ІНСТР = 59;КЦІЯ

д&= #1083;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

&nb= sp;

КІСКАЛ = 30;

(KISQALI)

Склад:

д&= #1110;юча речовина:= ribociclib;

1 таблетка мі = 89;тить рибоциклібm= 1; сукцинат, що еквівалентl= 5;о рибоциклібm= 1; 200 мг;

д&= #1086;поміжні речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кросповідоl= 5; (тип А), гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, магнію стеарат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний, заліза окси = 76; чорний (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), лецитин соєвий, спир= 090; полівінілоk= 4;ий частково гідролізовk= 2;ний, тальк, титану діоксид (Е 171), ксантанова камедь.

&nb= sp;

Лікарс= 00;ка форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основн&#= 1110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

к&= #1088;углі вигнуті таблетки зі скошеними краями, світлого сірувато-фі = 86;летового кольору, без риски, з тисненням «RIC» з одного боку та «NVR» – k= 9; іншого.

&nb= sp;

Фармак = 86;терапевтич&#= 1085;а група. Антинеопла&= #1089;тичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

К&= #1086;д АТХ L01X E42.

&nb= sp;

Ф&= #1072;рмакологіч= ;ні властивостo= 0;.

Фармак = 86;динаміка.

Механ= ;ізм дії.

Рибоц= ;икліб є селективниl= 4; інгібітороl= 4; циклінзалеk= 8;них кіназ (CDK) 4 та 6 і п= ;ризводить до їх 50 % інгібіції (IC_{50<=
/sub>)
у
біохімічниm=
3;
аналізах пр
=
80;
концентрацo=
0;ях
0,01 (4,3 нг/мл) і 0,039 мкМ=
; (16,9 нг/мл)
відповідно.
Ці кінази
активуютьсn=
3;
при зв’язув
=
72;нні
з D-циклінами
і відіграют=
00;
вирішальну
роль у
сигнальних
шляхах, які р&#=
1077;гулюють
клітинний
цикл і
проліферацo=
0;ю
клітин.
Комплекс
циклін D-CDK4/6
регулює
прогресуваl=
5;ня
клітинного
циклу шляхо
=
84;
фосфорилювk=
2;ння
білка
ретинобласm=
0;оми
(pRb).}

In vitro рибоm= 4;икліб зменшував фосфорилювk= 2;ння pRb, призводячи до зупинки фази G1 клітинного циклу та зменшуючи проліферацo= 0;ю клітин у клітинних лініях раку молочної залози. Іn vivo монотерапіn= 3; рибоцикліб&#= 1086;м призводила до регресії пухлини, що відповідалl= 6; інгібіції фосфорилювk= 2;ння pRb.

У дослідженнn= 3;х in vivo на моделі отриманого від пацієнт = 72; ксенотрансl= 7;лантата раку молочної залози, пози= 090;ивного за рецепторамl= 0; естрогену (ER+), = 79;астосуванн&#= 1103; комбінацій рибоциклібm= 1; та антиестр = 86;генів (наприклад летрозолу) призводило до більш вираженого пригніченнn= 3; росту пухлини зі стійкою регресією пухлини та відстроченl= 0;м відновленнn= 3;м росту пухлини після припинення лікування порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям кожного препарату окремо. Крім того, в умова&#= 1093; in vivo оцінювали протипухлиl= 5;ну активність рибоциклібm= 1; у комбінаці= 11; з фулвестранm= 0;ом у мишей з іму&#= 1085;одефіцитом, які несуть ксенотрансl= 7;лантати ER+ раку молочної залози людини ZR751; застосуванl= 5;я такої комбі = 85;ації призводило до повного пригніченнn= 3; росту пухлини.=

Аналі= ;з панелі клітинних ліній раку молочної залози з відомим ER-статусом пр&= #1086;демонструв= ;ав більш висок = 91; ефективнісm= 0;ь рибоциклібm= 1; у клітинних лініях раку молочної залози зі статусом ER+, ніж у таких зі статусом ER-. У досліджен = 80;х доклінічниm= 3; моделях для активності рибоциклібm= 1; був необхідний інтактний pRb.

Електрофіз&= #1110;ологія серця.

Для оцінки впливу рибоциклібm= 1; на інтервал QTc у пацієнтів = 079; поширеним раком були в= 080;конані серії ЕКГ, проведені тричі після застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози при досягненні рівноважноk= 5;о стану. В анал&#= 1110;з фармакокінk= 7;тики і фармакодинk= 2;міки були включені дані загало = 84; 997 пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування рибоциклібl= 6;м в діапазоні доз від 50 до 1200 мг. Аналіз показав, що рибоцикліб = 89;причиняє залежне від концентрацo= 0;ї збільшення інтервалу QTc. Розрахованk= 2; середня зміна QTcF від вl= 0;хідного рівня при застосуванl= 5;і препарату Кіскалі у дозі 600 мг в комбінації = 79; нестероїдн&= #1080;м інгібітороl= 4; ароматази (Н= 057;ІА) або фулвестранm= 0;ом становила 22,0 мс (90 % ДІ: 20,56; 23,44) і 23,7 м = 89; (90 % ДІ: 22,31; 25,08) відповідно при геометричнo= 0;й середній C_max в рівноважноl= 4;у стані порівняно з 34,7 мс (90 % ДІ: 31,64; 37,78) при застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; з тамоксифенl= 6;м (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Кліні= ;чна ефективнісm= 0;ь і безпека.

Дослідженн&= #1103; CLEE011A2301 (MONALEESA-2).

Препа= ;рат Кіскалі оцінювали у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091;, багатоцентl= 8;овому клінічному дослідженнo= 0; ІІІ фази лікування жінок у постменопаm= 1;зі з позитивни = 84; за рецептором = 75;ормону, HER2 (ре= 094;ептор епідермальl= 5;ого фактора росту людин = 80; 2 типу)-н= 077;гативним поширеним раком молочної за = 83;ози, які раніше н= 077; отримували терапії з пр= 080;воду поширеного захворюванl= 5;я, у комбінаці= 11; з летрозоло = 84; порівняно з летрозолом окремо.

Загал= ;ом 668 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 1:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і летрозолу (n =3D 334) або плацебо = 110; летрозолу (n =3D 334)= та стратифікоk= 4;ані відповідно до наявност= 10; метастазів у печінці та/або легенях (так [n= =3D 292 (44 %)] або ні [n =3D 376 = (56 %)]). Демографічl= 5;і та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були збалансоваl= 5;ими та порівнян = 85;ими у групах дослідженнn= 3;. Препарат Кіскалі зас = 90;осовували перорально = 74; дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовноk= 5;о дня з подаль= 096;ою 7-денною перервою у лікуванні в комбінації = 79; летрозолом = 91; дозі 2,5 мг 1 раз на добу протягом 28 днів. Пацієнтам н = 77; дозволялосn= 3; переходити = 79; плацебо на препарат Кіскалі під час дослідж = 77;ння або після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

Серед= ;ній вік пацієнтів, включених д = 86; цього дослідженнn= 3;, становив 62 роки (діапазон ві= 076; 23 до 91). 44,2 % пацієнтів були віком понад 65 років, у тому числі 69 пацієнтів – понад 75 років. Серед пацієнтів були представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї (82,2 %), монголоїднl= 6;ї (7,6 %) і негроїдн= 086;ї (2,5 %) раси. Усі пацієнти мали функціоналn= 0;ний статус за шкалою ECOG 0 або 1. У групі лікування препаратом Кіскалі 43,7 % пацієнтів отримували хіміотерапo= 0;ю в неоад’юва = 85;тному або ад’юван = 90;ному режимі, а 52,4 % отримували антигормонk= 2;льну терапію в неоад’юванm= 0;ному або ад’юван = 90;ному режимі до включення у дослідженнn= 3;. 34,1 % пацієнтів були de nov= o (мали вперше діагностовk= 2;ний рак). У 20,7 % пацієнтів с = 87;остерігало&#= 1089;я метастазувk= 2;ння раку тільки = 091; кістки, а у 59,0 % – метастазувk= 2;ння раку у вісце= 088;альні органи. Пацієнти, як= 110; раніше отримували (нео)ад’юван= 090;ну терапію анастрозолl= 6;м або летрозо = 83;ом, повинні бул = 80; завершити ц= 02; терапію щон = 72;йменше за 12 місяців до рандоміз = 72;ції у дослідженнn= 3;.

Перви= ;нна кінцева точка у дослідженнo= 0; була досягнута при запланованl= 6;му проміжному аналізі, проведеномm= 1; після спостережеl= 5;ня 80 % запланованl= 0;х випадків виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (ВБП) з викори&= #1089;танням критеріїв оцінки відп = 86;віді при солідни = 93; пухлинах (RECIST, версія 1.1) на основі оцінки дослідника = 91; всій популя = 94;ії (усі рандомізовk= 2;ні пацієнти), і підтверджеl= 5;а незалежною центральноn= 2; радіологічl= 5;ою оцінкою замаскованl= 0;х даних.

Резул= ;ьтати оцінки ефективносm= 0;і продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще покращення ВБП у пацієн= 090;ів, які отримували препарат Кіскалі та л= 077;трозол, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли плацебо та летрозол, пр= 080; аналізі всі= 08;ї популяції (співвіднош = 77;ння ризиків 0,556; 95 % ДI: 0,4= 29; 0,720; р-значення за одностор = 86;ннім стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм =3D 0,00000= 329) з клінічно значущим ефектом лік = 91;вання.

Глоба= ;льні дані щодо стану здоров’я/як = 86;сті життя не продемонстl= 8;ували жодної різниці між = 075;рупою застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та летрозолу і групою застосуванl= 5;я плацебо та летрозолу.=

Більш пізнє оновлення даних з ефективносm= 0;і (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року) наведено у т= 072;блицях 1 і 2.

Медіа= ;на ВБП становила 25,3 місяця (95 % ДІ: 23,0; 30,3) для пацієнт= 10;в, які отримували рибоцикліб = 10; летрозол, та 16= ,0 місяця (95 % ДІ: 13,4; 18,2) для пацієнтів, які отримували плацебо і летрозол. У 54,7 % пацієнтів, які отримували = 88;ибоцикліб і летрозол, не спостерігаl= 3;ося прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я через 24 місяц&= #1110; порівняно з 35,= 9 % у групі застосуванl= 5;я плацебо і летрозолу.=

Стати= ;стично значущої різниці в загальній виживаностo= 0; (ЗВ) між групою лікування препаратом Кіскалі та летрозолом = 10; групою заст = 86;сування плацебо і летрозолу (С= 056; 0,746 [95 % ДІ: 0,517; 1,078]) не було. Дані щодо ЗВ залишаютьсn= 3; неповними.

Т = 72;блиця 1

MONALEESA-2 – результати оцінки ефективносm= 0;і (ВБП) на основ&= #1110; радіологічl= 5;ої оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)=

Оновлен= ;ий аналіз (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)

П = 86;казники

К= 10;скалі та летрозол

N =3D 334

П = 83;ацебо і летрозол

N =3D 334

В = 80;живаність без прогресува= 085;ня

М = 77;діана ВБП [місяці] (95 % ДІ= )

25,3 (23,0–30,3)=

16,0 (13,4–18,2)=

С = 87;іввідношен&#= 1085;я ризиків (95 % ДІ)

0,568 (0,457–0,704)=

р-= 079;начення^а

9,63 × 10^-8=

Д = 30; – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів;

^ар-значеl= 5;ня отримано за односторон= 085;ім стратифіко= 074;аним лог-рангови&#= 1084; критерієм.

MONALEESA-2 – гр= афік Каплана – Ме= 081;єра для ВБП на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)=

<= /p>
&n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;

&n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;

М&= #1086;менти цензуруван&= #1085;я

Р&= #1080;боцикліб (N =3D 334)

П&= #1083;ацебо (N =3D 334)<= /p>

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

&n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;

&n= bsp;            = ;           <= /o:p>

Кільк= 110;сть явищ: рибоцикліб<= /span> – 140, плацебо<= span lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-l= anguage: UK'> – 205

Співв= 110;дношення ризиків 0,568; 95 % ДІ [0,457; 0,704]

Медіа= 085;а Каплана – Мейєра: рибоцикліб<= /span> – 25,3 місяця; плацебо – 16,0 місяця

Лог-ра&#= 1085;гове р-значення 9,63*1= 0^(-8)

&n= bsp;

&n= bsp;            = ;           <= /o:p>

        =                   Час (місяці)

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик

Час

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

Рибоцикліб=

334

294

277

257

240

227

207

196

188

176

164

132

97

46

17

11

1

0

Плацебо

334

279

265

239

219

196

179

156

138

124

110

93

63

34

10

7

2

0

Рис. 1.

Було проведено серії аналізів ВБ = 55; у попередньо визначених підгрупах н = 72; підставі прогностичl= 5;их факторів і вихідних характерисm= 0;ик для дослідженнn= 3; внутрішньоo= 1; стабільносm= 0;і ефекту лікування. З= 085;иження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті н= 072; користь групи застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та летрозолу спостерігаl= 3;ося в усіх окремих підгрупах пацієнтів з = 72; віком, расовою приналежніl= 9;тю, попередньоn= 2; ад’ювантноn= 2; або неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю або гормональнl= 6;ю терапією, ураженням печінки та/або леген= 100; і метастазувk= 2;нням тільки у кістки. Ефек= 090; був очевидним у пацієнтів з метастазамl= 0; у печінці та/або легенях (СР 0,561 [95 % ДI: 0,424; 0,743], медіана виживаностo= 0; без прогрес = 91;вання [мВБП] становила 24,8 місяця при застосуванl= 5;і комбінації препарату К= 10;скалі та летрозол = 91; порівняно з 13,4 місяця при застосуванl= 5;і летрозолу окремо) або без метастазів = 91; печінці та/або легенях (СР 0,597 [95 % ДI: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 місяця порівняно з 18,2 місяця).

Оновл= ;ені результати щодо загальної відповіді т = 72; частоти клі = 85;ічної ефективносm= 0;і відображенl= 6; у таблиці 2.

Т = 72;блиця 2

MONALEESA-2 – результати оцінки ефективносm= 0;і (ЧЗВ^а, ЧКЕ^б=) на основі оцінки дослідника (дата заверш= 077;ння збору даних 2 січня 2017 року)=

А = 85;аліз

К= 10;скалі + летрозол

(%, 95 % ДІ)

П = 83;ацебо + летрозол

(%, 95 % ДІ)

р-= 079;начення^в

Вся популяція для аналізу

N =3D 334

N =3D 334

=

Час= тота загальної відповіді^k=
2;

42,5 (37,2; 47,8)

28,7 (23,9; 33,6)

9,18 × 10^-5

Час= тота клінічної ефективнос= 090;і^б

79,9 (75,6; 84,2)

73,1 (68,3; 77,8)

0,018=

Пац= ієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям

N =3D 257

N =3D 257

=

Час= тота загальної відповіді^k=
2;

54,5 (48,4; 60,6)

38,8 (32,7, 44.9)<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

2,54 × 10^-4

Час= тота клінічної ефективнос= 090;і^б

80,2 (75,3; 85,0)

71,8 (66,2; 77,5)

0,018=

^а ЧЗВ: час= 090;ота загальної відповіді =3D частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю.

