати, що сумісне застосування препарату з рифампіцином призводить до зниження концентрації метаболітів MMAE, які можна дослідити, у плазмі крові.

Одночасне застосування мідазоламу (субстрат CYP3A4) та брентуксимабу ведотину не вплинуло на метаболізм мідазоламу. Тому не очікується, що брентуксимабу ведотин буде впливати на дію лікарських засобі= в, які метаболізуються за участю ізоферментів CYP3A4.

Доксорубіцин, вінбластин і дакарба= зин (AVD)<= /span>

Фармакокінетичні характеристики кон’югат антит= іл до лікарського засобу (ADС) та MMAE в сироватці та плазмі відповідно після введення брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD були подібні до таких при монотерапії.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину = не впливає на показники експозиції AVD в плазмі крові.

= Циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (СНР)

Фармакокінетичні характеристики ADС та MMAE в сироватці та плазмі крові відповідно після застосування брентуксимабу ведот= ину в комбінації з СНР були подібними до таких при монотерапії.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину = не впливає на показники експозиції CHP в плазмі крові.

Блеоміцин

Офіційних досліджень взаємодії брентуксимабу ведотину та блеоміцину (Б) не проводили. У фазі І досліджень підбору дози т= а оцінки безпеки (SGN35–009) неприйнятна легенева токсичність (у тому числі 2 леталь= ні випадки) спостерігалась у 11 з 25 пацієнтів (44 %), які отримували брентуксимабу ведотин плюс ABVD (A – доксорубіцин, B - блеоміцин, V – вінбластин, D - дакарбазин). Не повідомлялось про легеневу токсичність або  летальні випадки при застосуванні брентуксимабу ведотину + AVD. Тому одночасне застосування препарату Адцетри= с® та блеоміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).<= /p>

 

Особливості застосування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Лікування брентуксимабу ведотином = може спричинити реактивацію вірусу JC (вірус Джона Канінгема), який спричиняє розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та може призвести до летальних наслідків. Виникнення ПМЛ спостерігалося у пацієнтів, які отримували цей препарат після багаторазового попереднього проходження курсів хіміотерапії.= ПМЛ – це рідкісне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи, яке виникає в результаті реактивації латентного вірусу JC та часто має летальний наслідок= .

За станом пацієнтів необхідно уваж= но спостерігати з метою виявлення будь-яких нових чи загострення вже наявних неврологічних, когнітивних або поведінкових проявів або симптомів, що можуть свідчити про ПМЛ. Лікування брентуксимабу ведотином слід призупинити у разі підозри на ПМЛ. Для підтвердження діагнозу ПМЛ необхідна консультація невролога, проведення магнітно-резонанс= ної томографії мозку з введенням гадолінію та аналіз спинномозкової рідини на Д= НК вірусу JC методом полімеразної ланцюгової реакції або отримання підтверджен= ня наявності вірусу JC в матеріалі після біопсії мозку. Негативний результат полімеразної ланцюгов= ої реакції щодо вірусу JC не виключає можливості захворювання на ПМЛ. Слід провести дода= ткове обстеження, якщо неможливо встановити альтернативний діагноз. У разі підтверджен= ня діагнозу ПМЛ слід остаточно припинити лікування брентуксимабу ведотином.

Лікар повинен приділити особливу у= вагу симптомам, що вказують на ПМЛ, на які пацієнт може не звертати уваги (наприклад, неврологічні, когнітивні або психічні симптоми).

Панкреатит

Спостерігався розвиток гострого панкреатиту у пацієнтів при застосуванні брентуксимабу ведотину. Повідомлялося про летальні випадки.

Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря щодо виникнення болю в животі, який щойно з’явився або посилився, що може бути ознакою розвитку гострого панкреатиту.

Оцінка стану пацієнта може включат= и фізикальне обстеження, лабораторне визначення рівнів амілази і ліпази у сироватці кров= і, візуалізацію органів черевної порожнини, наприклад, за допомогою ультразвук= у та інші відповідні діагностичні дослідження. Лікування брентуксимабу ведотином слід призупинити у разі будь-якої підозри на гострий панкреатит. При підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту застосування брентуксимабу ведотину слід припинити. 

Легенева токсичність

При застосуванні брентуксимабу вед= отину повідомлялось про випадки розвитку легеневої токсичності, включаючи пневмон= іт, інтерстиціальні захворювання легень та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), з летальним наслідком у деяких випадках. Незважаючи на те, що не бу= ло встановлено причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату, не мо= жна виключати ризик розвитку легеневої токсичності. У разі виникнення нових або посилення наявних легеневих симптомів (наприклад, кашель, задишка) необхідно провести негайну діагностичну оцінку та лікування пацієнтів. Слід розглянути можливість призупинення застосування брентуксимабу ведотину під час діагнос= тики та до симптоматичного покращення.

Тяжкі та опортуністичні інфекції

У пацієнтів, яким вводили брентукс= имабу ведотин, зафіксовано випадки тяжких інфекцій, таких як пневмонія, стафілоко= кова бактеріємія, сепсис/септичний шок (включаючи летальні випадки), оперізуваль= ний лишай, реактивація цитомегаловірусної інфекції та випадки опортуністичних інфекцій, таких як пневмоцистна пневмонія та кандидоз ротової порожнини. Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря = щодо виникнення тяжких та опортуністичних інфекцій.

Реакції на інфузію

Спостерігалися реакції як під час проведення інфузії, так і після її завершення, в тому числі випадки анафілаксії.

Під час проведення та після заверш= ення інфузії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря. У разі виникнення = анафілаксії введення брентуксимабу ведотину слід негайно припинити та призначити необхі= дний курс медикаментозного лікування.

У разі виникнення реакції на інфуз= ію введення препарату слід призупинити та провести відповідні медичні процедур= и. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити, вводячи препарат повільніше. Якщо у пацієнтів р= аніше спостерігались реакції на інфузії, перед наступним введенням препарату необхідно провести премедикацію, яка передбачає застосування парацетамолу, антигістамінних засобів та кортикостероїдів.

Реакції на інфузію проявляються ча= стіше та сильніше у пацієнтів, які мають антитіла до брентуксимабу ведотину (див. ро= зділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини

При застосуванні брентуксимабу вед= отину повідомлялось про випадки синдрому лізису пухлини (СЛП). У зоні ризику виникнення синдрому лізису пухлини пацієнти з високим пухлинним навантаженням, пухлини яких швидко збільшуються. Такі пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря та отримувати лікув= ання з використанням провідних медичних практик. Лікування СЛП може передбачати проведення інтенси= вної гідратації, спостереження за функцією нирок, корекцію електролітних порушен= ь, лікування гіперурикемії та застосування підтримуючої терапії.

