ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

стриГЕМ

(StriGEM)

Склад:

діюча речовина: гемцитабіну гідрохлорид;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлорид еквівалентно = 200 мг або 1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат безводний, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

<= /span>

Лікарська форма. <= o:p>

Ліофілізат = для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізова= на маса білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін = чинить значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія гемцитабіну in vitro залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.<= /span>

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення.= При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалася висока летальність серед твар= ин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-= й чи 4-й день у нелетальних дозах він чинить значну протипухлинну дію проти широ= кого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Внутрішньок= літинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) – піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується внутрішньоклітинно п= ід впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК. Інгібування цього фермен= ту спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і, зокрема, концентрації дезоксинуклеозидтрифосфатів. По-друге, dFdCTP конкурують із dC= TP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Крім того, невелика кількість гемцитабіну може приєднуватися до РНК. Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP посилює приєднання трифосфа= тних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДНК, які синтезують= ся, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика. <= /span>

Фармакокіне= тика гемцитабіну досліджувалася у процесі 7 досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженнях брали уча= сть 121 жінка та 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Серед цих пацієнтів приблизно у 45 % було діагностовано недрібноклітинний рак легенів, а у 35 % пацієнтів – рак підшлункової залози. Наступні фармакокінетичні параметри було отримано при застосуванні доз у діапазоні в= ід 500 до 2592 мг/м², які вводилися шляхом інфузії впродовж часового інтервалу від 0,4 до 1,2 години.

Пікові концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введен= ня інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові осно= вного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² упродовж= 30 хв перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хв після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об’єм розпо= ділу в центральній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м^=
2 – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об’єм розподілу в периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв’язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.<= /p>

Період напі= ввиведення.

Залежно від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хв. При застосув= анні препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю завершується через 5-11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.= =

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндеза= міназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. <= /span>Внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), п= ри цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньокліти= нні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридин (dFdU) – неактивний і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м² до 92,2 л/год/м², залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий порівняно з кліренсом у чоловіків. Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² у вигл= яді інфузії впродовж 30 хв нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % препарату виділяється у незміненому вигляді.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/ч/м².

Впродовж тижня після введення препарату виводиться ві= д 92 % до 98 % введеної дози, 99 % від введеної дози виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1 % = – з калом.

Комбінована терапія гемцитабі= ну з паклітакселом.

Комбінована терапія гемцитабі= ну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобі= в.

Комбінована терапія гемцитабі= ну з карбоплатином.

Комбінована терапія гемцитабі= ну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.<= /p>

Порушення функції нирок.=

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

<= /span>

Клінічні характери= стики.

Показання.=

Рак сечового міхура. Стригем у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на лока= льно рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.=

Рак підшлункової залози. Стригем показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Стригем у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів із локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Стригем як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Стригем у комбінації з карбоплатин= ом показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Стригем показаний для лікування пацієнті= в із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що станов= ив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак молочної залози. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Стригем у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювант= ної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо нем= ає протипоказань.

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Протипоказання.=

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препара= ту.

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Особливості пpuготування розчину для інфузій.

Як і у випа= дку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотерanія (разом або ≤7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні = та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У процесі одного випробування, коли Стригем у дозі 1000 мг/м2 вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам із недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У процесі наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих доза= х із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено у процесі дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², 4 рази) та циспл= атину (80 мг/м², 2 рази) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечно= го застосування Стригему з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений = для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (>7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Стригему понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну м= ожна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше че= рез тиждень після радіотерапії.

Повідомляло= ся про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад, езофаг= іти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.<= /o:p>

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захво= рювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Особливості застосування.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність. <= /p>

Гематологіч= на токсичність.

Гемцитабін = може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, = які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу Стригему можна зменшувати або відкласти введення препарату у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше= не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушен= ою функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними аге= нтами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемци= табіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Препарат з обережністю призначають пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в процесі клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабі= ну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також п= ри цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показни= ків (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерaпія.

У процесі супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.