^б ЧКЕ: час= 090;ота клінічної ефективнос= 090;і =3D частка пацo= 0;єнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю (+ стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом ≥ 24 тижнів).

^в р-значення отримано за односторон= 085;ім критерієм хі-квадрат Кокрана – Ма&= #1085;теля – Генсзеля.

Дослідженн&= #1103; CLEE011E2301 (MONALEESA-7).

Препа= ;рат Кіскалі оцінювали у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091;, багатоцентl= 8;овому клінічному дослідженнo= 0; ІІІ фази лікування жінок у пре- і перименопаm= 1;зальному періоді з по= 079;итивним за рецептором = 75;ормону, HER2-негативним поширеним раком молочної за = 83;ози у комбінаці= 11; з НСІА або тамоксифенl= 6;м і гозереліноl= 4; порівняно з плацебо у комбінації = 79; НСІА або тамоксифенl= 6;м і гозерелін = 86;м. Пацієнти у дослідженнo= 0; MONALEESA-7 не отримували попередньоk= 5;о ендокринноk= 5;о лікування з приводу поширеного раку молочної залози.

Загал= ;ом 672 пацієнти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1:1 для отримання препарату К= 10;скалі у дозі 600 мг і НСІА/тамокс = 80;фену та гозерелі = 85;у (n =3D 335) або плацебо і НСІА/тамокс = 80;фену та гозерелі = 85;у (n =3D 337) та стратиф= ;іковані відповідно до наявност= 10; метастазів у печінці та/або легенях (так [n= =3D 344 (51,2 %)] або ні [n =3D 328 (48,8 %)]), попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї з приводу поширеного захворюванl= 5;я (так [n =3D 120 (17,9 %)] або н&#= 1110; [n =3D 552 (82,1 %)]) та додатковогl= 6; препарату у складі комб= 10;нованої ендокринноo= 1; терапії (НСІ= 040; і гозерелін [n = =3D 493 (73,4 %)] або тамоксифен = 10; гозерелін [n =3D 179 = (26,6 %)]). Демографіч= ;ні та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були збалан = 89;ованими та порівнянниl= 4;и у групах дослідженнn= 3;. Препарат Кіскалі зас = 90;осовували перорально = 74; дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовноk= 5;о дня з подальшою
7-денною перервою у лікуванні в комбінації = 79; НСІА (летрозол у дозі 2,5 мг або k= 2;настрозол у дозі 1 мг) або тамоксифенl= 6;м (20 мг) перорально 1 раз на добу протягом 28 днів і гозереліноl= 4; (3,6 мг) підшкірно кожні 28 днів до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Пацієнтам н = 77; дозволялосn= 3; переходити = 79; плацебо на препарат Кіскалі під час дослідженнn= 3; або після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Зміна додатковогl= 6; препарату у складі комбінованl= 6;ї ендокринноo= 1; терапії також не дозволяласn= 3;.

Серед= ;ній вік пацієнтів, включених д = 86; цього дослідженнn= 3;, становив 44 роки (діапазон ві= 076; 25 до 58), а 27,7 % паціє&#= 1085;тів були віком д= 086; 40 років. Більшість пацієнтів були представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї раси (57,7 %), монголоїднl= 6;ї (29,5 %) або негроїдної (2,8= %) раси, майже всі пацієнти (99,0 %) мали вихідний фу = 85;кціональни&#= 1081; статус за шкалою ECOG 0 або 1. До включенн= 03; у досліджен = 85;я із цих 672 пацієнтів 14 % отримували хіміотерапo= 0;ю з приводу метастатичl= 5;ого захворюванl= 5;я, 32,6 % отримувалl= 0; хіміотерапo= 0;ю в ад’ювантн = 86;му та 18,0 % в неоад’= 102;вантному режимі; 39,6 % отримували ендокринну терапію в ад= 217;ювантному режимі та 0,7 % – = 074; неоад’юванm= 0;ному режимі. У дослідженнo= 0; E2301 40,2 % пацієнтів мали метастатичl= 5;е захворюванl= 5;я de novo (вперше діагностовk= 2;не), у 23,7 % пацієнті = 74; спостерігаl= 3;ося метастазувk= 2;ння тільки у кістки, а у 56,7 % – метастазувk= 2;ння у вісцераль = 85;і органи.

П= ервинна кінцева точ = 82;а у дослідженнo= 0; була досягнута при первинн = 86;му аналізі, проведеномm= 1; після спостережеl= 5;ня 318 випадків виживаностo= 0; без прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я (ВБП) на основі оцінки досл= 10;дника з використанl= 5;ям критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовk= 2;ні пацієнти). Первинні результати оцінки ефек = 90;ивності були підтверджеl= 5;і результатаl= 4;и ВБП на основ= 110; незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки замаскованl= 0;х даних. Середній ча = 89; подальшого спостережеl= 5;ня на момент первинного аналізу ВБП становив 19,2 м&= #1110;сяця.

У загальній популяції дослідженнn= 3; результати оцінки ефективносm= 0;і продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін (співвіднош = 77;ння ризиків 0,553; 95 % ДI: 0,4= 41; 0,694; р-значення за односторонl= 5;ім стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм 9,83 ×= ; 10^-8) з клінічно значущим ефектом лікування.=

Медіа= ;на ВБП становила 23,8 місяця (95 % ДІ: 19,2; = 85;е оцінюваний (НО)) для пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін, та 13,0 місяця (95 % ДІ: 11,0; 16,4) для пацієнтів, які отримували плацебо та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін.

Розпо= ;діл ВБП узагальненl= 6; на кривій Каплана – Ме= 081;єра для ВБП на ри&#= 1089;унку 2.

MONALEESA-7 – гр= афік Каплана – Ме= 081;єра для ВБП у загальній популяції н = 72; основі оцінки дослідника=

=       &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

&n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;

&n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;

М&= #1086;менти цензуруван&= #1085;я

Р&= #1080;боцикліб (N =3D 335)

П&= #1083;ацебо (N =3D 337)<= /p>

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

&n= bsp;            = ;           <= /o:p>

Кількість явищ

Рибоциклі= б – 131, плацеб= 086; – 187

Співвідно= шення ризиків 0,553

95 % ДІ [0,441; 0,694]

Медіана Каплана – Мейєра
Рибоциклі= б – 23,8 місяця

Плацебо – 13,0 місяця

Лог-рангов= ;е р-значення 9,83*1= 0^(-8)

&n= bsp;

&n= bsp;            = ;           <= /o:p>

        =             &nb= sp; Час (місяці)

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик

Час (місяці)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

Рибоцикліб= ;

335

301

284

264

245

235

219

178

136

90

54

40

20

3

1

0

Плацебо

337

273

248

230

207

183

165

124

94

62

31

24

13

3

1

0

Рис. 2.

Резул= ;ьтати ВБП на основ= 110; незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки замаскованl= 0;х даних випадково вибраної підгрупи з приблизно 40 % рандомізовk= 2;них пацієнтів підтвердилl= 0; первинні результати щодо ефективносm= 0;і на основі оцінки дослідника (співвіднош = 77;ння ризиків 0,427; 95 % ДІ= ;: 0,288; 0,633).

На чаl= 9; первинного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаностo= 0; були неповними, відзначалоl= 9;я 89 (13 %) випадків смерті (СР 0,916 [95 % ДІ: 0,601; 1,396]).

Часто= ;та загальної відповіді (ЧЗВ) за оцінк&= #1086;ю дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 була вищою у груп= 110; лікування препаратом Кіскалі (40,9 %; 95 % Д = 30;: 35,6; 46,2) порівняно із групою застосуванl= 5;я плацебо (29,7 %; 95 % Д = 30;: 24,8; 34,6; p =3D 0,00098). Частотk= 2; клінічної ефективносm= 0;і (ЧКЕ) була вищою у груп= 110; лікування п = 88;епаратом Кіскалі (79,1 %; 95 % Д = 30;: 74,8; 83,5) порівняно із групою застосуванl= 5;я плацебо (69,7 %; 95 % Д = 30;: 64,8; 74,6; p =3D 0,002).

В аналізі у попередньо визначених підгрупах з 495 пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі або плацебо = 091; комбінації = 79; НСІА та гозе= 088;еліном, медіана ВБП становила 27,5 місяця (95 % ДІ: 19,1; = 53;О) у підгрупі л= 110;кування препаратом Кіскалі та НСІА і 13,8 місяm= 4;я (95 % ДІ: 12,6; 17,4) у підгрупі застосуванl= 5;я плацебо і НС= 030;А [СР: 0,569; 95 % ДІ: 0,436; 0,743]. Результати = 86;цінки ефективносm= 0;і наведено в т= 072;блиці 3, а криві Каплана – Ме= 081;єра для ВБП представлеl= 5;і на рисунку 3.

Таблиця 3

MONALEES= A-7 – результати оцінки ефективнос&#= 1090;і (ВБП) у пацієl= 5;тів, які отримували НСІА

П&= #1086;казники

К&= #1110;скалі та НСІА

і гозерелін

N =3D 24= 8

П&= #1083;ацебо та НСІА

і гозерелін

N =3D 24= 7

Вижи = 74;аність без прогресува= 085;ня^a

Меді = 72;на ВБП [місяці] (95 % ДІ)

27,5 (19,1; НО)=

13,8 (12,6–17,4)

Спів = 74;ідношення ризиків (95 % ДІ)

0,569 (0,436; 0,743)

ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; Н&= #1054; – не оцінювалас= 103;.

^a ВБП на основі радіологіч= 085;ої оцінки дослідника.

MONALEESA-7 – гр= афік Каплана – Ме= 081;єра для ВБП на основі оцінки дослідника = 91; пацієнтів, які отримув = 72;ли НСІА

= &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;

&n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;

&n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;

М&= #1086;менти цензуруван&= #1085;я

Р&= #1080;боцикліб (N =3D 248)

П&= #1083;ацебо (N =3D 247)<= /p>

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

&n= bsp;            = ;           <= /o:p>

Кількість явищ

Рибоциклі= б – 92, плацеб= 086; – 132

Співв= 110;дношення ризиків 0,569

95 % ДІ [0,436; 0,743]

Медіа= 085;а Каплана – Мейєра

Рибоциклі= б – 27,5 місяця

Плацебо – 13,8 місяця

&n= bsp;

&n= bsp;            = ;           <= /o:p>

        =             &nb= sp;        Час (місяці)

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик

Час (місяці)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

Рибоцикліб= ;

248

223

212

199

183

175

163

132

100

66

38

27

15

2

1

0

Плацебо

247

195

177

163

149

138

126

95

72

48

25

19

9

2

1

0

Рис. 3.

Резул= ;ьтати оцінки ефективносm= 0;і щодо частот = 80; загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клі = 85;ічної ефективносm= 0;і (ЧКЕ) за оцінкою дос = 83;ідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведені у т= 072;блиці 4.

Таблиця 4

MONALEESA-7 – результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА

А= ;наліз

Кіск = 72;лі та НСІА і гозерелін

(%, 95= % ДІ)

Плац = 77;бо та НСІА і гозерелін

(%, 95= % ДІ)

В= ;ся популяція для аналізу <= o:p>

N =3D 248

N =3D 247

Ч= ;астота загальної відповіді (ЧЗВ)^a

39,1 (33,0; 45,2)

29,1 (23,5; 34,8)

Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б

80,2 (75,3; 85,2)

67,2 (61,4; 73,1)

П= ;ацієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям

N =3D = 192

N =3D = 199

Ч= ;астота загальної відповіді^a

50,5 (43,4; 57,6)

36,2 (29,5; 42,9)

Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і^б

81,8 (76,3; 87,2)

63,8 (57,1; 70,5)

^aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю.

^бЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом        &nbs= p; ≥ 24 тижнів).

Резул= ;ьтати у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА були узгоджені між підгруп = 72;ми за віком, расовою при = 85;алежністю, попередньоn= 2; ад’ювантноn= 2;/неоад’юван&#= 1090;ною хіміотерапo= 0;єю або гормональнl= 6;ю терапією, ураженням печінки та/або леген= 100; і метастазувk= 2;нням тільки у кістки.

Б&= #1110;льш пізнє оновлення даних щодо загальної виживаностo= 0; (дата завершення збору даних 30&= nbsp;листопада 2018 року) наведено у таблиці 5 та на рисунках 4 і 5.

У другому аналізі ЗВ дослідженнn= 3; досягло сво= 08;ї ключової вторинної кінцевої точки, проде= 084;онструвавш&= #1080; статистичнl= 6; значуще пок = 88;ащення ЗВ.

Таблиця 5

MONALEES= A-7 – результат = 80; оцінки ефективносm= 0;і (ЗВ)

&nb= sp;

Показни&#= 1082;и

Оно = 74;лений аналіз (дата завершення збору даних 3= 0 листопада 2018 року)

Заг = 72;льна виживаніст= 100;, загальна популяція дослідженн= 103;

Риб = 86;цикліб 600 мг

N =3D 335

Пла = 94;ебо

N =3D 337

Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]

83 (24,8)

109 (32,3)

Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)

НО (НО, НО)

40,9 (37,8; НО)

Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)

0= ,712 (0,535; 0,948)

р-значен&= #1085;я^а

0= ,00973

Заг = 72;льна виживаніст= 100;, підгрупа НСІА

Риб = 86;цикліб 600 мг

N =3D 248

Пла = 94;ебо

N =3D 247

Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]

61 (24,6)

80 (32,4)

Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)

НО (НО, НО)

40,7 (37,4; НО)

Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)

0= ,699 (0,501; 0,976)

ДІ – довірчий інтервал; НО = – не оцінювалас= 103;; N – кількість пацієнтів.

^&=
#1072;&= #1088;-значення отримано за односторон= 085;ім лог-рангови&#= 1084; критерієм, стратифіко= 074;аним за наявністю метастазів у легені та/або печінку, попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю з приводу поширеного захворюван= 085;я і додатковим препаратом у складі ком&= #1073;інованої ендокринно= 111; терапії за інтерактив= 085;ою технологіє= 102; відповіді (IRT).

MONALEESA-7 – графік Каплана – Ме= 081;єра для остаточногl= 6; аналізу ЗВ (дата завершення = 79;бору даних 30 листопада 2018 року)

<= /span>

=    &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

М&= #1086;менти цензуруван&= #1085;я

Р&= #1080;боцикліб (N =3D 335)

П&= #1083;ацебо (N =3D 337)<= /p>

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;             =

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Кількість випадків

Рибоциклі= б – 83, плацеб= 086; – 109

Співв= 110;дношення ризиків 0,712

95 % ДІ [0,535; 0,948]

Медіа= 085;а Каплана – Мейєра

Рибоциклі= б – НВ

Плацебо – 40,9 місяця

Лог-ра&#= 1085;гове р-значення 0,0097= 3

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Час (місяці)

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;           Кількість пацієнтів, я= 082;і все ще мають ризик        =             &nb= sp;             =             &nb= sp;            =

=

Ча= ;с (місяці)

Ри= ;боцикліб

Пл= ;ацебо

= = 056;ис. 4.

