ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРЕТОМАНІД МАКЛЕОДС

<= /span>

Склад:<= /span>

діюча речовина: претоманід;<= /b>

1 таблетка містить претоманіду 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон; натрію лаурилсульфат; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: = таблетки овальної форми від білого до майже білого кольору, двоопуклі, без оболонки,= з тисненням «K31» з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Інші лікарські засоби= для лікування туберкульозу. Претоманід. Код АТХ J04A К08.

Фармакологічні властивості.<= /i>

Фармакодинаміка.

Механізм дії<= /o:p>

Претоманід є нітроімідазооксазиновим антимікоб= актеріальним препаратом. Претоманід вбиває активно реплікуючі M. tuberculosis, інгібуючи біосинтез міколевої кислоти, тим сам= им блокуючи утворення клітинних стінок бактерій. В анаеробних умовах претоманід діє проти нереплікуючих бактерій як респіраторна отрута після вивільнення оксиду азоту. Усі ці дії вимагають нітровідновлення претоманіду в мікобактеріальній клітині за допомогою деазафлавінзалежної нітроредуктази D= dn, яка залежить від відновленої форми кофактора F420. Відновлення F420 здійсню= ється за допомогою F420-залежної глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, Fgd1.<= /span>

Резистентність

Мутації у п’яти генах M. tuberculosis (ddn, f= gd1, fbiA, fbiB і fbiC) пов’язані з резистентністю до претоманіду. Продукти = цих генів беруть участь у біоредуктивній активації претоманіду в бактеріальній клітині. Не всі ізоляти з підвищеною мінімальною інгібуючою концентрацією (= МІК) мають мутації в цих генах, що свідчить про існування принаймні ще одного механізму резистентності. Частота розвитку резистентності до претоманіду in vitro коливалася від 10-7 до 10^-5 при 2-6-кратному перевищенні MIК претоманіду. Спостеріга= лася перехресна резистентність претоманіду з іншими сполуками того ж класу.=

Антимікробна активність

Претоманід продемонстрував in vitro активність проти штаму M. tuberculosis. Претоманід також проявляв активність проти M. tuberculosis на тваринних модел= ях туберкульозу. На моделях туберкульозу у мишей комбінація трьох лікарських засобів – претоманіду, бедаквіліну= та лінезоліду – забезпечувала значне зменшення кількості бактерій у легенях та деяке зниження частоти рецидивів через 2 і 3 місяці після лікування порівня= но з комбінацією двох із вищезазначених лікарських засобів.

У клінічному дослідженні 1 MIК претоманіду визначали за допомогою пробірки з індикатором росту мікобактерій (MGIT). Базовий рівень MIК претоманіду для ізолятів M. tuberculosis у дослідженні становив від 0,06 до 1 мкг/мл.

Фармакокінетика.

Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальна концентрація (C_max) претоманіду були приблизно пропорційними доз= і в діапазоні разових пероральних доз від 50 мг (у 0,25 раза більше затвердженої рекомендованої дози) до 200 мг (затверджена рекомендована доза). При одноразових дозах понад 200 мг і до 1000 мг (у 5 разів більше за= твердженої рекомендованої дози) AUC і C_max зростали менше, ніж пропорційно дозі. Стаціонарні концентрації претоманіду у плазмі крові досягалися прибли= зно через 4–6 днів після багаторазового введення дози 200 мг, а коефіцієнт накопичення становив приблизно 2. Фармакокінетичні показники після разового= та багаторазового прийому претоманіду в дозі 200 мг у здорових дорослих добровольців представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Середні значення фармакокінетичних показників претоманіду у здорових дорослих добровольців у станах натще та після вживан= ня їжі

Фармакокінетичний показник

Разовий прийом

200 мг натще

Разовий прийом

200 мг після вживання їжі

Рівноважний стан

200 мг один раз на добу натще

1,1 (0,2)

2,0 (0,3)

1,7 (0,3)

^† 28,1 (8,0)

^† 51,6 (10,1)

^§30,2 (3,7)

28,8 (8,3)

53,0 (10,6)

НВ

*T_max (год)

4,0 (2,0, 6,0)

5,0 (3,0, 8,1)

4,5 (2,0, 8,0)

180 (51,3)

97,0 (17,2)

НВ

7,6 (2,5)

3,9 (0,8)

НВ

16,9 (3,1)

17,4 (2,8)

16,0 (1,6)

* Медіана (мінімум, максимум); ^† = AUC_96
год; ^§ AUC_{24 год}; НВ – не визначали.

Абсорбція

Застосування дози претоманіду в таблетках для перорального застосування з висококалорійн= ою їжею з високим вмістом жиру (приблизно 150, 250 і 500-600 калорій із білків, вуглеводів та жирів відповідно) підвищувало середню C_max на 76 %= і середню AUC_inf на 88 % порівняно зі станом натще.

Розподіл

Зв’язування претоманіду з білками плазми крові становить приблизно 86,4 %.

Метаболізм

Претоманід метаболізується кількома відновними та окиснювальними шляхами, при цьому жо= ден шлях не вважається основним. Дослідження in vitro з використанням рекомбінантного CYP3A4 показали, що цей фермент відповідає приблизно за 20 % метаболізму претоманіду.

Виведення

У таблиці 1 наведено розрахункові значення видимого перорального кліренсу та періоду напіввиведення претоманіду.

