MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D10BF5.7E41CE70" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D10BF5.7E41CE70 Content-Location: file:///C:/6A096CE5/UA05130102_19EE.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
ІНСТРУКЦІЯ =
для медично=
го
застосування лікарського засобу
МЕТОТРЕКСАТ
«ЕБЕВЕ»
(METHOTREXAT «EBEWE»)
Склад:
діюча речовина: methotrex=
ate;
1 таблетка
містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг метотрексату;
допоміжні речовини: лактоза,
моногідрат; крохмаль кукурудзяний; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діокс=
ид
колоїдний безводний; магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.=
span>
Основні фізико-хімічні властивості.
Метотрексат
«Ебеве» 2,5 мг: круглі плоскі таблетки зі скошеними краями,
світло-жовтого кольору, допускається наявність вкраплень від жовтого до
оранжевого кольору або білуватих вкраплень;
Метотрексат
«Ебеве» 5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для
поділу з одного боку, допускається наявність вкраплень від жовтого до
оранжевого кольору або білуватих вкраплень;
Метотрексат
«Ебеве» 10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з
рискою для поділу з одного боку, допускається наявність вкраплень від жовто=
го
до оранжевого кольору або білуватих вкраплень.
Фармакотера=
певтична група.
Антинеопластичні засоби.
Код АТХ L01B A01.=
span>
Фармакологі=
чні
властивості.
Фармакодинаміка.
Метотрексат=
–
похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу
антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгі=
бує
фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню
дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та
реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворенн=
я,
кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і
кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату.
Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексат мо=
же
порушувати їхній розвиток, не завдаючи необоротної шкоди здоровим тканинам.=
Механізм дії
метотрексату при захворюванні на ревматоїдний артрит невідомий, можливо, він
впливає на імунні функції. Необхідне подальше вивчення дії метотрексату на
імунну систему у зв’язку з ревматоїдним імунопатогенезом.
При псоріазі
швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі значно вища за норму. Ця
різниця у швидкості проліферації є підставою для застосування метотрексату =
для контролю
псоріатичного процесу.
Фармакокінетика.
При перорал=
ьному
застосуванні Метотрексат «Ебеве» швидко абсорбується. Після приймання дози =
2 ´ 2,5 мг
максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові досягається через 0=
,83 години
і становить у середньому 170 нг/мл.
Близько 50 %
метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілення метотре=
ксат
накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді
поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів та місяців. При
застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна
кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату вар=
іює
від 3 до 17 годин і в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів із третьою
камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення
метотрексату може бути до 4 разів більшим.
Приблизно 1=
0 %
від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрек=
сату
є 7-гідроксиметотрексат.
Метотрексат
екскретується переважно у незміненому вигляді
Приблизно 5=
-20
% метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна
виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.
У пацієнтів=
із
порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно
повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення
метотрексату.
Клінічні характеристики.
Показання.<=
/span>
Протиревматична терапія. Ревматоїдний
артрит в активній формі у дорослих пацієнтів, яким показане лікування
хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами (ХМПРП).
Лікування псоріазу. Тяжкі та
поширені форми псоріазу вульгарного, особливо бляшкового типу, у дорослих
пацієнтів при неефективності традиційної терапії, наприклад, фотолікування,=
PUVA-терапії та
застосування ретиноїдів.
Як цитостатичний препарат. Підтримуюча
терапія гострого лімфолейкозу.
Протипоказа=
ння.
·
Гіперчутливість до метотрексату або=
до інших
компонентів препарату.
·
Значні порушення функції печінки
(рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
·
Зловживання алкоголем.
·
Порушення функції нирок (кліренс кр=
еатиніну
< 20 мл/хв).
·
Наявні порушення з боку системи
кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитоп=
енія
або виражена анемія).
·
Імунодефіцит.
·
Тяжкі, гострі або хронічні інфекції=
(наприклад,
туберкульоз або ВІЛ).
·
Виразки ротової порожнини або
шлунково-кишкового тракту.
·
Період вагітності та годування груд=
дю.
·
Вакцинація живими вакцинами у період
лікування метотрексатом.
Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.