Живі вакцин= и.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Зафіксовано= випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжк= ими наслідками у пацієнтів, які застосовували гемцитабін як монотерапію або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів,= які отримували гемцитабін та у яких зафіксовано випадки синдрому зворотної задн= ьої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра артеріальна гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів можуть бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.<= /span>

Вищевказани= й стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної томографії (М= РТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотним станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у процесі терапії гемцитабіном, с= лід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрем= а контроль артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-суд= инна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцит= абіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні Стригему пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром капілярного просочування.

Повідомляло= ся про синдром капілярного просочування у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. П= ри умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром капілярного просочування зазвичай піддається лікуванню, але зафіксовано і <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни із внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстиціальний. Зафіксовано т= акі клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма артеріальної гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при по= яві перших ознак синдрому капілярного просочування та застосувати відповідну терапію. Синдром капілярного просочування може з’явитися на пізніх циклах, = його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система.

Повідомляло= ся про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД= )). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Стриге= мом. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії. =

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС).=

Клінічні да= ні, пов’язані з ГУС, рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, = які отримували Стригем. ГУС потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатніс= ть може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії, і може з’явитися потреба у діалізі.

Фертильніст= ь.

У процесі досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматоген= ез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендує= ться планувати народження дітей у процесі та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо збереження сперми перед початком лікування.

Натрій.

1 флакон Стригему, дозування по 200 мг та по 1000 мг, містить відповідно 12,5 мг (0,54 ммоль) та 62,5 мг (2,72 ммоль) на= трію. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Немає адекв= атних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показ= али репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Потрібно рекомендувати жінкам не вагітніти= у процесі лікування гемцитабіном, а також повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильніст= ь.

У процесі досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматоген= ез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендує= ться планувати народження дітей у процесі терапії та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо збереження сперми перед початком лікування.

<= /span>

Здатність впливати= на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилось. Оскільки Стригем може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне. =

Спосіб застосув= ання та дози.

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Рекомендова= ні дози.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза Стригем= у – 1000 мг/м², вводять шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного цикл= у у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводять у рекомендованій дозі 70 мг/м2 у 1-й день після Стригему або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось од= ного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Дорослі. Рекомендована доза Стригему становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання впродовж 30 хв 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій впродовж 3 тижнів поспіль із перервою кожного 4-го тижня. 3меншення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний. =

Монотерапія. Дорослі. = Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом              30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогoсь одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичнос= ті, якої зазнає пацієнт. =

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводить= ся шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хв у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впро= довж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м²1 раз на 3 тижні циклу.<= /p>
Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Стригем у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м) вводити у= 1-й день впродовж                 3-год= инної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";position:relative;top:2.0pt;mso-text-raise:-2.0pt;mso-far= east-language: RU;mso-no-proof:yes'>) впродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного ци= клу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось           одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитаб= іну та паклітакселу у пацієнтів повинна бути абсолютна кількість гранулоцитів, щонайменше 1,500 (х10/л).

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Стригем у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцита= бін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Стригему вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату мо= жна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ст= упеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Стригему – 1000 мг/м^=
2, яку слід вводити внутрішньовенно впродовж 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль,   потім 1 тиждень – перерва. Цей <= /span>4-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози=    з кожним циклом або   впродовж якогось одного циклу може відбуватися   залежно від величини токсич= ності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Стригем у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1= -й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Стригем у дозі 1250 мг/м². Стригем вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюва= ти. Зменшувати дозу з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна зал= ежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.=

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлен= ня негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним ци= клом або впродовж якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токси= чності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (ступінь ІІІ або IV= ), крім нудоти або блювання, дозу Стригему можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. По= ки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

=

=

=

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичні= стю.=

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Стригем, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Впродовж циклу лікування.
У разі необхідності дозу Стригему можна зменшувати або можна відкласти введення до= зи при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Таблиця 1

Модифікація дози Стригему впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів = (х10⁶/л)<= /o:p>

&nbs= p;

Кількість тромбоцитів

(х10⁶/л)<= /o:p>

Відсоток стандартної дози Стригему (%)

> 1000=

500-1000<= o:p>

< 500<= o:p>

та

чи

чи

> 1000= 00

50000-100= 000

< 5000= 0

100<= /o:p>

75

відкласти введення дози*

*Від введен= ня дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів = не досягне значення не менше 500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (х10⁶/л).

