ІНСТРУКЦ=
ІЯ
для медичного застос=
ування
лікарського засобу
ФУЛ=
ВЕДЖЕКТ
Склад:
=
діюча
речовина:=
фулвестрант;
1
попередньо заповнений шприц (5 мл)
містить фулвестранту 250 мг;
допоміжні
речовини:
етанол 96 %, спирт бензиловий,
бензилбензоат, олія рицинова.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості=
: прозорий, в’язкий, маслянистий розч=
ин
від безбарвного до жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. =
Антагоністи гормо=
нів та
аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби.
Код АТХ L02B A=
03.
Фармакологічні властивості.=
Фармакодинаміка.=
Механізм дії та фармакодинамі=
чні
ефекти
Фулвестран=
т є конкурентним
антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівнянна з естрадіолом. Фулвестрант б=
локує
трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної
(естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуля=
цією
рівня білків естрогенових рецепторів. Клінічні дослідження з участю жінок у
постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант
порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлині з позитивни=
ми
ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепто=
рів,
що узгоджується з відсутністю характерних агоністам естрогенів ефектів. Так=
ож
було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у
дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної за=
лози
при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.
Клінічна безпека та ефективні=
сть
застосування препарату на пізніх стадіях раку молочної залози
Клінічне дослідження фази ІІІ CONFIRM було проведено з участю 736 жінок=
у постменопаузі
з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на т=
лі
або після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресува=
ння
після ендокринної терапії з приводу пізніх
стадій захворювання.
У дослідження було включено 423 пацієнтки, у яких хвороба прогресувала =
або
відзначався рецидив на тлі антиестрогенної терапії
(підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких хвороба прогресува=
ла
або рецидивувала на тлі лікування інгібітором ароматази (підгрупа АІ). Це д=
ослідження
порівнювало ефективність та безпеку застосування фулвестранту в дозі 500 мг=
(n =3D 362) із фулвестрантом у дозі 250 =
мг (n=3D374).
Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (В=
БП);
ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної ві=
дповіді
(ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ).
Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено нижче у Таблиці=
1.
Таблиця 1
Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (=
ВБП)
і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM=
|
Перемінна
|
Тип оцінки; порівняння лікування
|
Фулвестрант
500 мг
(n=3D362)
|
Фулвестрант 250 мг
(n=3D374)
|
Порівняння між групами
(фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг)
|
| =
|
=
|
=
|
=
|
Співвідношення ризиків
|
95 % ДІ
|
p-значення
|
|
ВБП
|
K-M медіана у місяцях;
співвідношення ризиків
|
|
|
=
|
| =
|
|
Усі пацієнти
|
=
|
6,5
|
5,5
|
0,80
|
0,68, 0,94
|
0,006
|
|
- підгрупа AE (n=3D423)
|
=
|
8,6
|
5,8
|
0,76
|
0,62, 0,94
|
0,013
|
|
- підгрупа AI (n=3D313)a
|
=
|
5,4
|
4,1
|
0,85
|
0,67, 1,08
|
0,195
|
|
ЗВb
|
K-M медіана у місяцях;
співвідношення ризиків
|
|
|
=
|
| =
|
|
Усі пацієнти
|
=
|
26,4
|
22,3
|
0,81
|
0,69, 0,96
|
0,016c<=
o:p>
|
|
- підгрупа AE (n=3D423)
|
=
|
30,6
|
23,9
|
0,79
|
0,63, 0,99
|
0,038c<=
o:p>
|
|
- підгрупа AI (n=3D313)a
|
=
|
24,1
|
20,8
|
0,86
|
0,67, 1,11
|
0,241c<=
o:p>
|
|
Перемінна
|
Тип оцінки; порівняння лікування
|
Фулвестрант
500 мг
(n=3D362)
|
фулвестрант 250 мг
(n=3D374)
|
Порівняння між групами
(фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг)
|
| =
|
=
|
|
|
Абсолютна різниця у %
|
95 % ДІ
|
=
|
|
ЧОВ d
|
% пацієнтів з ОВ;
абсолютна різниця у %
|
|
|
=
|
| =
|
|
Усі пацієнти
|
=
|
13,8
|
14,6
|
-0,8
|
-5,8, 6,3
|
=
|
|
- підгрупа AE (n=3D296)
|
=
|
18,1
|
19,1
|
-1,0
|
8,2,
-9,3
|
=
|
|
- підгрупа AI (n=3D205)a
|
=
|
7,3
|
8,3
|
-1,0
|
-5,5, 9,8
|
=
|
|
ЧКЕe
|
% пацієнтів із КЕ;
абсолютна різниця у %
|
|
|
=
|
| =
|
|
Усі пацієнти
|
=
|
45,6
|
39,6
|
6,0
|
-1,1, 13,3
|
=
|
|
- підгрупа AE (n=3D423)
|
=
|
52,4
|
45,1
|
7,3
|
-2,2, 16,6
|
=
|
|
- підгрупа AI (n=3D313)a
|
=
|
36,2
|
32,3
|
3,9
|
-6,1, 15,2
|
=
|
а Фулвестрант показаний пацієнткам,=
чия
хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії.