Алкоголь,
гепатотоксичні та гематотоксичні препарати
Ризик
гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкого=
лю
або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. Слід уникати
вживання алкоголю під час лікування метотрексатом. При лікуванні метотрекса=
том
пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад
лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. Комбіноване лікуван=
ня
метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує
ризик розвитку гепатотоксичності.
При
комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитоп=
енії
і гепатотоксичних ефектів збільшується.
Пероральні
антибіотики
Антибіотики=
для
перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіоти=
ки
широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну
циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення
бактеріального метаболізму.
Антибіотики=
Такі
антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і
цефалотин у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрекс=
ату,
внаслідок чого може підвищуватися його концентрація у сироватці крові та
посилюватися токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.
Пробенецид,
слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати
Пробенецид,
слабкі органічні кислоти (наприклад, петльові діуретики) та піразоли
(фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого =
може
зростати його концентрація в сироватці крові та посилюватися гематологічна
токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого
застосування метотрексату в низьких дозах і нестероїдних протизапальних
препаратів або саліцилатів. З обережніс=
тю
слід ставитись до прийому нестер=
оїдних
протизапальних препаратів та метотрексату протягом 24 годин після
прийому препарату, коли рівень метотрексату у плазмі крові може підвищитись=
та
спричинити підвищення токсичності препарату.
Дослідження=
на
тваринах показали, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому чи=
слі
саліцилова кислота, викликають зниження канальцевої секреції метотрексату й
відповідно посилюють його токсичні ефекти. Проте під час клінічних дослідже=
нь, у
яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії
для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відзначено збільшення
частоти побічних реакцій. Згадані препарати дозволяється продовжувати
застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артриту одночасно з
метотрексатом, але лише під ретельним медичним наглядом.
Обережність потрібна при одночасному застосуванні нестероїдних
протизапальних препаратів (НПЗП) та
метотрексату, оскільки при одночасному застосуванні метотрексату (у високих
дозах) та НПЗП повідомлялося про серйозні побічні явища, такі як раптове тя=
жке
пригнічення кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичн=
ість,
та навіть окремі летальні випадки.
Препарати, =
які
діють несприятливо на кістковий мозок
Препарати, =
які
спричиняють дефіцит фолатів
Інші
протиревматичні препарати
Сульфасалаз=
ин
Інгібітори
протонного насоса
Вітамінні
комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолі=
єву
кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.
З огляду на
можливий вплив на імунну систему метотрексат може змінювати реакцію на
вакцинацію та результати досліджень (імунологічні процедури для визначення
імунної реакції). Під час терапії метотрексатом не слід проводити супутню
вакцинацію живими вакцинами.
Напої, які
містять кофеїн і теофілін
Слід уникну=
ти
надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, холодні
кофеїн-вмісні напої, чорний чай) під час лікування метотрексатом, оскільки =
це
може зменшити ефективність метотрексату через взаємодію метотрексату та
метиксантину аденозинових рецепторів.
Цитарабін
Випадки тяжких невротичних розладів від головного бол=
ю до
паралічу, коми та інсультоподібних епізодів спостерігалися переважно у діте=
й та
підлітків на фоні лікування метотрексатом в комбінації з цитарабіном=
.=
Під час супутнього застосування із метотрексатом
L-аспарагіназа блокує дію останнього.
В окремих випадках кортикостероїди призводили до
генералізованого оперізувального лишаю у пацієнтів з оперізувальним лишаєм =
або
постгерпетичною невралгією та при супутньому прийомі метотрексату.
Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату м=
оже
підвищити концентрацію меркаптопурину в плазмі крові, імовірно, за рахунок
сповільнення метаболізації меркаптопурину.
Таким чином, супутнє застосування може вимагати
коригування дози.
Піриметамін або ко-трімоксазол, що застосовуються у
комбінації з метотрексатом, можуть спричиняти панцитопенію, імовірно, за
рахунок додаткового пригнічення редуктази дигідрофолієвої кислоти внаслідок
впливу цих речовин та метотрексату (про взаємодії між сульфонамідами та
метотрексатом див. вище).
Пацієнти, які одночасно приймають
ретиноїди, наприклад етретинат, та метотрексат мають перебувати під ретельн=
им
наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливого підвищеного рівня
печінкової токсичності.
