ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

ТАЛІДОМІД-МІЛІ

(THALIDOMIDE-MILI)

Склад:

діюча
речовина: талідомід;

1 капсула містить
талідоміду 50
мг;

допоміжні
речовини:

гранульований
порошок:
целюлоза
мікрокристалічна,
лактози моногідрат,
крохмаль
прежелатинізований,
кремнію
діоксид
колоїдний
безводний,
магнію стеарат;

склад
твердої
желатинової
капсули
(розмір «4»): титану
діоксид (Е 171),
желатин, вода
очищена,

склад
чорного
чорнила (Black Ink): шелак
(Е 904), етанол
безводний,
спирт
ізопропіловий,
спирт
бутиловий,
пропіленгліколь,
аміаку
розчин
концентрований,
заліза оксид
чорний (Е 172),
калію
гідроксид,
вода очищена.

Лікарська
форма. Капсули
тверді
желатинові.

Основні
фізико-хімічні
властивості: тверда
желатинова
капсула що
складається
з білого
непрозорого
корпусу та
ковпачка з
написом «SML»
на ковпачку
та «28» – на
корпусі
чорним
чорнилом, яка
містить
гранульований
порошок від
білого до
майже білого
кольору.

Фармакотерапевтична
група. Імуносупресанти,
інші
імуносупресанти.
Код АТХ L04A X02.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Талідомід
має
хіральний
центр і
клінічно використовується
як рацемат (+)-(R)-
та (–)-(S)-талідоміду.
Спектр дії
талідоміду
повністю не охарактеризований.

Механізм
дії

Талідомід
чинить
імуномодулювальну,
протизапальну
та
потенційну
протипухлинну
дію.

Дані
досліджень in
vitro та
клінічних
випробувань
свідчать про
те, що
імуномодулювальна,
протизапальна
та протипухлинна
дія
талідоміду
може бути пов’язана
з
пригніченням
надмірного
утворення
фактора
некрозу
пухлини
альфа (TNF-α), зниженням
модуляції
адгезивних
молекул поверхні
окремих
клітин,
втягнутих у
міграцію
лейкоцитів,
та антиангіогенною
активністю.
Талідомід також
є
небарбітуратовим
центральноактивним
снодійним
заспокійливим
засобом. Він
не має
антибактеріальної
дії.

Фармакокінетика

Абсорбція. При
застосуванні
всередину
талідомід всмоктується
повільно.
Максимальна
концентрація
в плазмі
досягається  через
1–5 годин.
Одночасне
застосування
з їжею
сповільнює
абсорбцію,
але не змінює
загальний
ступінь
абсорбції.

Розподіл. Встановлено,
що
зв’язування
енантіомерів
(+)-(R) та (–)-(S) з
білками
плазми
становить 55 % і 65
% відповідно.
Талідомід
присутній у
спермі пацієнтів
чоловічої
статі у
кількостях,
подібних до
концентрацій
у плазмі (див.
розділ «Особливості
застосування»).
На розподіл талідоміду
не впливають
суттєво вік,
стать, функція
нирок і
біохімічні
показники
крові.

Метаболізм.
Талідомід
метаболізується
майже виключно
шляхом
неферментативного
гідролізу. У плазмі
незмінений
талідомід
становить 80 % компонентів
кровообігу.
Незмінений
талідомід
був
незначним
компонентом
(< 3 % дози) у сечі.
Окрім
талідоміду, у
плазмі крові
і переважно в
сечі
присутні
гідролітичні
продукти
N-(o-карбоксибензоїл)глутаримід
та фталоїл
ізоглутамін,
що
утворюються
за допомогою
неферментативних
процесів.
Окислювальний
метаболізм
не має
значного
впливу на загальний
метаболізм
талідоміду.
Існує мінімальний
метаболізм
талідоміду в
печінці, який
каталізується
цитохромом P450.
Деякі дані in vitro
свідчать про
те, що
преднізон
може спричинити
індукцію
ферментів,
зменшуючи
системний
вплив
лікарських
засобів, які
застосовуються
одночасно.
Релевантність
цих результатів
in vivo невідома.

Елімінація. Середній
період
напіввиведення
талідоміду з
плазми після
одноразовго
перорального
прийому дози
від 50 мг до 400 мг
становив 5,5–7,3 години.
Після
одноразової
пероральної
дози 400 мг
радіоактивно
міченого
талідоміду
загальне
середнє
відновлення
становило 93,6 % введеної
дози на 8-й
день. Більша
частина радіоактивної
дози
виводилася
протягом 48
годин після
введення
дози.
Основний
шлях виведення
був із сечею (>
90 %), тоді як
виділення з
калом було
незначним.

Існує
лінійна
залежність
між масою
тіла і розрахунковим
кліренсом
талідоміду; у
пацієнтів із
множинною
мієломою з
масою тіла 47–133
кг кліренс
талідоміду
становив
приблизно 6–12
л/год, що
означає
збільшення
кліренсу
талідоміду
на 0,621 л/год на 10
кг
збільшення маси
тіла.

Лінійність/нелінійність.
Загальна
системна
експозиція (AUC)
пропорційна
дозі в умовах
одноразового
введення. Залежності
фармакокінетики
від часу не
спостерігалося.

Порушення
функції
печінки та
нирок.
Ступінь
метаболізму
талідоміду
системою
цитохрому Р450
печінки є
мінімальною,
і незмінений
талідомід не
виводиться
нирками. Параметри
функції
нирок (КК
[кліренс
креатиніну])
і функції
печінки
(біохімія
крові) вказують
на
мінімальний
вплив
функції нирок
і печінки на
фармакокінетику
талідоміду.
Таким чином,
не
очікується
змін метаболізму
талідоміду
при
порушенні
функції печінки
або нирок.
Дані щодо
пацієнтів із
термінальною
стадією
ниркової
недостатності
свідчать про
відсутність
впливу
функції
нирок на
фармакокінетику
талідоміду.

Клінічні
характеристики

Показання

Застосовувати
як терапію
першої лінії
в комбінації
з мелфаланом
і
преднізоном
для пацієнтів
віком ≥ 65
років із
множинною
мієломою (ММ),
які раніше не
проходили
лікування, та
пацієнтів,
яким не можна
проводити високодозову
хіміотерапію.

ТАЛІДОМІД-МІЛІ
призначається
та відпускається
відповідно
до умов
Програми
запобігання
вагітності
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Протипоказання.

Підвищена
чутливість
до діючої
речовини або
до будь-якої
з допоміжних
речовин лікарського
засобу.

Вагітні
жінки (див.
розділ «Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю»).

Жінки
репродуктивного
віку, якщо не
виконуються
всі умови Програми
запобігання
вагітності
(див. розділи
«Особливості
застосування»
та «Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю»).

Чоловіки,
які не
використовують
адекватні
протизаплідні
засоби (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій

Талідомід
є поганим
субстратом
для агентів, що індукують
цитохром P450, тому
клінічно
важлива
взаємодія з
лікарськими
засобами, які
є
інгібіторами
та/або індукторами
цієї
ферментної
системи, малоймовірна.
Неферментативний
гідроліз талідоміду,
який є
основним
механізмом
кліренсу,
свідчить про
те, що
потенціал
міжлікарських
взаємодій з
талідомідом
низький.

Посилення
седативних
ефектів
інших лікарських
засобів. Талідомід
має
седативні
властивості,
тому може
посилювати
седативний
ефект, викликаний
анксіолітиками,
снодійними,
антипсихотичними
засобами,
H1-антигістамінними
препаратами,
похідними
опіатів,
барбітуратами
та алкоголем.
Слід з
обережністю
застосовувати
талідомід у
комбінації з
лікарськими
засобами, що
викликають
сонливість.