Результати у підгрупі АІ не є остаточними.
b Значення ЗВ представлене для
остаточного аналізу виживаності при обробці 75 % даних.
с Номінальне р-значення без будь-як=
их
коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами ЗВ при
50 % обробці та оновленими аналізами виживаності при обробці 75 %
даних.
d ЧОВ була проаналізована у пацієнт=
ок,
відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали прояви
захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток=
у
групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнток у групі
застосування фулвестранту в дозі 250 мг).
eПацієнти з кращою об’єктивною
відповіддю повної відповіді, частковою відповіддю або стабілізацією
захворювання впродовж ≥ 24 тижнів.
ВБП:
виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відпов=
іді;
ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна
ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан–Мейєр; ДІ: довірчий
інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.
Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням
мультицентрове дослідження Фази 3 із вивчення ефективності фулвестранту 500=
мг
порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або
метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або
прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 4=
62
пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або
анастрозолу 1 мг.
Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопошир=
ений
рак або метастатичний), попередньо
проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та клінічними пр=
оявами
захворювання.
Первинною кінцевою точкою
ефективності була ВБП, за оцінкою дослідника відповідно до RESIST1.1
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключовими вторинними точками
ефективності були прийняті ЗВ та Ч=
ОВ.
Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у
діапазоні від 39 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0 %) спостерігалася
метастатична форма захворювання на початку дослідження. 55 % пацієнток мали
метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1 % пацієнт=
ок
отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням, 84,2 %
пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.
Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток із попередньо
визначених підгруп. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні орга=
ни
(n=3D208), які отримували фулвестрант, ВР становило 0,592 (95 % ДІ =3D 0,41=
9–0,837) порівняно=
з
пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток із метастазами=
у
внутрішні органи (n=3D254), які отримували фулвестрант 500 мг, ВР становило=
0,993
(95 % ДІ =3D 0,740–1,331),
порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності
дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на графіку 1.<=
/p>
Таблиця 2.
Узагальнення результатів аналізу головної кінце=
вої
точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у
дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані паці=
єнти
відповідно до призначеного лікування»)
|
<=
/span>
|
Фулвестрант
500 мг<=
/span>
(n=3D230)
|
Анастрозол
1мг
(n=3D232)
|
|
ВБП
|
<=
/span>
|
<=
/span>
|
|
Кількість випадків ВБП (%)
|
143 (62,2 %)<=
/o:p>
|
166 (71,6 %)<=
/o:p>
|
|
ВБП ВР (95 % ДІ) та
р-значення=
|
ВР =3D 0,797(0,637=
–0,999)
р =3D 0,0486
|
|
ВБП у середньому [місяць (95 % ДІ)]
|
16,6 (13,8, 21,0)<=
o:p>
|
13,8 (12,0, 16,6)<=
o:p>
|
|
Кількість випадків ЗВ*
|
67 (29,1 %)
|
75 (32,3 %)
|
|
ЗВ ВР (95% ДІ)
та р-значення
|
ВР =3D 0,875 (0,62=
9–1,217)
р =3D 0,4277<=
/o:p>
|
|
ЧОВ**
|
89 (46,1 %)
|
88(44,9 %)
|
|
ЧОВ ВР (95 % ДІ)
та р-значення
|
ВР =3D 1,074 (0,71=
6–1,614)
р =3D 0,7290<=
/o:p>
|
|
Медіана тривалості відповіді (місяців)
|
20,0
|
13,2
|
|
ЧКЕ
|
180 (78,3 %)<=
/o:p>
|
172 (74,1 %)<=
/o:p>
|
|
ЧКЕ ВР (95 % ДІ)
та p-значення
|
ВР =3D 1,253 (0,81=
5–1,932)
р =3D 0,3045<=
/o:p>
|
*(31 % обробка) – не фінальний аналіз ЗВ.