= 051;ог-ранговий критерій та модель Кокс = 72; стратифікоk= 4;ані за наявніст= 02; метастазів = 91; легені та/аб= 086; печінку, попередньоn= 2; хіміотерапo= 0;єю з приводу поширеного захворюванl= 5;я і додаткови = 84; препаратом = 91; складі комбінованl= 6;ї ендокринноo= 1; терапії за інтерактивl= 5;ою технологієn= 2; відповіді (IRT).=

MONALEESA-7 – графік Каплана – Ме= 081;єра для остаточногl= 6; аналізу ЗВ у пацієнтів, які отримували НСІА (дата завершення = 79;бору даних 30 листопада 2018 року)

<= /span>=         &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

М&= #1086;менти цензуруван&= #1085;я

Р&= #1080;боцикліб (N =3D 248)

П&= #1083;ацебо (N =3D 247)<= /p>

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Кількість випадків

Рибоциклі= б – 61, плацеб= 086; – 80

Співв= 110;дношення ризиків 0,699

95 % ДІ [0,501; 0,976]

Медіа= 085;а Каплана – Мейєра

Рибоциклі= б – НВ

Плацебо – 40,7 місяця

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Час (місяці)

        =             &nb= sp;      Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик

Час (місяці)=

Рибоцикліб<= o:p>

Плацебо

= 056;ис. 5.

= 057;піввідноше&= #1085;ня ризиків ґрунтуєтьсn= 3; на нестрати = 92;ікованій моделі Кокс = 72;.

Крім того, ймовірністn= 0; прогресува&#= 1085;ня при терапії наступної лінії чи смерті (ВБП2) у пацієнтів, які поперед = 85;ьо отримували рибоцикліб = 91; дослідженнo= 0;, була нижчою порівняно з пацієнтами = 91; групі плаце = 73;о з рівнем СР 0,692 (95= % ДІ: 0,548; 0,875) у загальній популяції дослідженнn= 3;. Медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 27,6; 38,3) у групі плац= 077;бо і не була досягнута (95 % ДІ: 39,4; НО) у групі рибоц = 80;клібу. Подібні результати спостерігаl= 3;ися у підгрупі НСІА, при цьому СР становило 0,660 (95 % ДІ: 0,503; 0,868), а медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 26,9; 38,3) у групі плацебо порівняно з не досягнут = 86;ю (95 % ДІ: 39.4; НО) у групі рибоциклібm= 1;.

Дослідженн&= #1103; CLEE011F2301 (MONALEESA-3).

Препа= ;рат Кіскалі оцінювали у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091;, багатоцентl= 8;овому клінічному дослідженнo= 0; ІІІ фази лікування чоловіків т = 72; жінок у постменопаm= 1;зальному періоді з по= 079;итивним за рецептором = 75;ормону, HER2-негативним поширеним раком молоч = 85;ої залози, які раніше не отримували або отримал = 80; лише один курс попере = 76;нього ендокринноk= 5;о лікування у комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом порівняно з фулвестранm= 0;ом окремо.

Загал= ;ом 726 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 2:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і фулвестранm= 0;у (n =3D 484) або плацеб= ;о і фулвестранm= 0;у (n =3D 242) та стратиф= ;іковані відповідно до наявност= 10; метастазів = 91; печінці та/або легенях (так [n= =3D 351 (48,3 %)] або ні [n =3D 375 (51,7 %)]) і відповідно до попередньоo= 1; ендокринноo= 1; терапії (А [n =3D = ;354 (48,8 %)] порівняно з В [n =3D 372 (51,2 %)]). Демографічl= 5;і та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були збалансоваl= 5;ими та порівнянниl= 4;и у групах дослідженнn= 3;. Препарат Кіскалі в дозі 600 мг на добу або плацебо зас = 90;осовували перорально протягом 21 послідовноk= 5;о дня з подаль= 096;ою 7-денною перервою у лікуванні у комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом у дозі 500 мг внутрішньоl= 4;’язово 1 раз на добу у 1-й та 15-й дні 1-го циклу та у 1-й день кожног = 86; наступного 28-денного циклу. Пацієнтам н = 77; дозволялосn= 3; переходити = 79; плацебо на препарат Кі = 89;калі під час дослідженнn= 3; або після пр= 086;гресування захворюванl= 5;я.

Серед= ;ній вік пацієнтів, включених д = 86; цього дослі = 76;ження, становив 63 роки (діапазон ві= 076; 31 до 89). 46,7 % пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 13,8 % пацієнтів в= 10;ком від 75 років. Пацієнти, включені у дослідженнn= 3;, були представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї (85,3 %), монголоїднl= 6;ї (8,7 %) і негроїдної (0,7= %) раси, і майже всі пацієнти (99,7 %) мали вихідний фу = 85;кціональни&#= 1081; статус за шкалою ECOG 0 або 1. У це дослідженнn= 3; були включені пацієнти першої та другої ліні= 11; (з яких 19,1 % мали метастатичl= 5;е захворюванl= 5;я de novo). До включення у дослідженнn= 3; 42,7 % пацієнтів отримували хіміотерапo= 0;ю в ад’ювантн = 86;му режимі та 13,1 % – в неоад’юванm= 0;ному режимі, тоді як 58,5 % пацієнт= 10;в отримували ендокринну терапію в ад= 217;ювантному та 1,4 % – в неоад= 217;ювантному режимі та 21 % отримували попередню ендокринну терапію з пр= 080;воду поширеного раку молочної залози. У дос&#= 1083;ідженні F2301 21,2 % пацієнтів мали метастазувk= 2;ння тільки у кістки, а 60,5 % пацієнтів мали метаст = 72;зування у вісцераль = 85;і органи.

Перви= ;нна кінцева точка у дослідженнo= 0; була досягнута при первинному аналізі, проведеномm= 1; після оцінк = 80; 361 випадку виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП) на основі оцінки дослідника = 79; використанl= 5;ям критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовk= 2;ні пацієнти). Первинні результати оцінки ефек = 90;ивності були підтверджеl= 5;і результатаl= 4;и ВБП на основ= 110; незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки замаскованl= 0;х даних. Середній ча = 89; подальшого спостережеl= 5;ня на момент первинного аналізу ВБП становив 20,4 місяця.

Резул= ;ьтати оцінки перв = 80;нної ефективносm= 0;і продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще пок = 88;ащення ВБП у пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кіскалі та фулвестранm= 0;, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та ф= 091;лвестрант, у всій популяції (співвіднош = 77;ння ризиків 0,593; 95 % ДI: 0,4= 80; 0,732; р-значення за односторонl= 5;ім стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм 4,1 ×= 10^-7) з оціненим зниженням відносного ризику прогресуваl= 5;ня або смерті н= 072; 41 % на користь групи лікування препаратом Кіскалі та фулвестранm= 0;ом.

Медіа= ;на ВБП становила 20,5 місяця (95 % ДІ: 18,5; 23,5) для пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі та фулвестранm= 0;, та 12,8 місяця (95 % ДІ: 10,9; 16,3) для пацієнтів, які отримували плацебо та фулвестранm= 0;.

Розпо= ;діл ВБП узагальненl= 6; у таблиці 6 та на кривій Каплана – Ме= 081;єра для ВБП на ри&#= 1089;унку 6.

Таблиця 6

MONALEES= A-3 – результати оцінки ефективнос&#= 1090;і (ВБП) на осноk= 4;і радіологіч&#= 1085;ої оцінки дослідника

П&= #1086;казники

К&= #1110;скалі та фулвестран&#= 1090;

N =3D 48= 4

П&= #1083;ацебо та фулвестран&#= 1090;

N =3D 24= 2

Вижи = 74;аність без прогресува= 085;ня

Меді = 72;на ВБП [місяці] (95 % ДІ)

20,5 (18,5–23,5)

12,8 (10,9–16,3)

Спів = 74;ідношення ризиків (95 % ДІ)

0,593 (0,480–0,732)

р-зна= 095;ення^а=

0,0000410

ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; Н&= #1054; – не оцінюва&= #1083;ася.

^a р-значення отримано за односторон= 085;ім стратифіко= 074;аним лог-рангови&#= 1084; критерієм.

MONALEESA-3 – гр= афік Каплана – Ме= 081;єра для ВБП на основі оцінки дослідника

=

=

=        &nbs= p;     Ймовірніс= 090;ь відсутност= 110; прогресува= 085;ня (%)

Час (місяці)

   Кількість пацієнтів, які все ще ма= ють ризик

Час (місяці)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Рибоцик&#= 1083;іб +

фулвест&#= 1088;ант

484<= /span>

403<= /span>

365<= /span>

347<= /span>

324<= /span>

305<= /span>

282<= /span>

259<= /span>

235<= /span>

155<= /span>

78

52

13

0

Плацебо +=

фулвест&#= 1088;ант

242<= /span>

195<= /span>

168<= /span>

156<= /span>

144<= /span>

134<= /span>

116<= /span>

106<= /span>

95

53

27

14

4

0

Рис. 6.

Резул= ;ьтати ВБП на основ= 110; незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки замаскованl= 0;х даних випадково вибраної підгрупи з п= 088;иблизно 40 % рандомізовk= 2;них пацієнтів підтвердилl= 0; первинні результати щодо ефекти = 74;ності на основі оцінки дослідника (співвіднош = 77;ння ризиків 0,492; 95 % ДІ= ;: 0,345; 0,703).

На чаl= 9; первинного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаностo= 0; були неповними і відзначалоl= 9;я 120 (16,5 %) випадків смерті (СР 0,670 [95 % ДІ: 0,465; 0,964]).

Резул= ;ьтати оцінки ефективносm= 0;і щодо частот = 80; загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клі = 85;ічної ефективносm= 0;і (ЧКЕ) за оцінкою дос = 83;ідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведено у т= 072;блиці 7.

Таблиця 7

MONALEESA-3 – результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника

А= ;наліз

Кіск = 72;лі та фулвестран= 090;

(%, 95= % ДІ)

Плац = 77;бо та фулвестран= 090;

(%, 95= % ДІ)

В= ;ся популяція для аналізу <= o:p>

N =3D 484

N =3D 242

Ч= ;астота загальної відповіді (ЧЗВ)^a

32,4 (28,3; 36,6)

21,5 (16,3; 26,7)

Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б

70,2 (66,2; 74,3)

62,8 (56,7; 68,9)

П= ;ацієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям

N =3D = 379

N =3D = 181

Ч= ;астота загальної відповіді^a

40,9 (35,9; 45,8)

28,7 (22,1; 35,3)

Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і^б

69,4 (64,8; 74,0)

59,7 (52,5; 66,8)

^aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю.

^bЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом ≥ 24 тижнів).

У підгрупі пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування з приводу метастатичl= 5;ого/поширен&#= 1086;го раку, співвідношk= 7;ння ризиків ста = 85;овило 0,577 (95 % ДІ: 0,415; 0,802), при цьому медіана ВБП = 091; групі лікування препаратом Кіскалі не була досягнута, а у групі заст= 086;сування плацебо становила 18,3 місяця (95 % ДІ: 14,8; 23,1= ).

У підгрупі пацієнтів, які отримал = 80; не більше одного курс = 91; лікування з приводу метастатичl= 5;ого/поширен&#= 1086;го раку, співвідношk= 7;ння ризиків становило 0,565 (95 % ДІ: 0,428; 0,744), медіана ВБП становила 14,6 місяця (95 % ДІ: 12,5; 18,5= ) і 9,1 місяця (95 % ДІ: 6,1; 1= 1,1) у групах застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та плацебо відповідно. = 059; межах цієї підгрупи співвідношk= 7;ння ризиків для пацієнтів другої ліні= 11;, які отримув = 72;ли попередню ендокринну терапію з пр= 080;воду поширеного раку молочної залози, стан= 086;вило 0,539 (95 % ДI: 0,333; 0,873), при цьому медіана ВБП становила 18,8 місяця (95 % ДІ: 12,5; = 53;О) і 11,4 місяця (95 % ДІ= ;: 3,7; 16,3) у групах застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та плацебо відповідно.

Співв= ;ідношення ризиків на основі аналізу попередньо визначених підгруп пацієнтів, які отримували лікування препаратом = 50;іскалі та фулвестранm= 0;ом, продемонстl= 8;увало стабільну ефективнісm= 0;ь у різних підгрупах, у тому числі з= 072; віком, расов= 086;ю приналежніl= 9;тю, попереднім лікуванням (на ранній стадії або при поширеному раку), попередньоn= 2; ад’ювантноn= 2;/неоад’юван&#= 1090;ною хіміотерапo= 0;єю або гормональнl= 6;ю терапією, ураженням печінки та/або леген= 100; і метастазу = 74;анням тільки у кістки.

Пацієнти літнього віку.

З усіm= 3; пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі у дослідженнn= 3;х MONALEESA-2 і MONALEESA-3, представниl= 2;ами цієї віково= 11; групи були пацієнти віком ≥ 65 років і ≥ 75 років. Загальних відмінностk= 7;й між цими пацієнтами та пацієнтами більш молод = 86;го віку щодо бе= 079;пеки або ефективносm= 0;і препарату Кіскалі не спостерігаl= 3;ося (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти.=

Європ= ;ейське агентство з лікарських засобів від = 82;лало зобов’язанl= 5;я щодо наданн= 03; результатіk= 4; досліджень препарату Кіскалі в усіх підгрупах д= 10;тей при раку молочної залози (див. і&= #1085;формацію щодо застосуванl= 5;я дітям у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фармакокі= 085;етика.

Фарма= ;кокінетика рибоциклібm= 1; була дослід = 78;ена у пацієнтів = 079; поширеним раком після = 087;ероральног&= #1086; застосуванl= 5;я препарату у = 076;обовій дозі від 50 до 1200 мг. Здорові добровольцo= 0; отримували перорально одноразові дози в діапазоні від 400 мг до 600 мг або повторн= 10; дози по 400 мг нk= 2; добу (8 днів).

Всмок= ;тування.

Абсол= ;ютна біодоступнo= 0;сть рибоциклібm= 1; невідома.=

Час досягнення Cmax (T_max) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; становив 1–4 години. Спостерігаl= 3;ося незначне надпропорцo= 0;йне збільшення експозиції (Cmax та AUC) рибоциклібm= 1; у досліджуваl= 5;ому діапазоні доз (від 50 до 1200 мг). Після повторного застосуванl= 5;я 1 раз на добу рівноважниl= 1; стан, як прав&#= 1080;ло, досягався через 8 днів, а кумуляція р = 80;боциклібу відбуваласn= 3; із середнім геометричнl= 0;м коефіцієнтl= 6;м 2,51 (діапазон: від 0,97 до 6,40).
Вплив їжі.

Порів= ;няно із застосуванl= 5;ям натще, перор= 072;льне застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, в одноразовіl= 1; дозі 600 мг з висококалоl= 8;ійною їжею з високим вмістом жир = 91; не впливало на швидкіст= 00; і ступінь всмоктуванl= 5;я рибоциклібm= 1;.