Ципрофлоксацин
Знижує канальцеву секрецію; слід бути обережним при
застосуванні цього лікарського засобу разом із метотрексатом.
Особливості
застосування.
Лікування
метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онколог=
ів,
дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних засобів.
Метотрексат=
слід
приймати раз на тиждень. У рецепті слід вказати день прийому.
Під час тер=
апії
метотрексатом необхідний пильний нагляд за пацієнтами з метою своєчасного
виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик
тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально
проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих застережних заход=
ів.
Проте прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися
значним підвищенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.
Повідомляло=
ся,
що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, спричиняти
олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та
протягом нетривалого періоду після її припинення. Окрім цього, метотрексат
спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології. Відпов=
ідно,
лікар має попередити пацієнтів репродуктивного віку про всі можливі ризики,=
пов’язані
з прийомом препарату.
=
Рекомендова=
ні
дослідження та застережні заходи
Перед почат=
ком
лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно
проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості
тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки к=
рові
і показників функції нирок, а також рентгенографічне обстеження органів гру=
дної
клітини. При наявності клінічних показань слід призначити дослідження з мет=
ою
виключення туберкульозу та гепатиту.
Під час тер=
апії
(протягом перших 6 місяців – принаймні 1 раз на місяць, у подальшому –
принаймні 1 раз на 3 місяці) проводити наступні дослідження:=
Обстеження ротової порожнини і горла для виявле=
ння
змін слизових оболонок.
Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і
кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайн=
их
терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи
кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів
лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну
підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності
негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про
розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами
(наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоциті=
в і
тромбоцитів у крові.
Дослідження функції печінки. Особливу
увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування
метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких
відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки.=
Зазвичай
показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за ріше=
нням
лікаря може бути продовжено.
Функціональні печінкові проби. Необхідно
провести додаткові дослідження, щоб встановити, чи можна за допомогою
печінкових проб із серії біохімічних аналізів крові або шляхом визначення р=
івня
пропептиду колагену III типу виявити гепатотоксичність із достатньою точніс=
тю.
Такий аналіз дозволить диференціювати пацієнтів без жодних факторів ризику і
хворих із факторами ризику, зокрема таких, що зловживали алкоголем до почат=
ку
лікування; у яких відзначається стійке підвищення рівня печінкових ферменті=
в; які
мають захворювання печінки в анамнезі або сімейний анамнез спадкових
захворювань печінки; які хворі на цукровий діабет, ожиріння; які мали раніше
контакт з гепатотоксичними препаратами або хімічними речовинами, проходили
тривале лікування метотрексатом або отримали його у сумарній дозі
Контроль
печінкових ферментів у сироватці крові.
Повідомляло= ся про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів понад верхню ме= жу норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом. <= o:p>
Оскільки
метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не
слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також
необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно
потрібно контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують
супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зок=
рема
лефлуномідом).
Біопсія печінки. Достатніх
доказів у підтримку проведення біопсії печінки з метою контролю
гепатотоксичності у пацієнтів із ревматологічними захворюваннями немає. У
випадку більш тривалого лікування тяжких форм псоріазу за допомогою
метотрексату, у зв’язку з можливістю розвитку гепатотоксичності слід провод=
ити
біопсію печінки. Слід розрізняти пацієнтів із нормальним та підвищеним ризи=
ком
гепатотоксичності.
Якщо результат біопсії печінки свідчить тільки про
незначні зміни (I, II, IIIa за шкалою Роуніка), терапію метотрексатом можна
продовжувати при ретельному моніторингу стану пацієнтів. Якщо у пацієнтів
спостерігаються завищені показники печінкових проб, які унеможливлюють біоп=
сію
печінки або у яких дані біопсії печінки підтверджують помірні або тяжкі змі=
ни
(IIIb або IV за шкалою Роуніка, таким пацієнтам прийом метотрексату слід
припинити.
