MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D955FF.08953D40" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

І= НСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КЛІВАС® ПЛЮС=

(CLIVAS PLUS)

 

Склад:

діючі речовини:<= /span>

10 мг/= 10 мг: 1 таблетка містить 10,4 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 10,0 = мг розувастатину та 10,0 мг езетимібу;

20 мг/= 10 мг: 1 таблетка містить 20,8 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 20,0 = мг розувастатину та 10,0 мг езетимібу;

40 мг/= 10 мг: 1 таблетка містить 41,6 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 40,0 = мг розувастатину та 10,0 мг езетимібу;

допоміжні речовини:

для таблеток 10 мг/10 мг: лактоза, моногідрат; натр= ію кроскармелоза; повідон K-29/32; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристал= ічна 102; гіпромелоза 2910; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;= оболонка таблетки Opadry Beige 02F270003 (гіпромелоза 2910 (Е 464); заліза оксид жов= тий (Е 172); титану діоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521); тальк (Е 553b));

для таблеток 20 мг/10 мг: лактоза, моногідрат; натр= ію кроскармелоза; повідон K-29/32; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристал= ічна 102; гіпромелоза 2910; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;= оболонка таблетки Vivacoat PC-2P-308 (гіпромелоза 6 (Е 464); титану діоксид (Е 171); тальк (Е 553b); макрогол 4000 (Е 1521); заліза оксид жовтий (Е 172));

для таблеток 40 мг/10 мг: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон K-29/32; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна 102; гіпромелоза 2910; кремнію діо= ксид колоїдний безводний; магнію стеарат; оболонка таблетки Opadry White OY-L-28= 900 (лактоза, моногідрат; гіпромелоза 2910 (Е 464); титану діоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521)).

&= nbsp;

Лікарська форма= : таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

10 мг/10 мг: бежеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діамет= ром приблизно 10 мм з тисненням «EL 4» з одного боку;

20 мг/10 мг: жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 10 мм з тисненням «EL 3» з одного боку;

40 мг/10 мг: білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 10 мм з тисненням «EL 2» з одного боку.=

 

Фарма= котерапевтична група. Гіполіпідемічні засоб= и. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засоба= ми; розувастатин та езетиміб.

Код АТХ C10B А06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб містить езетиміб та розувастатин= – дві гіполіпідемічні сполуки із взаємодоповнюючими механізмами дії. Він знижує п= ідвищені рівні загального холестерину (загального ХС), холестерину ліпопротеїнів низ= ької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну B (Апо B), тригліцеридів (ТГ) та холестерину не-ЛПВЩ (ХС не-ЛПВЩ), а також збільшує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) шляхом подвійного інгібування абсорбції та синтезу холестерину.

Розувастатин

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентн= ий інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що регулює швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепт= орів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, посилюючи захопл= ення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїнів дуже низьк= ої щільності (ЛПДНЩ), таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ= та ЛПНЩ.

Езетиміб

Механізм дії

Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують всмоктування в кишеч= нику холестерину та зв’язаних з ним рослинних стеролів. Езетиміб застосовується = перорально та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кисло= тних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмок= тування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Місце дії езетимібу – щіткова облямівка тонкої ки= шки, де він пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи його потрапляння з кишечн= ику у печінку. У свою чергу, статини знижують синтез холестерину в печінці, а раз= ом ці механізми забезпечують додаткове зниження рівня холестерину. У 2-тижнево= му клінічному дослідженні за участю 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетим= іб знижував абсорбцію холестерину на 54 % порівняно з плацебо.=

Фармакодинамічні ефекти

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів, а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ. Він також знижує рівень Апо В, ХС не-ЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ,= ТГ ЛПДНЩ, а також підвищує рівень Апо А-I (див. таблицю 1). Також розувастатин знижує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загальний ХС/ХС ЛПВЩ та ХС не-ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ і Aпo B/Aпo A-I.

    

Таблиця 1<= /o:p>

Дозозалежний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (типу IIa та IIb) (скоригована середня зміна у % від вихідного рівня)

Доза=

N

ХС ЛПНЩ

Загальний ХС

ХС ЛПВЩ

ТГ

ХС не-ЛПВЩ

Апо В

Апо A-I

Плацебо

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5 мг<= /o:p>

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10 мг

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20 мг

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40 мг

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

 

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку застосування препарату, а через 2 тижні лікування ефект стано= вить 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та підтримується надалі.

Езетиміб

Для визначення селективності езетимібу у інгібува= нні абсорбції холестерину було проведено низку доклінічних досліджень. Езетиміб інгібував абсорбцію [14C]-холестерину, не впливаючи на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили прямопропорційну залежність показників серцево-судинної захворюваності та смертності від рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ і обернено пропорційну залежн= ість від рівня ХС ЛПВЩ. Застосування езетимібу разом зі статином ефективно знижує ризик серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та ГКС в анамнезі.

Одночасне застосування розувастатину і езетимібу

Клінічна ефективність=

Метою 6-тижневого рандомізованого подвійно сліпого клінічного випробування з паралельними групами була оцінка безпеки та ефективності езетимібу (10 мг), доданого до постійної терапії розувастатино= м, у порівнянні із застосуванням поступово підвищуваних доз розувастатину від 5 = до 10 мг або від 10 до 20 мг (n =3D 440). Зведені дані продемонструв= али, що застосування езетимібу, доданого до постійної терапії розувастатином в д= озі 5 мг або 10 мг, знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 21 %. Навпаки, подво= єння дози розувастатину до 10 мг або 20 мг дало змогу знизити рівень холестерину ЛПНЩ на 5,7 % (різниця між групами 15,2 %, р < 0,001).

Окреме застосування схеми езетиміб плюс розуваста= тин у дозі 5 мг знижувало рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж застосування розувастатину в дозі 10 мг (різниця 12,3 %, р < 0,001), а застосування схеми езетиміб плюс розувастатин 10 мг знижувало рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж застосування розувастатину в дозі 20 мг (різни= ця 17,5 %, р < 0,001).  <= o:p>

6-тижневе рандомізоване дослідження було розробле= не для вивчення ефективності та безпеки застосування розувастатину у дозі 40 м= г як окремо, так і у комбінації з езетимібом у дозі 10 мг для пацієнтів з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (n =3D 469). У г= рупі, яка отримувала розувастатин/езетиміб, значно більша кількість пацієнтів дос= ягла цільового ATP III значення холестерину ЛПНЩ (< 100 мг/дл, 94,0 = ;% проти 79,1 %, р < 0,001), ніж у групі монотерапії розувастатином. Застосування розувастатину в дозі 40 мг забезпечило ефективне поліпшення атерогенного ліпідного профілю у цій популяції з висок= им ризиком.

У рандомізованому відкритому 12-тижневому дослідж= енні вивчали рівень зниження ЛПНЩ у кожній групі лікування (розувастатин 10 мг/е= зетиміб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 40 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 80 мг/езетиміб 10 мг). У групах комбінацій з низькими доза= ми розувастатину зниження вихідного рівня становило 59,7 %, що значно перевершувало результат у групах комбінацій з низькими дозами симвастатину (55,2 % (р < 0,05)). Лікування з використанням комбінацій з високими дозами розувастатину знижувало рівень холестерину ЛПНЩ на 63,5&nbs= p;% порівняно із 57,4 % при застосуванні комбінацій з високими дозами симвастатину (р < 0,001).

Пацієнти дитячого віку

Європейська агенція з лікарських засобів відмінила зобов’язання надавати результати досліджень застосування препарату для зниж= ення рівня холестерину у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Сп= осіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування дітям).

Фармакокінетичні властивості

Комбінована терапія розувастатин= ом та езетимібом

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 = мг езетимібу у пацієнтів із гіперхолестеринемією призвело до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимібом, що може призвести до виникнення побічних реак= цій.

Розувастатин

Абсорбція. Після перорального прийому мак= симальна концентрація розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 год= ин. Абсолютна біодоступність становить близько 20 %.

Розподіл. Розувастатин екстенсивно захоплюється печінкою, яка є первинною ділянкою синтезу холестерину та клір= енсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Майже 90&= nbsp;% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Біотрансформація. Лише близько = 10 % розувастатину метаболізується. Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини продемонстрували, = що розувастатин у незначній мірі метаболізується ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що метаболізує розувастатин, є CYP2C9. Натомість ізоферменти 2C19, 3A4 та 2D6 є менш активними його метаболізаторами. Головними ідентифікованими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастат= ин, а лактонові метаболіти  фармакологі= чно неактивні. На частку розувастатину припадає понад 90 % циркулюючої активності інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення. Близько 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а близько 5 % виводит= ься у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не зростає при застосуванні розув= астатину у високих дозах. Середнє геометричне значення плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %).  

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, по= трапляння розувастатину у печінку відбувається за участю мембранного транспортера OAT= P-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину= .

 

Лінійність. Системна експозиція розувастат= ину збільшується пропорційно дозі. Змін фармакокінетичних параметрів розувастатину після баг= аторазового його застосування у добовій дозі не спостерігалося.

Окремі популяці= ї

Вік та стать. Вік та стать = пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину у доросл= их. Експозиція у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринем= ією є подібною до або нижчою за експозицію у дорослих пацієнтів з дисліпідемією (див. нижче пункт «Пацієнти дитячого віку»). 

Раса. Результати фармакокінетичних досліджень вказують на те, що в осіб азіатського походження (японців, китай= ців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з особами європеоїдної раси спостерігається приблизно 2-кратне підвищення медіанних значень AUC та Cmax розувастатину; у індійців спостерігається приблизно 1,3-кратне підвищення медіанних значень AUC та Cmax.

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між групами пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок. Під час дослідження за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок захворювання нирок легкого чи помірного ступеня тяжкості не впли= вало на плазмові концентрації розувастатину чи його метаболіту N-дисметилу. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі крові зростала у 3 рази, а концентрація N-дисметилу – у 9 разів порівняно з показниками у здорових добровольців. 

Плазмова концентрація розувастатину у рівноважному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, приблизно на 50 % перевищувала концентрацію у здорових добровольців.

Порушення функції печінки= . У дослідженні= , в якому взяли участь пацієнти з різним ступенем порушення функції печінки, не було виявлено ознак посиленого впливу розувастатину на пацієнтів з балом 7 = чи нижче за шкалою Чайлда – П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шка= лою Чайлда – П’ю спостерігалось посилення системної експозиції щонайменше в 2 рази порівняно з пацієнтами з нижчими балами за шкалою Чайлда – П’ю.<= /span>

Немає досвіду застосування препарату пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлда – П’ю.

Генетичний поліморфізм. Виведення інгі= біторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, відбувається за участю білків-тр= анспортерів OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик посиленого впливу розувастатину. Поліморфіз= м SLCO1B1 с.521CC та ABCG2 с.421AA асоціюється з вищою експозицією (AUC) розувастатину порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC. Специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієн= там, у яких виявлено ці типи поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину/езетимібу.

Пацієнти дитячого віку. У двох дослідженнях фармакокінетики розувастатину (в лікарській формі таблеток) за участю дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10–17&nbs= p;років або 6–17 років (усього 214 пацієнтів) експозиція була такою ж або нижчою за експозицію у дорослих пацієнтів. Вплив розувастатину був передбачуваним щодо дози та часу протягом 2-річного періоду.