У здорових дорослих чоловіків, які перорально прийняли 1100 мг радіоактивного міченого        ¹⁴C-прет= оманіду, в середньому середнє значення 53 % (3,4 %) радіоактивної дози виводилося із сечею, а 38 % (2,7 %) – із калом, переважно у вигляді метаболітів, приблизн= о 1 % радіоактивної дози виводився із сечею у вигляді незміненого претоманіду.<= o:p>

=

Особливі популяції
Не спостерігалося жодних клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці претоманіду залежно= від статі, маси тіла, раси (негроїдна, європеоїдна, монголоїдна= ), стану легеневого туберкульозу (резистентний до ізоніазиду, рифаміцину, фторхінолонів та ін’єкційних антибактеріальних засобів другого ряду або резистентний до ізоніазиду та рифампіцину із непереносимістю або нечутливістю до стандартної терапії) або статусу ВІЛ пацієн= та. Вплив порушення функції нирок або печінк= и на фармакокінетику претоманіду невідомий.

Клінічні досліджен= ня комбінованого лікування претоманідом у таблетках, бедаквіліном та лінезолід= ом не охоплювали достатню кількість пацієнтів віком від 65 років, щоб визначит= и, чи відрізняється їхня відповідь на лікування від такої у молодших пацієнтів= .

Дослідження взаємодії з лікарськими засобами

Ефавіренц. Одночасний прийом 200 мг претоманіду один раз на добу та 600 мг ефавіренцу один раз на добу протягом= 7 діб призводив до зниження середнього значення AUC претоманіду на 35 % = і C_max на 28 %. Середні значення AUC і C_maxефавіренцу в разі прий= ому з претоманідом залишилися незміненими.

Лопінавір/ритонавір. Одночасний прийом 200 мг претоманіду один раз на добу та 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на д= обу протягом 7 діб призводив до зниження середнього значення AUC претоманіду на 17 % і C_max на 13 %. Середні значення AUC і C_{max =}лопінавіру зменшилися на 14 % і 17 % відповідно в разі прийому разом із претоманідом.<= /span>

Рифампін. Одночасний прийом 200 мг претоманіду один раз на добу та 600 мг рифампіну один раз на добу протягом 7 діб призводив до зниження середнього значення AUC претоманіду на 66 % = і C_maxна 53 %.

Мідазолам. Одночасний прийом 400 мг претоманіду один раз на добу (вдвічі біль= ше за схвалену рекомендовану дозу) протягом 14 діб та разовий пероральний прийом 2 мг мідазоламу на             14-й день призводив до зниження середніх значень AUC мідазоламу на 15 % і C_max на 16 % та до зростан= ня середнього значення AUC 1-гідроксимідазоламу на 14 % і C_max= на 5 %.<= /span>

Дослідження іn vitro, в яких не проводило= ся додаткове клінічне оцінювання потенційної взаємодії з лікарськими засобами<= /span>

Ферменти цитохрому P450 (CYP). CYP3A4 бере участь у метаболізмі претоманіду (до 20 %). Претоманід не є субстратом CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Претоманід не є інгібітором CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6 у клінічно значущих концентраціях за дани= ми досліджень in vitro. Прето= манід не є індуктором CYP2C9 або CYP3A4.

Системи транспортерів. Дослідження іn vitro показали, що претоманід значною мірою інгібує транспортер лікарських засобів OAT3, що може зумовити підвищення концентрації лікарських засобів, = які є субстратами OAT3, при клінічно значущих концентраціях претоманіду. Дослідження міжмедикаментозної взаємодії зі субстратами OAT3 не проводили.<= o:p>

Дослідження in vitro не можуть виключ= ити можливість того, що претоманід є інгібітором транспортерів BCRP, OATP1B3 і P-gp. Вплив одночасного застосування претоманіду на фармакокінетику BCRP, OATP1B3 і субстратів P-gp у людей невідомий.

Дослідження іn vitro показали, що претоманід не інгібує OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 та/або MATE2-K-опосередкований транспорт у людини при клінічно значущих концентраціях претоманіду. Претоманід не є субстратом OAT= 1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP та/або транспортерів P-gp= .

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс застосовувати у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом для лікування дорослих пацієнтів із легеневим туберкульозом, резистентним до ізоніазиду, рифаміцину, фторхінолонів та ін’єкційних антибактеріальних засобів другого ряду, або дорослих із легенев= им туберкульозом, резистентним до ізоніазиду та рифампіцину, при непереносимос= ті або неефективності стандартної терапії.