Пацієнти без факторів ризику. Згідно з су=
часними
медичними знаннями, у проведенні біопсії печінки немає необхідності до
досягнення накопиченої дози 1,0-
Пацієнти, які мають фактори ризику. Фактори риз=
ику в
першу чергу включають: зловживання алкоголем в анамнезі; стійке збільшення
кількості ферментів печінки; анамнестична гепатопатія, що включає хронічний
гепатит B або C; спадкова гепатопатія у родинному анамнезі та в другу чергу=
(з
можливою нижчою значимістю): цукровий діабет; ожиріння; лікування
гепатотоксичними препаратами або хіміопрепаратами. Таким пацієнтам
рекомендується проведення біопсії печінки під час або одразу після початку
лікування метотрексатом. Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє
лікування з різних причин протягом 2-4 місяців, перша біопсія може бути
проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачено
довготривале лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуються після досяг=
нення
накопиченої дози 1,0-
У проведенні
біопсії печінки немає необхідності у наступних випадках: пацієнти літнього
віку; пацієнти з гострими захворюваннями; пацієнти, яким протипоказане
проведення біопсії печінки (такі як порушення серцевої діяльності, зміни
параметрів коагуляції крові); пацієнти з невеликою тривалістю життя.
Може виникн=
ути
необхідність у регулярному проведенні обстежень: на початку лікування; при
підвищенні дози; при високому ризику підвищення рівня метотрексату у крові
(наприклад, зневоднення, порушення функції печінки, додаткова або підвищена
доза препаратів, які вводяться супутньо, таких як нестероїдні протизапальні
лікарські засоби (НПЗЗ)).
Функціональні ниркові проби і дослідження сечі=
. Оскільки
метотрексат виводиться переважно з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції
нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові,
наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно
контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприк=
лад,
хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії
препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на
нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему
кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрекса=
ту. Рекомендовано провести процедури з олужнення сечі та
збільшення діурезу.
Дослідження дихальної системи. Можливий
розвиток гострого або хронічного інтерстиціального пневмоніту, що часто
супроводжується еозинофілією в крові, також повідомлялося про летальні випа=
дки.
До типових симптомів, наявність яких необхідно перевіряти при кожному
контрольному візиті, належать задишка, кашель (особливо сухий, непродуктивн=
ий
кашель) та підвищення температури тіла. Пацієнти мають бути повідомлені про
ризик розвитку пневмоніту та попереджені про необхідність негайного звернен=
ня
до свого лікаря при появі у них стійкого кашлю чи задишки. Для пацієнтів із
симптомами ураження легенів застосування метотрексату слід припинити і пров=
ести
ретельне обстеження (у тому числі флюорографічне дослідження) з метою вилуч=
ення
можливості інфекції. При підозрі на наявність захворювання легень, спричине=
не
метотрексатом, слід розпочати лікування кортикостероїдами без відновлення
терапії метотрексатом. Легеневі симптоми вимагають проведення швидкої
діагностики та припинення лікування метотрексатом. Пневмоніт може виникнути=
на тлі
будь-яких доз.
Потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis-carinii, можуть виник=
ати на
фоні лікування метотрексатом. При наявності у пацієнта симптомів порушень
легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності пневмонії Pneumocystis-carinii.
Оскільки
метотрексат впливає на імунну систе=
му,
він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологі=
чних
тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивни=
ми
хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит=
В
або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не сл=
ід
проводити вакцинацію живими вакцинами.
У пацієнтів=
, які
отримують метотрексат у низьких дозах, може розвиватися злоякісна лімфома; у
таких випадках лікування метотрексатом слід припинити. При відсутності
спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичними
лікарськими засобами.
До початку
лікування метотрексатом слід усунути плевральні випоти та асцити.
Діарея та
виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичної дії та вимагають припине=
ння
лікування через ризик розвитку геморагічного ентериту та летальних випадків
внаслідок перфорації кишечнику.
Вітамінні
препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або
їхні похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.
Застосування
дітям віком до 3 років не рекомендоване через відсутність достатніх даних
стосовно ефективності та безпеки застосування препарату цій категорії
пацієнтів.
При лікуван=
ні
метотрексатом можливе поновлення дерматиту, індукованого опроміненням, та
сонячних опіків (ремісія побічних ефектів). Під час УФ-опромінення з одноча=
сним
застосуванням метотрексату можуть загострюватися прояви псоріазу.