Езетиміб

Абсорбція. Після перорального прийому езет= иміб швидко абсорбується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активно= го фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуроніду). Середня максимальна плазмова концентрація (Сmах) езетимібу-глюкуроніду досягається через 1–2 години, а езетимібу — через 4–12 годин. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука практично не розчиняється у водних середовищах, придатних для ін’єкції.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вміс= том жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід з= в’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.

Біотрансформація. Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом глюкуронідної к= он’югації (реакція II фази) з подальшою екскрецією з жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався в усіх досліджуваних видів. Езети= міб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі кро= ві, на них припадає приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату= в плазмі крові відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з пла= зми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить близько 22 годин.

Виведення. Після перорального застосуванн= я 20 мг 14С-езетимібу у добровольців на частку загального езетимібу припадало близько 93 % загальної радіоактивності в плазмі крові. Приблизно = 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідн= о протягом 10 днів. Через 48 годин у плазмі крові не спостерігалось вимірюваних рівнів радіоактивності.

Окремі популяці= ї

Вік та стать. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) концентрація у плазмі крові загального езетимі= бу приблизно вдвічі перевищує таку у пацієнтів молодшого віку (18–45 років). У пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які отримують езетиміб, знижен= ня рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки є порівнянними. Тому пацієнтам літнього віку коригування дози не потрібне. У жінок плазмова концентрація загального езетимібу трохи перевищує (приблизно на 20 %) таку у чоловіків. У чоловіків= та жінок, які отримують езетиміб, зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки є порівняними. Тому стать пацієнта не є підставою для коригування дози препар= ату.

Порушення функції нирок. Після застосування однократної дози 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою формою захворювання нирок (n =3D 8; середній кліренс креатиніну ≤ 30&nb= sp;мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу підвищувалось приблизно в 1,5 раза порівняно з показником у здорових добровольців (n =3D 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Пацієнтам з порушенням функції нирок коригува= ння дози не потрібне.

У цьому дослідженні у одного пацієнта (який після трансплантації нирок отримував багато лікарських засобів, включаючи циклосп= орин) експозиція загального езетимібу була вищою у 12 разів.

Порушення функції печінки= . Після застосування однократної дози 10 мг езетимібу у пацієнтів з порушенням функ= ції печінки легкого ступеня тяжкості (5 або 6 балів за шкалою Чайлда – П’ю) сер= еднє значення AUC загального езетимібу підвищувалось приблизно в 1,7 раза порівн= яно з показником у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження, під = час якого езетиміб застосовували у дозі 10 мг щодня, у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’= ю ) середнє значення AUC загального езетимібу збільшувалось приблизно в 4 рази в 1-й та на 14-й день порівняно з показником у здорових добровольців. Пацієнт= ам з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості коригування дози не потрібне. Через невідомий вплив посиленої експозиції езетимібу пацієнтам з порушенням функції печінки помірного або тяжкого ступеня тяжкості (> 9 б= алів за шкалою Чайлда – П’ю) не рекомендується застосовувати препарат.

Пацієнти дитячого віку. У дітей віком ≥ 6 років та дорослих фармакокінетичні показники езетимібу є подібним= и. Дані щодо фармакокінетики у дітей віком < 6 років відсутні. Досвід клінічного застосування дітям та підліткам включає пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією= та ситостеролемією.

 

Клінічні характеристики.<= /span>

Показання.

Первинна гіперхолестер= инемія

Препарат Клівас® = Плюс показаний як допоміжна терапія до дієти для лікування первинної гіперхолестеринемії (= типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) у доросл= их пацієнтів, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним за= стосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних препаратів в тих самих дозах= , які містить фіксована комбінація.

Профілактика серцево-судинних захв= орювань

Клівас® = Плюс показаний для замісної терапії дорослих пацієнтів, стан яких належним чином контролює= ться за допомогою супутнього застосування розувастатину та езетимібу як окремих препаратів у тих самих дозах, що входять до складу комбінованого препарату,= з метою зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини (розувастатину, езетимібу) або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі стійке підвищення сироваткових рівнів трансаміназ невідомої етіології та підвищення сироватко= вого рівня будь-якої трансамінази більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми (В= МН) (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність, годування груддю. Препарат протипоказаний жінкам репродукти= вного віку, які не використовують належні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).<= o:p>

Міопатія (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з комбінацією софосбувір/велпатасвір/воксилапрев= ір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Супутня терапія циклоспорином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам з факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу застосування дози 40 мг/10 мг протипоказане. До таких факторів належать: =

-            порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

-            гіпотиреоз;

-            спадкові м’язові захворювання в особистому чи сімейно= му анамнезі;

-            наявність в анамнезі токсичного впливу на м’язи, спричиненого іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

-            зловживання алкоголем;

-            ситуації, у яких може виникати підвищення рівня лікар= ського засобу в плазмі крові;

-            азіатське походження пацієнта;

-            супутнє застосування фібратів (див. розділи «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пов’язані з розуваст= атином

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортн= их білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксн= ого транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (ди= в. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).=

Тикагрелор

Тикагрелор може спричинити ниркову недостатніст= ь і впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його накопиче= ння. У деяких випадках одночасний прийом тикагрелору та розувастатину призводив = до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) і рабдоміолізу. При одночасному застосуванні тикагрелору та розувастатину рекомендується контролювати функцію нирок та рівень КФК.<= /p>

Циклоспорин

При о= дночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, що спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).<= /span>

Одноч= асне застосування розувастатину та циклоспорину не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази<= /span>

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольц= ів супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно= в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного коригування дози розувастатину з огляду на очікуване зростання його експозиції (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).=

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби=

Одноч= асне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення значень= Cmax та AUC розувастатину вдвічі (див. розділ «Особливості застосування»). =

Зважаючи н= а дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом = не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібр= ат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотино= вої кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібітора= ми ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, кол= и їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).Таким пацієнтам також слід починати терапію розувастатином з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування 10&nbs= p;мг розувастатину та 10 мг езетимібу у пацієнтів із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (див. таблицю 2). Не м= ожна виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимібом, що м= оже призвести до виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Антациди

Одночасне застосування розувастатину з суспе= нзією антацидів, що містить алюміній та магнію гідроксид, призвело до зниження концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш виражений, коли антацид застосовували через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Еритроміцин

Одн= очасне застосування розувастатину та еритроміцину призводило до зниження AUC розув= астатину на 20 %, а Cmax — на 30 %. Така взаємодія може бути зумо= влена посиленням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не є інгібітором чи індуктором ізоферментів цитох= рому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодій в результаті метаболізму, пов’язаного з ферментами цитохрому Р450. Не спостерігалось клінічно значущих взаємодій між розуваста= тином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітор= ом CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагаю= ть корекції дози розувастатину (див. також таблицю 2)

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здат= ними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригува= ти. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг один= раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзн= ачається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що вз= аємодіють із розувастатином; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш, ніж у 2 рази, початкову д= озу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні д= ози розувастатину до понад 20 мг.

 

 

 

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше ніж у 2 рази

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на доб= у протягом 15 днів

10 мг, одноразова доза

↑ 7,4 раза

Цик= лоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців

10 = мг один раз на добу, 10 днів

7,1 раза

Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів

5 мг, одноразова доза

Рег= орафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів

5 м= г, одноразова доза

Ата= занавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів

10 = мг, одноразова доза

3,1 раза

Вел= патасвір 100 мг один раз на добу

10 = мг, одноразова доза

Омб= ітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/

рит= онавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів

5 м= г, одноразова доза

Гра= зопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів

10 = мг, одноразова доза

↑ 2,3 раза

Гле= капревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів

5 мг один раз на добу, 7 днів

↑ 2,2 раза

Лоп= інавір 400 мг/ритонавір 100 мг  двічі на= добу, 17 днів

20 = мг один раз на добу, 7 днів

↑ 2,1 раза

Кло= підогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години

20 = мг, одноразова доза

↑ 2 рази

Гем= фіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

80 = мг, одноразова доза

↑ 1,9 раза

Збі= льшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*

Елт= ромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів

10 = мг, одноразова доза

↑  1,6 раза

Дар= унавір 600 мг/ритонавір 100 мг  двічі  на добу, 7 днів

10 = мг один раз на добу, 7 днів

↑ 1,5 раза

Тип= ранавір 500 мг/ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів

10 = мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза

Дро= недарон 400 мг двічі на добу

Нев= ідомо↑ 1,4 раза

Ітр= аконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів

10 = мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза **

Езе= тиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів

10 = мг один раз на добу, 14 днів

↑ 1,2 раза **

Зни= ження AUC розувастатину

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*

Ери= троміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів

80 = мг, одноразова доза

↓ 20 %

Бай= калін 50 мг тричі на добу, 14 днів

20 = мг, одноразова доза

↓ 47 %

* Дан= і, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосува= нням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різниці відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збіль= шення позначено значком ↑, зменшення – ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці 2 подано найбільш значуще співвідноше= ння.

 

Лікарські засоби/ комбінації, які = не мали клінічно значущого впливу на показник AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг протягом 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів; флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів; фозампренавір 700 м= г / ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів; кетоконазол 200 мг 2 рази на добу,= 7 днів; рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів; силімарин 140 мг 3 рази на доб= у, 5 днів.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К . Як і при застосуванні інших інгі= біторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку лікування або при підвищенні дози розувастати= ну одночасне застосування антагоністів вітаміну К (наприклад варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту) може призвести до збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Припинення застосування або зниження дози розувастатину може призвести до зменшення МНВ. У таких ситуаціях бажано здійснювати відповідний контроль МНВ.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасне застосування розуваста= тину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. При підборі дози пероральних контрацептивів слід враховувати такі підвищення плазмових рівнів лікарських засобів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно отримують розувастатин та ГЗТ, тому не можна виключити вплив розувастатину на фармакокінетику ГЗТ. Однак зазначена комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.<= o:p>

Інші лікарські засоби<= /p>

Дигоксин

За даними спеціальних дослідж= ень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.<= /p>

Фузидова кислота

Дослідження взаємо= дії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміол= із, може зростати при одночасному застосуванні фузидової кислоти системної дії = зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний чи обидва) поки невідомий. Повідомлялось про розвиток рабдоміолізу (включно з летальними наслідками) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо виникає необхідність у застосуванні фуз= идової кислоти системної дії, терапію розувастатином слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою (див. також розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Пов= ’язані з езетимібом

У докл= інічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450,= що метаболізують препарат. Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичн= их взаємодій між езетимібом та препаратами, які, як відомо, метаболізуються цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях взаємодій= під час одночасного застосування езетиміб не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. При одночасному прийомі з езетимібом циметидин не впливав на біодоступність езетимібу.=

Антациди

Одноча= сне застосування антацидів знижувало швидкість всмоктування езетимібу, але не впливало на його біодоступність. Таке зниження швидкості всмоктування не вважається клінічно значущим.