Ефект
брадикардії. Оскільки
талідомід
здатний
індукувати брадикардію,
слід бути
обережними з
лікарськими
засобами, які
мають таку
саму фармакодинамічну
дію, зокрема
з активними
речовинами,
що індукують пароксизмальну
шлуночкову
тахікардію типу
«пірует» (torsade de pointes),
бета-блокаторами
або
антихолінестеразними
засобами.

Лікарські
засоби, які
спричиняють
периферичну
нейропатію. Лікарські
засоби, які
пов’язані з
периферичною
нейропатією
(наприклад,
вінкристин і
бортезоміб),
слід
застосовувати
з обережністю
пацієнтам,
які
отримують
талідомід.

Гормональні
контрацептиви.
Талідомід
не взаємодіє
з
гормональними
контрацептивами.
Під час
досліджень у
10 здорових
жінок
вивчали
фармакокінетичні
профілі
норетиндрону
та
етинілестрадіолу
після
введення
одноразової
дози, що
містила 1,0 мг
норетиндрону
ацетату та 0,75
мг етинілестрадіолу.
Результати
були
подібними як
при
одночасному
застосуванні
талідоміду 200
мг/добу, так і
без нього до
порівнянних
рівнів. Однак
комбіновані
гормональні
контрацептиви
не
рекомендуються
через
підвищений
ризик
розвитку
венозної
тромбоемболії.

Варфарин.
Багаторазове
введення 200 мг
талідоміду
протягом 4
днів не
впливало на
міжнародне
нормалізоване
відношення
(МНВ) у
здорових
добровольців.
Однак через
підвищений
ризик тромбозу
у хворих на
рак і
потенційно
прискорений
метаболізм
варфарину з
кортикостероїдами,
рекомендується
ретельний
моніторинг
значень МНВ
під час
комбінованого
лікування
талідомідом
і
преднізоном,
а також протягом
перших
тижнів після
закінчення
цього лікування.

Дигоксин.
Талідомід
не взаємодіє
з дигоксином.
У 18 здорових
чоловіків-добровольців
багаторазове
введення 200 мг
талідоміду
не мало помітного
впливу на
фармакокінетику
одноразової
дози
дигоксину.
Крім того,
одноразове введення
0,5 мг
дигоксину не
мало
помітного впливу
на
фармакокінетику
талідоміду.
Невідомо, чи
буде ефект
іншим у
пацієнтів із
множинною
мієломою.

Особливості
застосування.

Тератогенні
ефекти

Талідомід
чинить
виражену
тератогенну
дію у людини
і часто може
викликати
важкі і небезпечні
для життя
вроджені
вади. Талідомід
в жодному
разі не
можна
застосовувати
вагітним
жінкам або
жінкам, які
можуть завагітніти,
якщо не
будуть
виконані
всі умови
Програми
запобігання
вагітності.
Умови Програми
запобігання
вагітності
повинні
виконуватися
для всіх
пацієнтів
чоловічої
та жіночої
статі.

Критерії
для жінок,
які не мають
здатності до
дітонародження

Жінки
— пацієнтки
або
партнерки
чоловіків-пацієнтів
вважаються
здатними до
дітонародження,
окрім
випадків,
коли наявний
хоча б один
із
перерахованих
критеріїв:

·    вік
≥ 50 років і
тривалість
природної
аменореї ≥ 1
року
(аменорея
внаслідок
онкотерапії або
у період
лактації не
виключає
наявність
репродуктивного
потенціалу);

·    передчасне
згасання
функції
яєчників, підтверджене
спеціалістом-гінекологом;

·    двобічна
сальпінгоофоректомія
або гістеректомія
в анамнезі;

·    генотип
XY, синдром
Тернера,
агенезія
матки.

Рекомендації

Для
жінок
репродуктивного
віку
застосування
талідоміду
протипоказано,
якщо не виконується
хоча б одна з
нижченаведених
умов:

·    пацієнтка
розуміє
очікуваний
тератогенний
ризик для
майбутньої
дитини;

·    пацієнтка
розуміє
необхідність
безперервного
застосування
ефективних
методів контрацепції
за 4 тижні до
початку
лікування,
протягом
повного
циклу
лікування та
впродовж 4
тижнів після
закінчення
лікування;

·    навіть
якщо жінка
репродуктивного
віку має
аменорею,
вона повинна
дотримуватися
всіх порад
щодо
ефективної
контрацепції;

·    пацієнтка
повинна бути
у змозі
використовувати
ефективні
засоби
контрацепції;

·    пацієнтка
повинна бути
проінформованою,
розуміти
можливі
наслідки
вагітності
та необхідність
швидкого
звернення за
консультацією
при підозрі
на настання
вагітності;

·    пацієнтка
розуміє
необхідність
розпочати
лікування
талідомідом
одразу після
негативного
тесту на
вагітність;

·    пацієнтка
розуміє і
погоджується
проводити
тест на
вагітність
кожні 4 тижні,
за винятком
випадків
підтвердженої
стерилізації
маткових
труб;

·    пацієнтка
визнає, що
розуміє
небезпеку та необхідність
у запобіжних
заходах,
пов’язаних
із
застосуванням
талідоміду.

Оскільки
талідомід
виявляється
у сім’яній
рідині, усі
пацієнти
чоловічої
статі, які
приймають
талідомід,
повинні:

·    усвідомлювати
існування
тератогенного
ризику при
здійсненні
статевого
акту з вагітною
жінкою або
жінкою з
репродуктивним
потенціалом;

·    розуміти
необхідність
використання
презерватива
(навіть якщо
у чоловіка
була вазектомія),
під час
статевого
акту з
вагітною жінкою
або жінкою з
репродуктивним
потенціалом,
яка не
використовує
ефективну
контрацепцію,
у період
лікування та
протягом 7 днів
після
переривання
застосування
та/або
припинення
лікування;

·    розуміти,
що якщо його
жінка-партнерка
завагітніла
під час його
лікування
талідомідом
або протягом
7 днів після
припинення
терапії, він
повинен
негайно
проінформувати
про це свого
лікаря, а
його
партнерці
рекомендується
звернутися
за
консультацією
до
лікаря-тератолога.

Лікар,
який
призначає
талідомід
жінкам репродуктивного
віку, повинен
бути певним,
що:

·    пацієнтка
дотримується
умов
Програми запобігання
вагітності,
зокрема
упевнитися,
що вона
належним
чином
розуміє
проблему;

·    пацієнтка
погоджується
дотримуватися
усіх
вищезазначених
умов.

Правила
контрацепції

Жінки
репродуктивного
віку повинні
використовувати
один із
високоефективних
методів
контрацепції
протягом 4
тижнів до початку
терапії, під
час усього
курсу лікування,
а також
протягом 4
тижнів після
завершення
терапії
талідомідом,
навіть у разі
тимчасового
припинення
терапії, якщо
пацієнтка не
погоджується
на абсолютне
та тривале
статеве
утримання
протягом
місяця.

У
випадку, коли
пацієнтка не
використовує
ефективну
контрацепію,
вона повинна
бути направлена
до фахівця
для підбору
ефективного
методу
контрацепції.

Ефективними
методами
контрацепції
можна
вважати такі:

–
імпланти;

–
внутрішньоматкові
системи (ВМС),
які виділяють
левоноргестрел;

–
депо-препарати
медроксипрогестерону
ацетату;

–
стерилізація
маткових
труб;

–
вазектомія
партнера
(підтверджується
двома
негативними
аналізами
сім’яної рідини);

–
інгібітори
овуляції, що
містять
тільки прогестерон
(наприклад,
дезогестрел).

Не
рекомендується
застосовувати
комбіновані
пероральні
контрацептиви
пацієнтам із
ММ через
підвищений
ризик
розвитку венозної
тромбоемболії
(див. розділ
«Взаємодія з
лікарськими
засобами та
інші види взаємодій»).
Якщо
пацієнтка
застосовує
комбіновані
пероральні
контрацептиви,
то вона
повинна
перейти на
один з
ефективних
методів, що
перераховані
вище. Ризик
венозної
тромбоемболії
існує
протягом 4–6
тижнів після
припинення
прийому
комбінованих
пероральних
контрацептивів.