Обмеження застосування

Претоманід не показаний пацієнтам із такими станами:<= /span>

˗   чутливий до стандартної терапії (DS) туберкульоз;

˗   латентна інфекція, спричинена Mycobacterium tuberculosis;

˗   позалегенева інфекція, спричинена Mycobacterium tuberculosis;

˗   туберкульоз, резистентний до ізоніазиду та рифампіцину, що не супроводжується медикаментозною непереносимістю або неефективністю стандартної терапії;

˗   туберкульоз із відомою резистентністю до будь-якого компонента комбінації.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Протипоказа= ння для застосування бедаквіліну та лінезоліду (див. інструкції для застосування бедаквіліну та лінезоліду), оскільки претоманід застосовується тільки в комбінованому режимі з даними лікарськими засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на претоманід

Індуктори CYP3A4

Претоманід частково метаболізується за допомог= ою CYP3A4. Як наслідок, експозиція претоманіду може зменшуватися при одночасно= му застосуванні з індукторами CYP3A4. У дослідженнях взаємодії багаторазових д= оз претоманіду з багаторазовими дозами рифампіцину або ефавіренцу AUC_0-24= _год претоманіду знижувалася на 66 % або 35 % відповідно. З огляду на можливість зниження терапевтичного ефекту претоманіду внаслідок зменшення системної експозиції слід уникати одночасного застосування претоманіду та помірних або потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, ефавіренцу, етравірину, рифаміцинів, включаючи рифампіцин, рифапентин та рифабутин, карбамазепіну, фенітоїну, препаратів звіробою (Hyp= ericum perforatum)), що застосовуються системно (див. розділ «Особливості застосування»). <= /o:p>

У дослідженні взаємодії багаторазових доз претоманіду та багаторазових доз лопінавіру, посиленого ритонавіром, AUC0-24 год претоманіду зменшувалася на 17 %.

Одночасне застосування бедаквіліну та помірних= або потужних інгібіторів CYP3A4 може підвищити системний вплив бедаквіліну, що потенційно може підвищити ризик виникнення побічних реакцій. Таким чином, с= лід уникати комбінації бедаквіліну та помірних або потужних інгібіторів CYP3A4 = для системного застосування протягом більше ніж 14 днів поспіль. Якщо вимагаєть= ся одночасне застосування, рекомендується проводити більш частий ЕКГ-моніторин= г і моніторинг рівня трансаміназ.

Лопінавір/ритонавір

Одночасне застосування претоманіду з лопінавіром/ритонавіром не впливало на концентрацію претоманіду у плазмі кр= ові. Лопінавір/ритонавір можна застосо= вувати одночасно у комбінованому режимі з претоманідом, бедаквіліном та лінезолідо= м.

Вплив претоманіду = на інші лікарські засоби=

Мідазолам

Одночасне застосування претоманіду із субстрат= ом CYP3A4, мідазоламом, не призвело до клінічно значущого впливу на фармакокінетику мідазоламу або його основного метаболіту, 1-гідроксимідазол= аму. Комбіноване лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом можна застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що є субстратами CYP3A4.

Субстрати транспортера-3 органічних аніонів (OAT3), BCRP, OATP1B3 і P-= gp

Вплив одночасного застосування претоманіду на фармакокінетику субстратів OAT3 у людей невідомий. Проте дослідження in vitro показали, що претома= нід значною мірою інгібує транспортер лікарських засобів OAT3, що може призвест= и до підвищення клінічних концентрацій лікарських засобів, які є субстратами OAT= 3, і може збільшити ризик побічних реакцій на ці лікарські засоби. У разі застосування лікарського засобу Претоманід Маклеодс разом із лікарськими засобами, що є субстратами ОАТ3 (наприклад, із метотрексатом, бензилпе= ніциліном, індометацином, ципрофлоксацином), слід контролювати побічні реакції, пов’язан= і з лікарськими засобами, що є субстратами OAT3, та за потреби зменшити дозуван= ня таких препаратів.

Дослідження in vitro не можуть виключити можливість того, що претоманід є інгібітором BCRP, OATP= 1B3 і P-gp. Клінічних досліджень щодо цих взаємодій не проводили. Таким чином, = не можна виключити, що одночасне застосування претоманіду з чутливими субстрат= ами OATP1B3 (наприклад, із валсартаном, статинами), субстратами BCRP (наприклад= , із розувастатином, празозином, глібуридом, сульфасалазином) і субстратами P-gp (наприклад, із дигоксином, дабігатрану етексилатом, верапамілом) може збіль= шити їхній вплив. При одночасному застосуванні претоманіду із субстратами OATP1B= 3, BCRP або P-gp слід проводити посилений контроль щодо побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату, який вводиться одночасно.=

Субстрати CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19

Дослідження in vitro показують, що претоманід є індуктором CYP2C8, тоді як дослідження не дали остаточних результатів щодо потенціалу претоманіду індукувати CYP2C9 і 2C19. Індукція іn vivo не може = бути виключена, оскільки клінічні дослідження не проводилися. Якщо претоманід застосовують одночасно із субстратами CYP2C8, 2C9 і 2C19, такими як паклітаксел, варфарин, мефенітоїн, лікарям та їхнім пацієнтам слід спостері= гати за потенційно можливим зниженням ефективності цих субстратів.

Особливості застосування.

Ризики, пов'язані з комбінованою схемою лікування

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс показаний= для застосування як частина схеми лікування в комбінації з бедаквіліном та лінезолідом. Слід звернутися до інструкції для медичного застосування бедаквіліну та лінезоліду для отримання додаткової інформації про ризики. Застереження та запобіжні заходи, пов’язані з бедаквіліном та лінезолідом, також стосуються= їх застосування у складі комбінованого режиму з препаратом Претоманід Маклеодс= .