**Для пацієнток із вимірюваними проявами
хвороби.
Графік 1.
Крива ВБП за Капла=
ном–Мейєром (оцінка дослідника, вибірка
«усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування») –
дослідження FALCON.
|
Імовірність ВБП
|
=
Час від рандомізації (місяці)<=
/p>
|
|
|
Лікування: фулвестрант 500 мг (n =3D 230) … ана=
строзол
1 мг (n =3D 232)
|
|
|
Кількість пацієнтів із ризиками
Фул500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0
Анас1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10 0 0
|
Вплив на ендометрій у
постменопаузальному періоді
Доклінічні дані свідчать про
відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопауза=
льному
періоді. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у
постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20
мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попере=
днє
лікування фулвестрантом у дозі
250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на
ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірюва=
ння
товщини ендометрія.
Н=
еоад’ювантне
лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які
отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг або фулвестрантом у до=
зі
250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу.=
Дотепер
немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток із ра=
ком
молочної залози. Немає доступних даних щодо морфологічної структури ендомет=
рія.
У двох короткострокових дослідженн=
ях
(1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними
гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацеб=
о не
спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрі=
я,
що було підтверджено даними ультразвукового обстеження.
В=
плив
на кістки
Довгострокові дані щодо впливу
фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16
тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фу=
лвестрантом
у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно
значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.=
П=
едіатрична
популяція
Фулвестрант не показаний для лікув=
ання
дітей.
У відкритому дослідженні Фази 2
досліджували безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівч=
аток
віком від 1 до 8 років з <=
span
style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK32'><=
span
style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK18'><=
span
style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK30'>наростаючим <=
/span><=
span
style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK31'>п=
ередчасним
статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта
– =
<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-lang=
uage:
UK'>Мак-К’юна =
– <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-lang=
uage:
UK'>Штернберга (MAS). Діти отримували щомісячно
внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні
вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування препарату при
MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч =
і зниження
темпів дозрівання кісткового віку. Мінімальні рівноважні
концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з
концентрацією препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних
нових питань, пов’язаних із безпекою застосування препарату, не виникло у п=
роцесі
проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступ=
ні.
Фармакокінетика.=
В=
смоктування
Після введення фулвестранту у вигл=
яді
внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно
всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax)
досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування фулвестранту у =
дозі
500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягають=
ся
протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (К=
В)]:
AUC 475 [33,4 %] нг.день/мл, Cmax 25,1
[35,3 %] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9 %] нг/мл відповідно). У
рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у
межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між
максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введе=
ння у
діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція приблизно пропорційна =
до
дози.
Р=
озподіл
Фулвестрант екстенсивно і швидко
розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vdss),
що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскул=
ярний
розподіл. Фулвестрант значною мірою (99 %) зв’язується з білками плазми
крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низь=
кої
щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів
високої щільності (ЛПВЩ). Дослідження взаємодії на предмет конкурентного
зв’язування білків не проводили. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими
гормонами (ГЗСГ), не встановлена.
Б=
іотрансформація
Метаболізм фулвестранту повністю не
вивчений, але включає комбінацію чисельних можливих метаболічних шляхів
біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів
біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти
(включаючи метаболіти 17-кетон, су=
льфон,
3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активни=
ми,
або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з
використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів
показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисненні
фулвестранту, однак вважається, що =
in
vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти
CYP450.
В=
иведення
Фулвестрант виводиться переважно у
метаболізованій формі. Основний шлях видалення – з калом, при цьому менше
1 % виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що
свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період
напіввиведення (t1/2) після внутрішньом’язового введення визнача=
ється
швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.
О=
кремі
категорії пацієнтів
При популяційному фармакокінетично=
му
аналізі даних досліджень Фази 3 не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестран=
ту з
огляду на вік (діапазон від 33 до 89 років), масу тіла (від 40 до 127 кг) а=
бо
расову належність.
Порушення функції нирок
Ступінь впливу легкого або помірно=
го
порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно
істотного значення.