Тест
на
вагітність

Тест
на
вагітність у
жінок
дітородного
віку
потрібно
виконувати
під медичним
наглядом, як
зазначено
нижче, при
мінімальній чутливості
тесту
25 мМО/мл. Ця
вимога
стосується і
жінок
дітородного
віку, які
практикують
абсолютне та
тривале
статеве
утримання.

До
початку
лікування.
Тест на
вагітність
слід
виконувати
під медичним
наглядом під
час
консультування,
коли
талідомід
вже
призначено,
або за 3 дні до
візиту до
лікаря, якщо
пацієнтка
користувалась
ефективними
методами
контрацепції
не менше 4
останніх
тижнів.
Результати
тесту
повинні
підтвердити
факт
відсутності
вагітності у
пацієнтки,
коли вона
починає
лікування
талідомідом.

Подальше
спостереження
та
закінчення
лікування. Тест на
вагітність
слід
повторювати
під медичним
наглядом
кожні 4 тижні,
охоплюючи 4 тижні
після
закінчення
лікування, за
винятком
випадків,
коли є
підтвердження
трубної
стерилізації.
Ці тести на
вагітність
слід
проводити у
день
призначення
або за 3 дні до
візиту до
лікаря.

Чоловіки

Оскільки
талідомід
присутній у
спермі, усі
пацієнти
чоловічої
статі
повинні
використовувати
презервативи
у період
лікування,
під час
перерви в
прийомі
препарату та протягом
принаймні 7
днів після
припинення
лікування
під час
статевого
акту з вагітною
жінкою або
жінкою
репродуктивного
віку, яка не
використовує
ефективні
засоби контрацепції.

Пацієнти
чоловічої
статі не
повинні здавати
сперму у
період
лікування
(включаючи перерву
в дозі) і
принаймні
протягом 7
днів після
припинення
прийому
талідоміду.

Обмеження
щодо
призначення
та відпуску

Видавати
лікарський
засіб жінкам
зі збереженою
здатністю до
дітонародження
слід не
більше ніж на
4 тижні
лікування
відповідно
до
затверджених
схем за показанням
(див. розділ
«Показання»),
а для продовження
лікування
потрібен
новий рецепт.
В ідеалі,
тест на
вагітність,
видача
рецепта та
видача
препарату
повинні
відбуватися в
один день.
Видача талідоміду
жінкам дітородного
віку повинна
відбутися
протягом 7
днів після
призначення.

Для
всіх інших
пацієнтів
рецепти на
талідомід
можуть бути
видані на
максимальну
тривалість
лікування 12
тижнів, а для
продовження
лікування
потрібен
новий рецепт.

Додаткові
запобіжні
заходи

Пацієнтів
слід
проінструктувати,
що ніколи не
можна давати
цей
лікарський
засіб іншій
особі, а
невикористані
капсули
після закінчення
лікування
слід
повернути
своєму
фармацевту.

Пацієнти
не повинні
бути
донорами під
час лікування
(включаючи
перерву в
прийомі препарату)
і принаймні
протягом 7
днів після припинення
прийому
талідоміду.

Медичні
працівники
та особи, які
доглядають
за ними,
повинні
носити
одноразові
рукавички
під час
роботи з
блістером
або капсулою.
Вагітним
жінкам або
жінкам, які
підозрюють,
що вони
можуть бути
вагітними, не
слід
доторкатися
до блістерів
або капсул
(див. розділ
«Умови
зберігання»).

Навчальні
матеріали

Для
підвищення
безпеки
пацієнтів та
зниження
ризику
виникнення
тератогенного
ефекту під
час
застосування
талідоміду
власник
реєстраційного
посвідчення
забезпечує
лікарів
навчальними
матеріалами,
які
включають у
себе всю
необхідну
інформацію
про можливі
тератогенні
ефекти
внаслідок
лікування
талідомідом,
рекомендації
щодо
ефективної
контрацепції
під час, до та
після
терапії, а
також
інформацію
щодо використання
тестів для
визначення
вагітності.

Лікар,
який виписує
рецепти,
повинен
поінформувати
пацієнтів
чоловічої та
жіночої статі
про
існування
тератогенного
ризику і
про
необхідність
суворих
заходів для
запобігання
вагітності (відповідно
до Програми
запобігання
вагітності), а
також
забезпечити
пацієнтів
навчальною
брошурою,
картою
пацієнта
та/або
еквівалентними
матеріалами
відповідно
до
національної
системи
ідентифікаційних
карт
пацієнтів.

Контрольована
на
національному
рівні система
розподілу
реалізується
у співпраці з
державними
уповноваженими
органами. Контрольована
система
розподілу
включає використання
карт
пацієнтів
або еквівалентної
документації
для контролю
призначення
та видачі
препарату і збір
детальних
даних, що
стосуються
показань, щоб
відстежити
використання
не за призначенням
на території
України. В
ідеалі,
проведення
тесту на
вагітність, призначення
лікування та
видача
препарату
повинні
відбуватися
в один і той
же день. Видачу
талідоміду
жінкам
репродуктивного
віку слід
провести
протягом 7
днів після
призначення
терапії і
отримання
негативного
результату
тесту на
вагітність,
виконаного під
наглядом
медичного
працівника.

Аменорея

Застосування
талідоміду
може бути
пов’язане з
порушеннями
менструального
циклу, включаючи
аменорею.
Слід вважати,
що аменорея
під час
терапії
талідомідом
є наслідком
вагітності,
поки не буде
медично
підтверджено,
що пацієнтка
не вагітна.
Чіткий механізм,
за допомогою
якого
талідомід
може індукувати
аменорею, не
з’ясований.
Зазначені
явища
виникали у
молодих
(пременопаузних)
жінок
(середній вік
36 років), які
отримували
талідомід за
показанням
немножинної мієломи,
починалися
протягом 6
місяців після
початку лікування
та зникали
після
припинення
прийому
талідоміду. У
задокументованих
випадках з
визначенням
гормонів
аменорея була
пов’язана зі
зниженням
рівня
естрадіолу
та
підвищенням
рівня
фолікулостимулювального
гормону /
лютеїнізувального
гормону.
Антиоваріальні
антитіла
були негативними,
а рівень
пролактину
був у межах
норми.

Серцево-судинні
порушення

Інфаркт
міокарда. Інфаркт
міокарда (ІМ)
було
зареєстровано
у пацієнтів,
які
отримували
талідомід,
особливо у
тих, які мали
фактори
ризику. За
станом
пацієнтів, що
мають відомі
фактори ризику
ІМ, зокрема
наявність
тромбозу в
анамнезі,
необхідно
уважно
стежити та
вжити заходів
для того, щоб
звести до
мінімуму всі
фактори
ризику, які
можливо
(наприклад,
куріння,
артеріальна
гіпертензія,
гіперліпідемія).

Венозні
та
артеріальні
тромбоемболії.
Пацієнти, які
отримують
талідомід,
мають підвищений
ризик
венозної
тромбоемболії
(переважно
тромбоз
глибоких вен
і емболія легеневої
артерії) та
артеріальної
тромбоемболії
(переважно
інфаркт
міокарда та цереброваскулярні
порушення)
(див. розділ «Побічні
реакції»).
Ризик є
найбільшим
протягом
перших 5
місяців
терапії.
Рекомендації
щодо
профілактики
тромбів і
дозування / антикоагулянтної
терапії
наведені в
розділі
«Спосіб
застосування
та дози».

Тромбоемболії  в
анамнезі або
супутнє
застосування
еритропоетичних
засобів чи
інших
засобів,
таких як
замісна
гормональна
терапія,
також
підвищують
ризик тромбоемболії.
Таким чином,
ці засоби
слід застосовувати
з
обережністю
пацієнтам із
множинною
мієломою, які
отримують
талідомід з
преднізоном
і мелфаланом.
При
концентрації
гемоглобіну
понад 12 г/дл потрібно
припинити
використання
стимуляторів
еритропоезу.
Слід вжити
заходів для
того, щоб
звести до
мінімуму всі
фактори ризику,
які можливо
(наприклад,
куріння,
артеріальна
гіпертензія,
гіперліпідемія).