Периферична нейропатія

Лікування брентуксимабу ведотином = може спричинити периферичну нейропатію (сенсорну та моторну). Периферична нейропатія, зазвичай спричинена кумулятивною дією препарату, є оборотною в більшості випадків. =

У клінічних випробуваннях у більшо= сті пацієнтів спостерігалось послаблення або зникнення симптомів (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря з метою своєчасного виявлення симптомів нейропатії, таких як гіпестезія, гіперестез= ія, парестезія, дискомфорт, печіння, нейропатичний біль або слабкість. У разі виникнення або загострення периферичної нейропатії необхідно призупинити лікування та змен= шити дозу або повністю припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематотоксичність

Брентуксимабу ведотин може спричин= ити анемію 3 або 4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенію та тривалу нейтропенію (бі= льше 1 тижня) 3 або 4 ступеня тяжкості. Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. Рекомендації у разі виникнення нейтропенії 3 або 4 ступеня див. = у розділі «Спосіб застосування та дози».

Фебрильна нейтропенія

Лікування брентуксимабу ведотином = може супроводжуватися фебрильною нейтропенією (пропасниця невідомого походження = без клінічного або мікробіологічного підтвердження інфекції, абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 × 109/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед кожним введен= ням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. У разі виникнення фебрильної нейтропенії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря щодо розвитку пропасниці та отримувати лікування з використанням провідних медичних практик.

При проведенні комбінованої терапії з AVD чи C= HP літній вік пацієнта є фактором ризику розвитку фебрильної нейтропенії. При застосуванні брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD чи CHP рекомендовано проводити первинну профілактику гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором росту (Г-КСФ) всім дорослим пацієнтам незалежно від віку, починаючи з першої дози.

Тяжкі побічні реакції з боку шкіри (SCARs)

При застосуванні препарату Адцетрис® повідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з бо= ку шкіри, включно із синдромом Стівенса — Джонсона (SJS), токсичним епідермальним некролізом (TEN) та реакцією на лікарський засіб з еозинофілі= єю та системними симптомами (DRESS).  Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів із SJS та TEN. У разі виникнення SJS, TEN або DRESS застосування лікарського засобу Адцетрис= ® слід припинити та призначити відповідне лікування.

Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту

У пацієнтів, яким застосовували брентуксимабу ведотин, спостерігалися ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи непрохідність кишечника, ілеус, ентероколіт, нейтропенічн= ий коліт, ерозію, виразку, перфорацію та кровотечу, з летальним наслідком у де= яких випадках. У разі появи ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту або погіршення симптомів необхідно негайно провести діагностичне дослідження та призначити відповідне лікування.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про розвиток гепатотоксичності, яка проявляється підвищенням рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ). =

Також повідомлялось про тяжкі випадки гепатотоксичності, включаючи летальні наслі= дки. Наявні захворювання п= ечінки, супутні захворювання та сумісне застосування лікарських засобів також підвищують ризик розвитку гепатотоксичності. Слід проводити моніторинг функ= ції печінки до початку лікування препаратом, а також під час лікування брентуксимабу ведотином. У разі розвитку гепатотоксичності слід відтермінув= ати лікування, змінити дозування або припинити застосування брентуксимабу ведот= ину.<= /p>

Гіперглікемія

Відомі випадки розвитку гіпергліке= мії під час проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з підвищеним індекс= ом маси тіла, з цукровим діабетом в анамнезі або без такого. Однак необхідно ув= ажно слідкувати за рівнем глюкози в сироватці крові, якщо пацієнт страждає на гіперглікемію. Слід призначити відповідні антидіабетичні препарати.

Екстравазація у місці інфузії

Були випадки екстравазації під час внутрішньовенної інфузії препарату. З огляду = на можливість екстравазації рекомендується уважно спостерігати за місцем інфуз= ії стосовно можливої появи інфільтрації під час введення препарату.

Ниркова та печінкова недостатність

Недостатньо інформації про лікуван= ня препаратом пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Згідно з наявними даними, на кліренс MMAE може впливати ниркова недостатність тяжкого ступеня, печінкова недостатність, а також низька концентрація альбуміну у плазмі кро= ві.

CD30-позитивна Т-клітинна лімфома шкіри

Ступінь ефекту лікування підтипів CD30-позитивної Т-клітинної лімфоми шкіри (ТКЛШ), окрім грибоподібного міко= зу та первинної анапластичної великоклітинної лімфоми шкіри, не визначений чер= ез брак доказів високого рівня. У двох порівняльних дослідженнях 2-ї фази було продемонстровано активність брентуксимабу ведотину при таких підтипах, як синдром Сезарі, лімфоматоїдний папульоз та ТКЛШ змішаної гістології. Це дає змогу припустити, що дані з ефективності та безпеки застосування можна екстраполювати на інші підтипи CD30+ ТКЛШ.

Однак брентуксимабу ведотин слід з обережністю застосовувати іншим пацієнтам із CD30+ ТКЛШ та тільки після ретельної оцінки потенційного ризику та користі від терапії препаратом, бер= учи до уваги індивідуальні особливості.

Вміст натрію в допоміжних речовинах

Лікарський засіб Адцетрис® містить 13,2 мг натрію на флакон, що еквівалентно 0,7 % максимального щоденного споживання 2 г натрію для дорослої людини, рекомендованого ВООЗ.<= o:p>

Відстеження

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід реєструвати назву та номер серії введеного препарат= у.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два незалежні ефективні засоби контрацепції у період лікуванн= я і протягом 6 місяців після завершення лікування.

Вагітність

Даних стосовно застосування бренту= ксимабу ведотину вагітним немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Брентуксимабу ведотин не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик д= ля плода. У разі необхі= дності застосування препарату у період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Див. розділ «Фертильність» ни= жче щодо застережень для жінок, партнери-чоловіки яких лікуються брентуксимабу ведотином.

Період годування груддю=

Даних стосовно проникнення брентуксимабу ведотину або його метаболітів у грудне молоко людини немає. = Тому не можна виключати ризик для немовлят, які знаходяться на грудному годуванні.<= o:p>

Рішення про припинення годування г= руддю або припинення/утримання від лікування цим препаратом приймають з урахуванн= ям потенційного ризику, пов’язаного з годуванням груддю, для дитини та користі= від терапії препаратом для жінки.