Гепатотоксичність

Повідомляли про побічні реакції з боку печінки= під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Слід уникати вживання алкоголю та застосування гепатотоксичних засобів, включаючи біологічно активні добавки рослинного походження та інші лікарські засоби, = крім бедаквіліну та лінезоліду, під час прийому лікарського засобу Претоманід Маклеодс, особливо пацієнтам із порушеннями функції печінки. Потрібно спостерігати за симптомами і ознаками (такими як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, темна сеча, болючість печінки та гепатомегалія) та лабораторними дослідженнями (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза та білірубін) як мінімум на початку лікування, через два тижні та потім щомісяця під час лікування та за потреб= и. Якщо виникають ознаки розвитку або погіршення дисфункції печінки, необхідно= провести обстеження щодо наявності вірусного гепатиту і припинити прийом інших гепатотоксичних препаратів.

Необхідно перервати лікування усією комбінаціє= ю, якщо:

˗підвищення рівня амінотрансферази супроводжується підвищенням загального білірубіну більш ніж у 2 рази вище верхньої межі нор= ми;

˗підвищення рівня амінотрансферази перевищує верхню ме= жу норми у 8 разів;

˗підвищення рівня амінотрансферази перевищує верхню ме= жу норми у 5 разів і зберігається понад 2 тижні.

Лікування можна відновити під ретельним наглядо= м, коли печінкові ферменти та клінічні симптоми нормалізуються.

Модифікація/переривання внаслідок побічних реак= цій на лінезолід=

Модифікація або переривання прийому лінезоліду можуть бути необхідними під час курсу терапії для усунен= ня відомої токсичності лінезоліду. Наведені нижче рекомендації відображають процед= ури, використані у дослідженні Nix-TB.

Мієлосупресія

Повідомляли про мієлосупресію (включаючи анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію та панцитопенію) під час комбінованого лікування претоманід= ом, бедаквіліном та лінезолідом. Мієлосупресія є відомою побічною реакцією лінезоліду. Анемія може бути небезпечною для життя. У разі зменшення дозува= ння, перерви у прийомі або остаточної відміни лінезоліду, який приймали у складі комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом, відхилен= ня у показниках аналізу крові були оборотними. Загальний аналіз крові необхідно контролювати як мінімум на початковому рівні, через два тижні, а потім щомі= сяця для пацієнтів, які отримують лінезолід у складі комбінованого режиму таблет= ок претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду, а також слід розглянути можливість зниження або припинення прийому лінезоліду у пацієнтів, у яких розвивається= або погіршується мієлосупресія (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Периферична та оптична нейропатія зорового нерва

Повідомляли про периферичну нейропатію та нейропатію зорового нерва під= час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Нейропат= ія є відомою побічною реакцією тривалого застосування лінезоліду. Нейропатія, пов’язана із застосуванням лінезоліду, зазвичай є оборотною або зменшується= за умови відповідного моніторингу та переривання, зменшення дози або припинення дозування лінезоліду. Слід контролювати зорову функцію у всіх пацієнтів, які отримують комбінований режим таблеток претоманіду, бедаквіліну та лінезолід= у; якщо у пацієнта виникають симптоми порушення зору, слід припинити прийом лінезоліду та негайно пройти офтальмологічне обстеження для оц= інки ознак нейропатії зорового нерва.<= /span>

Подовження інтервалу QT

Повідомляли про подовження інтервалу QT під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Подовжен= ня інтервалу QT є відомою побічною реакцією бедаквіліну. Виявилося, що бедаквілін у комбінації з претоманідом призводить до б= ільш подовженого інтервалу QT, ніж очікувалося = при застосуванні лише бедаквіліну. Однак вплив претоманіду остаточно не охарактеризований.

Перед початком лікування та принаймні щомісяця= під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом слід провести ЕКГ. Потрібно перевірити початковий рівень калію, кальцію та магні= ю в сироватці крові та відкоригувати у разі відхилення від норми. У разі виявле= ння подовження інтервалу QT слід проводити подальший моніторинг електролітів. Наведені нижче явища можуть підвищити ризик подовження інтервалу QT:

·   &nb= sp; шлуночкова<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-language:EN-US'> = тахікардія типу «пірует» (torsade= de рointes) в анамнезі; =

·   &nb= sp; вроджений синдром подовженого інтервалу QT в особистому або сімейному анамнезі; =

·   &nb= sp; гіпотиреоз в анамнезі або наявний; =

·   &nb= sp; наявна брадиаритмія;

·   &nb= sp; серцева недостатність або діагностовано структу= рне захворювання серця; =

·   &nb= sp; інтервал QT, скоригований за методом Фредеріка (QTcF), > 450 мс (підтверд= жено повторною ЕКГ);

·   &nb= sp; рівень кальцію, ма= гнію або калію у сироватці крові нижче нижньої межі норми. =

Слід припинити прийом комбінованого режиму пре= томаніду, бедаквіліну та лінезоліду, якщо у пацієнта розвивається клінічно значуща шлуночкова аритмія або інтервал QTcF перевищує 500 мс (підтверджено да= ними повторної ЕКГ). Якщо спостерігається синкопе, слід виконати ЕКГ, щоб виявити подовження інтервалу QT.

Ризик подовження інтервалу QT при використанні комбінованої схеми не встановлений при експози= ціях вищих, ніж терапевтичні рівні. Ризик може зростати, якщо системна експозиція претоманіду підвищується.

Індуктори CYP3A4

Претоманід може частково метаболізуватися за допомогою CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікар= ськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування потужних або пом= ірних індукторів CYP3A4, таких як рифампін або ефавіренц, під час лікування препа= ратом Претоманід Маклеодс.