Пацієнтам і
лікарям
рекомендується
стежити за
ознаками та
симптомами
тромбоемболії.
Пацієнтам
слід дати
вказівку
звернутися
до лікаря при
розвитку
таких
симптомів, як
утруднене
дихання, біль
у грудях,
набряк руки
або ноги.

Розлади
щитовидної
залози

Були
зареєстровані
випадки
гіпофункції щитовидної
залози. Перед
початком
лікування
слід оцінити
супутні
захворювання,
що здатні
впливати на функцію
щитовидної
залози.
Рекомендується
проводити
оцінку
функції
щитовидної залози
перед
початком
лікування та
її регулярний
контроль на
тлі
застосування
препарату.

Периферична
нейропатія

Периферична
нейропатія є
дуже
поширеною потенційно
важкою
побічною
реакцією на лікування
талідомідом,
яка може
призвести до
необоротного
пошкодження
(див. розділ «Побічні
реакції»). У
дослідженні 3
фази
середній
час до
першого
явища
нейропатії
становив 42,3
тижня. Якщо у
пацієнта
виникає
периферична
нейропатія,
потрібно
дотримуватись
інструкцій
зі зміни дози
та схеми,
наведених у
розділі «Спосіб
застосування
та дози».

Рекомендується
ретельний
моніторинг
стану
пацієнтів
щодо
симптомів
нейропатії. Ці
симптоми
включають
парестезію,
дизестезію,
дискомфорт,
порушення
координації
або
слабкість.

Рекомендується
проводити
клінічне та
неврологічне
обстеження
пацієнтів
перед початком
терапії
талідомідом,
а також проводити
регулярний
моніторинг
під час лікування.

Лікарські
засоби, що
пов’язані з
нейропатією,
слід
застосовувати
з
обережністю
пацієнтам,
які
отримують
талідомід
(див. розділ
«Взаємодія з
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Талідомід
також може
посилити
наявну нейропатію,
тому його не
слід
застосовувати
пацієнтам із
клінічними
ознаками або
симптомами
периферичної
нейропатії,
якщо тільки
клінічні
переваги не
переважають
ризики.

Синкопе,
брадикардія
та
атріовентрикулярна
блокада

Слід
спостерігати
за
пацієнтами
щодо синкопе,
брадикардії
та
атріовентрикулярної
блокади; може
потребуватися
зменшення дози
або
припинення
лікування.

Легенева
гіпертензія

Повідомлялося
про випадки
легеневої
гіпертензії,
деякі з
летальним
наслідком, у
пацієнтів,
які
отримували
лікування
талідомідом.

Перед
початком та
під час
терапії
талідомідом
пацієнтів
слід
обстежити на
наявність
ознак і
симптомів
основного
серцево-легеневого
захворювання.

Гематологічні
розлади

Нейтропенія. Частота
нейтропенії 3
або 4 ступеня,
про яку повідомлялося
як про
побічну
реакцію, була
вищою у
пацієнтів з
множинною
мієломою, які
отримували
МПТ
(мелфалан,
преднізон,
талідомід),
ніж у тих, хто
отримував МП
(мелфалан,
преднізон): 42,7 %
проти 29,5 %
відповідно
(дослідження
IFM 99-06). В
постмаркетинговий
період при
застосуванні
талідоміду
повідомлялося
про такі
побічні
реакції, як
фебрильна
нейтропенія
та
панцитопенія.
За
пацієнтами
слід спостерігати,
і може
потребуватися
відстрочення
прийому дози,
зменшення
дози або
припинення
лікування
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Тромбоцитопенія.
Повідомлялося
про
тромбоцитопенію,
включаючи
побічні
реакції 3 або 4
ступеня, у
пацієнтів з
множинною
мієломою, які
отримували
МПТ. За
пацієнтами
слід
спостерігати,
і може бути
потрібним
відстрочення
прийому дози,
зменшення
дози або
припинення
лікування
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»). Пацієнтам
і лікарям
рекомендується
бути уважними
щодо ознак і
симптомів
кровотечі,
включаючи
петехії,
носову
кровотечу та
шлунково-кишкові
кровотечі,
особливо у
разі
одночасного
застосування
лікарського
засобу, який
може
викликати
кровотечу
(див. розділи
розділ
«Взаємодія з
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» і «Побічні
реакції»).

Розлади
печінки

Повідомлялося
про
порушення
функції печінки,
головним
чином
відхилення
від норми показників
печінкових
проб. Не було
виявлено
жодної
конкретної
моделі
гепатоцелюлярних
і
холестатичних
порушень, у
деяких випадках
порушення
мали
змішаний
характер.

Більшість
реакцій
виникали
протягом перших
2 місяців
терапії та
зникали
спонтанно без
лікування
після
припинення
прийому талідоміду.
Слід
контролювати
функцію печінки
у пацієнтів,
особливо у
разі
попереднього
захворювання
печінки або
одночасного
застосування
лікарських
засобів, які
можуть
спричиняти
порушення
функції печінки
(див. розділ
«Побічні
реакції»).

Алергічні
реакції та
важкі шкірні
реакції

При
застосуванні
талідоміду
повідомлялося
про випадки
алергічних
реакцій,
зокрема про
ангіоневротичний
набряк,
анафілактичну
реакцію та
тяжкі шкірні
реакції, включаючи
синдром
Стівенса —
Джонсона
(ССД), токсичний
епідермальний
некроліз
(ТЕН) та медикаментозну
реакцію з
еозинофілією
та системними
симптомами
(DRESS-синдром).
Лікарі, які
призначають
препарат,
повинні
повідомити
пацієнтів
про ознаки та
симптоми цих
реакцій;
пацієнти
повинні
негайно
звернутися
за медичною
допомогою у
разі
розвитку цих
симптомів.

При
шкірному
висипі 2–3
ступеня слід
розглянути
питання про
переривання
або припинення
прийому
талідоміду.

Застосування
талідоміду
слід
припинити у
разі
ангіоневротичного
набряку,
анафілактичної
реакції,
висипу 4
ступеня,
ексфоліативного
або
бульозного
висипу, або
якщо є підозра
на ССД, ТЕН
або DRESS-синдром,
і не слід відновлювати
прийом після
припинення
цих реакцій.
(див. розділи «Спосіб
застосування
та дози» і «Побічні
реакції»).

Сонливість

Дуже
часто
талідомід
викликає
сонливість.
Пацієнтів
слід
інформувати
про необхідність
уникати
ситуацій,
коли
сонливість може
бути
проблемою, і
звертатися
до лікаря перед
прийомом
інших
лікарських
засобів, які
також
спричиняють
сонливість.
Потрібно
спостерігати
за
пацієнтами,
оскільки може
потребуватися
зниження
дози.

Пацієнтам
слід
повідомити
про можливі
порушення
розумових
та/або
фізичних
здібностей,
необхідних
для
виконання
небезпечних
завдань (див.
розділ
«Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами»).

Синдром
лізису
пухлини

Ризик
розвитку
синдрому
лізису
пухлини існує
у пацієнтів з
високим
пухлинним
навантаженням
до початку
лікування. За
такими пацієнтами
слід
ретельно
спостерігати
та вживати
відповідних
запобіжних
заходів.

Інфекції

Пацієнти
повинні
перебувати
під наглядом
щодо важких
інфекцій,
включаючи
сепсис і септичний
шок.

Повідомлялося
про випадки
реактивації
вірусу у
пацієнтів,
які
отримували
талідомід,
включаючи
серйозні
випадки
реактивації
оперізувального
герпесу або
вірусу гепатиту
В (ВГВ). У
деяких
випадках
реактивація
оперізувального
герпесу
призводила
до дисемінованого
оперізувального
герпесу, що
вимагало
тимчасового
припинення
лікування
талідомідом
і
адекватного
противірусного
лікування.