Фертильність

За даними доклінічних досліджень, лікування брентуксим= абу ведотином спричиняє токсичне ураження яєчок і може призвести до порушення <= /span>фертильності чоловіків. Досліджен= ня також показали, що MMAE має анеугенні властивості. Перед початком лікування цим препаратом чоловікам рекомендується заморозити зразки сперми = для їх зберігання. Чолов= ікам не рекомендується зачинати дитину під час лікування цим препаратом та протя= гом 6 місяців після введення останньої дози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Брентуксимабу ведотин може мати незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози. =

Брентуксимабу ведотин слід застосо= вувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Дозування

Раніше не лікована ЛХ<= /i>

Рекомендована доза в комбінації з хіміотерапією (доксорубіцин (A), вінбластин (V) та дакарбазин (D) (AVD)) становить 1,2 мг= /кг, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин= в день 1 та 15 кожного 28-денного циклу загалом протягом 6 циклів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Первинна профілактика стимулюючим фактором рос= ту (G-CSF) рекомендована всім дорослим пацієнтам з раніше не= лікованою ЛХ, які отримують комбіноване лікування, починаючи з першої дози препарату Адцетрис= ® (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уважно ознайомитись з інструкціями для ме= дичного застосування <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>хіміотерапевтичних препаратів, які застосовують одночасно з препаратом Адцетрис® пацієнтам з раніше не лікованою ЛХ.

ЛХ з підвищеним р= изиком рецидиву або прогресування

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Терапію із застосуванням препарату Адцетрис® слід починати після одужання після аутологічної трансплантації стовбурових кліти= н (АТСК) на підставі клінічної оцінки. Такі пацієнти повинні отримувати до 16 циклів терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Рецидивна або реф= рактерна ЛХ

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Рекомендована початкова доза для повторного лі= кування пацієнтів, у яких раніше була відповідь на терапію препаратом Адцетрис= ®, становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно терапію можна розпочинати із останньої переносимої дози (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які досягли стабілізації захворювання або кращої відповіді, повинні отримати від мінімум 8 циклів до максимум 16 циклів лікування (приблизно протягом одного року) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

= Раніше не лікована системна анапластична великоклітинна лімфома (sALCL)

Рекомендована доза в комбінації з хіміотерапією (циклофосфамід [C], доксорубіцин [H] та преднізон [P] [CHP]) становить 1,8 мг/кг, яку слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад= 30 хвилин кожні 3 тижні протягом 6–8 циклів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Попередня профілактика із застосуванням Г-КСФ рекомендована усім дорослим пацієнтам з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL), які отримують комбіновану терапію, починаючи з першої дози препарату Адцетрис® (див. розділ  «Особливості застосування»)= .

Слід ознайомитись з короткою характеристикою хіміотерапевтичних препаратів, які застосовують в комбінації з препаратом Адцетрис® пацієнтам з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL).

Рецидивна чи рефракт= ерна системна анапластична великоклітинна л= імфома (sALCL)

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Рекомендована початкова доза для повторного лікування пацієнтів, у яких раніше була відповідь на терапію препаратом Адцетрис®, становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно терапію можна розпочинати із ост= анньої переносимої дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пац= ієнти, які досягли стабілізації захворювання або кращої відповіді, повинні отримати від мінімум 8 циклів до максимум 16 циклів лікування (приблизно протягом од= ного року) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

ТКЛШ

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Пацієнти з ТКЛШ повинні отримати до 16 циклів лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Загальні<= /span>

Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг (див. розділ  «Особливості застосування»).

Перед кожним введенням дози препарату слід проводити розгорнутий аналіз крові (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря під час та після введення препарату (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Коригування дози=

Нейтропенія

У разі розвитку нейтропенії під час лікування = слід відтермінувати введення дози. Рекомендації щодо відповідного дозування при монотерапії та комбінованій терапії наведено у таблиці 1 та таблиці 2 відповідно (див. також розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рекомендації щодо дозування при розвитку нейтропенії на фоні монотерапі= ї

Ступінь тяжкості нейтропенії

(прояви та симптоми [витяг із Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищa])

Корекція режиму дозування

Ступінь 1 (< нижня межа норми – 1500/мм3,

                     < нижня межа но= рми – 1,5 × 109/л) або

Ступінь 2 (< 1500–1000/мм3,

                    < 1,5–1,0 ×= ; 109/л)

Продовжувати лікування без корек= ції режиму дозування

Ступінь 3 (< 1 000–500/мм3,

                    < 1,0–0,5 × 10= 9/л) або

Ступінь 4 (< 500/мм3,

                    < 0,5 × 10= 9/л)

Відкласти введення дози на час, необхідний= для того, щоб показники токсичності знизилися до ступеня 2 або базового рівня.  Продовжити лікування відп= овідно до попередньо призначеного режиму дозуванняб. Врахувати підтримку фактором росту (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор або гранулоцитарно-макрофагаль= ний колонієстимулюючий фактор) у наступних циклах лікування пацієнтів з нейтропенією 3 або 4 ступеня.

а Ступені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до <= span style=3D'letter-spacing:-.25pt;background:white'>Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія  3), розроблених Національним інститутом раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН = – нижня межа норми.

б Пацієнти з лімфопенією 3 або 4 ступеня можуть продовжувати лікування без перерви.

Таблиця 2

Рекомендації щодо дозування при розвитку нейтропенії на= фоні комбінованої терапії

Ступінь тяжкості нейтропенії (ознаки та симптоми [витяг із Загальних термінологічних критеріїв для небажа= них явищ a])

Корекція режиму дозування

Сту= пінь 1 (< НМН – 1500/мм3 

< НМН –= 1,5 × 109/л) чи

Сту= пінь 2 (< 1500–1000/мм3

< 1,5–1,0 &t= imes; 109/л)

Сту= пінь 3 (< 1000–500/мм3

< 1,0–0,5 &t= imes; 109/л) або

Сту= пінь 4 (< 500/мм3

< 0,5 ×= ; 109/л)

Пер= винна профілактика гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором росту рекомендов= ана усім дорослим пацієнтам, які отримують комбіновану терапію, починаючи з першої дози  препарату Адцетрис®.  Продовжувати терапію такою ж дозою та= за тією ж схемою лікування.

а Ступені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія  3), розроблених Національним інститутом= раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН – нижня межа норми.=

&n= bsp;

Периферична нейропат= ія

Рекомендації щодо дозування при проведенні монотерапії чи комбінованої терапії у разі появи чи загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії наведено в таблиці 3 та в таблиці 4 відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 3

Рекомендації щодо дозування у разі розвитку чи загостре= ння периферичної сенсорної або моторної нейропатії при монотерапії

Тяжкість периферичної сенсорної = або моторної нейропатії

(ознаки та симптоми <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>[витяг

із CTCAEa])<= /span>

Корекція дози та режиму застосування

Ступінь 1 (парестезі= я та/або втрата

рефлексів без втрати= функцій)

Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.

Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність)<= /o:p>

Відкласти введення н= аступної дози до зниження показників токсичності до ≤ 1 ступеня або рів= ня до початку лікування, надалі продовжувати терапію зниженою дозою від 1,2&nbs= p;мг/кг до максимально 120 мг кожні 3 тижні.

Ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність)

Відкласти введення н= аступної дози до зниження показників токсичності до ≤ 1 ступеня або рів= ня до початку лікування, надалі продовжувати терапію зниженою дозою від= 1,2 мг/кг до максимально 120 мг кожні 3 тижні.

Ступінь 4 (сенсорна нейропатія з втратою працездатності або моторна нейропатія, яка є загрозл= ивою для життя або призводить до

паралічу)=

Припинити лікування.=

a.<= /span> Оцінка ґрунтуєтьс= я на Загальних термінологічних критеріях оцінки небажаних явищ (СТСАЕ), ред. 3.0, Національного інституту раку (NCI); див. нейропатія моторна; нейропатія сен= сорна; нейропатичний біль.

 

Таблиця 4

Рекомендації щодо до= зування у разі розвитку вперше чи загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії при отриманні комбінованої терапії

Тяжкість периферичної сенсорної = або моторної нейропатії

(ознаки та симптоми [витяг із CTCAEa])

Комбінована терапія з AVD

Комбінована терапія з CHP

Корекція дози та режиму застосув= ання

Корекція дози та режиму застосув= ання

Ступінь 1 (парестезі= я та/або втрата рефлексів без втрати функцій)

Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.

Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.

Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність)<= /o:p>

Вводити у зниженій д= озі по 0,9 мг/кг, але не більше 90 мг, кожні 2 тижні.

Сенсорна нейропат= ія: продовжувати терапію такою ж д= озою.

Моторна нейропаті= я:

вводити у зниженій д= озі по 1,2 мг/кг, але не більше 120 мг, кожні 3 тижні.

Ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність)

Відтермінувати подал= ьше введення препарату Адцетрис®, допоки токсичність не знизиться = до ≤ 2 ступеня, надалі вводити у зниженій дозі по 0,9 мг/кг,= але не більше 90 мг, кожні два тижні.

Сенсорна нейропат= ія: вводити у зниженій дозі по 1,2= мг/кг, але не більше 120 мг, кожні 3 тижні.

Моторна нейропаті= я: скасувати подальшу терапію.

Ступінь 4 (сенсорна нейропатія із втратою працездатності або моторна нейропатія, яка є загрозливою для життя або призводить до паралічу)

Припинити лікування.=

Припинити лікування.=

a Оцінка ґрунтуєтьс= я на Загальних термінологічних критеріях оцінки небажаних явищ (СТСАЕ), ред. 4.0= 3, Національного інституту раку (NCI); див. нейропатія моторна; нейропатія сенсорна; нейропатичний біль.

 

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок та печінки

Комбінована терапія

Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнті= в з порушенням функції нирок щодо розвитку побічних реакцій. Відсутній досвід застосування препарату Адцетрис® в клінічних дослідженнях в комбінації з хіміотерапією для лікування пацієнтів з порушенням функції нир= ок і рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 2,0 мг/дл та/або з кліренсом креатиніну чи розрахованим кліренсом креатиніну ≤ 40 мл/хв. Слід уникати застосування препарату Адцетри= с® в комбінації з хіміотерапією пацієнтам з тяжким порушенням функції ни= рок.

Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнті= в з порушенням функції печінки щодо розвитку побічних реакцій. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості, які отримують препарат Адцетрис® в комбінації з AVD, становить 0,9 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хви= лин кожні 2 тижні.  Рекомендована почат= кова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості, я= кі отримують препарат Адцетрис® в комбінації з CHP, становить 1,2 м= г/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні.  Відсутній досвід застосування препарату Адцетрис® в клінічних дослідженнях в  комбінації з хіміотерапією для лікування пацієнтів з порушенням функ= ції печінки, у яких рівень загального білірубіну в > 1,5 раза перевищує= верхню межу норму (ВМН) (якщо причиною не є синдром Гілберта) або рівень аспартатамінотранферази (АСТ) чи аланінамінотрансферази (АЛТ) в > 3 рази вищий за ВМН або > 5 разів вищий за ВМН, якщо таке підвищення = не спричинене ЛХ печінки. Слід уникати застосування препарату Адцетрис® <= /sup>в комбінації з хіміотерапією пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки.

= Монотерапія<= /o:p>

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок становить 1,2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Необхідний ретел= ьний моніторинг стану пацієнтів з порушенням функції нирок щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки становить 1,2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Необхідний ретельний моніторинг с= тану пацієнтів з порушенням функції печінки щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Пацієнти літнього ві= ку

Рекомендації щодо режиму дозування для пацієнт= ів віком від 65 років такі самі, як для дорослих. Наявні наразі дані наведено в розділах «Фармакокінетика», «Фармакодинаміка», «Побічні реакції».

Пацієнти дитячого ві= ку

Без= пека та ефективність застосування препарату Адцетрис® дітям та підліткам= (віком до 18 років)  не встановлені (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

В доклінічних дослідженнях спостерігали випадки виснаження вилочкової залози.

Спосіб застосування.

Рекомендовану дозу препарату Адцет= рис® вводити протягом 30 хвилин.

Необхідно розглянути процедури правильного застосування та поводження з використаними  протипухлинними препаратами.

Необхідно дотримуватися належної асептики під час використання цього лі= карського засобу.

Інструкція з розведе= ння

Вміст к= ожного флакона для одноразового використання необхідно розвести у 10,5 мл води для ін’єкцій до остаточної концентрації 5 мг/мл. Для забезпечення досягнення належної концентрації кожен флакон містить 10 % надлишку препарату, то= бто 55 мг препарату Адцетрис® на флакон та 11 мл загального об’єму п= ісля розведення.  <= /b>

1. Струмінь води для ін’єкцій слід спрямовув= ати на стінку флакона, а не безпосередньо на порошок.

2. Обережно перемішати вміст флакона для розчинення порошку. Флакон не струшувати.

3. Розведений розчин повинен бути прозорим а= бо не опалесцентним, безбарвним, з рН 6,6.