Таблиця 2

Модифікація дози Стригему впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселем

Абсолютна кількість гранулоцитів = (х10⁶/л)<= /o:p>

&nbs= p;

Кількість тромбоцитів

(х10⁶/л)<= /o:p>

Відсоток стандартної дози Стригему (%)

> 1200=

1000-1200=

700-1000<= o:p>

< 700<= o:p>

та

чи

та

чи

> 7500= 0

50000-750= 00

≥ 5= 0000

< 5000= 0

100<= /o:p>

75

50

відкласти введення дози*

*Введення д= ози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолю= тна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Таблиця 3

Модифікація дози Стригему впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплати= ном

Абсолютна кількість гранулоцитів = (х10⁶/л)<= /o:p>

&nbs= p;

Кількість тромбоцитів

(х10⁶/л)<= /o:p>

Відсоток стандартної дози Стригему (%)

> 1500=

1000- 150= 0

< 1000=

та

чи

чи

≥ 100000

75000-100= 000

< 7500= 0

100<= /o:p>

50

відкласти введення дози*

*Введення д= ози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолю= тна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичні= стю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Стриге= му необхідно знизити до 75 % від первісної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

Абсолю= тна кількість гранулоцитів < 500 х 10^6<=
/span>/л впродовж понад 5 діб.

Абсолю= тна кількість гранулоцитів < 100 х 10^6<=
/span>/л впродовж понад 3 діб.

Фебрил= ьна нейтропенія.

Кількі= сть тромбоцитів < 25 000 х 10^6<=
/span>/л.

Відкла= дення циклу у зв’язку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень. <= /o:p>

=

Метод застосування.

Стригем доб= ре переноситься впродовж проведення інфузії, його можна вводити при амбулаторн= ому лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролюва= ти стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі гр= упи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у процесі клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.<= /p>
Пацієнти літнього віку (˃65 років). <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Препарат до= бре переноситься пацієнтами віком від    65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнь= ого віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.=

Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’= язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів= .

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Стригем є       0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно = до значень розчинності максимальна концентрація для Стригему після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення препарату, і цього слід уника= ти.

1. Приготув= ання розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умова= х.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 м= л               0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе пода= льше розведення приготованого розчину            0,9 % розчином натрію хлориду = для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести           0,9 % розчином натрію хлориду д= ля ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим. <= /o:p>

3. Засоби д= ля парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і змі= ну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовуват= и. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Безпека та ефективність застосування гемцитабіну дітям не встановлені.<= /span>

Передозування.<= o:p>

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м^=
2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну тера= пію.

Побічні реакції= .

Побічні реакції, пов’язані з лікуванням Стригемом, про які найчастіше повідомлялося: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (= АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися приблизно у 60 % пацієнті= в; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50 % пацієнтів; зади= шка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хвор= их на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнті= в, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота поя= ви та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів = між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Дані, отримані у процесі клінічних досліджень.

У таблиці 4 подано побічні реакції та частоту їх появ= и, отримані у процесі досліджень. У кожній групі побічні реакції надані в поря= дку зменшення серйозності, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (Ͱ= 5; 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і         < 1/1000), дуже рідко (<1/1= 0000).

Таблиця 4=

Органи та системи

Частота

З боку кровотворної та лімфатичної системи

Дуже част= о

·&= nbsp;       Лейкопенія

(нейтропе= нія III ступеня =3D 19,3 %; IV ступеня =3D 6 % )

Пригнічен= ня кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та най= більше впливає на кількість гранулоцитів