Інколи
реактивація
ВГВ
прогресувала
до гострої
печінкової
недостатності
і вимагала
припинення
прийому
талідоміду.
Перед початком
лікування
талідомідом
слід визначити
статус
вірусу
гепатиту В.
Пацієнтам з
позитивним
тестом на
інфекцію ВГВ
рекомендується
проконсультуватися
з лікарем,
який має
досвід
лікування
гепатиту В.

Слід
ретельно
спостерігати
за раніше інфікованими
пацієнтами
щодо ознак і
симптомів
реактивації
вірусу,
включаючи
активну
інфекцію ВГВ,
протягом
усього курсу
терапії.

Прогресуюча
мультифокальна
лейкоенцефалопатія
(ПМЛ)

При
застосуванні
талідоміду
повідомлялося
про випадки
прогресуючої
мультифокальної
лейкоенцефалопатії,
включаючи
летальні
випадки. Виникнення
ПМЛ
спостерігалося
через кілька
місяців або
кілька років
після
початку лікування
талідомідом.

Зазвичай
ПМЛ виникала
у пацієнтів,
які одночасно
приймали
дексаметазон
або попередньо
пройшли іншу
імуносупресивну
хіміотерапію. Лікарі
повинні
відстежувати
стан пацієнтів
з регулярною
періодичністю
і розглядати
ПМЛ при
диференційній
діагностиці
у пацієнтів з
новими
неврологічними
симптомами
або їх
погіршенням,
когнітивними
чи поведінковими
ознаками чи
симптомами.  Також
слід радити
пацієнтам
інформувати
своїх
партнерів
або опікунів
про своє
лікування,
оскільки
вони можуть
помітити
симптоми, про
які пацієнт
не знає.

Оцінка
ПМЛ повинна
базуватися
на неврологічному
обстеженні,
магнітно-резонансній
томографії
головного
мозку та
аналізі ДНК
спинномозкової
рідини на
вірус Джона Каннінгема
(ВДК) за
полімеразною
ланцюговою
реакцією
(ПЛР) або
біопсією
головного
мозку з
аналізом на
ВДК.
Негативний
аналіз ПЛР ВДК
не виключає
наявності
ПМЛ. Можуть
бути потрібні
додатковий
наступний
контроль та
оцінка, якщо
не можна
встановити
альтернативний
діагноз.

Якщо
підозрюється
ПМЛ,
подальший
прийом препарату
слід
припинити,
поки не буде
виключено
ПМЛ. Якщо ПМЛ
підтверджено,
прийом талідоміду
слід
припинити
повністю.

Гострий
мієлоїдний
лейкоз (ГМЛ) і
мієлодиспластичний
синдром (МДС)

Статистично
значуще
збільшення
кількості
випадків ГМЛ
та МДС
спостерігалося
в одному
клінічному
дослідженні
у пацієнтів з
раніше не
лікованою ММ,
які
отримували
комбінацію
мелфалану,
преднізону
та талідоміду.
Ризик з часом
зростав і
становив
приблизно 2 %
через два
роки та
приблизно 4 %
через три
роки.
Підвищення
частоти
інших
первинних
злоякісних
новоутворень
(ПЗН) також
спостерігалося
у пацієнтів
із нещодавно
діагностованою
MM, які
отримували
леналідомід. Серед
інвазивних
ПЗН випадки
МДС/ГМЛ спостерігалися
у пацієнтів,
які
отримували
леналідомід у
комбінації з
мелфаланом
або одразу
після
високої дози
мелфалану та
аутологічної
трансплантації
стовбурових
клітин.

Перед
початком
лікування
талідомідом
у комбінації
з мелфаланом
і
преднізоном
слід
враховувати
переваги,
досягнуті
талідомідом,
і ризик ГМЛ і
МДС.

Лікарі
повинні
ретельно
оцінювати
стан пацієнтів
до та під час
лікування,
використовуючи
стандартний
скринінг
раку, і призначати
лікування
відповідно
до показань.

Пацієнти
з нирковою
або
печінковою
недостатністю

Дослідження,
проведені за
участю
здорових
добровольців
і пацієнтів з
множинною мієломою,
свідчать про
те, що
функція
нирок або
печінки не
впливає
суттєво на
дію талідоміду
(див. розділ
«Фармакологічні
властивості»).
Однак цей
вплив
офіційно не
вивчався у
пацієнтів з
порушенням
функції
нирок або
печінки;
тому за
пацієнтами з
тяжкою
нирковою або
печінковою
недостатністю
слід
ретельно спостерігати
щодо
будь-яких
побічних
явищ.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю

Жінки
репродуктивного
віку /
контрацепція
у чоловіків
та жінок

Жінки репродуктивного
віку повинні
використовувати
ефективний
метод
контрацепції
щонайменше
за 4 тижні до
початку
лікування,
під час
лікування,
включаючи
перерви в
застосуванні,
і принаймні 4
тижні після
лікування
талідомідом
(див. розділ
«Особливості
застосування»).
Якщо
у жінки, яка
отримувала
лікування
талідомідом,
настає
вагітність,
то лікування потрібно
припинити, а
пацієнтку
направити до
лікаря, що
спеціалізується
або має досвід
із
тератології,
для оцінки
ризиків та отримання
рекомендацій.

Оскільки
талідомід
присутній у
спермі, усі
пацієнти
чоловічої
статі повинні
використовувати
презерватив
у період
лікування,
під час
перерви у
лікуванні та
протягом 7
днів після
припинення
лікування під час
статевого
акту з
вагітною
жінкою або
жінкою
репродуктивного
віку, яка не
використовує
ефективні
засоби
контрацепції.
Це
стосується
навіть
чоловіків,
які перенесли
вазектомію.

Якщо
жінка
завагітніла
від чоловіка,
котрий
отримує
лікування
талідомідом,
то рекомендується
направити її
до лікаря, що
спеціалізується
або має
досвід з
тератології, для
оцінки
ризиків та
отримання
рекомендацій.

Вагітність

Талідомід
протипоказаний
вагітним та
жінкам
дітородного
віку, якщо не
виконуються
всі умови
Програми
запобігання
вагітності
(див. розділ
«Особливості
застосування»).
Талідомід є
відомим
тератогеном
для людини,
що з високою
частотою
(близько 30 %)
викликає тяжкі,
загрозливі
для життя
вроджені
дефекти,
такі як
ектромелія
(амелія,
фокомелія,
гемімелія)
верхніх
та/або нижніх
кінцівок,
мікротія з
аномаліями
зовнішнього
слухового проходу
(сліпий або
відсутній),
ураження середнього
та
внутрішнього
вуха (рідше),
ураження
очей
(анофтальмія,
мікрофтальмія),
вроджені
вади серця,
аномалії
нирок. Також
були описані
інші менш
часті
аномалії.

Грудне
вигодовування

Невідомо, чи
виділяється
талідомід у
грудне
молоко
людини.
Дослідження
на тваринах показали,
що талідомід
проникає в
грудне молоко.
Тому у період
годування
грудьми жінці
слід
припинити
лікування
талідомідом.

Фертильність

Дослідження
на кроликах
не показало
впливу на
показники
фертильності
у самців або самок,
хоча у самців
спостерігалася
дегенерація
яєчок.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами

Талідомід
у
рекомендованих
дозах має незначний
або помірний
вплив на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими механізмами.

Талідомід
може
викликати
втому (дуже
часто),
запаморочення
(дуже часто),
сонливість (дуже
часто) та
затуманення
зору (часто)
(див. розділ
«Побічні
реакції»).
Пацієнтів
слід проінструктувати
про те, щоб
під час
лікування
талідомідом
не слід
керувати
автомобілем,
працювати з
механізмами
або виконувати
небезпечні
роботи, якщо
вони
відчувають
втому,
запаморочення,
сонливість
або затуманення
зору.