Холестирамін

Одночасне застосування холестирамі= ну зменшувало середнє значення площі під кривою (AUC) загального езетимібу (езетиміб + езетимібу глюкуронід) приблизно на 55 %. Ця взаємодія може= зумовити поступове зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛП= НЩ), спричинене додаванням езетимібу до холестираміну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фібрати

Лікарі повинні пам’ятати про можливий ризик розвитку жовчнокам’яної хвороби та захворювання жовчного міхура у пацієнтів, які отримують фенофібрат та езети= міб (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У разі виникнення підозри на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який отримує езетим= іб та фенофібрат, слід виконати обстеження жовчного міхура і припинити таку терапію (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасне застосування фенофібрату= або гемфіброзилу помірно підвищувало загальну концентрацію езетимібу (приблизно= в 1,5 та 1,7 раза відповідно).

Одноч= асне застосування езетимібу з іншими фібратами не вивчалось.

Фібра= ти можуть посилити екскрецію холестерину в жовч, що призводить до розвитку жовчнокам’= яної хвороби. У дослідженнях на тваринах езетиміб іноді підвищував рівень холестерину в жовчі жовчного міхура, але не у всіх видів. Не можна виключити літогенний ризик, пов’язаний із терапевтичним застосуванням езетимібу.=

Статини

При одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином не було виявл= ено клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.

Циклоспорин

У дослідженні за участю восьми пац= ієнтів після трансплантації нирки із кліренсом креатиніну > 50 мл/хв, які отримували стаб= ільні дози циклоспорину, однократна доза 10 мг призвела до збільшення в 3,4 раза (від 2,3 до 7,9 раза) середнього значення AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у здорових учасників контрольн= ої групи, які отримувала езетиміб окремо, у іншому дослідженні (n =3D 17). В і= ншому дослідженні у пацієнта після трансплантації нирки з тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших препаратів, експозиція загального езетимібу у 12 разів перевищувала таку у контрол= ьних учасників, які отримували лише езетиміб. У перехресному дослідженні з двома періодами, у якому взяли участь 12 здорових добровольців, щоденне застосування 20 мг езетимібу протягом 8 днів та одноразовий прийом циклоспорину в дозі 100 мг на 7-й день призвели до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15 % (у діапазоні від зниження на 10 % до підвищення на 51 %) порівняно із застосуванням лише циклоспорину у дозі 100 мг однократно. Контрольоване дослідження впливу езетимібу при його одночасному застосуванні з циклоспорином на експозицію циклоспорину у паціє= нтів після трансплантації нирки не проводилось. Слід бути обережними, починаючи прийом езетимібу з циклоспорином. Слід контролювати концентрацію циклоспори= ну у пацієнтів, які отримують езетиміб та циклоспорин (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти

Одноча= сне застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не впливало на біодоступність варфарину та протромбіновий час у дослідженні за участю дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак у період післяреєстраційного застосування повідомлялось про підвищення МНВ у пацієнтів, які приймали езетиміб одночасно з варфарином або флуїндіоном. У разі одночасного застосування комбінації розувастатин/езетиміб з варфарином, іншим кумаринов= им антикоагулянтом або флуїндіоном слід належним чином контролювати МНВ (див. = розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження взаємодії проводи= лися лише за участю дорослих. Ступінь взаємодії лікарських засобів у дітей невідомий.

=  

Особливості застосування.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієн= тів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісник= ом гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Час= тота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський зас= іб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетні м’язи=

Ураження скелетних м’язів, на= приклад міалгія, міопатія та = рідко рабдоміолі= з, спостерігались у пацієнтів при застосуванні  розувастатину та езетимібу, зокрема у дозах > 20 мг. Ду= же рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбін= ації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. = «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому, таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою у разі застосування дози 40 мг.

При підозрі на міопатію, що проявляється симптом= ами з боку м’язів або підвищенням рівня креатинкінази більше, ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід негайно припинити прийом лікарського засобу та будь-якого іншого препарату, який пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які починають лікування препаратом, діючими речовинами якого є езетиміб у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, потрібно поінформувати про риз= ик виникнення міопатії та необхідність терміново повідомляти про появу болю у м’язах, млявості або слабкості нез’ясованої етіології.

Відомо, що у міжнародне дослідження IMPROVE- IT = було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання лікарськ= ого засобу, що містить езетиміб/симвастатин 10/40 мг на добу (n =3D 9067) або симвастатин 40 мг на добу (n = =3D 9077). Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років частота виникнення міопатії становила 0,2 %= при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,1 % при застосуванні симвастатину= , а міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у ≥ 10 разів від ВМН, або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях, у ≥ 5 і ˂ 10 разів від ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу становила 0,1 % при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і = 0,2 % при застосуванні симвастатину, при цьому гострий рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у ≥&nbs= p;10 разів від ВМН, з підтвердженням ураження нирок, ≥ 5 разів від ВМ= Н і ˂ 10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем креатинкінази ≥ 10000 мк Од./мл без ознак ураження нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n =3D&= nbsp;4650) або плацебо (n =3D 4620) (середній період спостереження 4,9 року), кількість випадків міопатії становила 0,2 % при застосуванні езетимібу= в комбінації із симвастатином та 0,1 % при застосуванні плацебо (див. ро= зділ «Побічні реакції»).

Рівень кре= атинкінази=

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значного фізичного навантаження= або за наявності правдоподібної альтернативної причини підвищення рівня КК, яка може заважати інтерпретації результатів.

Якщо в= ихідний рівень КК значно підвищений (> 5 × ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зроби= ти додатковий підтверджувальний аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень > 5 × ВМН, лікування не слід розпочинати.

Перед поча= тком лікування=

Слід з обережністю призначати комбінацію розувастатин/езетиміб та інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази пацієнтам, які мають фактори ризику розвитку міопатії/раб= доміолізу. До таких факторів належать:

·      =           порушення функції нирок;

·      =           гіпотиреоз;

·      =           наявність спадкових м’язових захворювань в особистому або сімейному анамнезі;

·      =           наявність в анамнезі токсичного впливу на м’язи, спричиненого іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

·      =           зловживання алкоголем;

·      =           вік > 70 років;

·      =           ситуації, що можуть призвести до підвищення рівня препарату в плазмі крові (див. розд= іли «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);

·      =           супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів слід зважити ризики, пов’я= зані з  лікуванням, порівняно з очікуваною користю та рекомендується проводити клінічний моніторинг. Якщо вихідний рів= ень КК значно підвищений (>&= nbsp;5=  × ВМН), лікування не= слід починати.

Під час лікування   =

Пацієнтів слід попередити про необхідність негай= но повідомляти про незрозумілого походження м’язовий біль, м’язову слабкість а= бо судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначити рівень КК. Слід припинити лікування, якщо рівень КК значно підвищений (> 5 × ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають і рівень КК повертається до норми, можна розглянути питання про повторне призначення розувастатину або альтернативного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази у мінімальній дозі та під ретельним контролем стану пацієнта. Регулярний конт= роль рівня КК у пацієнтів без вказаних вище симптомів не потрібен. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування статинами, включно з розувастатином. Клінічно ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів та підвищенням сироваткового рівня креатинкінази, що зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.

У клінічних випробуваннях не було отримано доказ= ів посилення впливу на скелетні м’язи у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин та супутню терапію. Однак збільшення частоти міозит= у та міопатії спостерігалось у пацієнтів, які отримували інші інгібітори ГМГ-КоА= -редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, зокрема  гемфіброзилом, а також із циклоспорином,= нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідни= ми антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому не рекомендуєть= ся застосовувати лікарський засіб разом із гемфіброзилом. Користь подальшої зм= іни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при= одночасному застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розувастатин не слід застосовувати одночасно з п= репаратами фузидової кислоти системної дії або протягом 7 днів після припинення лікува= ння фузидовою кислотою. Пацієнтам, у яких застосування фузидової кислоти систем= ної дії вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (в тому числі декілька летальних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидов= ої кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю а= бо хворобливої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли по= трібна фузидова кислота системної пролонгованої дії, наприклад, для лікування тяжк= их інфекцій, необхідність одночасного призначення розувастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки в кожному конкретному випадку, а застосування здійснювати під ретельним медичним наглядом.

Лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з гострими, серйозними станами, що вказують на міопатію, або з факторами ризику розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, сепсис, артеріальна гіпотенз= ія, серйозне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні чи електролітні порушення або неконтрольовані судоми).

Важкі шкірні побічні реакції.

При застосуванні розувастатину повідомлялося про важкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (SJS) та реакцію на лікарські засоби з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або мати летальні наслідки (див. розділ «Побічні реа= кції»). Під час призначення препарату пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми важких шкірних реакцій та ретельно спостерігати за ними. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про цю реакцію, застосування лікарського засобу слід негайно припинити та розглянути альтернативне лікування.

Якщо при застосуванні лікарського засобу у пацієнта розвинулася серйозна реакція, наприклад, SJS або DRESS, лікування цим препаратом у даного пацієн= та ні в якому разі не повинно відновлюватися.

Вплив на печінку

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня невідомі, лікарський засіб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів= .

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розуваст= атин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендується проводити функціональні печінкові проби через 3 місяці після початку застосування розувастатину. Якщо рівні сироваткових трансаміназ перевищують верхню межу норми більш н= іж у 3 рази, застосування комбінації розувастатин/езетиміб слід припинити або зниз= ити дозу лікарського засобу. Під час післяреєстраційного застосування частота серйозних небажаних явищ з боку печінки (переважно випадків підвищення рівн= ів печінкових трансаміназ) була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом= або нефротичним синдромом, перед початком застосування комбінації розувастатин/= езетиміб необхідно провести лікування основного захворювання.

Печінкові ферменти

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію статин та езетиміб, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 разів від верхньої межі норми). При прийомі комбінації езетиміб зі статином слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями щодо застосування статину.

У міжнародне дослідження «Ефективність Віторину в покращанні результатів зниження серцево-судинного ризику» (IMPROVE- IT) було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання комбінац= ії езетиміб/симвастатин 10/40 мг на добу (n =3D 9067) або симвастатину 40 мг на добу (n =3D 9077). Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років частота підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 × ВМН) становила 2,5 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 2,3 % при застосуванні симвастатину.

Інтерстиціальне захворювання легень

При застосуванні деяких статинів, особливо при д= овготривалій терапії, повідомлялось про розвиток інтерстиціального захворювання легень (= див. розділ «Побічні реакції»). Можливі ознаки можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (втома, зниження маси тіла та лихоманка). Якщо виникає підозра, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, терапію статинами слід припинити.=

Цукровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету можуть зумовлювати рівень гіперглікемії, при якому необхід= не лікування як при цукровому діабеті. Однак зниження судинного ризику внаслідок застосування статинів переважає ризик розвитку гіперглікемії, тому останній не є підставою для припинення лікування статинами. У пацієнтів, які піддаються р= изику розвитку діабету (рівень глюкози натще 5,6−6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМ= Т) > 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріал= ьна гіпертензія), слід контролювати як клінічні, так і біохімічні показники згі= дно з національними керівництвами.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна час= тота цукрового діабету становила 2,8 % у групі розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Антикоагулянти

У разі додавання комбінації розувастатин/езетимі= б до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону слід нале= жним чином контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Циклоспорин=

Див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Фібрати=

Безпека = та ефективність застосування езетимібу з фібратами не встановлені (д= ив. інформацію вище та розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

У разі виникнення підозри на жовчнокам’яну хворо= бу у пацієнта, який отримує комбінацію розувастатин/езетиміб та фенофібрат, слід виконати обстеження жовчного міхура і припинити таку терапію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й» та «Побічні реакції»).