Після терапії лікарськими засобами, що посилюють мієлотоксичну дію, а т=
акож
після опромінення, у т.ч кісткового мозку знижується резерв кісткового мозк=
у. На
фоні терапії метотрексатом це може призвести до підвищеної чутливості
кісткового мозку, та пригнічення гематопоетичної функції кісткового мозку. =
При
проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне
проведення біопсії кісткового мозку.
При одночасному застосуванні з променевою терапією
метотрексат може збільшувати ризик некрозу м’яких тканин.
У разі гострого лімфобластного лейкозу, метотрексат м=
оже
спричинити біль в епігастральній ділянці з лівого боку (запалення капсули
селезінки через розпад лейкемічних клітин).
Таблетки
Метотрексат «Ебеве» містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими
проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням
всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Метотрексат
слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із
мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим
колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також =
при
лікуванні маленьких дітей і людей літнього віку.
При наявнос=
ті
плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку
лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призна=
чати.
При появі
симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається
стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі
продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація
кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта. Стани, що призводять до
зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит можуть підвищити
токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі.=
У цих
випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.
У пацієнтів=
із
патологічним накопиченням рідини у порожнинах тіла («третій простір») такі =
як
асцити та плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату з плазми кр=
ові
довший.
З особливою
обережністю слід приймати метотрексат при інсулінозалежному цукровому діабе=
ті
та порушенні функції легенів.
Повідомлялося про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії=
із
застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансамін=
аз.
Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може спричинити синдром
лізису пухлини у хворих зі швидко прогресуючими пухлинами. Для запобігання =
або
зменшення проявів цього стану слід вжити відповідних підтримуючих та
фармакологічних заходів.
Серйозні, іноді з летальним наслідком, шкірні реакції,
такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синд=
ром
Лайєлла), в окремих випадках відмічалися навіть після разового або тривалого
прийому метотрексату.
Захисну терапію фолінатом кальцію (невідкладна терапі=
я)
слід проводити після терапії метотрексатом, починаючи з дози 100 мг/м2=
площі поверхні тіла. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії
необхідно вводити різні дози фолінату кальцію для захисту нормальних клітин=
від
токсичної дії метотрексату.
Належну невідкладну терапію фолінатом кальцію слід
розпочинати протягом 42-48 годин після введення метотрексату. Тому концентр=
ацію
метотрексату слід контролювати через 24, 48 та 72 годин та продовжувати
контроль у разі необхідності з метою визначення тривалості періоду проведен=
ня
невідкладної терапії фолінатом кальцію.
А при лікуванні псоріазу та псоріазного артриту проводити контроль
концентрації метотрексату потрібно протягом двох перших тижнів – один раз на
тиждень, протягом наступного місяця – кожні два тижні, потім – залежно від
кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні один раз на
місяць.
Застосуванн=
я у
період вагітності або годування груддю.
Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.
Метотрексат
чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати
автотранспортом або іншими механізмами. При лікуванні метотрексатом можуть
спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС як втомлюваність, сплутаність
свідомості, сонливість; здатність керувати машинами та механізмами може
порушуватись у поодиноких випадках. Ці порушення проявляються більшою мірою=
при
поєднанні з алкоголем.
Спосіб заст=
осування
та дози.
Лікування
препаратом Метотрексат «Ебеве» має здійснюватися під наглядом лікаря-онколо=
га,
дерматолога або ревматолога, а також терапевта. Препарат при=
ймати
1 раз на тиждень.
Лікар, який
виписує рецепт, може позначити на рецепті день прийому препарату.
Таблетки ко= втати не розжовуючи, за 1 годину до або через 1,5-2 години після прийняття їжі. <= o:p>
=
Дози при
ревматоїдному артриті та псоріазі
Псоріаз. Рекомендована початкова доза дорос=
лим
становить 2,5 мг тричі на тиждень з 12‑годинними інтервалами або 7,5 мг 1 раз на тиждень.
Ревматоїдний артрит. Початкова =
доза
дорослим становить 7,5 мг на тиждень одноразово. Зазвичай терапевтичний ефе=
кт
досягається упродовж 6 тижнів з подальшим поліпшенням стану пацієнта протяг=
ом
наступних 12 тижнів чи більше. При відсутності терапевтичного ефекту та озн=
ак
токсичності через 6-8 тижнів лікування тижневу дозу препарату можна поступо=
во
збільшувати на 2,5 мг.