Спосіб
застосування
та дози

Лікування
повинен
розпочинати
та контролювати
лікар, який
має досвід
роботи з імуномодулювальними
або
хіміотерапевтичними
засобами та
повністю
розуміє
ризики терапії
талідомідом
і вимоги до
моніторингу (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Дозування

Рекомендована
доза
талідоміду
становить 200
мг
перорально
на добу.

Слід
призначати
максимум 12
циклів по 6
тижнів (42 дні).

Таблиця
1. Початкові
дози
талідоміду в
комбінації з
мелфаланом і
преднізоном

Вік

(роки)

*АКН

(/µL)

Кількість
тромбоцитів

(/µL)

Талідомід
a,b

Мелфалан
c,d,e

Преднізон

≤ 75

≥ 1.500

та

≥ 100.000

200
мг/добу

0,25 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

≤ 75

< 1.500, але

≥ 1.000

або

< 100.000, але

≥ 50.000

200
мг/добу

0,125 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

> 75

≥ 1.500

та

≥ 100.000

100
мг/добу

0,20 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

> 75

< 1.500, але ≥ 1.000

або

< 100.000, але

≥ 50.000

100
мг/добу

0,10 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

* АКН —
абсолютна
кількість
нейтрофілів.

a Талідомід
один раз на
день перед
сном з 1 по 42 дні
кожного
42-денного
циклу.

b Через
седативний
ефект,
пов’язаний з
талідомідом,
прийом перед
сном загалом
покращує
переносність.

c Доза
мелфалану
один раз на
день у 1–4 дні
кожного
42-денного
циклу.

d Дозування
мелфалану:
зменшити на 50 %
при помірній
(КК: ≥ 30, але < 50
мл/хв) або
тяжкій (КК:
< 30 мл/хв)
нирковій
недостатності.

e
Максимальна
добова доза
мелфалану: 24
мг (суб’єкти
віком ≤ 75
років) або 20 мг
(суб’єкти
віком ˃ 75 років).

f Доза
преднізону
один раз на
день у дні 1–4
кожного
42-денного
циклу.

Слід
спостерігати
за
пацієнтами
стосовно
розвитку
тромбоемболій,
периферичної
нейропатії,
тяжких
шкірних
реакцій,
брадикардії,
синкопе,
сонливості,
нейтропенії
та тромбоцитопенії
(див. розділи
«Особливості
застосування»
і «Побічні
реакції»).
Може
потребуватися
відстрочення
прийому дози,
зменшення
дози або
припинення
лікування,
залежно від
класу ЗКТ
(Загальні
критерії
токсичності
Національного
інституту раку,
США — NCI CTC).

Якщо
пацієнт
пропустив
прийом дози і
після
пропуску
прийому
пройшло
менше 12 годин,
пацієнт може
прийняти цю
дозу. Якщо
після пропуску
прийому
минуло
більше 12
годин, пацієнт
не повинен
приймати
препарат, а
повинен прийняти
наступну
дозу у
визначений
час наступного
дня.

Тромбоемболії

Профілактику
тромбоутворень
слід проводити
принаймні
протягом
перших 5
місяців лікування,
особливо в
пацієнтів з
додатковими
факторами
ризику
тромбоутворення.
Рекомендується
застосування
профілактичних
антитромботичних
лікарських
засобів, таких
як
низькомолекулярні
гепарини або варфарин.
Приймати
рішення щодо
антитромботичних
профілактичних
заходів слід
після
ретельної
оцінки
факторів
ризику індивідуально
в кожного
пацієнта
(див. розділи
«Особливості
застосування»,
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» і
«Побічні
реакції»).

Якщо у
пацієнта
виникають
будь-які
тромбоемболії,
лікування
необхідно
припинити та
розпочати
стандартну
антикоагулянтну
терапію.
Після
стабілізації
стану пацієнта
терапією
антикоагулянтами
і лікування
ускладнень
тромбоемболій
можна відновити
лікування
талідомідом
у початковій
дозі,
оцінивши
співвідношення
користь/ризик.
Пацієнт
повинен
продовжувати
антикоагулянтну
терапію під
час
лікування
талідомідом.

Нейтропенія

Необхідно
постійно
контролювати
кількість
лейкоцитів
відповідно
до
онкологічних
рекомендацій,
особливо у
пацієнтів,
які більш
схильні до
нейтропенії.
Може бути потрібним
відстрочення
прийому дози,
зменшення
дози або
припинення
лікування
залежно від
ступеня ЗКТ.

Тромбоцитопенія

Необхідно
постійно
контролювати
кількість
тромбоцитів
відповідно
до онкологічних
рекомендацій.
Може бути
потрібним
відстрочення
прийому дози,
зменшення
дози або
припинення
лікування
залежно від
ступеня ЗКТ.

Периферична
нейропатія

Зміни
дозування у
зв’язку з
периферичною
нейропатією
описані в
таблиці 2.

Таблиця
2.
Рекомендовані
модифікації
дози при
нейропатії,
пов’язаній
із
застосуванням
талідоміду в
першій лінії
лікування множинної
мієломи

Ступінь
нейропатії

Зміна дози
та режиму

1 ступінь
(парестезія,
слабкість
та/або втрата
рефлексів)
без втрати
функції

Продовжити
спостереження
за
пацієнтом шляхом
клінічного
обстеження.
Розглянути можливість
зменшення
дози, якщо
симптоми погіршуються.
Однак
зменшення
дози не обов’язково
супроводжується
поліпшенням
симптомів

2 ступінь
(порушення
функцій, але
не в щоденній
діяльності
людей для
догляду за
собою)

Зменшити
дозу або
перервати
лікування
та продовжувати
спостерігати
за
пацієнтом шляхом
клінічного
та
неврологічного
обстеження.
Якщо
поліпшення
не настає
або нейропатія
продовжує
погіршуватися,
припинити
лікування.
Якщо
нейропатія
зменшується
до 1 ступеня
або вище,
лікування
можна відновити,
за умови
сприятливого
співвідношення
користь/ризик

3 ступінь
(порушення в
щоденній
діяльності людей
для догляду
за собою)

Припинити
лікування

4 ступінь
(нейропатія,
внаслідок
якої пацієнт
є
непрацездатним)

Припинити
лікування

Алергічні
реакції та
тяжкі шкірні
реакції

При
шкірному
висипі 2–3
ступеня слід
розглянути
доцільність
переривання
або припинення
прийому
талідоміду.
Застосування
талідоміду
необхідно
припинити у
разі ангіоневротичного
набряку,
анафілактичної
реакції,
висипу 4
ступеня,
ексфоліативного
чи
бульозного
висипу або у
разі підозри
на синдром
Стівенса —
Джонсона
(ССД),
токсичний епідермальний
некроліз
(ТЕН) чи
медикаментозну
реакцію з
еозинофілією
та системними
симптомами
(DRESS-синдром) і
не можна
відновлювати
після
припинення
цих реакцій.

Пацієнти
літнього
віку

Спеціальна
корекція
дози для
пацієнтів літнього
віку ≤ 75 років
не
рекомендована.

Для
пацієнтів
віком понад 75
років
рекомендована
початкова
доза
талідоміду
становить 100
мг на добу.
Початкову
дозу
мелфалану для
пацієнтів
віком понад 75
років
знижують, враховуючи
вихідний
резерв
кісткового
мозку та
функцію
нирок.
Рекомендована
початкова
доза
мелфалану
становить
від 0,1 до 0,2 мг/кг
на добу
залежно від
резерву
кісткового мозку
із подальшим
зниженням
дози на 50 % при помірній
(кліренс
креатиніну: ≥
30, але < 50 мл/хв) або
тяжкій
(кліренс
креатиніну: < 30
мл/хв) нирковій
недостатності.
Максимальна
добова доза
мелфалану
становить 20 мг
для
пацієнтів
віком понад 75
років (див. таблицю
1).