·&= nbsp;       Тромбоцитопенія

·&= nbsp;       Анемія

Часто

·&= nbsp;       Фебрильна нейтропенія

Дуже рідк= о

·&= nbsp;       Тромбоцитоз

З боку імунної системи

Дуже рідк= о

·&= nbsp;       Анафілактоїдна реакція

Розлади метаболізму та харчування

Часто

·&= nbsp;       Анорексія

З боку нервової системи

Часто

·&= nbsp;       Головний біль

·&= nbsp;       Сонливість

·&= nbsp;       Безсоння

Нечасто <= o:p>

·&= nbsp;       Порушення мозкового кровообігу

Дуже рідк= о

Синд= ром зворотної задньої енцефалопатії

З боку серцево-судинної системи

Нечасто

·&= nbsp;       Аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженн= ям

·&= nbsp;       Серцева недостатність

Рідко

·&= nbsp;       Інфаркт міокарда

·&= nbsp;       Клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени=

·&= nbsp;       Артеріальна гіпотензія

Дуже рідк= о

·&= nbsp;       Синдром капілярного просочування

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже част= о

·&= nbsp;       Задишка (найчастіше легка та проходить без лікуванн= я)

Часто

·&= nbsp;       Кашель

·&= nbsp;       Риніт

Нечасто <= o:p>

·&= nbsp;       Інтерстиціальний пневмоніт

·&= nbsp;       Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування)

Рідко

·&= nbsp;       Набряк легень

·&= nbsp;       Дистрес-синдром у дорослих

З боку тр= авної системи

Дуже част= о

·&= nbsp;       Нудота

·&= nbsp;       Блювання

Часто

·&= nbsp;       Діарея

·&= nbsp;       Стоматит та поява виразок у ротовій порожнині =

·&= nbsp;       Запор

Дуже рідк= о

·&= nbsp;       Ішемічний коліт

З боку гепатобіліарної системи

Дуже част= о

·&= nbsp;       Підвищення рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза

Часто

·&= nbsp;       Підвищення рівнів білірубіну

Нечасто

·&= nbsp;       Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінк= ової недостатності та летального наслідку

Рідко

·&= nbsp;       Підвищення рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT) <= u>

З боку шк= іри та підшкірної тканини

Дуже част= о

·&= nbsp;       Алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем <= /o:p>

·&= nbsp;       Облисіння

Часто

·&= nbsp;       Свербіж

·&= nbsp;       Підвищена пітливість

Рідко

·&= nbsp;       Тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульо= зні висипання на шкірі

·&= nbsp;       Виразки

·&= nbsp;       Пухирцеві формування

·&= nbsp;       Злущування

Дуже рідк= о

·&= nbsp;       Токсичний епідермальний синдром <= /p>
·&= nbsp;       Синдром Стівенса–Джонсона

З боку опорно-рухового апарату

Часто

·&= nbsp;       Біль у спині

·&= nbsp;       Міалгія

З боку видільної та сечостатевої системи

Часто

·&= nbsp;       Гематурія

·&= nbsp;       Помірна протеїнурія

Нечасто <= o:p>

·&= nbsp;       Ниркова недостатність

·&= nbsp;       Гемолітичний уремічний синдром

Загальні розлади

Дуже част= о

·&= nbsp;       Гpипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, підвищена пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено.

·&= nbsp;       Набряки, зокрема периферичні (у тому числі на облич= чі), що зникали після припинення лікування

Часто

·&= nbsp;       Пропасниця

·&= nbsp;       Астенія

·&= nbsp;       Озноб

Рідко

·&= nbsp;       Помірні шкірні реакції у місці ін’єкції =

Ушкодженн= я, отруєння та ускладнення при проведенні процедури

&nbs= p;

Рідко

·&= nbsp;       Радіотоксичність

·&= nbsp;       «Радіаційна пам’ять»

Комбіноване застосування при= раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.<= /p>
Таблиця 5

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабін= у з паклітакселем

&nbs= p;

Кількість пацієнтів (%)

Монотерап= ія паклітакселем

(N=3D259)

Комбінова= не застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=3D262)

Ступінь І= ІІ

Ступінь I= V

Ступінь І= ІІ

Ступінь I= V

Лаборатор= ні показники

Анемія

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)<= o:p>

3 (1,1)

Тромбоцит= опенія

0

0

14 (5,3)<= o:p>

1 (0,4)

Нейтропен= ія

11 (4,2)<= o:p>

17 (6,6)*=

82 (31,3)=

45 (17,2)= *

Нелаборат= орні показники

Фебрильна нейтропенія

3 (1,2)

0

12 (4,6)<= o:p>

1 (0,4)

Слабкість=

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)<= o:p>

2 (0,8)