Інгібітори протеаз= и

Посилення системної експозиції розувастатину спостерігалося в осіб, які отримували розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід враховувати як користь від зниження рівнів ліпідів під впливом препарату у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові на початку терапії та при поступовому підвищен= ні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Супутнє застосування з деякими інгібіторами протеази не рекомендується до проведення коригування дози розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та д= ози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= /o:p>

Раса

У дослідженнях фармакокінетики розувастатину спостерігалось зростання експозиції розувастатину у пацієнтів азіатського походження порівняно з представниками європеоїдної раси (див. розділи = «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

 

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Танн= ером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена період= ом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які прий= мали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (д= ив. розділ «Побічні реакції»).

Ефективність та безпеку застосування езетимібу пацієнтам віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією оцінювали в 12-тижневому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. Ефекти езетимібу протягом періоду лікування > 12 тижнів у цій віковій групі не досліджували.

Не досліджувалося застосування езетимібу пацієнт= ам віком до 6 років.

Ефективність та безпека застосування езетимібу, = що призначався у комбінації з симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років= з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованому клінічному дослідженні за участю хлопчиків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше ніж через рік після менархе).

Безпека та ефективність застосування езетимібу р= азом із симвастатином дітям віком до 10 років не вивчалися.

Довгострокова ефективність терапії езетимібом пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та летальних випадк= ів у зрілому віці не досліджувалася.

 

Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікаре= м, перш, ніж приймати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування= у період вагітності або годування груддю.

Препарат Клівас® Плюс протипоказаний під час вагітності та годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Вагітність

Розув= астатин. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібуван= ня ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь застосування препарату у період вагітно= сті. Дослідження на тваринах дають обмежені докази репродуктивної токсичності. У разі настання вагітності у період застосування препарату&= nbsp;лікування слід негайно припинити.

Езети= міб. Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу під час вагітності.

Дослідження монотерапії езетимібом на тваринах = не надали жодних доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, ембріофетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Період годування груддю

Розув= астатин. Відомо,  що розувастатин екскретується у молоко щурів. Немає даних щодо екскреції розувастатину у гр= удне молоко людини (див. розділ «Протипоказання»).

Езети= міб. У дослідженнях на щурах було встановлено, що езетиміб виділяється у молоко. Невідомо, чи виділяється езетиміб з грудним молоком у людини.

Фертильність

Немає даних клінічних випробувань щодо впливу езетимібу або розувастатину на фертильність у людини. Езетиміб не впливав на фертильність самців або самок щурів, розувастатин у високих дозах демонстру= вав тестикулярну токсичність у мавп та собак.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Комбінація розувастатин/езетиміб не впливає або= має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншим= и механізмами. Дослідження впливу розувастатину та/або езетимібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводились. При керуван= ні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Пацієнт повинен дотримуватись відп= овідної гіполіпідемічної дієти і продовжувати її дотримуватись під час лікування препаратом <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Клівас® Плюс.

Препарат К= лівас® Плюс не підходить для початкової терапії. Починати лікування слід лише монокомпонентними препарат= ами та у разі необхідності коригувати їх дозу, а після визначення потрібних доз можливий перехід на застосування комбінованого препарату з відповідним фіксованим дозуванням.

Пацієнти повинні застосовувати пре= парат у дозуванні, що відповідає дозам попереднього лікування. Рекомендована доза становить одну таблетку на добу.

Супутнє застосування секвестрантів жовчних кислот

Препарат Клівас® П= люс слід приймати за ≥ 2 години до або через ≥ 4 години після застосування секвес= транту жовчних кислот.

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів у віці > 70 років початкова доза розув= астатину становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Комбінований препарат не підходить= для початкової терапії. Починати лікування слід лише монокомпонентами та у разі необхідності коригувати їх дозу, а після визначення потрібних доз можливий перехід на застосування комбінованого препарату з відповідним фіксованим дозуванням.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нир= ок легкого ступеня тяжкості коригування дози не потрібне.

Для пацієнтів з порушенням функції= середнього ступеня тяжкості нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) рекомендована почат= кова доза розувастатину становить 5 мг. Пацієнтам з порушенням функції середнього ступеня тяжкості нирок застосування дози 40 мг/10 мг протипоказане.  <= /p>

Пацієнтам з тяжким ступенем поруше= ння функції нирок протипоказане застосування препарату Клівас® П= люс у будь-якій дозі (див. розділи «П= ротипоказання» та «Фармакокінетика»).

 

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печ= інки легкого ступеня (від 5 до 6 балів за шкалою Чайлда – П’ю) коригування дози = не потрібне. Лікування препаратом Клівас® Плюс не рекомендовано пацієнтам із середнім (від= 7 до 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) або тяжким (> 9 балів за шкалою Чайлда –= П’ю) ступенем порушення функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Препарат Клівас® П= люс протипоказаний пацієнтам із захво= рюванням печінки в активній фазі (див. розділ «Протипоказання»).

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалось посилення системної експозиції розувастатину (див. розділи&n= bsp;«Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів азіатського походження рекомендована початкова доза розувастатину становить 5 мг. Цим пацієнт= ам препарат Клівас® Плюс у дозі 40 мг/10 мг протипоказаний (див. розділи «Протипоказанн= я» та «Фармакокінетика»).

Генетичні поліморфізми

Існують певні типи генетичних поліморфізмів, які можуть спричиняти посилення експозиції розувастатину. Пацієнтам, які мають будь-які з цих специфічних типів поліморфізмів, рекомендується призначати нижчу добову дозу.

Дози для пацієнтів з факторами ризику розвитку міопатії

Для пацієнтів з факторами ризику р= озвитку міопатії рекомендована початкова доза розувастатину становить 5 мг (ди= в. розділ «Особливості застосування»). Деяким з цих пацієнтів препарат Клівас® Плюс у дозі 40 мг/10 мг протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАTP1B1 та BCRP). Ризик розвитку міопатії (включно з рабдоміолізом) зростає при одночасному застосуванні препарату Клівас® Плюс з певними лікарс= ькими засобами, здатними збільшувати концентрацію розувастатину в плазмі крові че= рез взаємодію з цими транспортними білками (наприклад з циклоспорином і деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).=

За можливості слід розглянути альтернативне лікування та у певних випадках тимчасово припинити лікування препаратом Клівас® Плюс. У ситуаціях, коли не можна уникнути одночасного застосування таких лікарських засобів, слід ретельно розглянути питання про переваги та ризики супутнього лікування та про коригування дози розувастатину (див. розділ&nbs= p;«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Препарат Клівас® П= люс слід приймати щодня один раз в той= самий час доби незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосуван= ня розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) не встановлені, тому його не рекомендується призн= ачати пацієнтам віком до 18 років.

 

 

Передозування.

У разі передозування необхідно розпочати симптоматичну та підтримуючу терапію.

Езетиміб

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу у дозі 50 мг/добу= протягом 14 днів 15 здоровим добровольцям або у дозі 40 мг/добу протягом 56 днів 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією зазвичай добре переносилось. У тварин не спостерігалося токсичних ефектів після введення однократних пероральних доз 5 000 мг/= кг езетимібу щурам та мишам та 3 000 мг/кг собакам.

Повід= омлялося про кілька випадків передозування езетимібом, більшість з них не призвели до розвитку небажаних явищ. Зареєстровані небажані явища не були серйозними.

Розувастатин

Слід контролювати показники функції печінки та рівень КК. Препарат не виводиться= за допомогою гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Побіч= ні реакції, що спостерігалися при застосуванні розувастатину, були зазвичай легкі та мали тимчасовий характер. У контрольов= аних клінічних випробуваннях менше 4 % пацієнтів, які отримували розувастат= ин, припинили участь у дослідженні з причини побічних реакцій.

Відом= о, що у клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів 2 396 пацієнтів отримували езетиміб окремо у дозі 10 мг на д= обу, 11 308 пацієнтів — у комбінації зі статином, а 185 пацієнтів= — у комбінації з фенофібратом. Побічні реакції були зазвичай легкої тяжкості та мали тимчасовий характер. У групах езетиміб= у та плацебо загальна частота побічних ефектів була однаковою. Подібним чином в = обох групах частота припинення лікування через побічні реакції була зіставною. <= o:p>

Езети= міб призначають окремо або одночасно зі статином.

Зазна= чені нижче побічні реакції частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N =3D 2396), ніж у тих, хто приймав плацебо (N =3D 1159), або у пацієнтів, які отримували езетиміб одночасно зі статином (N =3D 11308), ніж у тих, хто приймав окремо статин (N =3D 9361). Побічні реакції у постмаркетинговий період = були отримані з повідомлень, де зазначався езетиміб, що застосовувався окремо аб= о зі статином.

За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія2; невідом= о – тромбоцитопенія3.<= /span>

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк2; невідомо – гіперчутливість (включаючи висип, кропив’янк= у, анафілаксію та ангіоневротичний набряк)3.

З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет1,2.<= /o:p>

З боку обміну речовин і харчування:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:RU'> нечасто – зниження апетиту3.

З боку психіки: невідомо – депресія2,3.=

З боку нервової системи: часто – = головний біль2,4, запаморочення2; нечасто – парестезія3; дуже рідко – полінейропатія2, втрата пам’яті2; невідо= мо – периферична нейропатія2, порушення сну (включно з безсонням та кошмарами)2, запаморочення3.

З боку судин: нечасто – припливи жару3, артеріальна гіпертензія3.<= /span>

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: = нечасто – кашель3; невідомо – кашель2, задишка2,3.=

З боку травного тракту: часто – запор2, нудота2, абдомінальний біль2,3, діарея3, метеоризм3; нечасто – диспепсія3, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба3= , нудота3, сухість у роті3, гастрит; рідко – панкреатит= 2; невідомо – діарея2, панкреатит3, запор3.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівнів печінкових трансаміназ2; дуже рідко – жовтяниця2, геп= атит2; невідомо – гепатит3, жовчнокам’яна хвороба3, холецист= ит3.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – свербіж2,3, висип2,3, кропив'янка2,3; неві= домо – синдром Стівенса – = Джонсона2, DRESS – синдром, що клінічно проявляється  еозинофілією та системними симптомами, мультиформна еритема3.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: = часто – міалгія2,3; нечасто – артралгія3, м’язові спазми= 3, біль у шиї3, біль у спині3, м’язова слабкість3, біль у кінцівках3; =

рідко= – = міопатія (включно з міозитом)2, рабдоміоліз2, вовчакоподібний синдром2, розрив м’язів2; діже рідко – артралгія= 2; невідомо – імуноопосередкована некротизуюча міопатія2, розлади з боку сухожиль, іноді ускладнені розривом2, міопатія/рабдоміоліз<= sup>3 (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже рідко – гематурія2.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко= – гінекомастія2.