Пацієнти з
порушенням
функції
нирок або печінки

Вплив
талідоміду
не
досліджувався
у пацієнтів з
порушенням
функції
нирок або
печінки.

Немає
конкретних
рекомендацій
щодо дозування
для цих груп
пацієнтів.
Пацієнти з тяжкою
органною
недостатністю
повинні перебувати
під
ретельним
наглядом
щодо побічних
реакцій.

Спосіб
застосування

Лікарський
засіб слід
приймати
одноразово
перед сном,
щоб зменшити
вплив
сонливості.

Капсули не
можна
відкривати
або роздавлювати
(див. розділ «Умови
зберігання»).

Рекомендується
натискати
лише на один
кінець
капсули, щоб
вийняти її з
блістера, тим
самим
зменшуючи
ризик
деформації
або розламування
капсули.

Діти

Відсутня
інформація
щодо
застосування
талідоміду
дітям при
множинній мієломі,
тому цей
лікарський
засіб не призначається
дітям.

Передозування

Відомо про
вісімнадцять
випадків
передозування
при дозах до 14,4
г. У
тринадцяти з
цих випадків
пацієнти
приймали
тільки
талідомід;
кількості
коливалися
від 350 мг до 4000 мг.

У цих
пацієнтів
або не
виникало
жодних симптомів,
або виникали
сонливість,
дратівливість,
нудота та
головний
біль. В
однієї 2-річної
дитини після
прийому 700 мг
спостерігалася
патологія
підошовної
частини
разом із
сонливістю
та
дратівливістю.
Не було зареєстровано
жодного
летального
випадку, і всі
пацієнти з
передозуванням
одужали без
наслідків.
Специфічного
антидоту при
передозуванні
талідоміду
немає. У разі
передозування
у пацієнта
слід
контролювати
життєво
важливі
показники і
проводити
відповідну
терапію для
підтримки
артеріального
тиску та
респіраторного
статусу.

Побічні
реакції

Короткий
опис профілю
безпеки

Можна
очікувати, що
у більшості
пацієнтів, які
приймають
талідомід,
виникнуть
побічні
реакції.

Найчастішими
побічними
реакціями,
пов’язаними
із
застосуванням
талідоміду в
комбінації з
мелфаланом і
преднізоном,
є: нейтропенія,
лейкопенія,
запор,
сонливість,
парестезія,
периферична
нейропатія,
анемія, лімфопенія,
тромбоцитопенія,
запаморочення,
дизестезія,
тремор і
периферичний
набряк.

На додаток
до побічних
реакцій,
описаних вище,
талідомід у
комбінації з
дексаметазоном
в інших
клінічних
дослідженнях
дуже часто
спричиняв
втомлюваність;
часто — такі
побічні
реакції, як
транзиторне
ішемічне
явище,
синкопе,
вертиго,
артеріальна
гіпотензія,
зміна
настрою,
тривога,
порушення зору,
нудота та
диспепсія;
нечасто —
побічні реакції
у вигляді
порушення
мозкового кровообігу,
перфорації
дивертикула,
перитоніту,
ортостатичної
гіпотензії
та бронхіту.

До найбільш
клінічно
важливих
побічних реакцій,
пов’язаних
із
застосуванням
талідоміду в
комбінації з
мелфаланом і
преднізоном
або
дексаметазоном,
належать:
тромбоз
глибоких вен
і легеневий
тромбоз,
емболія,
периферична
нейропатія,
тяжкі шкірні
реакції,
включаючи
синдром
Стівенса —
Джонсона,
токсичний
епідермальний
некроліз, медикаментозна
реакція з
еозинофілією
та системними
симптомами,
синкопе,
брадикардія
і
запаморочення
(див. розділи
«Спосіб застосування
та дози»,
«Особливості
застосування»
і «Взаємодія
з
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Перелік
побічних
реакцій

Таблиця 3
містить лише
ті побічні
реакції, для
яких можна
обґрунтовано
встановити
причинно-наслідковий
зв’язок із
лікуванням
талідомідом.
Ці реакції
спостерігалися
в основному
дослідженні
та в
постмаркетинговий
період.
Частота
побічних
реакцій визначалася
під час
основного
порівняльного
клінічного
дослідження
впливу талідоміду
в комбінації
з мелфаланом
і преднізоном
у пацієнтів з
множинною
мієломою, які
раніше не
отримували
лікування.

Частота
виникнення
побічних
реакцій класифікована
таким чином:
дуже часто (³ 1/10),
часто (від ³ 1/100
до < 1/10),
нечасто  (від  ³ 1/1000  до < 1/100),
рідко (³ 1/10 000
до < 1/1000),
дуже рідко
(< 1/10 000) та
частота невідома
(неможливо
визначити за
наявними
даними). У
кожній групі
частоти
побічні реакції
представлені
в порядку
зменшення серйозності.

Таблиця
3. Побічні
реакції (ПР),
про які повідомлялося
в основному
клінічному
дослідженні
талідоміду в
комбінації з
мелфаланом і
преднізоном,
а також під
час
постмаркетингового
застосування

Системи
органів / вид
порушень

Частота

Побічні
реакції

Інфекції та
інвазії

Часто

Пневмонія

Частота
невідома

Тяжкі
інфекції
(такі як
летальний
сепсис, включаючи
септичний
шок)†,
вірусні
інфекції,
включаючи
оперізувальний
герпес та
реактивацію
вірусу
гепатиту В†

Доброякісні,
злоякісні
та
неуточнені
новоутворення
(у тому числі
кісти та
поліпи)

Часто

Гостра
мієлоїдна
лейкемія *^

Нечасто

Мієлодисплатичний
синдром *^

Частота
невідома

Синдром
лізису
пухлини

Порушення
з боку крові
та
лімфатичної
системи

Дуже часто

Нейтропенія,
лейкопенія,
анемія,
лімфопенія,
тромбоцитопенія

Часто

Фебрильна
нейтропенія †,
панцитопенія †

Порушення
з боку
імунної
системи

Частота
невідома

Алергічні
реакції
(гіперчутливість,
ангіоедема,
анафілактичні
реакції,
кропив’янка) †

Ендокринні
порушення

Частота
невідома

Гіпотиреоїдизм†

Порушення
з боку
психіки

Часто

Сплутаність
свідомості,
депресія

Порушення
з боку
нервової
системи

Дуже часто

Периферична
нейропатія*,
тремор,
запаморочення,
парестезія,
дизестезія,
сонливість

Часто

Судоми†,
порушення
координації

Частота
невідома

Синдром
задньої
оборотної
енцефалопатії

(СЗОЕ)*†,
погіршення
симптомів
хвороби
Паркінсона†

Порушення
з боку
органів
слуху

Часто

Порушення
слуху або
глухота†

Порушення
з боку серця

Часто

Серцева
недостатність,
брадикардія

Нечасто

Інфаркт
міокарда†,
фібриляція
передсердь†,
атріовентрикулярна
блокада

Порушення
з боку
судинної
системи

Часто

Тромбоз
глибоких
вен*

Порушення
з
боку
респіраторної
системи та
органів середостіння

Часто

Легенева
емболія*,
інтерстиціальне
захворювання
легень,
бронхопневмопатія,
задишка

Частота
невідома

Легенева
гіпертензія†

Порушення
з
боку
травної
системи

Дуже часто

Запор

Часто

Блювання,
сухість у
роті

Нечасто

Кишкова
непрохідність

Частота
невідома

Перфорація
шлунково-кишкового
тракту†, панкреатит†,
шлунково-кишкова
кровотеча†

Порушення
з
боку
печінки

Частота
невідома

Порушення
функції
печінки†

Порушення
з
боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Часто

Токсичні
висипи на
шкірі,
висипи,
сухість шкіри

Частота
невідома

Синдром
Стівенса —
Джонсона*†,
токсичний епідермальний
некроліз*†,
медикаментозна
реакція з
еозинофілією
та
системними
симптомами*†,
лейкоцитокластичний
васкуліт†

Порушення
з
боку нирок
та
сечовидільної
системи

Часто

Ниркова
недостатність†

Порушення
з
боку репродуктивної
системи і
молочних
залоз

Частота
невідома

Сексуальна
дисфункція†,
порушення
менструального
циклу,
включаючи
аменорею†

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення

Дуже часто

Периферичний
набряк

Часто

Гарячка,
астенія,
нездужання

*
Див. «Опис
окремих
побічних
реакцій»
нижче.