4. Перед застосуванням розчин слід візуально перевірити на наявність твердих часток та/або забарвлення. При зміні кольор= у, помутнінні або наявності твердих часток розчин не слід застосовувати. =

Інструкція щодо приг= отування розчину для інфузій

Набрати потрібну дозу препарату Адцетрис® із флакона чи флак= онів та ввести її в інфузійний пакет з 9 мг/мл (0,9 %) розчином хлориду натрію д= ля досягнення кінцевої концентрації препарату Адцетрис® 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендова= ний об’єм розчинника – 150 мл. Також розведений препарат Адцетрис®<= /sup> можна розбавляти у 5 % розчині декстрози або лактатному розчині Рінгера для ін’єкцій.

Обережно переверніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин препарату Адцетрис®.

Не струшувати.

Після забору розчину залишки речовини у флаконі необхідно утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.

Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до розчину для інфузій препарату Адцетрис® або до системи для внутрішньовенного вливанн= я. Систему після введення сл= ід добре промити 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду, 5 % розчином декстрози або лактатним розчином Рінгера для ін’єкцій.

Одразу після розведення ввести розчин препарату Адцетрис® із рекомендованою швидкістю. Можливе тимчасове зберігання розведеного розчину = (не більше 24 годин з моменту приготування).

Забороняється вводити брентуксимабу ведотин внутрішньовенно струмино. Брентуксимабу ведо= тин вводити за допомогою окремої внутрішньовенної крапельниці без додавання інш= их лікарських препаратів.

Флакон з лікарським засобом Адцетрис® призначений для одноразового використання.

При утилізації протиракових препаратів слід дотримуватися відповідних затверджених процедур. При використанні цього препарату необхідно суворо дотримуватись асептичних умов.

Розрахунок дозува= ння

Загальну дозу препарату Адцетрис® (мл) для подальшого розведення розраховувати таким чином:

=  

доза препарату Адцетрис® (мг/кг= ) × маса тіла пацієн= та (кг)

= концентрація розведеного вмісту флакона (5 мг/мл)                   

 

=3D

=  

= Загальна доза препарату Адце= трис® (мл) для подал= ьшого розведення

 

Примітка. Якщо маса тіла паці= єнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг. Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.

 

Кількість флаконів препарату Адцетрис= ® розраховувати та= ким чином:

 

За= гальна доза препарату Адцетр= ис® (мл) для подальшого  =       Необхідна кількість флакон= ів препарату

розведе= ння_______= ______________________________     =3D =   Ад= цетрис®

За= гальний об’єм флакона (10 мл/флакон)

 

                                                =                                                                            =                              Таблиця 5

Зразок розрахунку для пацієнтів з масою тіла= 60–120 кг, рекомендована доза препарату Адцетрис® для яких становить 1,8 мг/кг, 1,2 мг/кг або 0,9 мг/кгa, b

Рекомендована доза

Маса тіла пацієнта (кг)

Загальна доза =3D маса тіла пацієнта, помножена на рекомендовану дозу=

Загальний об’єм для розведенняс = =3D загальна доза, розділена на концентрацію у флаконі з відновленим розчином [5 мг/мл]

Кількість необхідних флаконів =3D загальний об’єм для розведення, розділений на загальний об’єм у флаконі [10 мг/флакон]

1,8 мг/кг (максимум = 180 мг)

60 кг

108 мг

21,6 мл

2,16 флакона

80 кг

144 мг

28,8 мл

2,88 флакона

100 кг

180 мг

36 мл

3,6 флакона

120 кгd=

180 мг=

36 мл

3,6 флакона

1,2 мг/кг (максимум = 120 мг)

60 кг

72 мг

14,4 мл

1,44 флакона

80 кг

96 мг

19,2 мл

1,92 флакона

100 кг

120 мг

24 мл

2,4 флакона

120 кгd

120 мг

24 мл

2,4 флакона

0,9 мг/кг (максимум = 90 мг)

60 кг

54 мг

10,8 мл

1,08 флакона

80 кг

72 мг

14,4 мл

1,44 флакона

100 кг

90 мг

18 мл

1,8 флакона

120 кгd

90 мг

18 мл

1,8 флакона

a У таблиці наведено приклади розрахунків для дорослих пацієнтів.

b Для дітей, які були включені у клінічні дослідження (= 6–17 років), дозу розраховували на основі площі поверхні тіла як 48 мг/м2 кожні два тижні при одночасному застосуванні з AVD протягом 28-денного циклу або 72 мг/м2 кожні три тижні як монотерапію (див. розділ «Фармакологічні властивості» щодо інформації про клінічні дослідження за уч= астю дітей).

c Розвести у розчині 150 мл та ввести у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин.

d Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розраху= нку дози слід брати показник 100 кг.

<= o:p> 

Утилізація

Флакон з препаратом Адцетрис® призначений виключно для одноразового використання.

Будь-який невикористаний препарат або відходи = слід утилізувати з дотриманням вимог національного нормативного законодавства.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосуван= ня лікарського засобу Адцетрис® дітям (віком до 18 років) не встановлені.

 

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування брентуксимабу ведотином немає. У разі передозування за пацієнтом = слід ретельно спостерігати щодо виникнення побічних реакцій, особливо нейтропені= ї, та проводити підтримуюче лікування (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

 

Побічні реакції.

Профіль безпеки брентуксимабу ведотину базується на наявних даних клінічних дослідж= ень, даних програми адресної допомоги пацієнтам та поточних постмаркетингових да= них. Частоту побічних реакцій, описаних нижче, було визначено на основі даних, отриманих під час клінічних досліджень.

Монотерапія<= /p>

В об’єднаному наборі даних застосу= вання брентуксимабу ведотину як мототерапії в дослідженнях за участю пацієнтів з ЛХ, системною анапластичною великоклітинною лімфомою та Т-клітинною лімфомою шкіри (SG035-0003, SG035-0= 004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006  та C25007) найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 10 %) були інфекці= ї, периферична сенсорна нейропатія, нудота, втомлюваність, діарея, пірексія, <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>нейтропенія, інфекція верхніх дихальних шляхів, артралгія, висипання, кашель, блювання, свербіж, перифери= чна моторна нейропатія, реакції, пов’язані з інфузією, закреп, диспное, міалгія, зниження маси тіла та біль у животі.

Серйозні побічні лікарські реакції= виникли у 12 % пацієнтів. Частота унікальних серйозних побічних реакцій на препарат становила ≤ 1 %.

Побічні реакції призвели до припин= ення лікування у 24 % пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин.