Порушення функції печінки
Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась
у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози препар=
ату,
проведеному з участю жінок із легкими та помірними <=
/a>порушеннями фун=
кції
печінки (клас A та B за Чайлдом–П’ю). Протягом
нетривалого часу застосовували високу дозу препарату для внутрішньом’язових
ін’єкцій. Порівняно зі здоровими добровольцями у жінок із порушеннями функц=
ії
печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що
збільшення AUC до такої величини у пацієнток, яким вводиться фулвестрант, б=
уде
добре переноситись. Жінки з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за
Чайлдом–П’ю) не оцінювалися.
Педіатрична популяція
Фармакокінетика фулвестранту
оцінювалась у клінічному дослідженні, проведеному з участю 30 дівчаток із
наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбра=
йта–Мак-К’юна–Штернберга
(див. розділ «Фармакодинаміка»). Педіатричні пацієнти віком від 1 до 8 років
отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Геометрична
середня (стандартне відхилення) мінімальна концентрація у
рівноважному стані (Cmin, ss) і AUCss становили 4,2 (0,9) нг/мл і
3680 (1020) нг*год/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні
мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, імовірно, узгоджуються з таки=
ми у
дорослих.
Клінічні характеристики.
Показання.
Фулвестрант показаний для лікування раку молочн=
ої
залози з естрогенпозитивними рецепторами, місцевопоширеного або з метастаза=
ми в
жінок у постменопаузі:
-&nb=
sp;
які раніше не отримували гормональну терапію;
=
- =
у разі
рецидиву хвороби під час або після ад’ювантної антиестрогенної терапії або
прогресування хвороби під час антиестрогенної терапії.
Протипоказання.<=
/i>
Гіперчутли=
вість
до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовинпрепарату.
Вагітність і лактація (див.
розділ «Застосування у період
вагітності або годування груддю»).
Тяжка
печінкова недостатність (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими зас=
обами та
інші види взаємодій.
Д=
ослідження
клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) продемонструвало, що
фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіц=
ином
(індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) не показали кліні=
чно
значущих змін у кліренсі фулвестранту. Таким чином для пацієнтів, яким
одночасно призначені фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP 3А4, корек=
ція
дози не потрібна.
Особливості застосування.
Фулвестрант слід з обережністю
застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки від легкого до помір=
ного
ступеня тяжкості (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» і «Спосіб
застосування та дози»).
Фулвестрант слід з обережністю
застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс
креатиніну менше 30 мл/хв).
Враховуючи внутрішньом’язовий шлях
введення, фулвестрант слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієн=
тів,
хворих на геморагічний діатез, тромбоцитопенію або тих, які приймають
антикоагулянти.
Тромбоемболічні реакції зазвичай
спостерігаються у жінок, хворих на прогресуючий рак молочної залози і були
зареєстровані у клінічних дослідженнях фулвестранту (див.
розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні фулвест=
ранту
пацієнткам, які входять до групи ризику.
При введенні препарату Фулведжект повідомляли про реакції, пов’язані з
місцем ін’єкції, включаючи ішіас, невралгію, нейропатичний біль та перифери=
чну
нейропатію. Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримувати=
ся
обережності при введенні препарату Фулведжект у верхній зовнішній квадрант
сідничної ділянки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні
реакції»).
Не існує даних довгострокових
досліджень щодо впливу фулвестранту на кістки. Через механізм дії фулвестра=
нту
існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.
Препарат містить етанол. Шкідливий=
для
пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережним при застосуванні препа=
рату
пацієнткам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.
Препарат містить олію рицинову, яка
може спричинити тяжкі алергічні реакції.
Вплив на дослідже=
ння
естрадіолу за допомогою антитіл
Через структурну подібність фулвестранту та естрадіолу фулвестрант може
впливати на результати досліджень рівня естрадіолу, що проводяться на основі
реакції з антитілами, і спричиняти отримання хибно підвищених рівнів
естрадіолу.
П=
едіатрична
популяція
Фулвестрант не рекомендується для
застосування дітям та підліткам, оскільки його безпеку та ефективність для =
цієї
вікової групи не встановлено (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Застосування у період вагітності а=
бо
годування груддю.
Ж=
інки
репродуктивного віку
Пацієнткам репродуктивного віку сл=
ід
рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікуван=
ня.