Вплив на репродуктивну функцію

Претоманід спричиняв атрофію яєчок і погіршував фертильність у самців щурів. Слід повідомити пацієнтів про репродуктивну токсичність, яку спостерігали в дослідженнях на тваринах, і про те, що поте= нційний вплив на чоловічу фертильність не було належним чином оцінено.

Лактоацидоз

Повідомляли про лактоацидоз під час комбінованого лікування претоманідо= м, бедаквіліном та лінезолідом. Лактатацидоз є відомою побічною реакцією лінезоліду. Пацієнтам, у яких розвинулася повторна нудота або блювання, слід негайно провести медичний огляд, в тому числі визначення рівня бікарбонату = та молочної кислоти, та розглянути можливість переривання лікування лінезолідом або комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом загал= ом. Застос= ування лінезоліду може бути відновлене у меншій дозі під ретельним контролем, коли ознаки та симптоми лактоацидозу зникнуть.

Допоміжні речовини <= o:p>

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс містить лактозу. Пацієнтам, у яких= встановлено непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб= <= /o:p>

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс містить менше 1 ммоль натрію (23 м= г) в одній таблетці, тобто вважається вільним від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду вагітним жінкам дуже обмежені. Дослідження застосування претоманіду та бедакв= іліну на тваринах не виявили пря= мого або опосередкованого шкідливого впливу на ембріофетальний розвиток. Результ= ати досліджень щодо застосування лінезоліду на тваринах продемонструва= ли наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини.

У період вагітності претоманід у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом можна застосовувати, лише якщо очікувана користь для пацієнтки перев= ищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Немає інформації щодо наявності претоманіду в жіночому молоці або його впливу на вироблення молока чи немовля, яке знаходиться на грудному годуванні. Претоманід був виявлений у молоці самок щурів. Якщо препарат наявний у тваринному молоці, цілком імовірно, що препа= рат буде наявний у жіночому молоці.

Результати досліджень щодо застосування лінезо= ліду на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у гр= удне молоко.

Невідомо, чи бедаквілін або його метаболіти пр= оникають у грудне молоко жінки.

Не можна виключити ризик для дітей грудного ві= ку. Рішення про припинення грудного годування або припинення лікування претоман= ідом необхідно прийняти, беручи до уваги користь грудного годування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильні= сть

Зниження фертильно= сті та/або токсичний вплив на яєчка спостерігали в самців щурів і мишей, яким перорально вводили претоманід. Ці ефекти асоціювалися з гормональними зміна= ми, в тому числі зі зниженням рівня інгібіну в сироватці крові та підвищенням р= івня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці гризунів. =

На даний час не мо= жна остаточно виключити ймовірність зниження фертильності та токсичного впливу = на яєчка у чоловіків.

<= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими     механізмами.
Д= ослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати= з іншими механізмами не проводили.

Претоманід може мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Повідомляли про запамороче= ння у деяких пацієнтів, які приймали лікарський засіб Претоманід Маклеодс, і у деяких пацієнтів спостерігалося порушення зору. Це слід враховувати при оці= нці здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікува= ння претоманідом повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід лікування туберкульозу.

Лікарськ= ий засіб Претоманід Маклеодс слід застосовувати у комбінації з бедаквіліном і лінезолідом. Потрібно= звернути увагу пацієнтів на необхідність завершення повного курсу лікування.

Слід застосовувати комбінований ре= жим лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом як терапію під безпосереднім наглядом лікаря (Directly Observed Therapy, DOT).

Рекомендоване дозування та тривалість прийому бедаквіліну та лінезоліду при комбінованому лікуванні з претоманідом такі:<= o:p>

˗претоманід приймати у дозі 200 мг перорально (1 табле= тка 200 мг) один раз на добу протягом 26 тижнів; слід проковтнути таблетку ціло= ю, запиваючи водою;

˗бедаквілін приймати у дозі 400 мг перорально один раз= на добу протягом 2 тижнів із подальшим переходом на прийом у дозі 200 мг тричі= на тиждень з інтервалом не менше 48 годин між прийомами протягом 24 тижнів, ус= ього протягом 26 тижнів;

˗лінезолід починати приймати з дози 1200 мг на добу перорально протягом 26 тижнів із подальшим зменшенням дози до 600 мг на доб= у і додатковим зменшенням до 300 мг на добу або перериванням прийому за потреби= в разі розвитку відомих небажаних реакцій лінезоліду – мієлосупресії, периферичної нейропатії та нейропатії зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

Приймати комбіновану схему лікування під час в= живання їжі.

Якщо лікар перериває комбінований режим лікува= ння з міркувань безпеки, пропущені дози можна компенсувати наприкінці лікування= ; лише дози лінезоліду, пропущені через побічні реакції на лінезолід, не слід компенсувати.

Лікування комбінацією претоманіду, бедаквіліну= та лінезоліду за потреби можна продовжити понад 26 тижнів. <= /p>
Обстеження перед початком комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном і лінезол= ідом

Слід оцінити симптоми та ознаки захворювання печінки (такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, темна сеча, болючість печінки та гепатомегалі= я). Потрібно виконати лабораторні обст= еження (аланін= амінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ), лужна фосфатаза та білірубін).<= /o:p>

Також необхідно виконати загальний аналіз крові. Визначити сирова= тковий рівень калію, кальцію та магнію та відкоригувати їх, якщо вони не відповіда= ють нормі. Перед початком лікування потрібно виконати ЕКГ.