Дані з безпеки у пацієнтів, які по= вторно отримали брентуксима= бу ведотин (SGN35-006), відповідали тим, що були отримані під час 2-ї ф= ази комбінованих пілотних досліджень, за винятком периферичної моторної нейропа= тії, щодо якої була відзначена більш висока частота виникнення (28 % проти 9 % в базових дослідженнях фази 2) і яка в основному належала до 2-го ступеня тяжкості. В пацієнтів також спостерігалась вища частота виникнення артралгі= ї, анемії 3-го ступеня та болю в спині в порівнянні з пацієнтами, які брали уч= асть в 2-ій фазі комбінованих базових досліджень.

Дані щодо безпеки препарату, отрим= ані в ході непорівняльного дослідження 4-ї фази  (60 пацієнтів), 1-ї фази (збільшення дози) та клінічних фармакологічних досліджень (15 пацієнтів), а також в ході програми адресної допомоги (26 пацієнтів) за участю пацієнтів з  рецидивною або рефрактерною ЛХ, = яким не проводили аутологічну трансплантацію стовбурових клітин, але які отримув= али препарат у рекомендованій дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні, збігаються з профілем безпеки в базових клінічних дослідженнях.

Комбінована терапія

Для отримання інформації щодо безпеки хіміотерапевтичних препаратів (доксорубіцин, вінбластин та дакарбазин [AVD] чи циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон [СНР]), які застосовують в комбінації з брентук= симабу ведотином, слід ознайомитись з відповідними короткими характеристика= ми цих лікарських засобів.

В дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії у 662 пацієнтів з раніше не лікованою прогресуючою ЛХ (C25003) та 223 пацієнтів з раніше не лікованою CD30-позитивною периферичною Т-клітинною лімфомою (ПТКЛ) (SGN35-014) найчастішими побічними реакціями (≥ 10 %) були: інфекції, нейтропенія, периферична сенсорна = нейропатія, нудота, закреп, блювання, діарея, втомлюваність, пірексія, алопеція, анемія, зниження маси тіла, стоматит, фебрильна нейтропенія, біль у животі, зниження апетиту, безсоння, біль у кістках, висип, кашель, задишка, артралгія, міалг= ія, біль в спині, периферична моторна нейропатія, інфекції верхніх дихальних шл= яхів та запаморочення.

Серйозні побічні реакції спостерігали у 34&nbs= p;% пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин в комбінованій терапії. Серйозними побічними реакціями,  які спостерігали у ≥ 3 = %, були фебрильна нейтропенія (15 %), пірексія (5 %) та нейтропенія = (3 %).

Побічні реакції були причиною припинення лікув= ання у 10 % пацієнтів. Побічними реакціями, які стали причиною припинення лікування у ≥ 2 % пацієнтів, були периферична сенсорна нейропатія та периферична нейропатія.

Перелік побічни<= u>х реакцій у вигляді таблиці

Побіч= ні реакції на лікарський засіб <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: FR'>Адцетрис® розподілено за класами систем орг= анів згідно з MedDRA (див. таблицю 6). В межах кожного класу систем органів побічні реа= кції зазначено відповідно до частоти виникнення, яку класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуж= е рідко (= < 1/10000), невідомо (частоту не визначено за наявними даними).

Таблиця 6 <= /span>

Побічні реакції на лікарський засіб Адцетрис®

Клас систем орг= анів

Побічні реакції (монотерапія)

Побічні реакції=

(комбінована те= рапія)

Інфекції та паразитарні захворювання

Дуж= е часто

Інф= екціяa, інфекція верхніх дихальних шляхів

Інф= екціяa, інфекція верхніх дихальних шляхів

Час= то

Опе= різуючий герпес, пневмонія, простий герпес, кандидоз ротової порожнини<= /span>

Пне= вмонія, кандидоз ротової порожнини, сепсис/ септичний шок,  оперізуючий герпес<= /p>

Неч= асто

Пне= вмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci<= /i>, стафілококова бактеріємія, цитомегаловірусна інфекція або її реактивація, сепсис/септичний шок

Про= стий герпес, пневмонія, спричинена Pne= umocystis jiroveci

Нев= ідомо

Про= гресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

-

З боку органів кровотворення та лімфатичної системи

Дуж= е часто

Ней= тропенія

Ней= тропеніяa, анемія, фебрильна

ней= тропенія

Час= то

Ане= мія, тромбоцитопенія

Тро= мбоцитопенія

Неч= асто

Феб= рильна нейтропенія

-

Порушення з боку імунної системи<= /span>

Неч= асто

Ана= філактична реакція

Ана= філактична реакція

Метаболізм та порушення травлення=

Дуж= е часто

 

Зни= ження апетиту

Час= то

Гіп= ерглікемія

Гіп= ерглікемія

Неч= асто

Син= дром лізису пухлини

Син= дром лізису пухлини

Психічні розлади

Дуж= е часто

 

Без= соння

Порушення з боку нервової системи=

Дуж= е часто

Пер= иферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія

Пер= иферична сенсорна нейропатіяa, периферична моторна нейропатіяa, запаморочення

Час= то

Зап= аморочення

 

Неч= асто

Дем= ієлінізуюча полінейропатія

 

Порушення з боку органів дихання, грудн= ої клітки та середостіння

Дуж= е часто

Каш= ель, задишка

Каш= ель, задишка

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуж= е часто

Нуд= ота, діарея, блювання, закреп, біль в животі

Нуд= ота, закреп, блювання, діарея, біль в животі, стоматит

Неч= асто

Гос= трий панкреатит

Гос= трий панкреатит

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шл= яхів

Час= то

Під= вищення  рівня аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ)

Під= вищення  рівня аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ)

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Дуж= е часто

Вис= ипанняa, свербіж

Ало= пеція, висипанняa

Час= то

Ало= пеція

Све= рбіж

Неч= асто

Син= дром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз<= /p>

Син= дром Стівенса ‒ Джонсонаb

Невідомо

Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

 

Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин

Дуж= е часто

Арт= ралгія, міалгія

Кіс= тковий біль, артралгія, міалгія, біль в спині

Час= то

Біл= ь в спині

-

Загальні порушення та реакції у місці введен= ня

Дуж= е часто

Вто= млюваність, пірексія, реакції, пов’язані з інфузієюа

Вто= млюваність, пірексія

Час= то

Озн= об

Реа= кції, пов’язані з інфузієюа, озноб

Нев= ідомо

Екс= травазація в місці інфузіїс

-

Дослідження

Дуж= е часто

Зме= ншення маси тіла

Зме= ншення маси тіла

a Являє собою поєднання термінів переважного вжитку.

b Про токсичний епідермальний некроліз не повідомлялося= у разі застосування комбінованої терапії.

c Екстравазація може призвести до появи супутніх реакці= й, включаючи почервоніння шкіри, біль, набряк, утворення пухирів, лущення шкіри або целюліт у місці інфузії або навколо нього.