Розпо= ;діл.

Зв’яз= ;ування рибоциклібm= 1; з білками плазми кров= 10; людини in vitro станови= ло приблизно 70 % і не залежал= 086; від концентрацo= 0;ї препарату (від 10 до 10 000 нг/мл). Рибоц= 080;кліб рівномірно розподілявl= 9;я між еритроцитаl= 4;и та плазмою крові із сер= 077;днім співвідношk= 7;нням кров/плазма in vivo 1,04. За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу видимий об’єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані (Vss/F) становив 1090 л.=

Біотр= ;ансформаці= 03;.

Дослі= ;дження in vitro та in vivo продемонстl= 8;ували, що у людини рибоцикліб = 84;етаболізує&#= 1090;ься головним чином в печінці, переважно з = 72; участю CYP3A4. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я [¹⁴C] рибоциклібm= 1; в одноразов= 10;й дозі 600 мг у людини основними шляхами метаболізмm= 1; рибоциклібm= 1; були окисне = 85;ня (деалкілува = 85;ня, C та/або N-оксигенаці= 103;, окиснення (-2H)) та їх комбінації. Кон’югати І = 30; фази метабо = 83;ітів рибоциклібm= 1; І фази піддавалисn= 3; N-ацетилюван= 085;ю, сульфатуваl= 5;ню, кон’югації = 79; цистеїном, глікозилювk= 2;нню і глюкуроні = 76;ації. Рибоцикліб був основно= 02; циркулюючоn= 2; у плазмі пох= 110;дною речовиною лікарськогl= 6; засобу. Основними ц = 80;ркулюючими метаболітаl= 4;и були метабо = 83;іт М13 (CCI284, N-гідроксилю= 074;ання), М4 (LEQ803, N-деметилува= 085;ня) і М1 (вторинни&= #1081; глюкуронід). Клінічна активність (фармаколог= 10;чні властивостo= 0; та безпека) рибоциклібm= 1; була обумовлена = 74; основному вихідною речовиною і лише незначним чином циркулюючиl= 4;и метаболітаl= 4;и.

Рибоц= ;икліб екстенсивнl= 6; метаболізуk= 4;ався, при цьому кількість незміненогl= 6; препарату у калі та сечі становила 17,3 % = 10; 12,1 % від дози відповідно. Метаболіт LEQ803 = 91; значній кількості визначався = 91; випорожненl= 5;ях і становив приблизно 13,9 % = 10; 3,74 % введеної дози у калі і сечі відповідно. Багато інши = 93; метаболітіk= 4; було виявле = 85;о у калі та сечі в незначних кількостях (= 804; 2,78 % введеної дози).

Вивед= ;ення.

У рівноважноl= 4;у стані при застосуванl= 5;і дози 600 мг пацієнтам з поширеним раком серед = 85;є геометричнk= 7; значення ефективногl= 6; періоду напіввиведk= 7;ння з плазми крові (на основі коефіцієнтk= 2; кумуляції) становило 32,0 години (63 % CV) і середнє геометричнk= 7; значення ви = 76;имого кліренсу (CL/F) при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становило 25,5 л/год (66 % CV). Середнє геометричнk= 7; значення ви = 76;имого кінцевого періоду напіввиведk= 7;ння з плазми крові (T_1/2) рибоциклібm= 1; знаходилосn= 3; в діапазоні від 29,7 до 54,7 години, а середнє геометричнk= 7; значення CL/F рибоциклібm= 1; знаходилосn= 3; в діапазоні від 39,9 до 77,5 л/год при застосуванl= 5;і дози 600 мг здоровим добровольцn= 3;м у всіх дослідженнn= 3;х.

Рибоц= ;икліб та його метаболіти виводяться переважно ч = 77;рез кишечник і лише незнач = 85;а кількість – нирками. У 6 здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози [¹⁴C] рибоциклібm= 1; 91,7 % загальної введеної радіоактивl= 5;ої дози виводилося протягом 22 днів; основний шлях виведення – = 079; калом (69,1 %), а 22,6 % дози виводилося із сечею.

Ліній= ;ність/нелін= 110;йність.

Спост= ;ерігалося незначне надпропорцo= 0;йне збільшення експозиції (Cmax та AUC) рибоциклібm= 1; у досліджуваl= 5;ому діапазоні доз (від 50 до 1200 мг) після застосуванl= 5;я як одноразовиm= 3;, так і повторних д = 86;з. Цей аналіз обмежений невеликим розміром вибірки для більшості когорт, які отримують певні дози; найбільша кількість даних отрим = 72;на у когорті застосуванl= 5;я дози 600 мг.
Особл= ;иві групи пацієнтів.=

Порушення функції нир = 86;к.

За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, що включав 77 пацієнтів з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв/1,73 м²), 76 пацієнтів з порушенням функції нирок легко = 75;о ступеня (рШК= 060; від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м²) і 35 пацієнтів з порушенням функції нирок помір = 85;ого ступеня (рШК= 060; від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м²), порушення функції нирок легкого та п= 086;мірного ступеня не впливало на експозицію рибоциклібm= 1; (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Фармакокінk= 7;тику рибоциклібm= 1; у пацієнтів = 079; раком молоч = 85;ої залози та по= 088;ушенням функції нирок тяжкого ступеня не вивчали.=

Вплив порушення функції нирок на фармакокінk= 7;тику рибоциклібm= 1; також оцінювали у = 076;ослідженні, що включало 7 здорових добровольцo= 0;в з нормально= 02; функцією нирок (абсол= 102;тна ШКФ [аШКФ] ≥ 90 м = 83;/хв), 7 осіб без раку з тяжки= 084; порушенням функції нирок (аШКФ від 15 до < 30 мл/хk= 4;) та 3 осіб без раку з термінальнl= 6;ю стадією захворюванl= 5;я нирок (аШКФ < = ;15 мл/хв), яким застосовувk= 2;ли рибоцикліб одноразово = 91; дозі 400 мг. У добровольцo= 0;в без раку з тяжким пору = 96;енням функції нирок AUC_inf зростало у 1,96 раза, а C_max – у 1,51 раза порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми з нормально= 02; функцією нирок (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). Дані для осі= 073; з терміналь = 85;ою стадією захворюванl= 5;я нирок обмежені (n=3D3), а&#= 1083;е свідчать пр = 86; подібне або дещо вище зростання експозиції рибоциклібm= 1; порівняно з = 086;собами з тяжким порушенням функції нир = 86;к.

Порушення функції печінки.

За даними фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; в осіб без рак= 091; порушення функції печінки легкого ступеня не в= 087;ливало на експозицію рибоциклібm= 1; (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Середня експозиція рибоциклібm= 1; у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки пом= 10;рного (співвіднош = 77;ння середніх геометричнl= 0;х значень [ССГ]: = 1,44 для C_max; 1,28 для AUC_i=
nf) і тяжкого ст= 091;пеня (ССГ: 1,32 для C_max; 1,29 для AUC_inf) була підвищена менше ніж у 2 рази (дl= 0;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Дані популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, що включав 160 пацієнтів з раком молочної залози і нормальною функцією печінки та 47 п= ацієнтів з порушення = 84; функції печінки лег = 82;ого ступеня, так= 086;ж продемонстl= 8;ували, що порушенн= 03; функції печінки легкого ступеня не впливало на експозицію рибоциклібm= 1;. Рибоцикліб не досліджуваl= 3;и у пацієнтів = 079; раком молочної залози з помірним аб = 86; тяжким порушенням функції печінки.=

Вплив віку, маси тіла, статі та расової при = 85;алежності.

По= ;пуляційний фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав, що вік, маса тіла та стат= 100; не чинили клінічно значущого впливу на системну ек = 89;позицію рибоциклібm= 1;, при якому могла б вини= 082;нути необхіднісm= 0;ь у корекції дози. Дані про відмінностo= 0; у фармакокінk= 7;тиці, обумовлені расовою при = 85;алежністю, занадто обмежені, що= 073; зробити висновки.=

Дані взаємодії in vitro.

Вплив рибоциклібm= 1; на ферменти цитохрому P450.<= /o:p>

В умовах in vitro рибоцикліб = 08; оборотним інгібітороl= 4; CYP1A2, CYP2E1 та CYP3A4/5 і залежним ві = 76; часу інгібітороl= 4; CYP3A4/5 у клінічно значущих концентрацo= 0;ях. Дослідженнn= 3; in vitro= показали, що рибоцикліб не пригнічу= 08; активність CYP2= A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6 у клінічно значущих ко = 85;центраціях. Рибоцикліб не має потенціалу до залежног = 86; від часу інгібуваннn= 3; CYP1A2, CYP2C9 і CYP2D6.

Да= ;ні in vitro свідчать пр = 86; те, що рибоцикліб не має потен= 094;іалу до індукуваннn= 3; ферментів UGT або ферментів CYP, таких як CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, через прегнан-Х-ре= 094;ептор (PXR). Таким чино = 84;, малоймовірl= 5;о, що препарат Кіскалі впливатиме на субстрат = 80; цих ферментів. Даних in vitro недостатньl= 6; для виключення потенціалу = 88;ибоциклібу індукувати CYP2= B6 через конститутиk= 4;ний андростан-р = 77;цептор (CAR).

Вплив транспортеl= 8;ів на рибоцикліб.

В умовах in vitro рибоцикліб = 08; субстратом P-gp, але на основ= 110; даних балансу мас, малоймовірl= 5;о, що інгібува = 85;ня P-gp або BCRP впливатиме на експозицію рибоциклібm= 1; у терапевтичl= 5;их дозах. Рибоцикліб = 85;е є субстрато = 84; для транспортеl= 8;ів печінковогl= 6; захоплення OATP= 1B1, OATP1B3 або OCT-1 в умовах in vitro.

Вплив рибоциклібm= 1; на транспортеl= 8;и.

До= ;слідження in vitro показали, що рибоцикліб має потенціал д = 86; інгібіції активності транспортеl= 8;ів лікарських засобів P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Рибоцикліб не інгібува = 74; OAT1, OAT3 або MRP2 у клінічно значущих концентрацo= 0;ях в умовах in vitro.

Докліні&= #1095;ні дані з безпеки.

Фа= ;рмакологіч = 85;а безпека.

До= ;слідження кардіологіm= 5;ної безпеки in vivo на собаках продемонстl= 8;ували залежне від дози та концентрацo= 0;ї подовження інтервалу QTс при експозиції, якої можна досягти у пацієнтів після застосуванl= 5;я рекомендовk= 2;ної дози 600 мг. Також при підвищених рівнях експозиції (приблизно в 5 разів вище очікуваної клінічної C_{max)
існує
можливість =
10;ндукції
передчасниm=
3;
скорочень
шлуночків.=}

То= ;ксичність повторних доз.

У дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; повторних д = 86;з (схема лікування: 3 тижні застосуванl= 5;я/1 тиждень перерви) тривалістю до 27 тижнів у щурів і до 39 тижнів у собак було виявлено, що основним органом, на який рибоцикліб чинить токс = 80;чний вплив, є гепатобіліk= 2;рна система (про= 083;іферативні зміни, холестаз, подібні до піску конкрементl= 0; у жовчному міхурі та гу= 089;та жовч). До органів-міш = 77;ней, пов’язаних із фармакологo= 0;чною дією рибоциклібm= 1;, у дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я повторних доз належат= 00; кістковий мозок (гіпоцелюля = 88;ність), лімфоїдна система (виснаження лімфоїдної тканини), слизова оболонка кишечнику (атрофія), шкіра (атрофія), кістки (зменшення у= 090;ворення кісткової тканини), нирки (одноч= 072;сна дегенераціn= 3; та регенераціn= 3; тубулярних епітеліальl= 5;их клітин) та яєчки (атрофія). Окрім атрофічних змін, що спос&#= 1090;ерігалися в яєчках і мали тенденцію д = 86; оборотностo= 0;, всі інші зміни були повністю оборотними після
4-тижневого періоду без лікування. Експозиція рибоциклібm= 1; у тварин у дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; була, як правило, меншою або рівною тій, що спостері = 75;алася у пацієнтів, які отримували = 73;агаторазов&#= 1110; дози 600 мг/добу (на основі AUC).=

Ре= ;продуктивн = 72; токсичністn= 0;/ вплив на фер= 090;ильність.

Ри= ;боцикліб виявляв фетотоксичl= 5;ість і тератоген = 85;ість у щурів або кролів у доз= 072;х, які не чинил= 080; токсичного впливу на ва= 075;ітну самку. Після &#= 1087;ренатально= ї експозиції = 91; щурів спостерігаl= 3;ося збільшення випадків післяімплаl= 5;таційної загибелі плода та зменшення м = 72;си тіла плода, а у кролів рибоцикліб виявився тератогеннl= 0;м при експозиції X= 04; 1,5 рази більші = 81;, ніж у людини, &= #1087;ри застосуванl= 5;і у найвищій рекомендовk= 2;ній дозі 600 мг/добу (на основі AUC).=

У щурів відзначали зниження маси тіла пл= 086;дів, що супроводжуk= 4;алося змінами ске = 83;ета, які вважалися тимчасовимl= 0; та/або пов’я= 079;аними з меншою масою тіла п= 083;ода. У кролів спостерігаk= 4;ся несприятлиk= 4;ий вплив на розвиток ембріона/пл = 86;да, про що свідчило підвищення частоти аномалій розвитку плода (вади розвитку і зовнішні, вісцеральнo= 0; та скелетні аномалії) та росту плода (зниження маси тіла пл= 086;дів). Ці аномалії = 074;ключали зменшені/ма = 83;і долі легень, додаткову судину на дузі аорти і діафрагмалn= 0;ну грижу, відсутністn= 0; додаткової = 76;олі або (частково) зрощені легеневі до = 83;і і зменшені/ма = 83;і додаткові д = 86;лі легень (30 і 60 мг/кг), додаткові/р = 91;диментарні тринадцяті ребра, дефор= 084;овану під’язиковm= 1; кістку і зменшену кількість фаланг першого пальця. Випадків смерті ембріона/пл = 86;да не було.

У дослідженнo= 0; фертильносm= 0;і у самок щурі= 074; рибоцикліб не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію, фертильнісm= 0;ь або ранні стадії ембр= 10;огенезу при будь-які= 081; дозі до 300 мг/кг/добу (ймовірно, при експозиції, = 085;ижчій або рівній клінічній експозиції = 91; пацієнтів при найвищі = 81; рекомендовk= 2;ній дозі рибоциклібm= 1; 600 мг/добу на оl= 9;нові AUC).

Ри= ;боцикліб не оцінювал = 80; у дослідженнn= 3;х чоловічої фертильносm= 0;і. Однак у дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; у щурів і собак повідомлялl= 0; про атрофічні зміни в яєчках при експозиціяm= 3;, які були меншими або рівними експозиціяl= 4; у людини при найвищій рекомендовk= 2;ній добовій доз= 10; 600 мг/добу на основі AUC. Цo= 0; ефекти можуть бути пов’язанимl= 0; з прямим антипроліфk= 7;ративним впливом на зародкові клітини яєчка, що призводить до атрофії сім’яних канальців.=

Ри= ;боцикліб і його метаболіти легко прони = 82;али в молоко щурів. Експо= 079;иція рибоциклібm= 1; у молоці бул= 072; вищою, ніж у плазмі.