Загальні розлади та реакції у місці застосування: часто – ас= тенія2, втома3; нечасто – біль у грудях3, біль3, астенія3, периферичний набряк3; невідомо – набряк2.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: = часто – підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ3; нечасто – підвищення рівня КФ= К в крові3, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази3, відхилення від норми показників функції печінки3.

=  

1 Частота залежить від наявності чи відсутності факторів ризику (таких як рів= ень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30&= nbsp;кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі) – для розувастатину.

2 Профіль побічних реакцій розувастатину на підставі даних, отриманих під час клінічних досліджень і тривалого післяреєстраційного застосування.

3 Поб= ічні реакції, що спостерігались під час застосування езетимібу (зі статином або = без нього).

 

Як і = при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій зазвичай залежить від дози.

Вплив на нирки. У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалась протеїнурія (визначена за допомогою тест-смужки) переважно канальцевого походження. Змі= ни вмісту білка у сечі від нуля чи слідів до ++ або більше спостерігались в пе= вний час протягом лікування у < 1 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні = дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг= . У більшості випадків протеїнурія послаблювалась або спонтанно зникала при продовженні лікування.

За да= ними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявл= ено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На тлі застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її виникнення низька.

Вплив на скелетні м’язи. Ураження скелетних м’язів, наприклад міалгія, міопатія (включно з міозитом) та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї, спостерігались у пацієнтів при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо доз > 20 мг.

У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалось дозозалежне зростання рівня КК; у більшості випадків явище мало слабкий, безсимптомний і тимчасов= ий характер. Якщо рівень КК підвищений (> 5 × ВМН), лікування сл= ід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалося дозозалежн= е збільшення рівнів трансаміназ; у більшості випадків явище мало слабкий, безсимптомний і тимчасовий характер.

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:

·        Статева дисф= ункція.

·        Виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалій терапії (див розділ «Особливості застосування»).

Рабдо= міоліз, серйозні порушення функції нирок і печінки (переважно випадки підвищення рі= внів печінкових трансаміназ) частіше виникали при застосуванні розувастатину у д= озі 40 мг.

Супутній прийом езетимібу та фенофібрату

Розла= ди з боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).

Відом= о, що у багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування протягом 12 тижнів і 576 пацієнтів – протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езетиміб і фенофібрат, завершили 12-тижневу терапію, а 230 пацієнтів, які отримували езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки езетиміб протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік тера= пії. Це дослідження не мало на меті порівняння груп лікування щодо нечастих неба= жаних явищ. Однак частота виникнення (95 % ДІ) клінічно важливих підвищень сироваткових трансаміназ (> 3 × ВМН) становила 4,5 % (1,9; 8,8) та= 2,7 % (1,2; 5,4) у разі монотерапії фенофібратом і застосування езетимібу з фенофібратом відповідно з урахуванням впливу лікування. Щодо показників холецистектомії, то вони становили 0,6 % (0,0; 3,1) та 1,7 % (0,6; 4,0) у разі  монотерапії фенофібратом і за= стосування езетимібу з фенофібратом відповідно.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі 

У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 пацієнти, які отримували лікування комбінацією езетиміб/симвастатин у дозі 10 мг/40 мг (n= =3D 9067; з яких для 6 % дозу препарату езетиміб/симвастатин було підвищено до 10 мг/= 80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n =3D 9077; з яких для 27 % дозу препар= ату езетиміб/симвастатин 10 мг/40 мг було підвищено до 80 мг), профілі безпеки = були схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становили 10,6 % для пацієнтів, які отримували лікування препаратом езетиміб/симвастатин, і = 10,1 % для пацієнтів, які отримували лікування симвастатином. Частота виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,1 = ;% при застосуванні симвастатину, при цьому міопатія визначалася як слабкість = або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові,= у ≥ 10 разів від ВМН, або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях, у ≥ 5 і < 10 разів від ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу становила 0,1 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,2 % при застосуванні симвастатину, при цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці кр= ові, у ≥ 10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок, ≥ 5 р= азів від ВМН і ˂ 10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем креатинкінази ≥ 10000 Од/л без оз= нак ураження нирок. Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥ 3 × ВМН) становила 2,5 % при застосуванні препарату езетиміб/симвастатин і 2,3 % при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося, що побічні явища, пов’язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1 % пацієнтів, яким було призначено езетиміб/симвастатин, і у 3,5 % пацієнтів, яким було призна= чено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу холецистектомії становила 1,5 % в обох групах лікування. Рак (що визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був діагностований у 9,4 % і у= 9,5 % пацієнтів відповідно.  

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Під ч= ас дослідження SHARP за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/20 мг езетимібу/симвастатину на добу (n =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620), профі= лі безпеки були в середньому порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 рок= у. У процесі цього дослідження фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через будь-які небажані явища. Кількості припинень лікування через небажані явища були порівнянними (10,4 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у пацієнтів, = які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1 % у пацієнтів, які отримували плацеб= о. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) відбу= лося у 0,7 % пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно з 0,6&nbs= p;% пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження не було статистично значущих збільшень частоти заздалегідь обумовлених небажаних явищ, у тому ч= ислі раку (9,4 % при застосуванні езетимібу в поєднанні з симвастатином та 9,5 %= при застосуванні  плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам’яної хвороби або панкреатиту.=

Результати лабораторних аналізів

У контрольованих клінічних випробуваннях монотерапії частота клінічно важливо= го підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 ×= ; ВМН послідовно) була однаковою у групах езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У ході випробувань супутньої терапії частота клінічно важливого підвищення рі= внів сироваткових трансаміназ становила 1,3 % у пацієнтів, які отримували езетим= іб одночасно зі статином, та 0,4 % у пацієнтів, які отримували статин окремо. = Таке підвищення зазвичай було безсимптомним і не супроводжувалось холестазом, а після припинення терапії або продовження лікування значення повернулись до = вихідного рівня (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних випробуваннях повідомлялося про підвищення рівня КФК > 10 &tim= es; ВМН у 4 з 1674 (0,2 %) пацієнтів, які отримували езетиміб окремо, порівняно з 1= із 786 (0,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо, та у 1 з 917 (0,1 %) пацієнт= ів, які одночасно отримували езетиміб та статин, порівняно з 4 із 929 (0,4 %) пацієнтів, які отримували статин окремо. При застосуванні езетимібу не було відзначено збільшення частоти міопатії та рабдоміолізу порівняно з відповід= ною контрольною групою (плацебо або статин окремо) (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Пацієнти дитячого віку

Безпе= ка та ефективність застосування препарату дітям (віком до 18 років) нараз= і не встановлені.

Розувастатин

Підви= щення рівня креатинкінази > 10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте проф= іль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у доросли= х.

Езети= міб

Діти віком від 6 до 17 років

У дос= лідженні, в якому брали участь діти віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (n =3D 138), підвищення рівнів= АЛТ та/або АСТ (в ≥ 3 × ВМН послідовно) спостерігалось у 1,1 % (1 учасник) пацієнтів групи езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Не було зареєстровано випадків підвищення рівня КФК (≥ 10 × ВМН). Не бу= ло зареєстровано випадків міопатії.  <= o:p>

В окремому дослідженні, у якому взяли участь підлітки віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолес= теринемією (n =3D 248), підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ (≥ 3 × ВМН послід= овно) спостерігалось у 3 % (4 пацієнти) учасників групи застосування езетимібу/си= мвастатину порівняно з 2 % (2 пацієнти) учасників групи монотерапії симвастатином; пок= азники підвищення рівня КФК (≥ 10 × ВМН) становили відповідно 2 % (2 п= ацієнти) та 0 %. Не було зареєстровано випадків міопатії.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат= .

 

Повідомлен= ня про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних= побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://ai= sf.dec.gov.ua/= .

 

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарсько= го засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА= » за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, = м. Київ, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.

 

Термін придатності.

3 роки.<= o:p>

 

Умови зберігання.

Зберігат= и у недоступному для дітей міс= ці в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи. Для лікарського препарату не потрібні спеціальні умови зберігання.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній пачці.<= /span>

 

Категорія вiдпycку.

За рецептом.

 

Виробник.

ЕЛПЕН ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО., ІНК

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Маратхон= ос Аве. 95, Пікермі Аттики, 19009, Греція