 

Опис окремих побічних реакцій

Нейтропенія та фебрильна нейтропенія

Монотерапія<= /p>

У клінічних випробуваннях нейтропе= нія призводила до відтермінування введення дози у 13 % пацієнтів. Нейтропе= нія 3-го ступеня була зареєстрована у 13 %, а нейтропенія 4-го ступеня – у= 5 % пацієнтів. Один пацієнт потребував зниження дози, а 1 пацієнт припинив лікування через нейтропенію.  =

Під час лікування цим препаратом м= ожлива тяжка та тривала нейтропенія (≥ 1 тижня), що збільшує ризик розвитку серйозних інфекційних захворювань= . Фебрильна нейтропе= нія була зареєстрована у < 1 % пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час фази 2 пілотного досліджен= ня (SG035-0003 та SG035-0004) медіана тривалості нейтропенії 3-го і 4-го ступе= ня тяжкості обмежувалась 1 тижнем. У 2 % пацієнтів виникла нейтропенія 4-го ступеня тяжкості, яка тривала ≥ 7 днів. Під час фази 2 базового дослідження у менш ніж половини пацієнтів з нейтропенією 3-го і 4-го ступеня тяжкості виникли тимчасові асоційовані інфекції, у більшості випадків – 1-го або 2-го ступеня тяжкості= .

Комбінована терапія

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії нейтропенія була причиною відтермінування введення доз= и у 19 % пацієнтів.  Про нейтропен= ію 3 ступеня тяжкості повідомлялось у 17 %, а нейтропенію 4 ступеня тяжкост= і ‒ у 41 % пацієнтів. Двом відсоткам пацієнтів було необхідним зниження до= зи та < 1 % ‒ відміна одного чи більше досліджуваних лікарс= ьких засобів внаслідок нейтропенії.

Про фебрильну нейтропенію повідомлялось у 20&n= bsp;% пацієнтів, яким не була здійснена первинна профілактика препаратом Г-КСФ (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).  Частота фебрильної нейтропенії становила 13 % у пацієнтів, яким була здійснена первинна профілактика препаратом Г-КСФ.

Серйозні інфекції та опортуністичні інфекції

Монотерапія<= /p>

У клінічних випробуваннях серйозні інфекції та опортуністичні інфекції виникл= и у 10 % пацієнтів, сепсис або септичний шок — менш ніж у 1 % пацієнтів. Найчастішими опортуністичними інфекціями були оперізуючий герпес та простий герпес.

Комбінована терапія

В к= лінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії серйозні інфекції, включно з опортуністичними інфекціями, виникали у 15 % пацієнтів; сепсис, нейтропенічний сепсис, септичний шок чи бактеріємія спостерігались у 4 = ;% пацієнтів.  Найчастішими опортуніст= ичними інфекціями були герпесні вірусні інфекції.

Периферична нейропатія

Монотерапія

У клінічних випробуваннях нейропатія, що виникла після початку лікування, спостерігалась у 57 %= попул= яції, периферична моторна нейропатія — у 13 % пацієнтів. Периферична нейропатія призвела до припинення лікування у 15 %, зниження до= зи у 15 % і відтермінування введення дози у 16 % пацієнтів. У пацієнтів з периферичною нейропатією, медіана початку периферичної нейропатії становила 12 тижнів. Медіана тривалості лікування пацієнтів, які припинили його через периферичну нейропатію, становила 11 циклі= в.

У пацієнтів, у яких виникла периферична нейропатія в базових дослідженнях фаз= и 2 (SG035-0003 та SG035-0004) та рандомізованих дослідженнях фази 3 (SGN35-005= та C25001), медіана періоду спостереження від кінця лікування до останнього обстеження становила від 48,9 до 98 тижнів. На момент останнього обстеження у більшості пацієнтів = (82–85 %), які мали периферичну нейропатію, симптоми периферичної нейропатії зникли або зменшились. Медіана часу з моменту появи симптомів до їх повного зникнення або зменшення для ус= іх випадків становила від 16 до 23,4 тижня.

У пацієнтів з рецидивною або рефра= ктерною формою ЛХ або систем= ної анапластичної великоклітинної лімфоми, які повторно отримали брентуксимабу ведотин (SGN35-006), у більшості випадків (80 %) під час останнього обстеження спостерігалось полегшення або зникнення симптомів периферичної нейропатії.

Комбінована терапія

В клінічних дослідженнях застосування   брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD нейропат= ію після початку терапії спостерігали у 67 % пацієнтів; периферична мотор= на нейропатія розвинулась у 11 % пацієнтів.

Периферична нейропатія була причиною відміни л= ікування у 7 % пацієнтів, зниження дози ‒ у 21 % пацієнтів та відкла= дення введення наступної дози ‒ у 1 % пацієнтів. У пацієнтів, у яких р= озвинулась периферична нейропатія, медіана часу до розвитку периферичної нейропатії становила 8 тижнів. Пацієнти, яким подальша терапія була скасована внаслідок периферичної нейропатії, отримали (медіана) 8 доз брентуксимабу ведотину + AVD (A + AVD) до відміни одного чи більше препаратів.

Для пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана тривалості періоду подальшого спостереження від заверше= ння терапії до останнього обстеження становила приблизно 286 тижнів. Під час останнього обстеження у більшості пацієнтів (86  %), у яких розвинулась периферична нейропатія, спостерігали зникнення чи зниження інтенсивності симптомів периферичної нейропатії. Медіана часу від початку до зникнення або зниження інтенсивності  явищ перифе= ричної нейропатії становила 17 тижнів (діапазон від 0 до 283 тижнів).

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з СНР нейропатія після початку терапії виникала у 52 % паці= єнтів; периферична моторна нейропатія розвинулась у 9 % пацієнтів. Периферична нейропатія була причиною відміни лікування у 1 % пацієнтів, зниження дози &= #8210; у 7 % пацієнтів та відкладення введення дози ‒ менш ніж у 1 = ;% пацієнтів. У пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана = часу до розвитку периферичної нейропатії становила 9,1 тижня. Пацієнти, які припинили лікування з причини розвитку периферичної нейропатії, отримали (медіана) 5 доз брен= туксимабу ведотину + СНР (A + СНР) до відміни одного чи більше препаратів.

Для пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана тривалості періоду подальшого спостереження від заверше= ння терапії до останнього обстеження становила приблизно 177 тижнів. Під час останнього обстеження у 64 % пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, спостерігали зникнення чи зниження інтенсивності симптомів периферичної нейропатії. Медіана часу від початку до зникнення або зниження інтенсивності явищ периферичної нейропатії становила 19,0 тижня (діапазон в= ід 0 до 205 тижнів).

Реакції, пов’язані з інфузією

Монотерапія<= /p>

Про реакції, пов’язані з інфузією,= такі як головний біль, висипання, біль у спині, блювання, озноб, нудота, диспное, свербіж та кашель, повідомлялося у 12 % пацієнтів.<= o:p>

Повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»= ). Симптоми анафілактичних реакцій можуть включати, зокрема, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, гіпотонію, бронхоспазм.

Комбінована терапія

Реакції, пов’язані з інфузією, такі як головний біль, висипання, біль у спині, блювання, озноб, нудота, задишка, свербіж, кашель, біль у місці введення та пірексія, були зареєстровані у 8 % пацієнтів. Повідомлялось про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Симптомами анафілактичних реакцій можуть бути, зокрема, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія та бронхоспазм.

Імуногенність

У клінічних випробуваннях пацієнтів періодично тестували на виявлення антитіл до брентуксимабу ведотину за допомогою чутливого електрохемілюмінесцентного імунологічного аналізу. Була відзначена більш висока частота виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, = що спостерігалися у пацієнтів з антитілами до брентуксимабу ведотину, порівнян= о з пацієнтами, у яких результат аналізу був тимчасово позитивним або негативни= м.

Наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не пов’язана із клінічно значущим зниженням рівня брентуксимабу ведотину у сироватці крові та не призвела до зниження ефективності дії брентуксимабу ведотину. Незважаючи на те, що наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не обов’яз= ково передбачає розвиток реакцій, пов’язаних з інфузією, у пацієнтів з постійно позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до препарату спостеріга= лась більш висока частота таких реакцій порівняно з пацієнтами з тимчасово позитивним або негативним результатом.

Дослідження монотерапії, C25002

Відміча= лась тенденція до збільшення кліренсу брентуксимабу ведотину у пацієнтів дитячого віку, які мали позитивні результати тесту на наявність антитіл до препарату. Жоден пацієнт < 12 років (0 з 11) та 2 пацієнти ≥ = ;12 років (2 з 23) мали постійно позити= вний результат на наявність антитіл до препарату.

Дослідження комбінованого застосув= ання, C25004

Частота позитивного результату ана= лізу на антитіла до лікарського засобу була низькою у дослідженні C25004: 4 пацієнти (віком ≥ 12 років) із 59 пацієнтів мали тимчасово позитивний результат аналізу на антитіла до лікарського засобу і жоден пацієнт не мав стійкого позитивного результату аналізу на антитіла до лікарського засобу. Зважаю= чи на невелику кількість пацієнтів із тимчасово позитивним результатом аналізу= на антитіла до лікарського засобу, вплив антитіл до лікарського засобу на ефективність = є безрезультатним.

Пацієнти дитячого віку =

Досл= ідження монотерапії, C25002

Безпека застосування брентуксимабу ведотину була оцінена у до= слідженні 1/2-ї фази у пацієнтів дитячого віку, віком від 7 до 17 років (n =3D 36), з рецидивною або рефрактерною формою ЛХ та системної апластичної великоклітин= ної лімфоми. У цьому дослідженні від 36 пацієнтів не було повідомлень про нові проблеми щодо безпеки застосування препарату.

Дослідж= ення комбінованого застосування, C25004

Безпека= застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з хіміотерапіє= ю була оцінена у відкритому багатоцентровому дослідженні за участю 59 дітей віком = від 6 до 17 років із попередньо не лікованою CD30-позитивною ЛХ. У цьому дослідженні не повідомлялося про нові проблеми щодо безпеки. Найбільш пошир= еною серйозною побічною реакцією, про яку повідомлялося в цьому дослідженні, була фебрильна нейтропенія (17 %). Профілактику за допомогою Г-КСФ проводил= и за рішенням лікаря. Про випадки периферичної нейропатії (за стандартизова= ним запитом MedDRA) повідомлялося у 24 % дітей у цьому дослідженні.

Паці= єнти літнього віку

Монотерапія =

Профіль безпеки у пацієнтів літнього віку загалом збігається з таким у дорослих пацієнтів. Однак пацієнти літнього віку можуть бути більш чутливим= и до таких явищ, як пневмонія, нейтропенія та фебрильна нейтропенія.<= /span>

Комбінована терапія

У паціє= нтів літнього віку (≥ 60 років; n =3D 186 [21%]) частота небажаних явищ бу= ла однаковою в усіх терапевтичних групах. Кількість серйозних небажаних явищ та випадків зміни дозування (включно з відтермінуванням введення дози, зниженн= ям дози та відміною препарату) у пацієнтів літнього віку, в порівнянні із загальною популяцією дослідження, була більшою. Літній вік був фактором риз= ику розвитку фебрильної нейтропенії у пацієнтів обох терапевтичних груп. У пацієнтів літнього віку, які отримували первинну профілактику препаратом Г&= #8209;КСФ, частота випадків нейтропенії та фебрильної нейтропенії була нижчою, ніж у пацієнтів, які не отримували первинної профілактики з введенням Г‑КСФ= .

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідо= млення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:&n= bsp;https://ai= sf.dec.gov.ua. 

 

Термін придатності.<= /span> 4 роки.

З мікробіологічної точки зору, розведений препарат необхідно використати негайно. Однак хімічна та фізична стабільність розведеного препарату зберігається протягом= 24 годин при температурі     2–8 °C.

 

Умови зберігання. <= /b>Зберігати при температурі = 2–8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для д= ітей місці!

 

Несумісність. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами у= зв’язку з відсутністю досліджень сумісності, за винятком 0,9 % розчину натрію хлори= ду, 5 % розчину декстрози або лактатного розчину Рінгера для ін’єкцій.

 

Упаковка.  = Порошок у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник. Такеда Австрія ГмбХ, Австрія/Takeda Austria GmbH, Austria.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Лінц, Австрія/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.

            

------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml <_activity xmlns= =3D"917f825f-2772-474d-a23d-d41a98989467" xsi:nil=3D"true"/> ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0 Content-Location: file:///C:/68099AB4/UA132860101_1E44.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB8626.5FEE8CF0--