Ге= ;нотоксичні = 89;ть.

У дослідженнn= 3;х генотоксичl= 5;ості у бактеріальl= 5;их системах in vitro та у системах in vitro та in vivo у ссавців з метаболічнl= 6;ю активацією та без неї не було виявлено бу = 76;ь-яких ознак генотоксичl= 5;ого потенціалу рибоциклібm= 1;.

&nb= sp;

Клініч = 85;і характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

К= іскалі показаний в комбінації = 79; інгібітороl= 4; ароматази або фулвестранm= 0;ом для лікуван = 85;я жінок з місцево поширеним або метаста = 90;ичним раком молочної залози з позитивним статусом HR (рецепторів гормонів) та негативним статусом HER2 (рецептора епідермальl= 5;ого фактора росту людин = 80; 2 типу) як початкова ендокринна терапія або для лікування жінок, які попередньо отримували ендокринну терапію.=

У жінок в пременопауk= 9;і або перименопаm= 1;зі ендокринну терапію слі = 76; проводити у комбінації = 79; агоністом лютеїнізуюm= 5;ого гормону рил= 10;зинг-гормон&= #1091; (ЛГРГ).

П&= #1088;отипоказан= ;ня.

П&= #1110;двищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до арахісу, сої, або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Препа= ;рати, які можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю рибоциклібm= 1; у плазмі крові.

Рибоц= ;икліб метаболізуn= 8;ться головним чи = 85;ом за допомого= 02; CYP3A4. Тому лікарські засоби, які можуть впливати на активність ферменту CYP3A4, можуть впливати і н= 072; фармакокінk= 7;тику рибоциклібm= 1;. Одночасне застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 ритонавіру (100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів) з рибоциклібl= 6;м в одноразовіl= 1; дозі 400 мг здоровим добровольцn= 3;м призводило до підвищення експозиції (AUC= _inf) та максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (C_max) рибоциклібm= 1; у 3,2 і 1,7 раза відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям рибоциклібm= 1; в одноразов= 10;й дозі 400 мг окремо. C_max та = AUC_last для LEQ803 (основного метаболіту рибоциклібm= 1;, що становит= 00; менше 10 % від експозиції вихідної речовини) зменшувалиl= 9;я на 96 % і 98 % відповідно.

Потрі= ;бно уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, таких як, зокрема, кларитроміm= 4;ин, індинавір, ітраконазоl= 3;, кетоконазоl= 3;, лопінавір, ритонавір, нефазодон, нелфінавір, посаконазоl= 3;, саквінавір, телапревір, телітроміцl= 0;н, верапаміл і вориконазоl= 3; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Слід розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів, які є менш потужними і = 85;гібіторами CYP3A4, а також проводити моніторинг = 89;тану пацієнтів щ = 86;до побічних реакцій (ПР), пов’язаних = 10;з рибоциклібl= 6;м (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

Якщо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату Кіскалі з потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 не можна уникнути, слід зменши = 90;и дозу препарату Кіскалі, як описано у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози». Однак клінічні дані щодо такої корекції до = 79;и відсутні. У зв’язку з міжіндивідm= 1;альною варіабельнo= 0;стю рекомендовk= 2;на корекція дози може не &#= 1073;ути оптимальноn= 2; для всіх пацієнтів, тому рекоме = 85;дується ретельний моніторинг щодо ПР, пов’язаних = 10;з рибоциклібl= 6;м. У разі виникнення токсичних ефектів риб = 86;циклібу слід відкоригувk= 2;ти дозу препар = 72;ту або тимчасово припинити застосуванl= 5;я препарату д = 86; усунення проявів токсичностo= 0; (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1060;армакокіне= тика»). У разі припинення застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 щонайменше = 95;ерез 5 періодів йо&#= 1075;о напіввиведk= 7;ння (див. інструк&#= 1094;ію для медичного застосуванl= 5;я інгібітора CYP3= A4 у разі виникнення питань) заст= 086;сування препарату Кіскалі слі = 76; відновити у тій самій до= 079;і, що і до початку зас = 90;осування потужного інгібітора CYP3= A4.

Ф= ізіологічнl= 6; обґрунтоваl= 5;е фармакокінk= 7;тичне моделюваннn= 3; продемонст&#= 1088;увало, що при застосуванl= 5;і рибоциклібm= 1; у дозі 600 мг поl= 4;ірний інгібітор CYP3A4 (еритроміци = 85;) може підвищ = 91;вати C_max та AUC рибоцl= 0;клібу у рівноважноl= 4;у стані в 1,2 та 1,3 раза відповідно. = 059; пацієнтів, яким доза рибоциклібm= 1; була знижен = 72; до 400 мг 1 раз на добу, C_max та AUC у рівноважноl= 4;у стані були підвищені в 1,4 та 2,1 раза відповідно. Передбачаєm= 0;ься, що при засто= 089;уванні рибоциклібm= 1; у дозі 200 мг 1 ра= 079; на добу спостерігаm= 0;иметься підвищення = 74; 1,7 та 2,8 раза відповідно. На початку лікування слабкими аб = 86; помірними інгібітораl= 4;и CYP3A4 корекція д = 86;зи рибоциклібm= 1; не потрібна. Однак реком = 77;ндується проводити моніторинг = 55;Р, пов’язаних = 10;з рибоциклібl= 6;м.

Паціє= ;нтів слід поінфо = 88;мувати про необхід = 85;ість уникати вживання грейпфрутіk= 4; та грейпфрутоk= 4;ого соку. Відомо, що ці продукти інгібують ферменти цитохрому CYP3A4 = 10; можуть підв = 80;щувати експозицію рибоциклібm= 1;.

Препа= ;рати, які можуть знижувати концентрацo= 0;ю рибоциклібm= 1; у плазмі крові.

Одноч= ;асне застосуванl= 5;я здоровим добровольцn= 3;м потужного індуктора CYP3A4 рифампіцинm= 1; (600 мг на добу протягом 14 днів) з рибоциклібl= 6;м в одноразовіl= 1; дозі 600 мг знижувало AUC_inf=та C_max рибоциклібm= 1; на 89 % та 81 % відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям рибоциклібm= 1; в одноразовіl= 1; дозі 600 мг окремо. C_max LEQ803 підвищувалk= 2;ся в 1,7 раза, а AUC_infз= нижувалася на 27 % відповідно. Таким чином, одночасне з = 72;стосування потужних індукторів CYP3= A4 може призво = 76;ити до зниження експозиції та, як наслід&#= 1086;к, до ризику вт= 088;ати ефективносm= 0;і. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4, таких як, зокрема, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепo= 0;н і звіробій (Hypericum perforatum). Слід розглянути можливість одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я альтернатиk= 4;ного лікарськогl= 6; засобу, який не має або має мінімальну здатність і = 85;дукувати CYP3A4.

Вплив помірних індукторів CYP3= A4 на експозиц= 10;ю рибоциклібm= 1; не досліджуваl= 3;и. Фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;е фармакокінk= 7;тичне моделюваннn= 3; продемонст&#= 1088;увало, що помірний індуктор CYP3A4 (ефавіренц) може знижув = 72;ти C_max та AUC рибоциклібm= 1; у рівноважноl= 4;у стані на 51 % та 70 % відповідно. Одночасне застосуванl= 5;я помірних індукторів CYP3= A4 може, таким чином, призв= 086;дити до зниження експозиції та, як наслід&#= 1086;к, до ризику зниження ефективносm= 0;і, зокрема у пацієнтів, які отримують рибоцикліб = 91; дозі 400 мг або 200 мг 1 раз на добу.

Препа= ;рати, на концентрацo= 0;ю яких у плазм= 110; крові може впливати Кіскалі.

Рибоц= ;икліб є помірним/по = 90;ужним інгібітороl= 4; CYP3A4 і може взаємодіятl= 0; з лікарськи = 84;и субстанціяl= 4;и, які метаболізуn= 2;ться за участю CYP3A4, що може призводити до підвищення = 82;онцентраці&#= 1111; у сироватці одночасно застосовувk= 2;ного лікарськогl= 6; засобу.

Одноч= ;асне застосуванl= 5;я здоровим добровольцn= 3;м мідазоламу (субстрат CYP3A4) з багаторазоk= 4;ими дозами препарату Кіскалі (400 мг) підвищувалl= 6; експозицію мідазоламу на 280 % (у 3,8 раза) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям мідазоламу = 86;кремо. Моделюваннn= 3; з використанl= 5;ям фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;их фармакокінk= 7;тичних моделей про = 76;емонструва&#= 1083;о, що при застосуванl= 5;і препарату Кіскалі у кл= 110;нічно значущій дозі 600 мг очікується підвищення AUC мідазоламу = 91; 5,2 раза. Тому, я = 82; правило, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і рибоциклібm= 1; з іншими лікарськимl= 0; засобами необхідно ознайомитиl= 9;я з рекоменда = 94;іями щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з інгібітор = 72;ми CYP3A4 в інструкціяm= 3; для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів. Рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з чутливими субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Може бути потрібне зниження дози чутлив = 80;х субстратів CYP3= A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, та= 082;их як, зокрема, алфентаніл, циклоспориl= 5;, еверолімус, фентаніл, си= 088;олімус і такроліму = 89;, оскільки рибоцикліб може підвищуватl= 0; їх експозицію.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; у дозі 600 мг з т = 72;кими субстратамl= 0; CYP3A4: алфузозин, аміодарон, цизаприд, пімозид, хінідин, ерготамін, дигідроергl= 6;тамін, кветіапін, ловастатин, симвастатиl= 5;, силденафіл, мідазолам, триазолам.=

Одноч= ;асне застосуванl= 5;я здоровим добровольцn= 3;м кофеїну (субстрат CYP1A2) з багаторазоk= 4;ими дозами препарату Кіскалі (400 мг) підвищувалl= 6; експозицію кофеїну на 20 % ( = 91; 1,2 раза) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям кофеїну окр = 77;мо. При застосуванl= 5;і клінічно значущої до = 79;и 600 мг моделюваннn= 3; з використанl= 5;ям фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;их фармакокінk= 7;тичних моделей про = 75;нозувало лише слабки = 81; інгібуючий вплив рибоциклібm= 1; на субстрат = 80; CYP1A2 (підвищенн= 03; AUC у < 2 рази).<= /p>
Препа= ;рати, які є субстратамl= 0; транспортеl= 8;ів.

Дослі= ;дження in vitro продемонстl= 8;ували, що рибоцикліб = 84;ає потенціал пригнічуваm= 0;и активність = 87;репаратів-т&= #1088;анспортері= ;в P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; та проводити моніторинг щодо прояві = 74; токсичностo= 0; протягом одночасногl= 6; лікування чутливими субстратамl= 0; цих транспортеl= 8;ів, які мають вузький терапевтичl= 5;ий індекс, таки= 093; як, зокрема, дигоксин, пітавастатl= 0;н, правастатиl= 5;, розувастатl= 0;н і метформін.

Взаєм= ;одія препарату з їжею.

Препа= ;рат Кіскалі можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Лікар= ;ські засоби, які підвищуn= 2;ть рН шлунка.

Рибоц= ;икліб характеризm= 1;ється високою роз = 95;инністю при pH 4,5 або нижче і в біологічноl= 4;у середовищі (при pH 5,0 і 6,5). Одночасне застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; підвищують рН шлунка, не &= #1086;цінювали у клінічних дослідженнn= 3;х; однак ні в популяційнl= 6;му фармакокінk= 7;тичному аналізі, ні в некомпартмk= 7;нтному фармакокінk= 7;тичному аналізі порушення всмоктуванl= 5;я рибоциклібm= 1; не спостерігаl= 3;ося.

Взаєм= ;одія між рибоциклібl= 6;м і летрозоло = 84;.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з раком молочної залози та популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; взаємодії між рибоциклібl= 6;м та летрозол = 86;м після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.=

Взаєм= ;одія між рибоциклібl= 6;м і анастрозо = 83;ом.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з раком молочної залози продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; клінічно значущої вз = 72;ємодії між рибоциклібl= 6;м та анастроз = 86;лом після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.=

Взаєм= ;одія між рибоциклібl= 6;м і фулвестра = 85;том.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з раком молочної залози продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; клінічно значущого впливу фулвестранm= 0;у на експозицію рибоциклібm= 1; після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.=

Взаєм= ;одія між рибоциклібl= 6;м і тамоксифенl= 6;м.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з раком молочної залози продемонстl= 8;ували, що після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; і тамоксифенm= 1; експозиція тамоксифенm= 1; підвищувалk= 2;ся приблизно у 2 рази.

Взаєм= ;одія між рибоциклібl= 6;м та перораль = 85;ими контрацептl= 0;вами.

Дослі= ;дження взаємодії між рибоциклібl= 6;м та перораль = 85;ими контрацептl= 0;вами не проводил = 80;ся (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Перед= ;бачувані взаємодії.=

Антиаритм= 110;чні лікарські засоби та інші лікарс= 00;кі засоби, що можуть спричиняти подовження інтервалу QT.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату Кіскалі з лікарськимl= 0; засобами, зд= 072;тними спричиняти подовження інтервалу QT, такими як антиаритміm= 5;ні лікарські засоби (зокр= 077;ма аміодарон, дизопіраміk= 6;, прокаїнаміk= 6;, хінідин і соталол) та іншими ліка = 88;ськими засобами, здатними спричиняти подовження інтервалу QT (з= окрема хлорохін, галофантриl= 5;, кларитроміm= 4;ин, ципрофлоксk= 2;цин, левофлоксаm= 4;ин, азитроміциl= 5;, галоперидо&= #1083;, метадон, моксифлоксk= 2;цин, бепридил, пімозид та ондансетроl= 5; для внутрішньоk= 4;енного введення) (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Препарат Кіскалі також не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з тамоксифе = 85;ом (див. розділи &= laquo;Показання»= ;, «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 76;инаміка»).

О&= #1089;обливості застосуванl= 5;я.

Вісце= ;ральне захворюванl= 5;я, що загрожує життю.

Ефект= ;ивність та безпека рибоциклібm= 1; у пацієнтів = 079; вісцеральнl= 0;м захворюванl= 5;ям, що загрожує життю, не досліджуваl= 3;ися.

Нейтр= ;опенія.
Залеж= ;но від ступеня тяжкості нейтропеніo= 1; лікування препаратом Кіскалі мож = 77; потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; перериваннn= 3;, зниження до = 79;и або припинення, як описано у таблиці 9 (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Гепат= ;обіліарна токсичністn= 0;.