В=
агітність
Фулвестрант протипоказаний у період
вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Було показано, що фулвестрант
проходить через плацентарний бар’єр після одноразового внутрішньом’язового
введення препарату у щурів і кролів. Дослідження на тваринах виявили
репродуктивну токсичність, включаючи зростання частоти аномалій і смерті пл=
ода.
Якщо пацієнтка завагітніла у період лікування фулвестрантом, її слід
поінформувати про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик
переривання вагітності.
П=
еріод
годування груддю
Під час лікування фулвестрантом гр=
удне
вигодовування слід припинити. Фулвестрант екскретується в молоко у лактуючих
щурів. Дотепер невідомо, чи виділяється фулвестрант у грудне молоко людини.
Враховуючи можливість виникнення у немовлят, які знаходяться на грудному
вигодовуванні, серйозних небажаних реакцій, спричинених фулвестрантом,
годування груддю протипоказане у період застосування цього лікарського засо=
бу
(див. розділ «Протипоказання»).
Фертильність
Вплив фулвестранту на фертильність у людини не
досліджений.
Здатність впливати на швидкість ре=
акції
при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=
Фулвестрант не впливає або має незначний вплив на здатн=
ість
керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, оскільки=
при
лікуванні фулвестрантом повідомляли про дуже часті випадки астенії, пацієнтам, у яких під час керування транспортними засобами або роботі з
механізмами розвинулася ця побічна реакція, слід дотримуватися обережності.=
Спосіб застосування та дози.=
Дозування
Дорослі жінки (включаючи осіб
літнього віку)
Рекомендов=
ана
доза становить 500 мг з інтервалом один місяць, через 2 тижні після першої
ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.
Окремі категорії пацієнтів
Порушення функції нирок<=
/o:p>
Для пацієнток із порушенням функції<=
/a> нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості
(кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) коригування дози не потрібн=
о.
Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнток із тяжк=
ими
порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), тому
таким пацієнткам препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ
«Особливості застосування»).
Порушення функції печінки
Для пацієн=
ток із
порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості
коригування дози не потрібно. Однак таким пацієнткам фулвестрант слід
застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання AUC фулвестранту. Дані щодо пацієнток із тяжкими
порушеннями функції печінки відсутні (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»).
Спосіб застосування
Фулведжект слід вводити у вигляді двох =
послідовних
повільних (1-2 хвилини на ін’єкцію) внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по
одній у кожну сідницю (сідничну ділянку).
Через близькість розташування сідничного нерва =
слід
дотримуватися обережності при введенні препарату Фулведжект у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки=
.
Інструкція із введення
Препарат слід вводити
відповідно до місцевих правил проведення внутрішньом’язових ін’єкцій велико=
го
об’єму.
ПРИМІТКА.
Через близькість розташува=
ння
сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні препарату Фулведжект у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділ «Особливості застосування»).
Застереження: не стерилізуват=
и в
автоклаві безпечну голку перед використанням.
Упродовж
усього часу використання та видалення руки повинні знаходитися позаду голки=
.
Для кожного із двох шприців:<=
o:p>
|
·&=
nbsp;
Витягнути скляний циліндр шприца з картриджа і
перевірити, чи він не пошкоджений.
·&=
nbsp;
Відкрити
зовнішню упаковку безпечної голки.
·&=
nbsp;
Розчини =
для
парентерального введення перед застосуванням слід перевірити візуально на
наявність твердих частинок і зміни кольору.
· &nbs=
p;
Тримати
шприц ребристою частиною вверх (С). Іншою рукою взяти ковпачок (А) і прок=
рутити
до тих пір, поки ковпачок від’єднається і його можна буде зняти (див. рис. 1).
|
<=
v:shape
id=3D"Рисунок_x0020_6" o:spid=3D"_x0000_i1026" type=3D"#_x0000_t75" styl=
e=3D'width:108.75pt;
height:91.5pt;visibility:visible'>
Р=
ис. 1
|
|
=
·&=
nbsp;
Зняти
ковпачок (А) у прямому напрямку вверх. Для збереження стерильності не
торкатися наконечника шприца (В) (див. рис. 2).
|
<=
v:shape
id=3D"Рисунок_x0020_5" o:spid=3D"_x0000_i1027" type=3D"#_x0000_t75" styl=
e=3D'width:106.5pt;
height:88.5pt;visibility:visible'>
Рис. 2
|
|
· &nbs=
p;
Приєднати безпечну голку до насадки Люера і прокрутити до щільного прилягання (див. рис. 3).