†
Виявлено в
постмаркетинговий
період.

^
Гостра
мієлоїдна
лейкемія та
мієлодиспластичний
синдром були
зареєстровані
в одному
клінічному
дослідженні
у пацієнтів з
раніше не
лікованою ММ,
які
отримували
комбінацію
мелфалану,
преднізону
та талідоміду.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Розлади
системи
крові та
лімфатичної
системи

Гематологічні
розлади, які
спостерігалися
під час
застосування
талідоміду,
представлені
у порівнянні
з одночасно
застосовуваними
препаратами,
оскільки
вони мають
значний
вплив на ці
розлади
(таблиця 4).

Таблиця
4. Порівняння
гематологічних
розладів при
застосуванні
мелфалану,
преднізону
(МП) і
комбінації
мелфалану,
преднізону та
талідоміду
(MПT) у
дослідженні
IFM 99-06 (див. розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Кількість (%)
пацієнтів

МП
(кількість = 193)

MПT
(кількість = 124)

Ступінь 3 та 4*

Нейтропенія

57 (29,5)

53 (42,7)

Лейкопенія

32 (16,6)

32 (25,8)

Анемія

28 (14,5)

17 (13,7)

Лімфопенія

14 (7,3)

15 (12,1)

Тромбоцитопенія

19 (9,8)

14 (11,3)

*Критерії
ВООЗ.

Додаткові
побічні
реакції з
постмаркетингового
досвіду
застосування
талідоміду,
які не
спостерігалися
в основному
дослідженні,
включають
фебрильну
нейтропенію та
панцитопенію.

Тератогенність

Ризик
внутрішньоутробної
смерті або
важких
вроджених
дефектів,
насамперед
фокомелії,
надзвичайно
високий.

Талідомід
не можна
застосовувати
під час вагітності
(див. розділи
«Особливості
застосування»).

Венозні та
артеріальні
тромбоемболії

Повідомлялося
про
підвищений
ризик венозної
тромбоемболії
(такої як
тромбоз глибоких
вен та
емболія
легеневої
артерії) й артеріальної
тромбоемболії
(такої як
інфаркт
міокарда та
цереброваскулярні
явища) у пацієнтів,
які
отримували
талідомід
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Периферична
нейропатія

Периферична
нейропатія є
дуже
поширеною потенційно
важкою
побічною
реакцією лікування
талідомідом,
яка може
призвести до необоротного
пошкодження
(див. розділ
«Особливості
застосування»).
Периферична
нейропатія
зазвичай
виникає
після
тривалого
лікування
протягом
декількох
місяців. Однак
також є
повідомлення
про відносно
короткочасне
використання.
Частота явищ
нейропатії,
що
призводять
до
припинення,
зменшення
дози або
перерви,
зростає із
збільшенням
кумулятивної
дози та
тривалості терапії.
Симптоми
можуть виникати
через деякий
час після
припинення
лікування
талідомідом
і можуть
зникати повільно
або не
зникати
зовсім.

Синдром
задньої
оборотної
енцефалопатії
(СЗОЕ) /
синдром
задньої
оборотної
лейкоенцефалопатії
(СЗОЛ)

Повідомлялося
про випадки
СЗОЕ/СЗОЛ.
Ознаки та
симптоми
включали
порушення
зору, головний
біль, судоми
та зміну
психічного
стану, з
гіпертензією
або без.
Діагноз
СЗОЕ/СЗОЛ
вимагає
підтвердження
за допомогою
візуалізації
мозку. У
більшості
зареєстрованих
випадків
існували
фактори
ризику СЗОЕ/СЗОЛ,
включаючи
гіпертензію,
порушення функції
нирок і
супутнє
застосування
високих доз
кортикостероїдів
та/або
хіміотерапії.

Гострий
мієлоїдний
лейкоз (ГМЛ) і
мієлодиспластичний
синдром (МДС)

ГМЛ та МДС
були
зареєстровані
в одному клінічному
дослідженні
за участю
пацієнтів з
раніше не
лікованою
множинною
мієломою, які
отримували
комбінацію
мелфалану,
преднізону
та
талідоміду
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Алергічні
реакції та
тяжкі шкірні
реакції

При
застосуванні
терапії
талідомідом
повідомлялося
про випадки
алергічних
реакцій,
включаючи
ангіоневротичний
набряк, анафілактичну
реакцію і
тяжкі шкірні
реакції, в
тому числі
синдром
Стівенса —
Джонсона, ТЕН
та DRESS-синдром.
Якщо є
підозра на
ангіоневротичний
набряк,
анафілактичну
реакцію,
синдром
Стівенса —
Джонсона, ТЕН
або DRESS-синдром,
застосування
талідоміду
не слід відновлювати
(див. розділи
«Спосіб
застосування
та дози» і
«Особливості
застосування»).

Пацієнти
літнього
віку

Профіль
побічних
реакцій у
пацієнтів
віком > 75
років, які
отримували
талідомід у
дозі 100 мг один
раз на добу,
був подібний
до такого у
пацієнтів
віком ≤ 75
років, які
отримували лікування
талідомідом
200 мг один раз
на день (див.
таблицю 3).
Однак
пацієнти
віком > 75 років
більше
схильні до
серйозних
побічних
реакцій.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
велике значення.
Це дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки підозрюваних
побічних
реакцій та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з фармаконагляду
за
посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності. 2 роки.

Умови
зберігання. Зберігати
в
оригінальній
упаковці при
температурі
не вище 25 °С у
недоступному
для дітей
місці.

Особливі
запобіжні
заходи щодо
утилізації

Капсули
не можна
відкривати
або роздавлювати.
Якщо порошок
талідоміду
потрапив на шкіру,
її слід
негайно та
ретельно
промити водою
з милом. Якщо
талідомід
потрапив на слизові
оболонки, їх
слід
ретельно
промити водою.

Медичні
працівники
та особи, які
доглядають
за
пацієнтами,
повинні
надівати
одноразові
рукавички
для роботи з
блістером
або капсулою.
Після цього
треба
обережно
зняти
рукавички,
уникаючи
контакту зі
шкірою, помістити
їх у
пластиковий
поліетиленовий
пакет, що
закривається,
і
утилізувати
відповідно
до
нормативних
вимог. Потім
слід ретельно
вимити руки з
милом і
водою. Вагітним
жінкам і
жінкам, які
підозрюють,
що вони можуть
бути
вагітними, не
слід мати
справу з
блістером
або капсулою
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Усі
невикористані
капсули слід
повернути
фармацевту
після
закінчення
лікування.

Упаковка.
№84:
по 7
капсул у
блістері, по 12
блістерів у
картонній
коробці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.
Шилпа
Медікеа
Лімітед / Shilpa Medicare Limited

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності. Юніт 4,
Фармасьютікал
Формулейшинс
СЕЗ, Ділянка
від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін
Індастріал
Парк,
Полепаллі,
Джадчерла,
Махбубнагар,
Телангана, 509301,
Індія / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.

Заявник.
Мілі
Хелскере
Лімітед.

Місцезнаходження
заявника. 2-й поверх,
офісне
приміщення, 4
Чартфілд Хаус,
Касл Стріт,
Тонтон,
Сомерсет,
Англія, TA1 4AS, Велика
Британія.