Перед початком лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести функціоналn= 0;ні печінкові проби. Після початку лікування слід контролюваm= 0;и функцію печінки (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Залеж= ;но від ступеня підвищення рівня транс = 72;міназ лікування препаратом Кіскалі мож = 77; потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; перериваннn= 3;, зниження дози або при= 087;инення, як описано у &#= 1090;аблиці 10 (див. розділи= ; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»). Рекомендацo= 0;ї для пацієнтів з підвищенняl= 4; рівня АСТ/АЛ= 058; ≥ 3 на вихідному рівні відсу = 90;ні.

Подов= ;ження інтервалу QT.

У дослідженнo= 0; E2301 (MONALEESA-7) подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігаl= 3;ося у 14/87 (16,1 %) пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі у комбінаці= 11; з тамоксифенl= 6;м, та у 18/245 (7,3 %) паціє&#= 1085;тів, які отримували препарат Кіскалі у комбінації = 79; нестероїднl= 0;м інгібітороl= 4; ароматази (НСІА). Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти препарат Кіскалі у комбінації = 79; тамоксифенl= 6;м (див. розділи &= laquo;Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Перед початком лікування слід провести ЕК = 43;. Лікування препаратом = 50;іскалі слід розпочинатl= 0; тільки у пацієнтів з= 10; значеннями QTcF менше 450 мс. ЕКh= 3; слід повтор = 80;ти приблизно н = 72;
14-й день першого циклу та на початку другого циклу, а в подальшому R= 11; за клінічними показаннямl= 0; (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Слід проводити відповідниl= 1; моніторинг = 77;лектроліті&#= 1074; у сироватці крові (включаючи к= 072;лій, кальцій, фосфор і магній) до початку лікування, н= 072; початку перших 6 циклів, а пот&#= 1110;м – за клінічними показаннямl= 0;. Будь-які відхилення від норми сл= 110;д відкоригувk= 2;ти до початку лікування препаратом Кіскалі та під час лікування препаратом Кіскалі.=

Слід уникати застосуванl= 5;я препарату Кіскалі пацієнтам з наявністю або значним ризиком розвитку подовження інтервалу QTc. До таких нал= 077;жать пацієнти з:

•          с&= #1080;ндромом подовження QT;<= o:p>

•          н&= #1077;контрольов= ;аним або значним захворюванl= 5;ям серця, включаючи нещодавно перенесениl= 1; інфаркт міокарда, застійну серцеву нед = 86;статність, нестабільнm= 1; стенокардіn= 2; та брадиаритмo= 0;ю;

•          п&= #1086;рушеннями балансу електролітo= 0;в.

Слід уникати застосуванl= 5;я препарату Кіскалі з лікарськимl= 0; засобами, здатними подовжуватl= 0; інтервал QT, та/або потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4, оскільки ц= 077; може призве = 89;ти до клінічно значущого подовження інтервалу QTcF (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 90;а «Фармакодиl= 5;аміка»). Якщо лікування потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 не можна уникнути, слід зменшити дозу до 400 мг 1 раз на добу (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

Залеж= ;но від спостережуk= 4;аного під час ліку= 074;ання подовження QT лікування препаратом = 50;іскалі може потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; перериваннn= 3;, зниження до = 79;и або припинення, як описано у таблиці 11 (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози», «По&#= 1073;ічні реакції» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Тяжкі шкірні реакції.

При лікуванні препаратом Кіскалі повідомлялl= 6;ся про токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (ТЕН). Якщо спостерігаn= 2;ться ознаки та си= 084;птоми, що свідчать про тяжкі шкірні реак = 94;ії (наприклад прогресуючl= 0;й розповсюджk= 7;ний шкірний висип, часто із пухирями або ураженням слизових об = 86;лонок), лікування п = 88;епаратом Кіскалі слі = 76; негайно відмінити.

Субст= ;рати CYP3A4.

Рибоц= ;икліб є потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 у дозі 600 мг і помірним інгібітороl= 4; CYP3A4 у дозі 400 мг. Т = 72;ким чином, рибоцикліб може взаємодіятl= 0; з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; метаболізуn= 2;ться за участю CYP3A4, що може призвести д = 86; підвищення = 82;онцентраці&#= 1111; субстратів CYP3= A4 у сироватці крові (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1056;екомендуєт= ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з чутливими субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, а також ознайомитиl= 9;я з інструкці= 03;ми для медичного застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з інгібітор = 72;ми CYP3A4.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку.

Жінка= ;м репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї протягом лікування препаратом Кіскалі та щонайменше 21 день після отримання останньої дози препарату (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

Соєви= ;й лецитин.

Препа= ;рат Кіскалі містить соєвий лецитин. Пац= 110;єнтам з підвищено= 02; чутливістю до арахісу або сої не слід приймати Кіскалі (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Застосува= 085;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Ж= інки репродуктиk= 4;ного віку/ контра= 094;епція.

П= еред початком лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести тест на вагітність.

Ж= інкам репродуктиk= 4;ного віку, які отримують препарат Кіскалі, слі= 076; використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї (наприклад подвійний бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї) протягом лікування т = 72; щонайменше 21 день після припинення лікування препаратом = 50;іскалі.

В= агітність.=

Н= алежних та добре контрольовk= 2;них досліджень за участю вагітних жінок немає. &#= 1047; огляду на да= 085;і, отримані на тваринах, пр= 080; застосуванl= 5;і вагітній жінці рибоцикліб може спричиняти шкідливий вплив на плі= 076; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»). Препарат Кіскалі не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у період вагітності та жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють засоби контрацепцo= 0;ї.

Г= одування груддю.

Н= евідомо, чи проникає рибоцикліб = 91; грудне моло = 82;о людини. Дані щодо впливу рибоциклібm= 1; на немовля, я&#= 1082;е знаходитьсn= 3; на грудному вигодовуваl= 5;ні, або впливу рибоциклібm= 1; на продукув = 72;ння молока відсутні. Рибоцикліб = 10; його метабо = 83;іти легко проникали у молоко лактуючих щурів. Пацієнткам, які отримую = 90;ь препарат Кіскалі, не слід годува = 90;и груддю протягом щонайменше 21 дня після от= 088;имання останньої дози.

Ф= ертильністn= 0;.

К= лінічні дані про вплив рибоциклібm= 1; на фертильнісm= 0;ь відсутні. З огляду на до= 089;лідження на тваринах рибоцикліб може вплива = 90;и на фертильнісm= 0;ь чоловіків і = 79; репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

П&= #1088;епарат Кіскалі мож = 77; мати незначний вплив на зда= 090;ність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти бути обережними при керуванні автотранспl= 6;ртом та роботі з іншими механізмамl= 0; у разі виник= 085;ення втоми, запаморочеl= 5;ня або вертиго протягом лікування п = 88;епаратом Кіскалі (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

&nbs= p;

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікув= ;ання препаратом Кіскалі слі = 76; розпочинатl= 0; під наглядо = 84; лікаря, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них лікарських засобів.=

Дозув= ;ання.

Реком= ;ендована доза становить 600 мг (три табл= етки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 200 мг) рибоцикл= ;ібу 1 раз на добу протягом 21 дня поспіль із подальшо= 02; 7-денною перервою, що складатиме повний цикл = 079; 28 днів. Лікування слід продов = 78;увати доти, доки зб&#= 1077;рігається клінічна ефективнісm= 0;ь терапії або до появи неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Препа= ;рат Кіскалі слі = 76; застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з летрозоло = 84; у дозі 2,5 мг абl= 6; іншим інгіб= 10;тором ароматази, або з фулвестранm= 0;ом у дозі 500 мг.<= /span>

При застосуванl= 5;і препарату Кіскалі у комбінації = 79; інгібітороl= 4; ароматази і = 85;гібітор ароматази слід застосовувk= 2;ти перорально 1 раз на добу безперервнl= 6; протягом 28-денного циклу. Для отримання більш детал= 00;ної інформації див. інструк= 094;ію для медичного застосуванl= 5;я інгібітора ароматази.

При зk= 2;стосуванні препарату Кіскалі у комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом фулвестранm= 0; вводять вну = 90;рішньом’яз&#= 1086;во у 1-й, 15-й і 29-й дні, = 072; потім – 1 раз на місяць. Для отримання більш детальної інформації див. інструк= 094;ію для медичного застосуванl= 5;я фулвестранm= 0;у.

Лікув= ;ання жінок в пре- та перименопаm= 1;зальному періоді схваленими комбінаціяl= 4;и з препарато = 84; Кіскалі повинно також включати агоністи ЛГ = 56;Г відповідно до місцевих стандартів = 82;лінічної практики.=

Препа= ;рат Кіскалі можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти приймати до = 79;у препарату приблизно в один і той же час кожного дня, бажано вранці. При виникненні = 91; пацієнта блювання після прийому препарату або у разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу у цей де&#= 1085;ь. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час.

Корекція дози.

Лікув= ;ання тяжких або непереносиl= 4;их побічних реакцій на препарат може вимагати ти = 84;часового перериваннn= 3; лікування, зниження дози або при= 087;инення прийому препарату Кіскалі. Вка= 079;івки щодо зниження ре = 82;омендовано&#= 1111; дози наведе = 85;о у таблиці 8.

Т = 72;блиця 8

Вказів&#= 1082;и щодо корекції рекомендовk= 2;ної дози

Кіскалі

Доза

Кількість таблеток по 2= 00 мг

Початк= ова доза

600 мг/доб&#= 1091;

3

Перше зниження дози

400 мг/доб&#= 1091;

2

Друге зниження дози

200 мг*/доб&= #1091;

1

*Якщо необхідне подальше зниження дози нижче 200 мг/добу, лікування слід остаточно припинити.

У табl= 3;ицях 9, 10, 11 і 12 п&= #1110;дсумовано рекомендацo= 0;ї щодо перериваннn= 3; лікування, зниження дози або припинення прийому пре = 87;арату Кіскалі при лікуванні окремих поб= 10;чних реакцій на препарат. Пр= 080; клінічній оцінці ліка = 88; повинен керуватися планом ведення кожного пацієнта, вр= 072;ховуючи оцінку співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к у кожному окремому випадку (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

До початку лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести загальний аналіз кров= 10; (ЗАК). Після початку лікування ЗАК слід проводити кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кож = 85;ого із наступни = 93; 4 циклів, а в подальшому R= 11; за клінічними показаннямl= 0;.

Т = 72;блиця 9

Корек= ;ція дози та лікування п = 88;и нейтропеніo= 1;

Нейтро= пенія

1 або 2 ступінь* (АКН 1000/мм³ – ≤ НМН)

3 ступінь *

(АКН 500 – < 1000/мм³)

3 ступінь*

фебрил= ьна нейтропені= 103;**

4 ступінь*

(АКН < 500/м= 084;³)

Корекц= ія дози не потрібна.

Тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;.

Віднов= ити прийом препарату Кіскалі у тій самій дозі.

При повторному виникненні токсичност= 110; 3 ступеня: тимчасово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;, потім відновити прийом препарату Кіскалі у до&= #1079;і, зниженій до 1 рівня дози.

Тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;.

Віднов= ити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1 рівня дози.

Тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;.

Віднов= ити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1 рівня дози.

* Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CT= CAE – загальні термінолог= 110;чні критерії для оцінки побічних явищ).

** Нейтропені= 103; 3 ступеня з єдиним епізодом га&#= 1088;ячки > 38,3 ^оС (або вище 38 ^оС протягом більше ніж 1 години та/або супутня інфекція).

АКН – абсолютна кількість нейтрофілі= 074;; НМН – нижня межа норми.

До початку лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести функціоналn= 0;ні печінкові проби (ФПП). Після почат = 82;у лікування ФПП слід проводити кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на по&#= 1095;атку кожного із наступних 4 циклів, а в по&= #1076;альшому – за клінічними показаннямl= 0;. Якщо відзначаютn= 0;ся порушення ≥ 2 ступеня, рек= 086;мендується більш части = 81; моніторинг.

Т = 72;блиця 10

Корекц&#= 1110;я дози та лікування п = 88;и гепатобіліk= 2;рній токсичностo= 0;

Показн= ики

1 ступінь* (> ВМН –

3 × ВМН)

2 ступінь *

(> 3–5 × ВМ = 53;)

3 ступінь*

(> 5&#= 8211;20 × ВМН)

4 ступінь*

(> 20 = × ВМН)

Підвищ= ення АСТ та/або АЛТ порівняно з вихідним рівнем** без підвищення рівня загального білірубіну вище 2 × ВМН <= /span>

Корекц= ія дози не потрібна.

В&#= 1080;хідний рівень < 2:

тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ вихідного р&#= 1110;вня, потім відновити прийом препарату Кіскалі у тій самій дозі. При повторному виникненні токсичност= 110; 2 ступеня відновити прийом препарату К&#= 1110;скалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

Тимчас= ово припинити прийом препарату Кіскалі до відновленн= 103; до ≤ вихідного р&#= 1110;вня, потім відновити прийом препарату у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

При повторному виникненні токсичност= 110; 3 ступеня остаточно припинити прийом преп&#= 1072;рату Кіскалі.

Остато= чно припинити прийом препарату Кіскалі.

В&#= 1080;хідний рівень =3D 2:

перери= вання прийому не потрібне.

О&#= 1076;ночасне підвищення АСТ та/або АЛТ разом з підвищення= 084; рівня загального білірубіну при відсутност= 110; холестазу

Якщо = 091; пацієнта спостеріга= 108;ться підвищення АЛТ та/або АСТ > 3 × ВМН разом з підвищення= 084; рівня загального білірубіну &g= t; 2 × ВМН, незалежно від вихідного р&#= 1110;вня, остаточно припинити прийом препарату К&#= 1110;скалі.

* Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CT= CAE – загальні термінолог= 110;чні критерії для оцінки побічних яв&#= 1080;щ).

** Вихідний рівень – до початку лікування.

ВМН – верхня межа норми.

До початку лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести ЕК = 43;. Після початку лікування ЕКГ слід пов= 090;орювати приблизно н = 72; 14-й день першого цик = 83;у і на початку другого циклу, а в подальшому R= 11; за клінічними показаннямl= 0;. У разі подов= 078;ення QTcF протягом лікування рекомендуєm= 0;ься більш части = 81; моніторинг.

Т = 72;блиця 11

Корекц&#= 1110;я дози та лікування п = 88;и подовженні QT

Дані ЕКГ

Реко = 84;ендації щодо корекції дози та ліку&= #1074;ання

ЕКГ з інтервалом QT= cF

> 480 мс

1. Слід тимчасово припинити застосуван= 085;я препарату.

2. Якщо п= 086;довження інтервалу QTcF = 74;ідновлюєть&#= 1089;я до        &nbs= p;        < 481 мс, слід відновити лікування препаратом &#= 1091; дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

3. Якщо інтервал QTcF повторно підвищуєть= 089;я до ≥ 481 мс, слід тимчасово припинити прийом преп&#= 1072;рату до відновле&#= 1085;ня інтервалу QTcF до < 481 мс, а потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рі&#= 1074;ня.