------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADvCMAAAwAggAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCIQQxAwQAAAAuARgAHAAA APsC8/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgrdA8oCAQAEAAAAAAAwAyAEMQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrdA9ACAQAEAAAA AAAwAyAEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACDQAAADIK7QNgAAEABAAAAAAAMAMgBCAABgAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYE IAQwAwAAAAAEAAAAJwH//xwAAAD7AvD/AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC GgAAADIKbgBnAQoABAAAAAAAMAMgBLLN0dLQ08rWst8GAAwACwAKAAkADAAMAAwABgAMAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgpuAM0BAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAJPAAAAMgqAAOsALQAEAAAAAAAwAyAE5Ov/IOzl5Oj37e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8g67Pq4PDx /Oru4+4g5+Dx7uHzAAgACQAJAAQACwAIAAgACQAJAAkACAAHAAgABAAGAAgABwAIAAgABwAIAAkA CAAJAAkACQAEAAkABAAJAAgACAAHAAgACQAIAAcACAAHAAYACAAHAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgqAAEcCAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgqTAJkBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wL1/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJU aW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQA AAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECABwAAAD7AgD4AAAAAAAAvAIAAADMCUAAEFRpbWVzIE5ldyBS b21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAA LQECAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAC AQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCqUAWgEGAAQAAAAAADAD IATKy7LCwNEMAAwABgALAAsACwAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKngCZAQEABAAAAAAAMAMgBK4ACAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKngChAQEABAAAAAAAMAMgBCAAAwAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIA AAACEQAAADIKpQCkAQQABAAAAAAAMAMgBM/L3tEMAAwAEgALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqlANkB AQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq4AGEBAQAE AAAAAAAwAyAEKAAFAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgq4AGYBCgAEAAAAAAAwAyAEQ0xJVkFTIFBMVQsA CgAGAAkACwAJAAcACQAKAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrgAwwEBAAQAAAAAADADIARTAAkABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCrgAzAEBAAQAAAAAADADIAQpAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrgA0QEBAAQA AAAAADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsoAYwABAAQAAAAA ADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAvAIBAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21h bgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACFgAAADIK3ABjAAcABAAAAAAAMAMgBNHq6+DkOiAACwAIAAgACAAIAAUABAAFAAAACQIAAAAC DQAAADIK3ACXAAEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwE QAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0B BQAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgrvAGMADwAEAAAAAAAwAyAE5LP+97Mg8OX37uLo7eg6 AAgABAALAAgABAAFAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrvAM4AAQAEAAAA AAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9t YW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCgEBYwABAAQAAAAAADADIAQxAAgABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCgEBawAWAAQAAAAA ADADIAQwIOzjLzEwIOzjOiAxIPLg4evl8urgCAAHAAoABgAEAAgACAAHAAoABgADAAcACAAHAAcA BwAIAAgABwAHAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKAQEIAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIA AAACFwAAADIKAQEPAQgABAAAAAAAMAMgBOyz8fLo8vwgCgADAAcABwAJAAcABwAHAAUAAAAJAgAA AAIXAAAAMgoBAUgBCAAEAAAAAAAwAyAEMTAsNCDs4yAIAAgABAAIAAcACgAGAAYABQAAAAkCAAAA AisAAAAyCgEBgQEVAAQAAAAAADADIATw7ufz4uDx8uDy6O3zIOrg6/z2s/4ACAAIAAYABwAIAAcA BwAHAAcABwAJAAkABwAGAAcABwAIAAcACQADAAwABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgEBHQICAAQAAAAA ADADIAQsIAQABgAFAAAACQIAAAACLgAAADIKAQEnAhcABAAAAAAAMAMgBPnuIOXq4rPi4Ovl7fLt 7iAxMCwwIOzjAAsACAAGAAcABwAIAAMACAAHAAgABwAJAAcACQAIAAYACAAIAAQACAAGAAoABgAF AAAACQIAAAACDQAAADIKAQHQAgEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACJQAAADIKFAFjABEABAAAAAAAMAMgBPDu5/Pi4PHy4PLo7fMg8uAgAAgACAAGAAcACAAH AAcABwAHAAcACQAJAAcABQAHAAcABAAFAAAACQIAAAACDgAAADIKFAHbAAIABAAAAAAAMAMgBDEw CAAIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoUAesAAgAEAAAAAAAwAyAELDAEAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy ChQB9wABAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyChQB+wACAAQAAAAAADADIATs4woA BgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKFAELAQEABAAAAAAAMAMgBCAABQAFAAAACQIAAAACGgAAADIKFAEQ AQoABAAAAAAAMAMgBOXn5fLo7LPh8zsHAAYABwAHAAkACgADAAgABwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgoUAVQBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgom AWMADwAEAAAAAAAwAyAEMjAg7OMvMTAg7OM6IDEgAAgACAAHAAoABgAEAAgACAAHAAoABgADAAcA CAAHAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgomAc4ACAAEAAAAAAAwAyAE8uDh6+Xy6uAHAAcACAAIAAcABwAH AAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCiYBCAEBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCiYB DwEIAAQAAAAAADADIATss/Hy6PL8IAoAAwAHAAcACQAHAAcABwAFAAAACQIAAAACFwAAADIKJgFI AQgABAAAAAAAMAMgBDIwLDgg7OMgCAAIAAQACAAHAAoABgAGAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgomAYEB FQAEAAAAAAAwAyAE8O7n8+Lg8fLg8ujt8yDq4Ov89rP+AAgACAAGAAcACAAHAAcABwAHAAcACQAJ AAcABgAHAAcACAAHAAkAAwAMAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgomAR0CAgAEAAAAAAAwAyAELCAEAAYA BQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCiYBJwIQAAQAAAAAADADIAT57iDl6uKz4uDr5e3y7e4gCwAIAAYABwAH AAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKJgGeAgEABAAAAAAAMAMgBDIA CAAFAAAACQIAAAACFAAAADIKJgGmAgYABAAAAAAAMAMgBDAsMCDs4wgABAAIAAYACgAGAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgomAdACAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAIlAAAAMgo4AWMAEQAEAAAAAAAwAyAE8O7n8+Lg8fLg8ujt8yDy4CAACAAIAAYABwAIAAcABwAH AAcABwAJAAkABwAFAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgo4AdsAAgAEAAAAAAAwAyAEMTAIAAgA BQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCjgB6wACAAQAAAAAADADIAQsMAQACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKOAH3 AAEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAACDgAAADIKOAH7AAIABAAAAAAAMAMgBOzjCgAGAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgo4AQsBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgo4ARABCgAE AAAAAAAwAyAE5efl8ujss+HzOwcABgAHAAcACQAKAAMACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjgB VAEBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCksBYwAP AAQAAAAAADADIAQ0MCDs4y8xMCDs4zogMSAACAAIAAcACgAGAAQACAAIAAcACgAGAAMABwAIAAcA BQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCksBzgAIAAQAAAAAADADIATy4OHr5fLq4AcABwAIAAgABwAHAAcABwAF AAAACQIAAAACDQAAADIKSwEIAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACFwAAADIKSwEPAQgA BAAAAAAAMAMgBOyz8fLo8vwgCgADAAcABwAJAAcABwAHAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgpLAUgBCAAE AAAAAAAwAyAENDEsNiDs4yAIAAgABAAIAAcACgAGAAYABQAAAAkCAAAAAisAAAAyCksBgQEVAAQA AAAAADADIATw7ufz4uDx8uDy6O3zIOrg6/z2s/4ACAAIAAYABwAIAAcABwAHAAcABwAJAAkABwAG AAcABwAIAAcACQADAAwABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCksBHQICAAQAAAAAADADIAQsIAQABgAFAAAA CQIAAAACIwAAADIKSwEnAhAABAAAAAAAMAMgBPnuIOXq4rPi4Ovl7fLt7iALAAgABgAHAAcACAAD AAgABwAIAAcACQAHAAkACAAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpLAZ4CAQAEAAAAAAAwAyAENAAIAAUA AAAJAgAAAAIUAAAAMgpLAaYCBgAEAAAAAAAwAyAEMCwwIOzjCAAEAAgABgAKAAYABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCksB0AIBAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiMA AAAyCl0BYwAQAAQAAAAAADADIATw7ufz4uDx8uDy6O3zIPLgCAAIAAYABwAIAAcABwAHAAcABwAJ AAkABwAFAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXQHXAAEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAAC DgAAADIKXQHbAAIABAAAAAAAMAMgBDEwCAAIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgpdAesAAgAEAAAAAAAw AyAELDAEAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCl0B9wABAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAg4A AAAyCl0B+wACAAQAAAAAADADIATs4woABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXQELAQEABAAAAAAAMAMg BCAABQAFAAAACQIAAAACGQAAADIKXQEQAQkABAAAAAAAMAMgBOXn5fLo7LPh8wAHAAYABwAHAAkA CgADAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXQFQAQEABAAAAAAAMAMgBDsABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKXQFUAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUA BAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcAFjAAEABAAAAAAAMAMgBOQACAAFAAAACQIAAAACJgAA ADIKcAFrABIABAAAAAAAMAMgBO7v7uyz5u2zIPDl9+7i6O3oOggACAAIAAoABAAPAAgABAAFAAgA BwAIAAgABwAIAAgACAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpwAfQAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgqCAWMA DQAEAAAAAAAwAyAE5Ov/IPLg4evl8u7qIAAIAAgABwAIAAcABwAIAAgABwAHAAgABwAIAAUAAAAJ AgAAAAIcAAAAMgqCAcUACwAEAAAAAAAwAyAEMTAg7OMvMTAg7OMACAAIAAgACgAGAAQACAAIAAgA CgAGAAUAAAAJAgAAAAJcAAAAMgqCARkBNgAEAAAAAAAwAyAEOiDr4Ory7ufgLCDs7u3u47Pk8ODy OyDt4PLws/4g6vDu8erg8Ozl6+7n4Dsg7+7is+Tu7SBLAwAIAAgABwAHAAcACAAGAAcABAAIAAoA CAAJAAgABgADAAgACAAHAAcABAAIAAkABwAHAAgAAwAMAAcABwAIAAgABwAHAAcACAAKAAcACAAI AAYABwAEAAcACQAIAAgAAwAIAAgACQAHAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoIBogIBAAQAAAAAADAD IAQtAAYABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCoIBqAIHAAQAAAAAADADIAQyOS8zMjsgAAgACAAEAAgACAAE AAQAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQgADAAAAEAJIQDw AAAAAAAAAAEAtgCEAWMABwAAAPwCAAD///8AAAAEAAAALQEJAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCpQBYwAKAAQAAAAA ADADIATt4PLws/4g6+DzCQAHAAcACAADAAwADQAIAAcABwAFAAAACQIAAAACcwAAADIKlAG0AEUA BAAAAAAAMAMgBPDo6/Hz6/z04PI7IPbl6/7r7ufgIOyz6vDu6vDo8fLg67P37eAgMTAyOyDjs+/w 7uzl6+7n4CAyOTEwOyDq8OXs7bP+IAAIAAkACAAHAAcACAAHAAkABwAHAAQADQAJAAcACAAMAAgA CAAGAAcADQAKAAMABwAIAAgABwAIAAkABwAHAAcACAADAAgACQAHAA0ACAAIAAgABAANAAYAAwAJ AAgACAAKAAcACAAIAAYABwANAAgACAAIAAgABAANAAcACAAHAAoACQADAAwABAAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACTwAAADIKpwFjAC0ABAAAAAAAMAMgBOSz7urx6OQg6u7r7r/k7ejp IOHl5+Lu5O3o6Tsg7ODj7bP+IPHy5eDw4PI7IAAIAAMACAAHAAcACQAIAAYABwAIAAgACAADAAgA CQAJAAkABgAIAAcABgAIAAgACAAJAAkACQAEAAYACgAHAAYACQADAAwABQAHAAcABwAHAAgABwAH AAQABQAFAAAACQIAAAACJgAAADIKpwGnARIABAAAAAAAMAMgBO7h7uvu7ergIPLg4evl8uroIAgA CAAIAAgACAAJAAcABwAFAAcABwAIAAgABwAHAAcACQAFAAUAAAAJAgAAAAIsAAAAMgqnASwCFgAE AAAAAAAwAyAET3BhZHJ5IEJlaWdlIDAyRjI3MDAwMwwACAAHAAgABQAHAAUACgAHAAMABwAHAAUA CAAIAAkACAAIAAgACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqcB0AIBAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrkBYwABAAQAAAAAADADIAQoAAUABQAAAAkC AAAAAiMAAAAyCrkBaAAQAAQAAAAAADADIATjs+/w7uzl6+7n4CAyOTEwBgADAAkACAAIAAoABwAI AAgABgAHAAYACAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKuQHeAAEABAAAAAAAMAMgBCAABgAFAAAA CQIAAAACSgAAADIKuQHkACoABAAAAAAAMAMgBCjFIDQ2NCk7IOfg67Pn4CDu6vHo5CDm7uLy6Okg KMUgMTcyKTsg8ujy4AUACQAGAAgACAAIAAUABAAGAAYABwAIAAMABgAHAAYACAAHAAcACQAIAAYA CwAIAAgABwAJAAkABgAFAAkABgAIAAgACAAFAAQABgAHAAkABwAHAAUAAAAJAgAAAAI1AAAAMgq5 AQoCHAAEAAAAAAAwAyAE7fMg5LPu6vHo5CAoxSAxNzEpOyDs4Orw7uPu6wkABwAGAAgAAwAIAAcA BwAJAAgABgAFAAkABgAIAAgACAAFAAQABQAKAAcABwAIAAgABgAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CrkB0AIBAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCswB YwAFAAQAAAAAADADIAQ0MDAwIAAIAAgACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCswBhwAHAAQAAAAA ADADIAQoxSAxNTIxAAUACQAFAAgACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCswBugAPAAQAAAAAADAD IAQpOyDy4Ov86iAoxSA1NTMABQAEAAUABwAHAAgABwAHAAUABQAJAAUACAAIAAgABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCswBHAEBAAQAAAAAADADIARiAAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCswBJAECAAQAAAAAADAD IAQpKQUABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzAEuAQEABAAAAAAAMAMgBDsABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKzAEyAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACHwAAADIK 3gFjAA0ABAAAAAAAMAMgBOTr/yDy4OHr5fLu6iAACAAIAAcACAAHAAcACAAIAAcABwAIAAcACAAF AAAACQIAAAACHAAAADIK3gHFAAsABAAAAAAAMAMgBDIwIOzjLzEwIOzjAAgACAAIAAoABgAEAAgA CAAIAAoABgAFAAAACQIAAAACXAAAADIK3gEZATYABAAAAAAAMAMgBDog6+Dq8u7n4Cwg7O7t7uOz 5PDg8jsg7eDy8LP+IOrw7vHq4PDs5evu5+A7IO/u4rPk7u0gSwMACAAIAAcABwAHAAgABgAHAAQA CAAKAAgACQAIAAYAAwAIAAgABwAHAAQACAAJAAcABwAIAAMADAAHAAcACAAIAAcABwAHAAgACgAH AAgACAAGAAcABAAHAAkACAAIAAMACAAIAAkABwAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgreAaICAQAEAAAA AAAwAyAELQAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgreAagCBwAEAAAAAAAwAyAEMjkvMzI7IAAIAAgABAAI AAgABAAEAAcAAAD8AgAAAAAAAgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAAQC2AOABYwAEAAAA LQEJAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAA AAkCAAAAAoIAAAAyCvABYwBPAAQAAAAAADADIATt4PLws/4g6+Dz8Ojr8fPr/PTg8jsg9uXr/uvu 5+Ag7LPq8O7q8Ojx8uDrs/ft4CAxMDI7IOOz7/Du7OXr7ufgIDI5MTA7IOrw5ezts/4gAAkABwAH AAgAAwAMAA0ACAAHAAcACAAJAAgABwAHAAgABwAJAAcABwAEAA0ACQAHAAgADAAIAAgABgAHAA0A CgADAAcACAAIAAcACAAJAAcABwAHAAgAAwAIAAkABwANAAgACAAIAAQADQAGAAMACQAIAAgACgAH AAgACAAGAAcADQAIAAgACAAIAAQADQAHAAgABwAKAAkAAwAMAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCgMCYwAIAAQAAAAAADADIATks+7q8ejkIAgAAwAIAAcABwAJAAgACgAF AAAACQIAAAACQwAAADIKAwKfACUABAAAAAAAMAMgBOru6+6/5O3o6SDh5efi7uTt6Ok7IOzg4+2z /iDx8uXg8ODyOyAABwAIAAgACAADAAgACQAJAAkACgAIAAcABgAIAAgACAAJAAkACQAEAAoACgAH AAYACQADAAwACQAHAAcABwAHAAgABwAHAAQACQAFAAAACQIAAAACJgAAADIKAwK7ARIABAAAAAAA MAMgBO7h7uvu7ergIPLg4evl8uroIAgACAAIAAgACAAJAAcABwAJAAcABwAIAAgABwAHAAcACQAJ AAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgoDAkgCCAAEAAAAAAAwAyAEVml2YWNvYXQLAAMABwAHAAcACAAHAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgMCfgIBAAQAAAAAADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgMChwIC AAQAAAAAADADIARQQwkACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKAwKbAgEABAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAA CQIAAAACDgAAADIKAwKhAgIABAAAAAAAMAMgBDJQCAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoDArICAQAE AAAAAAAwAyAELQAGAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgoDArgCAwAEAAAAAAAwAyAEMzA4AAgACAAIAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgoDAtACAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAIdAAAAMgoVAmMADAAEAAAAAAAwAyAEKOOz7/Du7OXr7ufgBQAGAAMACQAIAAgACgAHAAgA CAAGAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChUCuAABAAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAlIAAAAy ChUCvAAvAAQAAAAAADADIAQ2ICjFIDQ2NCk7IPLo8uDt8yDks+7q8ejkICjFIDE3MSk7IPLg6/zq ICjFIDU1MwAIAAgABQAJAAgACAAIAAgABQAEAAgABwAJAAcABwAJAAcABwAIAAMACAAHAAcACQAI AAcABQAJAAcACAAIAAgABQAEAAcABwAHAAgABwAHAAcABQAJAAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyChUCDgIBAAQAAAAAADADIARiAAgABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyChUCFgIDAAQAAAAAADADIAQp OyAABQAEAAcABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyChUCJgIOAAQAAAAAADADIATs4Orw7uPu6yA0MDAwIAoA BwAHAAgACAAGAAgACAAHAAgACAAIAAgABwAFAAAACQIAAAACGgAAADIKFQKSAgoABAAAAAAAMAMg BCjFIDE1MjEpOyAFAAkABwAIAAgACAAIAAUABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAI1AAAAMgooAmMAHAAEAAAAAAAwAyAE5+Drs+fgIO7q8ejkIObu4vLo6SAoxSAxNzIpKQYABwAI AAMABgAHAAYACAAHAAcACQAIAAUACwAIAAgABwAJAAkABAAFAAkABAAIAAgACAAFAAUABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCigCJgEBAAQAAAAAADADIAQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCigCKgEBAAQAAAAA ADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAi8AAAAyCjoCYwAYAAQAAAAAADAD IATk6/8g8uDh6+Xy7uogNDAg7OMvMTAg7OMIAAgABwAIAAcABwAIAAgABwAHAAgABwAIAAgACAAI AAoABgAEAAgACAAIAAoABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKOgIZAQEABAAAAAAAMAMgBDoAAwAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKOgIcAQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACWQAAADIKOgIkATQABAAA AAAAMAMgBOvg6vLu5+AsIOzu7e7js+Tw4PI7IO3g8vCz/iDq8O7x6uDw7OXr7ufgOyDv7uKz5O7t IEsIAAcABwAHAAgABgAHAAQACAAKAAgACQAIAAYAAwAIAAgABwAHAAQACAAJAAcABwAIAAMADAAH AAcACAAIAAcABwAHAAgACgAHAAgACAAGAAcABAAHAAkACAAIAAMACAAIAAkABwAMAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgo6AqICAQAEAAAAAAAwAyAELQAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgo6AqgCBwAEAAAAAAAw AyAEMjkvMzI7IAAIAAgABAAIAAgABAAEAAcAAAD8AgAAAAAAAgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAA AAAAAAAAAQC2ADwCYwAEAAAALQEJAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBgAE AAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAkkAAAAyCkwCYwApAAQAAAAAADADIATt4PLws/4g6+Dz 8Ojr8fPr/PTg8jsg9uXr/uvu5+Ag7LPq8O7q8Ojx8gAJAAcABwAIAAMADAANAAgABwAHAAgACQAI AAcABwAIAAcACQAHAAcABAANAAkABwAIAAwACAAIAAYABwANAAoAAwAHAAgACAAHAAgACQAHAAcA BQAAAAkCAAAAAkQAAAAyCkwCqgEmAAQAAAAAADADIATg67P37eAgMTAyOyDjs+/w7uzl6+7n4CAy OTEwOyDq8OXs7bP+IAcACAADAAgACQAHAA0ACAAIAAgABAANAAYAAwAJAAgACAAKAAcACAAIAAYA BwANAAgACAAIAAgABAANAAcACAAHAAoACQADAAwABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACTwAAADIKXwJjAC0ABAAAAAAAMAMgBOSz7urx6OQg6u7r7r/k7ejpIOHl5+Lu5O3o6Tsg7ODj 7bP+IPHy5eDw4PI7IAAIAAMACAAHAAcACQAIAAkABwAIAAgACAADAAgACQAJAAkACQAIAAcABgAI AAgACAAJAAkACQAEAAkACgAHAAYACQADAAwACAAHAAcABwAHAAgABwAHAAQACAAFAAAACQIAAAAC JgAAADIKXwK2ARIABAAAAAAAMAMgBO7h7uvu7ergIPLg4evl8uroIAgACAAIAAgACAAJAAcABwAI AAcABwAIAAgABwAHAAcACQAIAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgpfAkECDwAEAAAAAAAwAyAET3BhZHJ5 IFdoaXRlIE9ZAAwACAAHAAgABQAHAAgADwAHAAMABAAHAAgADAALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpf ArsCAQAEAAAAAAAwAyAELQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpfAsECAQAEAAAAAAAwAyAETAAJAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgpfAsoCAQAEAAAAAAAwAyAELQAGAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAITAAAAMgpxAmMABQAEAAAAAAAwAyAEMjg5MDAACAAIAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgpxAosAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIsAAAAMgpxApMAFgAEAAAAAAAwAyAEKOvg 6vLu5+AsIOzu7e7js+Tw4PI7IAUACAAHAAcABwAIAAYABwAEAAgACgAIAAkACAAGAAMACAAIAAcA BwAEAAgABQAAAAkCAAAAAi8AAAAyCnECLAEYAAQAAAAAADADIATjs+/w7uzl6+7n4CAyOTEwICjF IDQ2NCkGAAMACQAIAAgACgAHAAgACAAGAAcABwAIAAgACAAIAAcABQAJAAcACAAIAAgABQAFAAAA CQIAAAACPgAAADIKcQLcASIABAAAAAAAMAMgBDsg8ujy4O3zIOSz7urx6OQgKMUgMTcxKTsg7ODq 8O7j7usEAAcABwAJAAcABwAJAAcABwAIAAMACAAHAAcACQAIAAcABQAJAAcACAAIAAgABQAEAAcA CgAHAAcACAAIAAYACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpxAtACAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgqEAmMABQAEAAAAAAAwAyAENDAwMCAACAAIAAgA CAAFAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgqEAogACQAEAAAAAAAwAyAEKMUgMTUyMSkpAAUACQAFAAgACAAI AAgABQAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqEAsUAAQAEAAAAAAAwAyAELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgqEAskAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqW AmMAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAA LQEBAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgqoAmMADwAEAAAAAAAwAyAEy7Pq4PDx/OrgIPTu8OzgAAwABAAJ AAgACAAHAAgACQAIAAYADAAIAAgACwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqoAuEAAQAEAAAAAAAwAyAE OgAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqoAuYAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAFAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAE AAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqoAusAAQAEAAAAAAAwAyAE8gAHAAUAAAAJAgAAAAIiAAAA MgqoAvIADwAEAAAAAAAwAyAE4OHr5fLq6Cwg4urw6PKzAAcACAAIAAcABwAHAAkABAAEAAgABwAI AAkABwADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqoAlkBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIoAAAA MgqoAl8BEwAEAAAAAAAwAyAE7+uz4uru4u7+IO7h7uvu7eru/gAJAAgAAwAIAAcACAAIAAgADAAE AAgACAAIAAgACAAJAAcACAAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqoAvYBAQAEAAAAAAAwAyAELgAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgqoAvoBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAt AQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgq7AmMADgAEAAAAAAAwAyAEzvHt7uLt syD0s+fo6u4LAAcACAAIAAcACAAEAAUACwAEAAYACAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrsCyQAB AAQAAAAAADADIAQtAAUABQAAAAkCAAAAAisAAAAyCrsCzgAVAAQAAAAAADADIAT1s+yz9+2zIOLr 4PHy6OLu8fKzLiAACAAEAAoABAAIAAgABAAGAAcABwAIAAcADAAIAAcACAAHAAwABAAEAAQABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCrsCYQEBAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0B BQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCs0CYwAMAAQAAAAAADADIAQxMCDs4y8x MCDs4zoIAAgACAAKAAYABAAIAAgACAAKAAYABQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKzQK8AAEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACFAAAADIKzQLEAAYABAAA AAAAMAMgBOHl5uXiswgABwALAAcACAADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrNAvAAAQAEAAAAAAAwAyAE IAAIAAUAAAAJAgAAAAJtAAAAMgrNAvgAQQAEAAAAAAAwAyAE6vDz4+uzIOTi7u7v8+rrsyDy4OHr 5fLq6Cwg4urw6PKzIO/rs+Lq7uLu/iDu4e7r7u3q7v4sIOSz4Ozl8vDu7CAABwAIAAcABgAIAAMA BwAIAAgACAAIAAkABwAHAAgAAwAHAAcABwAIAAgABwAHAAcACQAEAAcACAAHAAgACQAHAAMABwAJ AAgAAwAIAAcACAAIAAgADAAHAAgACAAIAAgACAAJAAcACAAMAAQABwAIAAMABwAKAAcABwAIAAgA CgAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgrgAmMADwAEAAAAAAAwAyAE7/Do 4evo5+3uIDEwIOzsAAkACAAJAAgACAAJAAYACQAIAAQACAAIAAQACgAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrgAtkAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAt0AAQAEAAAAAAAwAyAE5wAG AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAuMAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgrgAucA CQAEAAAAAAAwAyAE8ujx7eXt7f/sAAcACQAHAAkABwAJAAkABwAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrg AjEBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgrgAjUBBwAEAAAAAAAwAyAEq0VMIDS7 IAAHAAkACQAFAAgABwAFAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgrgAmcBDQAEAAAAAAAwAyAE5yDu5O3u4+4g 4e7q8wAGAAQACAAIAAkACAAGAAgABAAIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAsIBAQAEAAAA AAAwAyAEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAsYBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgryAmMADQAEAAAA AAAwAyAEMjAg7OMvMTAg7OM6IAAIAAgACQAKAAYABAAIAAgACAAKAAYABQAIAAQAAAAtAQYABAAA AC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgryAsUABQAEAAAAAAAwAyAE5u7i8rMACwAIAAgA BwADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgryAuoAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAJMAAAAMgry AvIAKwAEAAAAAAAwAyAE6vDz4+uzIOTi7u7v8+rrsyDy4OHr5fLq6Cwg4urw6PKzIO/rs+Lq7uLu /gAHAAgABwAGAAgAAwAIAAgACAAIAAgACQAHAAcACAADAAgABwAHAAgACAAHAAcABwAJAAQACAAI AAcACAAJAAcAAwAIAAkACAADAAgABwAIAAgACAAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgryAiwCAQAEAAAA AAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgryAjQCFQAEAAAAAAAwAyAE7uHu6+7t6u7+LCDks+Ds 5fLw7uwgAAgACAAIAAgACAAJAAcACAAMAAQACAAIAAMABwAKAAcABwAIAAgACgAEAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgoEA2MADwAE AAAAAAAwAyAE7/Do4evo5+3uIDEwIOzsAAkACAAJAAgACAAJAAYACQAIAAQACAAIAAQACgAKAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgoEA9kAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoEA90AAQAE AAAAAAAwAyAE5wAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoEA+MAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAA AAIZAAAAMgoEA+cACQAEAAAAAAAwAyAE8ujx7eXt7f/sAAcACQAHAAkABwAJAAkABwAKAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgoEAzEBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgoEAzUBBwAEAAAA AAAwAyAEq0VMIDO7IAAHAAkACQAFAAgABwAFAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgoEA2cBDQAEAAAAAAAw AyAE5yDu5O3u4+4g4e7q8wAGAAQACAAIAAkACAAGAAgABAAIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgoEA8IBAQAEAAAAAAAwAyAEOwAEAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgoEA8YBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0B BQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgoXA2AADQAEAAAAAAAwAyAENDAg7OMvMTAg7OM6IAAI AAgACgAKAAYABAAIAAgACgAKAAYABQAKAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAA AAITAAAAMgoXA8cABQAEAAAAAAAwAyAE4bPrsyAACAADAAgAAwAKAAUAAAAJAgAAAAJtAAAAMgoX A+cAQQAEAAAAAAAwAyAE6vDz4+uzIOTi7u7v8+rrsyDy4OHr5fLq6Cwg4urw6PKzIO/rs+Lq7uLu /iDu4e7r7u3q7v4sIOSz4Ozl8vDu7CAABwAIAAcABgAIAAMACgAIAAgACAAIAAkABwAHAAgAAwAK AAcABwAIAAgABwAHAAcACQAEAAoACAAHAAgACQAHAAMACgAJAAgAAwAIAAcACAAIAAgADAAKAAgA CAAIAAgACAAJAAcACAAMAAQACQAIAAMABwAKAAcABwAIAAgACgAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgopA2AADwAEAAAAAAAwAyAE7/Do4evo5+3uIDEwIOzsAAkACAAJAAgA CAAJAAYACQAIAAQACAAIAAQACgAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgopA9YAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAE AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgopA9oAAQAEAAAAAAAwAyAE5wAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgopA+AA AQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgopA+QACQAEAAAAAAAwAyAE8ujx7eXt7f/s AAcACQAHAAkABwAJAAkABwAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgopAy4BAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUA AAAJAgAAAAIWAAAAMgopAzIBBwAEAAAAAAAwAyAEq0VMIDK7IAAHAAkACQAFAAgABwAFAAUAAAAJ AgAAAAIfAAAAMgopA2QBDQAEAAAAAAAwAyAE5yDu5O3u4+4g4e7q8wAGAAQACAAIAAkACAAGAAgA BAAIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgopA78BAQAEAAAAAAAwAyAELgAEAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgopA8MBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0B AAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo6A2AAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgpLA2AAGgAEAAAA AAAwAyAE1ODw7ODq7vLl8ODv5eLy6Pft4CDj8PPv4C4OAAgACAALAAgACQAIAAgACAAIAAgACQAI AAkACAAJAAkACQAIAAkABwAIAAgACQAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCksDPAEBAAQAAAAAADAD IAQgAAkABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCksDRQEXAAQAAAAA ADADIATDs+/u67Pvs+Tl7LP37bMg5+Dx7uHoLgAJAAMACQAIAAgAAwAJAAMACAAHAAoAAwAIAAkA AwAIAAYABwAHAAgACAAJAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCksD4gEBAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAA AAkCAAAAAiAAAAAyCksD6gEOAAQAAAAAADADIASy7eOz4bPy7vDoIMPMwwUACQAGAAMACAADAAcA CAAIAAkACAAJAA4ACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKSwNUAgEABAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIA AAACEAAAADIKSwNaAgMABAAAAAAAMAMgBMruwAALAAgACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKSwN4AgEA BAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIAAAACHQAAADIKSwN+AgwABAAAAAAAMAMgBPDl5PPq8uDn6CDi IAgABwAIAAcABwAHAAcABgAJAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJ3AAAA MgpdA2AASAAEAAAAAAAwAyAE6u7s4bPt4PazvyDnILPt+Ojs6CDjs+/u67Pvs+Tl7LP37ejs6CDn 4PHu4eDs6Dsg8O7n8+Lg8fLg8ujtIPLgIOXn5fLo7LPhBwAIAAoACAADAAkABwAJAAMAAwAJAAYA BAADAAkACwAJAAoACQAGAAYAAwAJAAgACAADAAkAAwAIAAcACgADAAgACQAJAAoACQAIAAYABwAH AAgACAAHAAoACQAEAAUACAAIAAYABwAIAAcABwAHAAcABwAJAAkABQAHAAcABAAHAAYABwAHAAkA CgADAAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCl0DYgICAAQAAAAAADADIAQuIAQABgAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKXQNsAgEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACHQAAADIK cANgAAwABAAAAAAAMAMgBMru5CDA0tUgQzEwQgsACAAIAAQACwAJAAsABgALAAgACAAKAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgpwA8kAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgpwA80AAwAEAAAA AAAwAyAEwDA2AAsACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpwA+gAAQAEAAAAAAAwAyAELgAEAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgpwA+wAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpwA/EAAQAEAAAA AAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqCA2AAAQAEAAAAAAAw AyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAA AAI0AAAAMgqUA2AAGwAEAAAAAAAwAyAE1ODw7ODq7uvu47P37bMg4uvg8fLo4u7x8rMuAA4ACAAI AAsACAAIAAgACAAIAAYABQAIAAkABQAEAAcACAAIAAcADAAJAAcACAAHAAwABQAEAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgqUAzQBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAA AC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgqnA2AAEQAEAAAAAAAwAyAE1ODw7ODq7uTo7eDs s+rgLiAADQAIAAgACgAIAAcACAAIAAgACAAIAAoABAAHAAgABAAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqn A+UAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAAAAzARAABJUaW1l cyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIABwAAAD7 AgD4AAAAAAAAkAEAAADMCUAAEFRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0B CgAEAAAALQEKAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEI AAQAAAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCrkDYAAQAAQA AAAAADADIATLs+rg8PH86ujpIOfg8bPhCwADAAcABwAIAAcABwAHAAkACQAMAAYABwAHAAMACAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKuQPWAAEABAAAAAAAMAMgBCAADAAFAAAACQIAAAACOwAAADIKuQPiACAA BAAAAAAAMAMgBOyz8fLo8vwg5efl8ujss+Eg8uAg8O7n8+Lg8fLg8ujtCgADAAcABwAJAAcABwAM AAcABgAHAAcACQAKAAMACAAMAAcABwAMAAgACAAGAAcACAAHAAcABwAHAAcACQAJAAQAAAAtAQgA BAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq5A9kBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAMAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgq5A+UBAQAEAAAAAAAwAyAElgAIAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgq5A+0BAQAEAAAAAAAwAyAEIAAMAAUAAAAJAgAAAAI6AAAAMgq5A/kBHwAE AAAAAAAwAyAE5OKzIOOz7+7rs++z5OXss/ftsyDx7+7r8+roILPnIAAIAAgAAwAMAAYAAwAJAAgA CAADAAkAAwAIAAcACgADAAgACQADAAwABwAJAAgACAAHAAcACQALAAMABgAEAAUAAAAJAgAAAAIc AAAA+wIQAAcAAAAAALwCAAAAzAECAiJTeXN0ZW0AdgAwNQiEqvsMGeKPdoABlHZs5w4LkKr7DAQA AAAtAQsABAAAAC0BCwAFAAAAFAIAAAAABQAAABMCIAQAAAUAAAATAiAEMAMFAAAAEwIAADADBQAA ABMCAAAAAAUAAAAUAgEAAQAFAAAAEwIfBAEABQAAABMCHwQvAwUAAAATAgEALwMFAAAAEwIBAAEA BQAAABQCAgACAAUAAAATAh4EAgAFAAAAEwIeBC4DBQAAABMCAgAuAwUAAAATAgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01D955FF.08953D40 Content-Location: file:///C:/6C11CA38/UA199170103_B108.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D955FF.08953D40--