Звичайна
оптимальна доза знаходиться в діапазоні від 7,5 до 15 мг й не повинна
перевищувати 20 мг на тиждень. В разі відсутності терапевтичного ефекту
через 8 тижнів лікування із застосуванням максимальної дози прийом метотрек=
сату
припиняють. При досягненні терапевтичного ефекту підтримуюча доза препарату=
має
бути знижена до найнижчого можливого рівня. Оптимальна тривалість лікування
метотрексатом наразі не встановлена, проте попередні дані свідчать про
збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років при застосуванні
підтримуючих доз. Після припинення лікування препаратом симптоми хвороби мо=
жуть
проявитися знову через 3-6 тижнів.
Як
цитостатичний препарат.
Метотрексат можна
застосовувати перорально у дозах до 30 мг/м2, вищі дози необхідно
вводити парентерально.
Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок
Метотрексат
«Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції
нирок. Дози слід коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі &=
gt;
50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижув=
ати
на 50 %, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не призначати).
Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки
Метотрексат
«Ебеве» призначати з великою обережністю (якщо це конче потрібно) пацієнтам=
зі
значними порушеннями функцій печінки (наявними чи в анамнезі, особливо
спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при
рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.
Лікування пацієнтів літнього віку
Оскільки з
віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фол=
атів,
може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.
Діти.
Препарат
застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз (як підтримуюча
терапія). Не рекомендується застосовувати для дітям до 3 років, оскільки не=
має
достатньої інформації щодо ефективності та безпеки препарату для цієї групи
пацієнтів.
Передозуван=
ня.
Симптоми передозування.
Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи
кровотворення.
Симптоми включають лейкоцитопенію, тромбоцитопенію,
анемію, панцитопенію, нейтропенію, пригнічення кісткового мозку, запалення
слизових оболонок, стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині, нудоту,
блювання, утворення виразок та кровотечі у шлунково-кишковому тракті. У дея=
ких
пацієнтів симптоми передозування були відсутні.
Повідомляло=
ся
про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатн=
ості
та апластичної анемії. Також повідомлялося про випадки передозування, що ін=
оді
мали летальні наслідки, при помилковому пероральному прийомі метотрексату щ=
одня
замість 1 разу на тиждень. Симптоми, що відзначались у таких випадках, у
більшості стосувалися гематологічних чи шлунково-кишкових реакцій.
Лікування при передозуванні. Специфічним
антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні
ефекти метотрексату.
У разі
випадкового передозування кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно або
внутрішньом’язово у дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату, не
пізніше, ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще
кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату у сироватці кро=
ві
не стане нижчою за 10–7 моль. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз
метотрексату, наприклад, 6-12 мг, внутрішньовенну або внутрішньом’язову тер=
апію
кальцію фолінатом слід розпочинати якнайшвидше, з подальшим кількаразовим
прийому препарату (мінімум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3-6 годин.=
У
разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації органі=
зму
та підлужування сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або йо=
го
метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діа=
ліз
не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс
метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням
діалізаторів із високою проникністю («high-flux»).
Побічні
реакції.
Найсерйозні=
шими
побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є пригнічення системи
кровотворення та небажані реакції з боку травного тракту. У більшості
випадків побічні реакції мають зворотний характер у разі їх раннього виявле=
ння.
При їх появі необхідно зменшити дозу препарату або припинити терапію і вжити
необхідних заходів. <=
/span>Повторне
застосування терапії метотрексатом проводять з обережністю, після ретельної
оцінки необхідності в такому лікуванні та з посиленим контролем через можли=
ве
відновлення токсичності.
З боку серц=
евої
системи
Випіт у
З боку сист=
еми
крові та лімфатичної системи
Пригнічення=
функції
кісткового мозку (проявляється переважно у вигляді лейкопенії, хоча можливі
тромбоцитопенія, анемія або їхні комбінації); панцитопенія, мегалобластна
анемія.