ЕКГ з інтервалом QT= cF

> 500 мс

Якщо інтервал QTcF перевищує 500 мс, слід тимчасово припинити прийом препарату Кіскалі до в&= #1110;дновлення інтервалу QTcF до < 481 мс, а потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

Якщо інтервал QTcF перевищує 500 мс або спостеріга= 108;ться його зміна більше ніж на 60 мс порівняно з вихідним рівнем у поєднанні зі шлуночково= 102; тахікардіє= 102; типу «пірует» або поліморфно= 102; шлуночково= 102; тахікардіє= 102;, або ознаками/си&#= 1084;птомами тяжкої аритмії, слід остаточно припинити прийом преп&#= 1072;рату Кіскалі.

=

Т = 72;блиця 12

Корек= ;ція дози та лікування п = 88;и інших токсичних ефектах*=

Інші токсичні ефекти

1 або 2 ступінь**

3 ступінь**

4 ступінь**

К&#= 1086;рекція дози не потрібна. Розпочати відповідну медикамент= 086;зну терапію та проводити моніторинг за клінічни&#= 1084;и показанням= 080;.

Тимчас= ово припинити прийом препарату до відновле&#= 1085;ня до ≤ 1 ступеня= ;, потім відновити п&#= 1088;ийом препарату Кіскалі у тій самій дозі. При повторному виникненні токсичност= 110; 3 ступеня відновити прийом препарату К&#= 1110;скалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

Остато= чно припинити прийом препарату Кіскалі.

* За винятком нейтропені= 111;, гепатотокс= 080;чності та подовження інтервалу QT.<= /o:p>

** Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CT= CAE – загальні термінолог= 110;чні критерії для оцінки побічних явищ)

Вказівки щодо корекції дози та іншу відповідну інформацію = 79; безпеки у разі виникн = 77;ння токсичних ефектів див. &#= 1074; інструкції для медичного застосуванl= 5;я одночасно застосовувk= 2;ного інгібітора = 72;роматази, фулвестранm= 0;у або агоніст = 72; ЛГРГ.

Корекція дози при застосуванl= 5;і препарату Кіскалі з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, необхідно розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів, які є менш потужними і = 85;гібіторами CYP3A4. У разі необхідносm= 0;і одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 з рибоциклі = 73;ом дозу препарату Кіскалі слі = 76; зменшити до 400 мг 1 раз на добу (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Паціє= ;нтам, яким доза рибоциклібm= 1; вже була знижена до 400 мг на добу та у яких не можна уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4, слід додатк = 86;во знизити доз = 91; до 200 мг.

Паціє= ;нтам, яким доза рибоциклібm= 1; вже була зни= 078;ена до 200 мг на добm= 1; та у яких не можна уникн = 91;ти одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного і = 85;гібітора CYP3A4, слід тимчасово припинити лікування препаратом Кіскалі.=

У зв’язку з міжіндивідm= 1;альною варіабельнo= 0;стю рекомендовk= 2;на корекція дози не може бути оптима = 83;ьною для всіх пацієнтів, тому рекоме = 85;дується ретельний моніторинг щодо ознак токсичностo= 0;. У разі припинення застосуванl= 5;я потужного і = 85;гібітора дозу препарату Кіскалі слі = 76; змінити на ту, що застосовувk= 2;ли до початку прийому потужного інгібітора CYP3= A4, через щонайменше 5 періодів напіввиведk= 7;ння потужного інгібітора CYP3= A4 (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 90;а «Фармакокіl= 5;етика»).

Особливі групи пацієнтів.=

Порушення функції нирок.

Корек= ;ція дози пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня не потрібна (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»). Пацієнтам з тяжким порушенням функції нир = 86;к рекомендуєm= 0;ься початкова доза 400 мг (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнтам з тяжким порушенням функції нир = 86;к слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти препарат, а також проводити ретельний моніторинг щодо ознак токсичностo= 0;.

Порушення функції печінки.

Корек= ;ція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (кла= 089; А за класифі= 082;ацією Чайлда – П’ю) не потрібна. У пацієнтів = 079; порушенням функції печ= 10;нки помірного ступеня (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) і тяжкого ступеня (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) може спостерігаm= 0;ися підвищена (менше ніж у 2 рази) експозиція рибоциклібm= 1;, тому рекоме = 85;дована початкова доза препарату Кіскалі становить 400 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»).

Пацієнти літнього віку.

Паціє= ;нтам віком від 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»). Спосіб застосуванl= 5;я.

Препа= ;рат Кіскалі призначениl= 1; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетк= 080; слід ковтат = 80; цілими, не розжовуючи, не розламую = 95;и та не розділяючи їх перед проковтуваl= 5;ням. Не слід приймати таблетку, якщо вона ро= 079;ламана, тріснута аб = 86; її цілісність порушена іншим чином.

Будь-n= 3;кий невикористk= 2;ний лікарський засіб або його відход = 80; слід утиліз = 91;вати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Б= езпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кіскалі діт= 03;м та підлітка = 84; (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

Передо = 79;ування.

П&= #1086;відомлення про випадки передозуваl= 5;ня препарату Кіскалі обмежені. У разі передозуваl= 5;ня можуть виникати та = 82;і симптоми, як нудота та блювання. Крім того, може спосте = 88;ігатися гематологіm= 5;на (наприклад нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія) токсичністn= 0; та подовження інтервалу QT. В усіх випадках передозуваl= 5;ня у разі необхідносm= 0;і слід провод = 80;ти загальну підтримуваl= 3;ьну терапію.=

&nb= sp;

Побічн= 10; реакції.

Резюме профілю безпеки.

Загальний профіль безпеки препарату Кіскалі ґрунтуєтьсn= 3; на об’єднан = 80;х даних, отриманих від 1065 пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кіскалі у комбінації = 79; ендокринноn= 2; терапією (N =3D 582 у комбінації = 79; інгібітороl= 4; ароматази т = 72; N =3D 483 у комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом) і були включені у рандомізовk= 2;ні, подвійно сліпі, плацебо-кон = 90;рольовані клінічні до = 89;лідження ІІІ фази (MONALEESA-2, MONALEESA-7 підгрупа НСІА та MONALEESA-3) пр = 80; HR-позитивном&#= 1091;, HER2-негативном= у поширеному або метастатичl= 5;ому раку молочної залози.

Середня тривалість лікування препаратом Кіскалі в рамках об’єднаної бази даних д= 086;сліджень ІІІ фази становила 16,5 місяця, при цьому 6,7 % пацієнтів отримували препарат ≥ 12 місяців.=

Зниження дози внаслідок виникнення побічних явищ незалежно від причини = 074;ідзначено у 37,3 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі в рамках клінічних досліджень = 30;ІІ фази незалежно від комбінації, = 072; про остаточ = 85;е припинення лікування повідомлялl= 0; у 7,0 % пацієнтіk= 4;, які отримували препарат Кі = 89;калі та будь-яку комбінацію = 74; рамках клін= 10;чних досліджень ІІІ фази.

В об’єднаній базі даних найбільш частими ПР і найбільш частими ПР 3/4 ступеня (про які повідом = 83;яли з частотою ≥ 20= % та ≥ 2 % відповідно), частота яки = 93; при застосуванl= 5;і препарату Кіскалі та будь-якої комбінації перевищуваl= 3;а частоту при застосуванl= 5;і плацебо та будь-якої комбінації, були інфекції, нейтропеніn= 3;, лейкопенія, головний біль, кашель, нудота, втом= 072;, діарея, блювання, запор, алопеція та висип, а також інфекції, нейтропеніn= 3;, лейкопенія, = 072;немія, відхилення показників функціоналn= 0;них печінкових проб, лімфопенія, гіпофосфатk= 7;мія та блювання відповідно.

Табличний перелік побічних реакцій на п= 088;епарат.

Побічні реакції на препарат, як= 110; спостерігаl= 3;ися у ході клінічних досліджень ІІІ фази (таб&#= 1083;иця 13), наведено за класами систем органів MedDRA. У кожному кла = 89;і системи органів побічні реакції на препарат зазначено в порядку зменшення ї = 93; частоти. У кожній груп= 10; за частотою побічні реакції на препарат за = 79;начені в порядку зменшення ї = 93; серйозностo= 0;. Крім того, відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції на препарат визначаєтьl= 9;я таким чином (CI= OMS III): дуже часто (= 805; 1/10); часто (від ≥ 1= /100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10&nbs= p;000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не= 084;ожливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 13 =

Побічні реакції на препарат, як= 110; спостерігаl= 3;ися у трьох клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази та протягом постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня

Побічна реакція на препарат

Частота

Інфекці&#= 1111; та інвазії

Інфекці&#= 1111;¹

Дуже часто

Порушен&#= 1085;я з боку крові та лімфатично= 111; системи

Нейтроп&#= 1077;нія, лейкопенія, анемія

Дуже часто

Лімфопе&#= 1085;ія, тромбоцито= 087;енія, фебрильна н&#= 1077;йтропенія

Часто

Порушен&#= 1085;я обміну речовин і харчування

Зниженн&#= 1103; апетиту

Дуже часто

Гіпокал&#= 1100;ціємія, гіпокалієм= 110;я, гіпофосфат= 077;мія

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку нервової системи

Головни&#= 1081; біль, запамороче= 085;ня

Дуже часто

Вертиго

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку органів зор&#= 1091;

Підвище&#= 1085;е сльозовиді= 083;ення, сухість очей

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку серця<= o:p>

Синкопе

Часто

Респіра&#= 1090;орні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення

Задишка, кашель

Дуже часто

Порушен&#= 1085;я з боку травн&= #1086;ї системи

Нудота, діарея, блювання, запор, стоматит, бі&= #1083;ь у животі²=

Дуже часто

Дисгевз&#= 1110;я, диспепсія

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку гепатобілі= 072;рної системи

Гепатот&#= 1086;ксичність^3<=
/sup>

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеці&#= 1103;, висип⁴, свербіж

Дуже часто

Еритема, сухість шкіри, вітиліго

Часто

Токсичн&#= 1080;й епідермаль= 085;ий некроліз (ТЕН)*

Частота невідома

Порушен&#= 1085;я з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Біль у спині

Дуже часто

Загальн&#= 1110; порушення

Втомлюв&#= 1072;ність, периферичн= 110; набряки, астенія, підвищення температур= 080; тіла

Дуже часто

Сухість у роті, орофаринге= 072;льний біль

Часто

Лаборат&#= 1086;рні та інструмент= 072;льні дослідженн= 103;

Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб⁵

Дуже часто

Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові, подо= вження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

Часто

¹Інфекці&#= 1111;: інфекції сечовиділь= 085;их шляхів, інфекції дихальних шляхів, гастроенте= 088;ит, сепсис (< 1 %).<= /span>

²Біль у животі: біль у животі, біль у верхній діл&#= 1103;нці живота.

³Гепатот&#= 1086;ксичність: пошкодженн= 103; клітин печі&#= 1085;ки, медикамент= 086;зне пошкодженн= 103; печінки     (< 1 %), гепатотокс= 080;чність, печінкова недостатні= 089;ть, аутоімунни= 081; гепатит (оди&= #1085; випадок).

⁴Висип: висип, макулопапу= 083;ьозний висип, висип зі свербежем.

⁵Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну в крові.

*Про побічні реакції повідомлял= 086;ся протягом по&#= 1089;тмаркетинг= ового спостереже= 085;ня. Оскільки це були спонтанні повідомлен= 085;я, не завжди можливо точно оцінити частоту або причинно-на&#= 1089;лідковий зв’язок з експозиціє= 102; лікарськог= 086; засобу.

Опис окремих побічних реакцій на препарат.=

Нейтр= ;опенія.
У дослідженнn= 3;х ІІІ фази найбільш частою побі = 95;ною реакцією на препарат була нейтро = 87;енія (73,7 %), а про зниження кількості нейтрофіліk= 4; 3 або 4 ступеня (на основі даних лабораторнl= 0;х досліджень) повідомлялl= 0; у 58,6 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли препарат Кіскалі та будь-яку комбінацію.

Серед пацієнтів з нейтропеніn= 8;ю 2, 3 або 4 ступен= 03; середній ча = 89; до розвитку явища стано = 74;ив 16 днів. Середній ча = 89; до відновле = 85;ня показника при ступені = 805; 3 (до нормалізацo= 0;ї або ступеня <= ; 3) становив 12 днів у група= 093; лікування препаратом Кіскалі та будь-якими комбінаціяl= 4;и після перериваннn= 3; лікування та/або зниження дози, та/або припинення лікування. Про фебриль = 85;у нейтропеніn= 2; повідомлялl= 0; приблизно у 1,4= % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у ході досліджень III фази. Пацієнтів слід поінформувk= 2;ти про необхід = 85;ість негайно повідомлятl= 0; про будь-яку гарячку.=

Залежно від ступеня тяжкості нейтропеніo= 1; її контролюваl= 3;и за допомого= 02; лабораторнl= 6;го моніторингm= 1;, перериваннn= 3; лікування т = 72;/або корекції дози. Частот= 072; припинення лікування через нейтропеніn= 2; була низько= 02; (0,8 %) (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Гепат = 86;біліарна токсичністn= 0;.

У клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази випадки гепатобіліk= 2;рної токсичностo= 0; частіше спо = 89;терігали у пацієнтів = 091; групах лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2; порівняно з групами, що отримували плацебо та будь-яку комбінацію (23,= 2 % та 16,5 % відповідно), при цьому пр= 086; побічні явища 3/4 ступеня частіше повідомлялl= 0; у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2; (11,4 % та 5,4 % відповідно). Спостерігаl= 3;ося підвищення рівня трансамінаk= 9;. Про підвище = 85;ня рівнів АЛТ (9,7 % та 1,5 %) та АСТ (6,7 % та 2,1 %) 3 або 4 ступеня повідомлялl= 0; у групах застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та плацебо відповідно. Одночасне підвищення АЛТ або АСТ більше ніж у три рази вищ= 077; верхньої межі норми і загального білірубіну більше ніж у два рази вищ= 077; верхньої ме = 78;і норми при нормальномm= 1; рівні лужно= 11; фосфатази і за відсутностo= 0; холестазу спостерігаl= 3;ося у 6 пацієнтів (= 4 пацієнти в дослідженнo= 0; A2301 [MONALEESA-2], у яких зазначені показники нормалізувk= 2;лися протягом 154 дн= ів, і 2 пацієнти в дослідженнo= 0; F2301 [MONALEESA-3], у яких зазначені показники нормалізувk= 2;лися протягом 121 та= 532 днів відпов= 10;дно після припинення лікування препаратом Кіскалі). У дослідженнo= 0; E2301 (MONALEESA-7) про такі випадки не п= 086;відомляли.

Про тимчасове перериваннn= 3; лікування та/або корекцію дози у зв’яз= 082;у з гепатобіліk= 2;рною токсичністn= 2; повідомлялl= 0; у 10,4 % пацієнті = 74;, які отримували = 83;ікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2;, головним чином через підвищення рівня АЛТ (6,9 %) та/або підвищення рівня АСТ (6,1 %). Остаточне припинення лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2; через відхилення показників функціоналn= 0;них печінкових проб або гепатотоксl= 0;чність відзначалоl= 9;я у 2,3 % та 0,4 % пацієнтів відповідно (див. розділи <= /span>«Спос= 10;б застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази 83,2 % (89/107) випадки підвищення рівня АЛТ аб= 086; АСТ 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ися протягом перших 6 місяців лікування. Серед пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ося підвищення рівня АЛТ/АС= 058; 3 або 4 ступеня, середній ча = 89; до виникнення цих явищ становив 85 днів для гру= 087; лікування препаратом Кіскалі та б= 091;дь-якою комбінацієn= 2;. Середній ча = 89; до відновленнn= 3; показника (д= 086; нормалізацo= 0;ї або ступеня = 804; 2) становив 22 дні у групах лікування препаратом Кіскалі із б= 091;дь-якою комбінацієn= 2;.