Припинення лікування

Якщо прийом бедаквіліну або препарату Претоман= ід Маклеодс припиняється, слід також припинити весь комбінований режим.

Якщо прийом лінезоліду остаточно припиняється протягом перших чотирьох послідовних тижнів лікування, бедаквілін і претома= нід також слід припинити. Якщо прийом лінезоліду припинено після закінчення пер= ших чотирьох тижнів послідовного лікування, необхідно продовжувати прийом бедаквіліну та лікарського засобу Претоманід Маклеодс.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження комбінованого режиму застосування претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду не включали достатню кількість пацієнтів віком від 65 років, щоб визначити, чи відрізняється у н= их реакція від молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на безпеку, ефективність і фармакокінетику претоманіду невідомий (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Впл= ив ниркової недостатності на безпеку, ефективність і фармакокінетику претомані= ду невідомий. Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування таблеток Претоманід Маклеодс дітям не вивчали.

Передозування.

Досвіду лікування гострого передозування претоманідом немає. У разі навмисного або випадкового передозування необхід= но вживати загальних заходів для підтримки основних життєво важливих функцій, включаючи моніторинг життєво важливих показників та ЕКГ (інтервал QT).

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями під час лікування претоманідом у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом були нудота (36 %), блювання (28 %) та підвищення рівня трансаміназ (21 %).<= /p>
У 81 % та 37 % пацієнтів спостерігалися відповідно перифер= ична нейропатія та анемія, які є відомими побічними реакціями на лінезолід. Нудо= та, блювання та підвищення рівня трансаміназ є можливими побічними реакціями на= всі три лікарські засоби, що входять до схеми лікування. Слід звернутися до інструкцій для медичного застосування бедаквіліну та лінезоліду, щоб отрима= ти докладну інформацію про побічні реакції на ці два лікарські засоби.

Побічні реакції на лікарські засоби, зареєстровані у неконтрольовано= му дослідженні ІІІ фази з участю 109 пацієнтів, які отримували лікув= ання претоманідом у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом, узагальнено у табл= иці 2 за класами систем органів та частотою виникнення. Побічні реакції, які вважалися пов’язаними із застосуванням лінезоліду, позначені Δ.

Таблиця 2

Побічні реакції на претоманід, який застосовують у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом

Клас системи орг= анів

Дуже часто<= /o:p>

(≥ 1/= 10)

Часто=

(≥ 1/= 100 – < 1/10)

Нечасто

(≥ 1/= 1000 – < 1/100)

= Інфекції та інвазії=

= =

= =

= Грибкова інфекція, канди= доз ротової порожнини, грибкова інфекція ротової порожнини<= /p>

З боку крові та лімфатичної системи

Анемія Δ

Лейкопенія Δ,

нейтропенія Δ,

тромбоцитопенія Δ

Лімфоцитопенія Δ,

панцитопенія Δ

Порушення метаболізму та харчування

Зниження апетиту

Гіпоглікемія, лактоацидоз Δ

Ацидоз Δ, зневоднення, гіпокальціємія, гіповолемія, гіпомагніємія

З боку психіки

Безсоння

Тривожність, депресія

З боку нервової системи

Периферична нейропатія*Δ, головний біль

Дисгевзія, запаморочення

З боку органів зору

Порушення зору*,

подразнення очей,

біль в очах,

нейропатія зорового нерва*Δ

Порушення з боку кришталика, сухість очей, свербіж очей, набрякліс= ть очей, набряк диска зорового нерва, пресбіопія

З боку органів слуху та рівноваги

Глухота

З боку серця

Пальпітація, синусова тахікардія

З боку судин

Артеріальна гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудно= ї клітки та середостіння

Кашель, носові

кровотечі

З боку травної системи

Нудота, блювання, диспепсія, біль у животі

Гастрит*, діарея, запор, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, панкреатит*

Метеоризм, глосодинія, блювання кров’ю

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня трансаміназ*

Гіпербілірубінемія

Гепатомегалія, жовтяниця

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Акне*, свербіж*, висип*

Сухість шкіри,

алопеція

Алергічний дерматит, гіперпігментація шкіри

З боку кістково-м’язової системи та спол= учної тканини

Кістково-м’язовий біль

Спазми м’язів

Кістково-м’язова скутість

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Еректильна дисфункція, метрорагія

Загальні порушення та стан у місці введення

Втомлюваність, астенія

Нездужання

Дослідження

Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня аміла= зи*

Подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня сечо= вини в крові, підвищення рівня ліпази*

Наявність альбуміну в сечі, підвищення рівня креатиніну в крові, п= ідвищення рівня креатинфосфокінази МВ у крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові, зниження ниркового кліренсу креатиніну