У поодиноких
випадках повідомлялося про тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового
мозку, агранулоцитоз, апластична анемія. Лімфаденопатія, лімфопроліферативні
захворювання (частково оборотні), еозинофілія та нейтропенія. Першими ознак=
ами
небезпечних для життя ускладнень можуть бути: підвищення температури, біль у
горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, скарги, подібні до таких, =
що виникають
при грипі, сильна втомлюваність, носова кровотеча та крововиливи у шкіру. С=
лід
негайно припинити прийом метотрексату при значному зниженні кількості
еритроцитів.
З боку нерв=
ової
системи
Сонливість,
головний біль, стомлюваність. При терапії низькими дозами метотрексату можл=
иві
незначні транзиторні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття у діл=
янці
черепа.
У деяких
випадках відзначені порушення зору, біль, міастенія або парестезії у кінців=
ках,
зміни смаку (металічний присмак у роті), епілептичні напади, гострий асепти=
чний
менінгіт, що супроводжується паралічем, блюванням.
З боку орга=
нів зору
Затуманення=
зору,
подразнення очей, кон’юнктивіт, ретинопатія. втрата зору, періорбітальний набряк, блефарит, епіфора та фотофобія, скороминуща сліпота.
З боку
дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння
Хронічний і=
нтерстиціальний
пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ураження легенів п=
ри
інтерстиціальному пневмоніті: сухий непродуктивний кашель, задишка, підвище=
ння
температури тіла). Повідомлялося про гострий набряк легенів після пероральн=
ого
та інтратекального застосування метотрексату.
Повідомляло=
ся
про носові кровотечі, альвеоліт, плевральний випіт. У деяких випадках
відзначалися легеневий фіброз, пневмоцистна пневмонія, задишка, бронхіальна
астма, фарингіт, апное; реакції як при бронхіальній астмі, що супроводжують=
ся
кашлем.
Були окремі
повідомлення про синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням
плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах).
З боку трав=
ного
тракту
Втрата апет=
иту,
нудота, блювання, болі у животі, запалення та утворення виразок ротової
порожнини та горла (особливо впродовж перших 24-48 годин після застосування
метотрексату). Стоматит, диспепсія. Спостерігалась діарея (особливо впродовж
перших 24-48 годин після застосування метотрексату). Виразки травного тракт=
у і
кровотечі. У окремих випадках відзначалися ентерит, мелена, гінгівіт. Дія м=
етотрексату
на слизову оболонку кишечнику може спричинити розвиток синдрому мальабсорбц=
ії
або токсичного мегаколону.
Панкреатит, неінфекційний перитоніт.
З боку ниро=
к та
сечовидільної системи
Запалення та
виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання.
Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, олігурії, анурії, порушен=
ня
електролітного балансу, азотемії. У окремих випадках відзначалася протеїнур=
ія.
З боку шкір=
и та
підшкірних тканин
Екзантема,
еритема, свербіж. Спостерігалися світлочутливість, алопеція, оперізувальний
лишай, васкуліт, герпетиформні висипи на шкірі, кропив’янка, випадання воло=
сся,
порушення загоєння ран, збільшення ревматичних вузлів, синдром
Стівенса-Джонсона та епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), болючість
псоріатичних уражень. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії
метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватися. Зафіксовані випадки=
посилення
пігментації шкіри та нігтів, акне, крововиливи у шкіру, екхімоз, мультиформ=
на
еритема, еритематозні шкірні висипання. Були поодинокі повідомлення про гостру пароніхію, фурункульоз, телеангі=
ектазію,
гідраденіт.
Повідомляло=
ся
про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення
пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.
З боку м’яз=
ово-скелетної
системи та м’яких тканин
Артралгія,
міалгія, остеопороз, стресові переломи.
Інфекції та
інвазії
Зниження ре=
зистентності
до інфекцій, фарингіт; пропасниця. Відзначалися сепсис, опортуністичні інфекції (у деяких випадках можуть бути летальними),
інфекції, спричинені цитомегаловірусом. Можливі випадки нокардіозу,
гістоплазми, криптококового мікозу та розсіяного простого герпесу.
Травми та
отруєння
Були окремі
повідомлення повторна поява симптомів при радіаційних або сонячних опіках ш=
кіри
в анамнезі.
Доброякісні,
злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)
Повідомляло=
ся про
розвиток лімфом, які в деяких випадках регресували після відміни метотрекса=
ту.