Подов= ;ження інтервалу QT.

У дослідженнo= 0; Е2301 (MONALEESA-7) спостережуk= 4;ане середнє подовження інтервалу QTcF від вихідного рівня було приблизно н = 72; 10 мс більше у підгрупі застосуванl= 5;я тамоксифенm= 1; і плацебо порівняно з підгрупою застосуванl= 5;я НСІА і плацебо, що свідчить пр = 86; те, що тамоксифен окремо спричиняв подовження інтервалу QTcF і може обумовлюваm= 0;и значення QTcF, щl= 6; спостерігаl= 3;ися у групі заст= 086;сування препарату Кіскалі та тамоксифенm= 1;. У групі плацебо подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігаl= 3;ося у 6/90 (6,7 %) пацієнтів, які отримували тамоксифен, = 110; не спостерігаl= 3;ося у жодного з пацієнтів, які отримували НСІА (див. роз&= #1076;іл «Фармакокіl= 5;етика»). Подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігаl= 3;ося у 14/87 (16,1 %) пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кіскалі та тамоксифен, = 110; у 18/245 (7,3 %) пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кіскалі та НСІА. Кіскал= 110; не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з тамоксифенl= 6;м (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

У клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази у 8,4 % пацієнтів груп лікування препаратом Кіскалі та інгібітороl= 4; ароматази або фулвест = 88;антом і у 3,2 % пацієнтів груп застосуванl= 5;я плацебо та інгібітора ароматази або фулвест = 88;анту спостерігаk= 4;ся принаймні один випадо = 82; подовження інтервалу QT (в т. ч. подовжен&= #1085;я інтервалу QT на ЕКГ і синкопе). Огляд даних ЕКГ показав, що у 14 пацієнтів (1,3 %) значення QTcF після початку лікування становило > 500 мс, а у 59паціє= ;нтів (5,6 %) спостерігаl= 3;ося збільшення = 10;нтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня. Про ви&#= 1087;адки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «піруе = 90;» не повідомлялl= 0;. Про перериваннn= 3; лікування/ к= 086;рекцію дози внаслідок подовження інтервалу QT н&= #1072; ЕКГ та синкопе повідомлялl= 0; у 2,3 % пацієнтіk= 4;, які отримували препарат Кіскалі та інгібітор ароматази або фулвестранm= 0;.

Аналіз даних ЕКГ показав, що у 52 пацієнтів (4,9 %) = 090;а 11 пацієнтів (1,4 %) відзначавсn= 3; принаймні один випадо = 82; подовження інтервалу QTcF > 4= 80 мс після початку лікування у групах заст = 86;сування препарату Кіскалі та інгібітора = 72;роматази або фулвестранm= 0;у і групах зас= 090;осування плацебо та інгібітора ароматази або фулвестранm= 0;у відповідно. Серед паціє = 85;тів, у яких спостерігаl= 3;ося подовження QTcF > 480 мс, середні&= #1081; час до виникнення цього явища становив 15 днів незалежно від комбінації, = 110; ці зміни бул= 080; оборотними при тимчасовомm= 1; перериваннo= 0; лікування та/або зменшенні дози (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливим. Це &#= 1076;ає змогу продовжуваm= 0;и контроль за співвідношk= 7;нням користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Медичних працівникіk= 4; просять повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції через національнm= 1; систему повідомленn= 0;.

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати п&= #1088;и температурo= 0; не вище 30 ^○С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці. =

&nb= sp;

Упаковка.<= /span>

1) &= #1055;о 21 таблетці у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.=

2) По 21 таблетці у блістері, по 3 блістери у картонній коробці, по 3 коробки у картонній к = 86;робці.

Категорія відпуску. З&= #1072; рецептом.

Вир= ;обник.

Новартіс Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH.

Міс= ;цезнаходже = 85;ня виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Рунштрассе = 25 та Обер Турнштрассk= 7; 8, Нюрнберг, 90429, Німеччина / Roonstras= se 25 und Obere Turnstrasse 8, 90429, Nuernberg, Germany.

Оновлен= ;ий аналіз (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)
П = 86;казники	К= 10;скалі та летрозол N =3D 334	П = 83;ацебо і летрозол N =3D 334
В = 80;живаність без прогресува= 085;ня
М = 77;діана ВБП [місяці] (95 % ДІ= )	25,3 (23,0–30,3)=	16,0 (13,4–18,2)=
С = 87;іввідношен&#= 1085;я ризиків (95 % ДІ)	0,568 (0,457–0,704)=
р-= 079;начення^а	9,63 × 10^-8=
Д = 30; – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; ^ар-значеl= 5;ня отримано за односторон= 085;ім стратифіко= 074;аним лог-рангови&#= 1084; критерієм.

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик
Час	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
Рибоцикліб=	334	294	277	257	240	227	207	196	188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
Плацебо	334	279	265	239	219	196	179	156	138	124	110	93	63	34	10	7	2	0

А = 85;аліз	К= 10;скалі + летрозол (%, 95 % ДІ)	П = 83;ацебо + летрозол (%, 95 % ДІ)	р-= 079;начення^в
Вся популяція для аналізу	N =3D 334	N =3D 334	=
Час= тота загальної відповіді^k= 2;	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10^-5
Час= тота клінічної ефективнос= 090;і^б	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018=
Пац= ієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям	N =3D 257	N =3D 257	=
Час= тота загальної відповіді^k= 2;	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7, 44.9)<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>	2,54 × 10^-4
Час= тота клінічної ефективнос= 090;і^б	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018=
^а ЧЗВ: час= 090;ота загальної відповіді =3D частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. ^б ЧКЕ: час= 090;ота клінічної ефективнос= 090;і =3D частка пацo= 0;єнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю (+ стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом ≥ 24 тижнів). ^в р-значення отримано за односторон= 085;ім критерієм хі-квадрат Кокрана – Ма&= #1085;теля – Генсзеля.

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик
Час (місяці)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
Рибоцикліб= ;	335	301	284	264	245	235	219	178	136	90	54	40	20	3	1	0
Плацебо	337	273	248	230	207	183	165	124	94	62	31	24	13	3	1	0

Таблиця 3 MONALEES= A-7 – результати оцінки ефективнос&#= 1090;і (ВБП) у пацієl= 5;тів, які отримували НСІА
П&= #1086;казники	К&= #1110;скалі та НСІА і гозерелін N =3D 24= 8	П&= #1083;ацебо та НСІА і гозерелін N =3D 24= 7
Вижи = 74;аність без прогресува= 085;ня^a
Меді = 72;на ВБП [місяці] (95 % ДІ)	27,5 (19,1; НО)=	13,8 (12,6–17,4)
Спів = 74;ідношення ризиків (95 % ДІ)	0,569 (0,436; 0,743)
ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; Н&= #1054; – не оцінювалас= 103;. ^a ВБП на основі радіологіч= 085;ої оцінки дослідника.

Таблиця 4 MONALEESA-7 – результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА
А= ;наліз	Кіск = 72;лі та НСІА і гозерелін (%, 95= % ДІ)	Плац = 77;бо та НСІА і гозерелін (%, 95= % ДІ)
В= ;ся популяція для аналізу <= o:p>	N =3D 248	N =3D 247
Ч= ;астота загальної відповіді (ЧЗВ)^a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
П= ;ацієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям	N =3D = 192	N =3D = 199
Ч= ;астота загальної відповіді^a	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і^б	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
^aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю. ^бЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом &nbs= p; ≥ 24 тижнів).

Показни&#= 1082;и	Оно = 74;лений аналіз (дата завершення збору даних 3= 0 листопада 2018 року)
Заг = 72;льна виживаніст= 100;, загальна популяція дослідженн= 103;	Риб = 86;цикліб 600 мг N =3D 335	Пла = 94;ебо N =3D 337
Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)	НО (НО, НО)	40,9 (37,8; НО)
Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)	0= ,712 (0,535; 0,948)
р-значен&= #1085;я^а	0= ,00973
Заг = 72;льна виживаніст= 100;, підгрупа НСІА	Риб = 86;цикліб 600 мг N =3D 248	Пла = 94;ебо N =3D 247
Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)	НО (НО, НО)	40,7 (37,4; НО)
Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)	0= ,699 (0,501; 0,976)
ДІ – довірчий інтервал; НО = – не оцінювалас= 103;; N – кількість пацієнтів. ^&= #1072;&= #1088;-значення отримано за односторон= 085;ім лог-рангови&#= 1084; критерієм, стратифіко= 074;аним за наявністю метастазів у легені та/або печінку, попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю з приводу поширеного захворюван= 085;я і додатковим препаратом у складі ком&= #1073;інованої ендокринно= 111; терапії за інтерактив= 085;ою технологіє= 102; відповіді (IRT).

Таблиця 6 MONALEES= A-3 – результати оцінки ефективнос&#= 1090;і (ВБП) на осноk= 4;і радіологіч&#= 1085;ої оцінки дослідника
П&= #1086;казники	К&= #1110;скалі та фулвестран&#= 1090; N =3D 48= 4	П&= #1083;ацебо та фулвестран&#= 1090; N =3D 24= 2
Вижи = 74;аність без прогресува= 085;ня
Меді = 72;на ВБП [місяці] (95 % ДІ)	20,5 (18,5–23,5)	12,8 (10,9–16,3)
Спів = 74;ідношення ризиків (95 % ДІ)	0,593 (0,480–0,732)
р-зна= 095;ення^а=	0,0000410
ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; Н&= #1054; – не оцінюва&= #1083;ася. ^a р-значення отримано за односторон= 085;ім стратифіко= 074;аним лог-рангови&#= 1084; критерієм.

= = = &nbs= p; Ймовірніс= 090;ь відсутност= 110; прогресува= 085;ня (%)
	Час (місяці)
	Кількість пацієнтів, які все ще ма= ють ризик
Час (місяці)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26
Рибоцик&#= 1083;іб + фулвест&#= 1088;ант	484<= /span>	403<= /span>	365<= /span>	347<= /span>	324<= /span>	305<= /span>	282<= /span>	259<= /span>	235<= /span>	155<= /span>	78	52	13	0
Плацебо += фулвест&#= 1088;ант	242<= /span>	195<= /span>	168<= /span>	156<= /span>	144<= /span>	134<= /span>	116<= /span>	106<= /span>	95	53	27	14	4	0

Таблиця 7 MONALEESA-3 – результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника
А= ;наліз	Кіск = 72;лі та фулвестран= 090; (%, 95= % ДІ)	Плац = 77;бо та фулвестран= 090; (%, 95= % ДІ)
В= ;ся популяція для аналізу <= o:p>	N =3D 484	N =3D 242
Ч= ;астота загальної відповіді (ЧЗВ)^a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
П= ;ацієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям	N =3D = 379	N =3D = 181
Ч= ;астота загальної відповіді^a	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
Ч= ;астота клінічної ефективнос= 090;і^б	69,4 (64,8; 74,0)	59,7 (52,5; 66,8)
^aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю. ^bЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом ≥ 24 тижнів).

Кіскалі
Доза	Кількість таблеток по 2= 00 мг
Початк= ова доза	600 мг/доб&#= 1091;	3
Перше зниження дози	400 мг/доб&#= 1091;	2
Друге зниження дози	200 мг*/доб&= #1091;	1
*Якщо необхідне подальше зниження дози нижче 200 мг/добу, лікування слід остаточно припинити.

Побічна реакція на препарат	Частота
Інфекці&#= 1111; та інвазії
Інфекці&#= 1111;¹	Дуже часто
Порушен&#= 1085;я з боку крові та лімфатично= 111; системи
Нейтроп&#= 1077;нія, лейкопенія, анемія	Дуже часто
Лімфопе&#= 1085;ія, тромбоцито= 087;енія, фебрильна н&#= 1077;йтропенія	Часто
Порушен&#= 1085;я обміну речовин і харчування
Зниженн&#= 1103; апетиту	Дуже часто
Гіпокал&#= 1100;ціємія, гіпокалієм= 110;я, гіпофосфат= 077;мія	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку нервової системи
Головни&#= 1081; біль, запамороче= 085;ня	Дуже часто
Вертиго	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку органів зор&#= 1091;
Підвище&#= 1085;е сльозовиді= 083;ення, сухість очей	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку серця<= o:p>
Синкопе	Часто
Респіра&#= 1090;орні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення
Задишка, кашель	Дуже часто
Порушен&#= 1085;я з боку травн&= #1086;ї системи
Нудота, діарея, блювання, запор, стоматит, бі&= #1083;ь у животі²=	Дуже часто
Дисгевз&#= 1110;я, диспепсія	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку гепатобілі= 072;рної системи
Гепатот&#= 1086;ксичність^3<= /sup>	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку шкіри та підшкірної клітковини
Алопеці&#= 1103;, висип⁴, свербіж	Дуже часто
Еритема, сухість шкіри, вітиліго	Часто
Токсичн&#= 1080;й епідермаль= 085;ий некроліз (ТЕН)*	Частота невідома
Порушен&#= 1085;я з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини
Біль у спині	Дуже часто
Загальн&#= 1110; порушення
Втомлюв&#= 1072;ність, периферичн= 110; набряки, астенія, підвищення температур= 080; тіла	Дуже часто
Сухість у роті, орофаринге= 072;льний біль	Часто
Лаборат&#= 1086;рні та інструмент= 072;льні дослідженн= 103;
Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб⁵	Дуже часто
Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові, подо= вження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі	Часто
¹Інфекці&#= 1111;: інфекції сечовиділь= 085;их шляхів, інфекції дихальних шляхів, гастроенте= 088;ит, сепсис (< 1 %).<= /span> ²Біль у животі: біль у животі, біль у верхній діл&#= 1103;нці живота. ³Гепатот&#= 1086;ксичність: пошкодженн= 103; клітин печі&#= 1085;ки, медикамент= 086;зне пошкодженн= 103; печінки (< 1 %), гепатотокс= 080;чність, печінкова недостатні= 089;ть, аутоімунни= 081; гепатит (оди&= #1085; випадок). ⁴Висип: висип, макулопапу= 083;ьозний висип, висип зі свербежем. ⁵Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну в крові. *Про побічні реакції повідомлял= 086;ся протягом по&#= 1089;тмаркетинг= ового спостереже= 085;ня. Оскільки це були спонтанні повідомлен= 085;я, не завжди можливо точно оцінити частоту або причинно-на&#= 1089;лідковий зв’язок з експозиціє= 102; лікарськог= 086; засобу.