* Вибрані терміни згорнуті таким чином: периферична нейропатія (відчуття печіння, гіпестезія, гіпорефлексія, периферична нейропатія, парестезія, периферична моторна нейропатія, перифер= ична сенсомоторна нейропатія, периферична сенсорна нейропатія); гастрит (гастрит, хронічний гастрит); акне (акне, вугровий дерм= атит); анемія (анемія); біль опорно-рухового апарату (артралгія, біль у спині, кос= тохондрит, міалгія, біль у кінцівках); підвищення рівня трансаміназ (підвищення АЛТ, п= ідвищення АСТ, медикаментозне ураження печінки, підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, підвищення показників функції печінки, підвищенн= я рівня трансаміназ); висип (висип, еритематозний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, везикулярний висип); свербіж (свербіж, генералізований свербіж, сверблячий висип); біль у животі (біль у животі, біль у нижній час= тині живота, біль у верхній частині живота, болючість живота); інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, грип, інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмоні= я); гіперамілаземія (підвищення рівня амілази, гіперамілаземія); кашель (кашель, продуктивний кашель); порушення зору (затуманення зору, зниження гостроти з= ору, порушення зору); нейтропенія (нейтропенія); артеріальна гіпертензія (підвищ= ення артеріального тиску, гіпертензія); гіперліпаземія (гіперліпаземія, підвищен= ня рівня ліпази); тромбоцитопенія (тромбоцитопенія); нейропатія зорового нерва (нейропатія зорового нерва, неврит зорового нерва); панкреат= ит (панкреатит, геморагічний панкреатит).

Таблиця 3

Відхилення від норми лабораторних показників

Перевищення показника верхньої межі норми

(ВМН)

Комбіноване лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом (N =3D 109)

n (%)

Трансамінази та білірубін

Аланінамінотрансфераза (АЛТ)

·     &nbs= p;   3 та ≤ 5 × ВМН

6 (6)

·     &nbs= p;   5 та ≤ 8 × ВМН

5 (5)

·     &nbs= p;   8 × ВМН  = ;

1 (1)

Аспартатамінотрансфераза (АСТ)

·     &nbs= p;   3 та ≤ 5 × ВМН

7 (6)

·     &nbs= p;   5 та ≤ 8 × ВМН

2 (2)

·     &nbs= p;   8 × ВМН  = ;

1 (1)

Загальний білірубін

·     &nbs= p;   1 × ВМН та ≤= 2 × ВМН

6 (6)

·     &nbs= p;   2 × ВМН  = ;

2 (2)

Загальний аналіз крові

Гемоглобін

≤ 79 г/л

6 (6)

Абсолютна кількість нейтрофілів

≤ 0,749×10⁹=

5 (5)

Тромбоцити

≤ 49×10⁹

2 (2)

Біохімічний аналіз сироватки крові

Ліпаза

·     &nbs= p;   2 × ВМН  = ;

5 (5)

= ВМН – верхня межа норми.&nbs= p;

&n= bsp;

О= пис окремих побічних реакцій=

П= ідвищення рівня трансаміназ

У дослідженні Nix-TB, в якому 109 пацієнтів отри= мували лікування претоманідом у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом, у 21&nbs= p;% пацієнтів спостерігалася побічна реакція у вигляді підвищення рівня трансаміназ (дуже часто). За винятком одного пацієнта, який помер від пневмонії та сепсису, всі пацієнти, в яких розвинулося підвищення рівня трансаміназ, змогли продовжити або поновити терапію після переривання й завершити повний курс лікування.

Подовження інтервалу QT на ЕКГ <= o:p>

Подовження інтервалу QT є відомою побічною реакцією на бедаквілін. Встановлено, що бедаквілін у комбінації з претоманідом призводить до більш подовженого інтервалу QT, ніж очікувалося при застосуванні лише бедаквіліну.

Однак вплив претоманіду не повністю охарактеризований. У дослідженні Nix-TB у 6 пацієнтів (5,5 %, часто) спостерігалося подовження інтервалу QT. Протягом усього дослідження Nix-TB у жодного пацієнта під час лікування не зареєстровано QTcF вище 480 мс. Повідомлялося, що в од= ного пацієнта зміна QTcF від початкового рівня перевищувала 60 мс.

Мієлосупресія
Мієлосупресія є відомою побічною реакцією лінезоліду. Найпоширенішою гемопоетичною цитопенією була анемія (37 %). Більшість цитопеній починалися через 2 тижні лікування. У трьох пацієнтів спостерігалася цитопенія, яка вважалася серйозною: нейтропенія в 1 пацієнта= та анемія у 2 пацієнтів. Усі 3 серйозні побічні реакції призвели до припинення прийому лінезоліду або всіх компонентів комбінованого режиму лікування претоманідом, бедаквіліном і лінезолідом, і всі побічні реакції зникли.

Периферична нейропатія

Периферична нейропатія є відомою побічною реак= цією лінезоліду. У дослідженні Nix-TB периферична нейропатія була зареєстрована у 81 % пацієнтів. Більшість цих побічних реакцій (64 %) виник= али після 8 тижнів лікування та призводили до переривання дозування, зменшення = дози або припинення лікування лінезолідом. Периферична нейропатія тяжк= ого, середнього та легкого ступеня тяжкості спостерігалась у 22 %, 32 % та 26 % пацієнтів відповідно. <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Побічна = реакція, пов’язана з периферичною нейропатією, не призвела до припинення всього режи= му дослідження.