· &nbs=
p;
Перевіри=
ти,
щоб голка була закріплена на наконечнику шприца Люера перед переміщенням з
вертикальної площини.
· &nbs=
p;
Витягнути захисний ковпачок з голки прямо, щоб уникну=
ти
пошкодження кінчика голки.
· &nbs=
p;
Наблизити наповнений шприц до точки введення.
· &nbs=
p;
Зняти з голки ковпачок.
·
Видалити зі шприца надлишок повітря.
|
<=
v:shape
id=3D"Рисунок_x0020_4" o:spid=3D"_x0000_i1028" type=3D"#_x0000_t75" styl=
e=3D'width:92.25pt;
height:116.25pt;visibility:visible'>
Рис. 3
|
|
· &nbs=
p;
Вводити повільно внутрішньом’язово (1–2 хвилини/ін’єк=
цію)
у сідницю (сідничну ділянку)<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family=
:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS"'>.
|
<=
o:p>
|
Утилізація
Попередньо
заповнені шприци призначені тільки=
для одноразового використання.
Будь-які
невикористані вироби медичного призначення або відходи необхідно утилізувати
відповідно до місцевих вимог.
=
;
Діти.
Безпека та
ефективність застосування фулвестранту для дітей віком від народження до
18 років не встановлені. Доступна дотепер інформація наведена в розділ=
ах
«Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика», однак рекомендацій щодо дозува=
ння
зробити не можна.
Передозування.
Є окремі
повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У разі
передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне лікуван=
ня.
У дослідженнях на тваринах високі дози фулвестранту не виявляли інших ефект=
ів
крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрогенною дією.
Побічні реакції.=
Побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше, є реакції у місці
ін’єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ферментів =
(АЛТ (аланінамінотрансфераза), АСТ (аспартатамі=
нотрансфераза),
ЛФ (лужна фосфатаза)).
Наведені далі категорії частоти побічних реакцій
були розраховані на підставі даних групи лікування фулвестрантом 500 мг з
об’єднаного аналізу безпеки досліджень, де порівнювалися фулвестрант 500 мг=
та фулвестрант
250 мг [CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 (дослідження D6997C0000=
4),
FINDER 2 (дослідження D6997C00006)=
та
NEWEST (дослідження D6997C00003)], або ж з окремого дослідження FALCON (дос=
лідження
D699BC00001), у якому порівнювалися фулвестрант 500 мг та анастрозол 1 мг. =
Якщо
частота побічних реакцій у об’єднаному аналізі безпеки та у FALCON
відрізнялася, то брали найвищу частоту. Частота
у наведеній таблиці 3 була визначена на підставі даних щодо усіх зафіксован=
их
побічних реакцій, незалежно від оцінки дослідником причинного зв’язку.=
Наведені нижче побічні реакції класифіковані за частотою та класами си=
стем
органів. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100). У межах групи за частотою п=
обічні
реакції зазначені у порядку зменшення їхньої серйозності.=
Таблиця 3.
Побічні реакції на препарат
|
Побічні реакції, класифіков=
ані
відповідно до частоти і класу систем органів
|
|
Інфекції та інвазії
|
часто
|
Інфекції сечовивідних шляхі=
в
|
|
З боку імунної системи=
|
дуже часто
|
Реакції гіперчутливостіe
|
|
нечасто
|
Анафілактичні реакції<=
/o:p>
|
|
З боку метаболізму та
харчування
|
часто
|
Анорексіяа<=
/o:p>
|
|
З боку нервової системи
|
часто
|
Головний біль
|
|
З боку судин
|
дуже часто
|
Припливиe
|
|
часто
|
Венозна тромбоемболіяa=
|
|
З боку травного тракту=
|
дуже часто
|
Нудота
|
|
часто
|
Блювання, діарея=
|
|
З боку печінки та жовчовиві=
дних
шляхів
|
дуже часто
|
Підвищення рівнів печінкових
ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ)а
|
|
часто
|
Підвищення рівнів білірубін=
уa
|
|
нечасто
|
Печінкова недостатністьс,
f, гепатитf, підвищення рівнів ГГТf
|
|
З боку шкіри та підшкірної
клітковини
|
дуже часто
|
Висипанняe<=
/sup>
|
|
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини=
|
дуже часто
|
Біль у суглобах та скелетних
м’язахd
|
|
часто
|
Біль у спиніа
|
|
З боку репродуктивної систе=
ми
та молочних залоз
|
часто
|
Вагінальна кровотечаe<=
o:p>
|
|
нечасто
|
Вагінальний кандидозf<=
/sup>,
лейкореяf
|
|
Загальні розлади та стани у
місці введення препарату
|
дуже часто
|
Астенія,а реакці=
ї у
місці ін’єкції b
|
|
часто
|
Периферична нейропатія=
e,
ішіасe
|
|
нечасто
|
Геморагі=
ї у місці ін’єкціїf, гематоми у міс=
ці
ін’єкціїf, невралгіяc,f,
|
|
З боку крові та лімфатичної
системи
|
часто
|
Зниження кількості тромбоци=
тівe
|
a Включено побічні реакції на препарат, для яких зв’язок із фулвестранто=
м не
може бути встановлений через основне захворювання.