Діарея

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Моторна нейропатія

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Сенсорна нейропатія

9 (3,5)

0

14 (5,3)<= o:p>

1 (0,4)

* Нейтропен= ія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклі= такселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Таблиця 6

Побічні яви= ща ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубі= цин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином=

&nbs= p;

Кількість= пацієнтів (%)

Комбінація МВДЦ (N=3D196)

Комбінова= не застосування гемцитабіну з цисплатином (N=3D200)

Ступінь І= ІІ

Ступінь I= V

Ступінь І= ІІ

Ступінь I= V

Лаборатор= ні показники

Анемія

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцит= опенія

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелаборат= орні показники

Нудота та блювання

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Діарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Інфекція<= o:p>

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит<= o:p>

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

=

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Таблиця 7

Побічні яви= ща ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином

&nbs= p;

Кількість пацієнтів (%)

Карбоплат= ин

(N=3D174)

Комбінова= не застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=3D175)

Ступінь І= ІІ

Ступінь I= V

Ступінь І= ІІ

Ступінь I= V

Лаборатор= ні показники

Анемія

10 (5,7)<= o:p>

4 (2,3)

39 (22,3)=

9 (5,1)

Нейтропен= ія

19 (10,9)=

2 (1,1)

73 (41,7)=

50 (28,6)=

Тромбоцит= опенія

18 (10,3)=

2 (1,1)

53 (30,3)=

8 (4,6)

Лейкопені= я

11 (6,3)<= o:p>

1 (0,6)

84 (48,0)=

9 (5,1)

Нелаборат= орні показники

Геморагія=

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Фебрильна нейтропенія

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Інфекція = без нейтропенії

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)

Явище сенсо= рної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Термін придатно= сті.

2 роки.

<= /span>

Умови зберігання.<= o:p>

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

Несумісність.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Стригем є     0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єк= цій без консервантів.

Упаковка.

По 200 мг або 1000 мг препарату у скляному флак= оні, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 флакону у пачці з картону.

=

Категорія відпуску.

За рецептом.=

Виробник.

М= АЙЛАН ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US;mso-bidi-font-weight:bold'>OTL)

<= /span>

Місцезнаходження в= иробника та адреса місця провадження його діяльності.

П= лот № 284-Б, Боммасандра Джігані Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Індія

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

<= /o:p>

Заявник.

= М.БІОТЕК ЛТД

M.BIOTECH LTD

<= /span>

Місцезнаходження з= аявника.

= Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

= Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9H= Y, Surrey, United Kingdom