Нейропатія зорового нерва

Нейропатія зорового нерва є відомим побічним фактором реакції на лінезолід. У двох пацієнтів (2 %) у дослідженні = Nix-TB після 16 тижнів лікування розвинулася нейропатія зорового нерва. Обидва випадки б= ули серйозними, підтвердженими при обстеженні сітківки як оптична нейропатія/неврит, і призвели до припинення прийому лінезоліду; обидві побі= чні реакції зникли.

Повідомлення про підозрювані побічні реакц= ії

Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.go= v.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання <= /h1>
Зберігати при температурі не вище 30 °С в = захищеному від світла місці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.<= o:p>

&nb= sp;

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 19 блістерів у картонній упаковці.

По 14 таблеток у блістері, по 13 блістерів у картонній упаковці.

&n= bsp;

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

Плот № від М-50 до M- 54-А, Індор Спешиал Економік Зоун, Фаза II, Пітхампут, Дхар Мадх’я Прадеш, 454774, Індія (IND).<= /span>

Фармакокінетичний показник	Разовий прийом 200 мг натще	Разовий прийом 200 мг після вживання їжі	Рівноважний стан 200 мг один раз на добу натще
1,1 (0,2)	2,0 (0,3)	1,7 (0,3)
^† 28,1 (8,0)	^† 51,6 (10,1)	^§30,2 (3,7)
28,8 (8,3)	53,0 (10,6)	НВ
*T_max (год)	4,0 (2,0, 6,0)	5,0 (3,0, 8,1)	4,5 (2,0, 8,0)
180 (51,3)	97,0 (17,2)	НВ
7,6 (2,5)	3,9 (0,8)	НВ
16,9 (3,1)	17,4 (2,8)	16,0 (1,6)

Клас системи орг= анів	Дуже часто<= /o:p> (≥ 1/= 10)	Часто= (≥ 1/= 100 – < 1/10)	Нечасто (≥ 1/= 1000 – < 1/100)
= Інфекції та інвазії=	= =	= =	= Грибкова інфекція, канди= доз ротової порожнини, грибкова інфекція ротової порожнини<= /p>
З боку крові та лімфатичної системи	Анемія Δ	Лейкопенія Δ, нейтропенія Δ, тромбоцитопенія Δ	Лімфоцитопенія Δ, панцитопенія Δ
Порушення метаболізму та харчування	Зниження апетиту	Гіпоглікемія, лактоацидоз Δ	Ацидоз Δ, зневоднення, гіпокальціємія, гіповолемія, гіпомагніємія
З боку психіки		Безсоння	Тривожність, депресія
З боку нервової системи	Периферична нейропатія*Δ, головний біль	Дисгевзія, запаморочення
З боку органів зору		Порушення зору, подразнення очей, біль в очах, нейропатія зорового нерваΔ	Порушення з боку кришталика, сухість очей, свербіж очей, набрякліс= ть очей, набряк диска зорового нерва, пресбіопія
З боку органів слуху та рівноваги			Глухота
З боку серця			Пальпітація, синусова тахікардія
З боку судин			Артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудно= ї клітки та середостіння			Кашель, носові кровотечі
З боку травної системи	Нудота, блювання, диспепсія, біль у животі	Гастрит, діарея, запор, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, панкреатит	Метеоризм, глосодинія, блювання кров’ю
З боку гепатобіліарної системи	Підвищення рівня трансаміназ*	Гіпербілірубінемія	Гепатомегалія, жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Акне, свербіж, висип*	Сухість шкіри, алопеція	Алергічний дерматит, гіперпігментація шкіри
З боку кістково-м’язової системи та спол= учної тканини	Кістково-м’язовий біль	Спазми м’язів	Кістково-м’язова скутість
З боку репродуктивної системи та молочних залоз			Еректильна дисфункція, метрорагія
Загальні порушення та стан у місці введення		Втомлюваність, астенія	Нездужання
Дослідження	Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня аміла= зи*	Подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня сечо= вини в крові, підвищення рівня ліпази*	Наявність альбуміну в сечі, підвищення рівня креатиніну в крові, п= ідвищення рівня креатинфосфокінази МВ у крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові, зниження ниркового кліренсу креатиніну

Перевищення показника верхньої межі норми (ВМН)	Комбіноване лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом (N =3D 109) n (%)
Трансамінази та білірубін
Аланінамінотрансфераза (АЛТ)
· &nbs= p; 3 та ≤ 5 × ВМН	6 (6)
· &nbs= p; 5 та ≤ 8 × ВМН	5 (5)
· &nbs= p; 8 × ВМН = ;	1 (1)
Аспартатамінотрансфераза (АСТ)
· &nbs= p; 3 та ≤ 5 × ВМН	7 (6)
· &nbs= p; 5 та ≤ 8 × ВМН	2 (2)
· &nbs= p; 8 × ВМН = ;	1 (1)
Загальний білірубін
· &nbs= p; 1 × ВМН та ≤= 2 × ВМН	6 (6)
· &nbs= p; 2 × ВМН = ;	2 (2)
Загальний аналіз крові
Гемоглобін
≤ 79 г/л	6 (6)
Абсолютна кількість нейтрофілів
≤ 0,749×10⁹=	5 (5)
Тромбоцити
≤ 49×10⁹	2 (2)
Біохімічний аналіз сироватки крові
Ліпаза
· &nbs= p; 2 × ВМН = ;	5 (5)