b Термін «реакції у місці ін’єкції» не включає в себе терміни «геморагії=
у
місці ін’єкції» і «гематома у місці ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія».<=
o:p>
c Реакція не спостерігалася у великих клінічних дослідженнях (CONFIRM,
FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Частота була розрахована із використанням верхньої
межі 95 % ДІ для оцінки точки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 – це
кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті
категорії «нечасто».
d Включає артралгію та рідше – м’язово-кістковий біль, міалгію та біл=
ь у
кінцівках.
e Існують деякі відмінності між
частотою побічних реакцій у відповідних категоріях щодо органів та систем
органів у дослідженні з безпеки та дослідженні FALCON.
f Небажані реакції не спостеріг=
али у
дослідженні FALCON.
Опис окремих побічних
реакцій
Наведений опис базується на аналізі безпеки гру=
пи із
228 пацієнток, які отримали щонайм=
енше 1
дозу фулвестранту, та групи із 232 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу
анастрозолу в дослідженні Фази 3 FALCON.
Біль
у суглобах та кістково-м’язовий біль
За даними дослідження FALCON, кількість пацієнт=
ок, які
повідомили про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль, становила 65 (31,=
2 %)
та 48 (24,1 %) при прийомі фулвестранту та анастрозолу відповідно. Із 65
пацієнток, які отримували фулвестр=
ант,
40 % (26/65) пацієнток відмічали суглобовий та кістково-м’язовий біль впрод=
овж
першого місяця лікування, 66 % (43/65) пацієнток – впродовж перших 3 місяців
лікування. Жодна з пацієнток не повідомляла про випадки ступеня ≥3 за
CTCAE або про випадки, що потребували зниження дози препарату, тимчасового
припинення прийому або відміни лікування препаратом у зв’язку з цими побічн=
ими
реакціями.
Повідомлення про
підозрювані побічні реакції
Важливо повідомляти про підозрювані побічні реа=
кції
після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє продовжувати контроль за
співвідношенням користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичних
працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції. <=
u>
Термін придатності. 4 роки.
Умови зберігання.
Зберіга=
ти в
оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі від 2 до 8 =
78;С.
Зберіга=
ти у
недоступному для дітей місці.
&n=
bsp;
Несумісність.
О=
скільки
дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід змішувати з
іншими лікарськими засобами.
Упаковка.
По 5 мл=
у
попередньо наповненому шприці та блістері, по 2 блістери зі шприцом та 2 го=
лки у
картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
К.Т. Ромфарм Компані С.Р.Л./
S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.
Місцезнаходження виробника та адре=
са місця
провадження його діяльності.
вул. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов, Ру=
мунія/
E=
roilor str. No 1 A, Otopeni city, 075100, county Ilfov, Roman=
ia.
------=_NextPart_01D5DAEA.866B7790
Content-Location: file:///C:/680BD6C5/UA178960101_644E.files/preview.wmf
Content-Transfer-Encoding: base64
Content-Type: image/x-wmf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------=_NextPart_01D5DAEA.866B7790
Content-Location: file:///C:/680BD6C5/UA178960101_644E.files/themedata.thmx
Content-Transfer-Encoding: base64
Content-Type: application/vnd.ms-officetheme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------=_NextPart_01D5DAEA.866B7790
Content-Location: file:///C:/680BD6C5/UA178960101_644E.files/colorschememapping.xml
Content-Transfer-Encoding: quoted-printable
Content-Type: text/xml