<= /span>

Органи та системи	Частота
З боку кровотворної та лімфатичної системи	Дуже част= о ·&= nbsp; Лейкопенія (нейтропе= нія III ступеня =3D 19,3 %; IV ступеня =3D 6 % ) Пригнічен= ня кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та най= більше впливає на кількість гранулоцитів ·&= nbsp; Тромбоцитопенія ·&= nbsp; Анемія Часто ·&= nbsp; Фебрильна нейтропенія Дуже рідк= о ·&= nbsp; Тромбоцитоз
З боку імунної системи	Дуже рідк= о ·&= nbsp; Анафілактоїдна реакція
Розлади метаболізму та харчування	Часто ·&= nbsp; Анорексія
З боку нервової системи	Часто ·&= nbsp; Головний біль ·&= nbsp; Сонливість ·&= nbsp; Безсоння Нечасто <= o:p> ·&= nbsp; Порушення мозкового кровообігу Дуже рідк= о Синд= ром зворотної задньої енцефалопатії
З боку серцево-судинної системи	Нечасто ·&= nbsp; Аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженн= ям ·&= nbsp; Серцева недостатність Рідко ·&= nbsp; Інфаркт міокарда ·&= nbsp; Клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени= ·&= nbsp; Артеріальна гіпотензія Дуже рідк= о ·&= nbsp; Синдром капілярного просочування
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже част= о ·&= nbsp; Задишка (найчастіше легка та проходить без лікуванн= я) Часто ·&= nbsp; Кашель ·&= nbsp; Риніт Нечасто <= o:p> ·&= nbsp; Інтерстиціальний пневмоніт ·&= nbsp; Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування) Рідко ·&= nbsp; Набряк легень ·&= nbsp; Дистрес-синдром у дорослих
З боку тр= авної системи	Дуже част= о ·&= nbsp; Нудота ·&= nbsp; Блювання Часто ·&= nbsp; Діарея ·&= nbsp; Стоматит та поява виразок у ротовій порожнині = ·&= nbsp; Запор Дуже рідк= о ·&= nbsp; Ішемічний коліт
З боку гепатобіліарної системи	Дуже част= о ·&= nbsp; Підвищення рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза Часто ·&= nbsp; Підвищення рівнів білірубіну Нечасто ·&= nbsp; Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінк= ової недостатності та летального наслідку Рідко ·&= nbsp; Підвищення рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT) <= u>
З боку шк= іри та підшкірної тканини	Дуже част= о ·&= nbsp; Алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем <= /o:p> ·&= nbsp; Облисіння Часто ·&= nbsp; Свербіж ·&= nbsp; Підвищена пітливість Рідко ·&= nbsp; Тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульо= зні висипання на шкірі ·&= nbsp; Виразки ·&= nbsp; Пухирцеві формування ·&= nbsp; Злущування Дуже рідк= о ·&= nbsp; Токсичний епідермальний синдром <= /p> ·&= nbsp; Синдром Стівенса–Джонсона
З боку опорно-рухового апарату	Часто ·&= nbsp; Біль у спині ·&= nbsp; Міалгія
З боку видільної та сечостатевої системи	Часто ·&= nbsp; Гематурія ·&= nbsp; Помірна протеїнурія Нечасто <= o:p> ·&= nbsp; Ниркова недостатність ·&= nbsp; Гемолітичний уремічний синдром
Загальні розлади	Дуже част= о ·&= nbsp; Гpипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, підвищена пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено. ·&= nbsp; Набряки, зокрема периферичні (у тому числі на облич= чі), що зникали після припинення лікування Часто ·&= nbsp; Пропасниця ·&= nbsp; Астенія ·&= nbsp; Озноб Рідко ·&= nbsp; Помірні шкірні реакції у місці ін’єкції =
Ушкодженн= я, отруєння та ускладнення при проведенні процедури &nbs= p;	Рідко ·&= nbsp; Радіотоксичність ·&= nbsp; «Радіаційна пам’ять»

&nbs= p;	Кількість пацієнтів (%)
Монотерап= ія паклітакселем (N=3D259)	Комбінова= не застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=3D262)
Ступінь І= ІІ	Ступінь I= V	Ступінь І= ІІ	Ступінь I= V
Лаборатор= ні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)<= o:p>	3 (1,1)
Тромбоцит= опенія	0	0	14 (5,3)<= o:p>	1 (0,4)
Нейтропен= ія	11 (4,2)<= o:p>	17 (6,6)*=	82 (31,3)=	45 (17,2)= *
Нелаборат= орні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)<= o:p>	1 (0,4)
Слабкість=	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)<= o:p>	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)<= o:p>	1 (0,4)

&nbs= p;	Кількість= пацієнтів (%)
Комбінація МВДЦ (N=3D196)	Комбінова= не застосування гемцитабіну з цисплатином (N=3D200)
Ступінь І= ІІ	Ступінь I= V	Ступінь І= ІІ	Ступінь I= V
Лаборатор= ні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцит= опенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелаборат= орні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція<= o:p>	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит<= o:p>	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

&nbs= p;	Кількість пацієнтів (%)
Карбоплат= ин (N=3D174)	Комбінова= не застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=3D175)
Ступінь І= ІІ	Ступінь I= V	Ступінь І= ІІ	Ступінь I= V
Лаборатор= ні показники
Анемія	10 (5,7)<= o:p>	4 (2,3)	39 (22,3)=	9 (5,1)
Нейтропен= ія	19 (10,9)=	2 (1,1)	73 (41,7)=	50 (28,6)=
Тромбоцит= опенія	18 (10,3)=	2 (1,1)	53 (30,3)=	8 (4,6)
Лейкопені= я	11 (6,3)<= o:p>	1 (0,6)	84 (48,0)=	9 (5,1)
Нелаборат= орні показники
Геморагія=	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція = без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)