Згідно з останніми даними не встановлено, чи збільшується частота розвитку
лімфом при лікуванні метотрексатом.
З боку суди=
нної
системи
Васкуліт,
кровотечі різної локалізації, гіпотензія, тромбоемболічні явища (у тому числі тромбоз артерій та с=
удин
головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз ретинальних ве=
н,
легенева емболія).
Ефекти
загального характеру та місцеві реакції
Гарячка,
загальне нездужання, некроз.
З боку імун=
ної
системи
Гіпогамагло=
булінемія,
алергічні реакції. У поодиноких випадках відзначені імуносупресія, анафілак=
тичні
реакції (анафілактичний шок), алергічний васкуліт.
З боку
гепатобіліарної системи
Значне підв=
ищення
рівнів печінкових трансаміназ. Повідомлялося про жирове переродження печінк=
и,
фіброз та цироз печінки (часто зустрічається, незважаючи на нормальні показ=
ники
печінкових ферментів за даними регулярного контролю); діабетоподібний метаб=
олізм;
зниження рівня сироваткового альбуміну. Гострий
гепатит та гепатотоксичність, інколи реактивація
хронічного гепатиту, гостра дистрофія печінки,
Крім цього, спостерігалися герпетичний гепатит та печінкова недоста=
тність.
З боку
репродуктивної системи та молочних залоз
Виразки та
запалення піхви. Зафіксовані окремі випадки втрати лібідо, імпотенції,
олігоспермії, розладів менструального циклу, виділення з піхви, безпліддя,
гінекомастії.
З боку
психічної сфери
Депресія,
сплутаність свідомості, зміни настрою, інколи безсоння,
Інші побічні реакції: вертиго,
судоми, лейкопатія, патологічні зміни легеневих функціональних тестів, леге=
неві
ускладнення внаслідок інтерстиціального альвеоліту, пневмоніту та летальні
випадки (симптоми можуть включати: погане самопочуття, ускладнення дихання =
що
переходить до задишки у стані спокою, біль у грудях), хронічні обструктивні
захворювання легень, гематамезис, збільшення білірубіну, АСТ, АЛТ, лужної ф=
осфатази,
гематурія, тяжкі токсичні реакції з боку шкіри, порушення загоювання ран.
Частота та
ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від доз та частоти прийому
метотрексату. Однак серйозні побічні ефекти можуть спостерігатися навіть при
лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали =
часу
контролювати стан пацієнта.
Спостерігал=
ися
такі побічні реакції як ексфоліативний дерматит, висипання, цитомегаловірус=
на
інфекція, зменшення рівня альбумінів сироватки крові, дихальна недостатніст=
ь, лімфопроліферативні
захворювання, порушення сперматогенезу, аменорея, аборт, внутрішньоутробна
загибель плода, вроджені вади розвитку.
Також
повідомлялося про такі побічні реакції, що асоціювалися із застосуванням
метотрексату, як остеопороз, розвиток цукрового діабету, інші метаболічні
порушення та раптовий летальний наслідок.
Термін
придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Не потребує
спеціальних умов зберігання.
Зберігати у
недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 50 табле=
ток
у поліпропіленовому контейнері, закритому поліетиленовою пробкою; по 1 =
;контейнеру
разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"Times New =
Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU'>
Категорія відпуску.
За рецептом=
.
Виробники.
ЕБЕВЕ Фарма
Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma=
span> Nfg. KG.
Гаупт Фарма
Амарег ГмбХ/Haupt Pharma
або:
Салютас Фарма ГмбХ/Sal=
utas Pha=
rma Gmb=
H.
Гаупт Фарма
Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.
Місцезнаход=
ження
виробників та його адреса місця провадження діяльності.
Мондзеєштра=
ссе 11, =
4866 Унтера=
х ам
Аттерзеє, Австрія / Mondseestrasse 11, 4866 Unterach , Austria.
Донаустауфер
378, 93055, Регенсбург, Німеччина/ Donaustaufer Germany
Або:
Отто-вон-Гюріке-Алеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина / Otto-=
span>von-=
span>Guericke-=
span>Allee 1,
39179 Barleben, <=
/span>Germany.
Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Німеччина/ Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Ger=
many.