MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0 Content-Location: file:///C:/680A0C81/UA157060101_2ABA.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВПРІВ

(VPRIV)

 

Склад:=

діюча речовина: velaglucerase alfa;

1 флакон містить 400 ОД велаглюцерази альфа;

допоміжні речовини: сахароз= а; натрію цитрат, дигідрат; лимонна кислота, моногідрат; полісорбат 20.

Лікарська форма. = Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватий порошок.

Після розведення – прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування захворювань травного тракту і порушень обміну речовин. Ферменти.

Код АТХ A16A B10.=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Хвороба Гоше являє собою аутосомне рецесивне захворювання, викликане мутацією гена глюкоцереброзидази, наслідком чого є недостатність лізосомального ферменту бета-глюкоцереброзидази. У пацієнтів з хворобою Гоше глюкоцереброзид прогресивно накопичується в макрофагах, призводячи до клітинного перенасиче= ння, росту пінистих клітин або клітин Гоше.

Захворювання належить до групи лізосомальних хвороб накопичення, клінічні прояви якого зумовлені розподілом клітин Гоше в органах та тканинах і включають розвиток органомегалії, деформацій та аномалій кісток скелета, кісткових кризів, іно= ді до вираженої анемії та тромбоцитопенії.

Велаглюцераза альфа – форма ферменту, отримана на лінії клітин людини за допомогою технол= огії активації генів. Молекулярна маса мономера становить близько 63 кДа. Велагл= юцераза – глікопротеїн, що включає 497 амінокислот і містить 5 N-пов’язаних глікозильованих ділянок, 4 з яких заповнені глікозаміногліканами з високим вмістом манози. Манозні залишки дають змогу ферменту специфічно зв’язуватис= ь з манозними рецепторами на клітинній поверхні, що призводить до клітинної інтерналізації ферменту, націленого на внутрішньоклітинні лізосоми, і подальшого катаболізму накопиченого глюкоцереброзиду.

Прийом велаглюцерази альфа заміщає бета-глюкоцереброзидазу, функцією якої є катабо= лізм глюкоцереброзиду з утворенням глюкози та цераміду у лізосомах, зменшує кількість накопиченого глюкоцереброзиду і покращує патофізіологічний прояв хвороби Гоше типу І: збільшується концентрація гемоглобіну та загальне число тромбоцитів, зменшується об’єм печінки та селезінки.

Клінічна ефективність та безпека

Дослідження лікування хвори= х, які раніше не застосовували препарат

Дослідження 025 – відкрите 9-місячне дослідження за участю 12 дорослих
(≥ 18 років) пацієнтів, які раніше не застосовували ензимну замі= сну терапію (тобто не перебували на ній хоча б за 12 місяців до початку дослідження). Впрів був початково призначений 3 пацієнтам у дозуванні у зростаючому порядку (15, 30, 60 ОД/кг), лікування інших 9 розпочали з 60 ОД= /кг.

Від початку лікування спостерігали клінічно значуще збільшення концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів вже після 3 місяці= в, зменшення об’ємів печінки та селезінки відбулося після 6 і 9 місяців відповідно.

10 пацієнтів, які закінчили дослідження 025, взяли участь у відкритому розширеному дослідженні (025EXT), 8 з яких його завершили. Після як мінімум 12 місяців продовження лікування Впрівом, всім пацієнтам було зменш= ено дозу з 60 до 30 ОД/кг після досягнення хоча б 2 з 4 терапевтичних цілей «Ро= ку 1» ензимної замісної терапії хвороби Гоше І типу.

Пацієнти отримували дози, що варіювалися від 30 до 60 ОД/кг (середня = доза 35 ОД/кг) 1 раз на два тижні протягом 84 місяців (7 років). Стійка клінічна активність була продемонстрована протягом лікування у вигляді покращення ко= нцентрації гемоглобіну, загального числа тромбоцитів і зменшення об’єму печінки та селезінки.

До 57-го міс= яця 8 з 8 пацієнтів досягли зниження щонайменше на 2 бали за шкалою навантаження кісткового мозку поперекового відділу хребта, що оцінювали за допомогою МРТ. Покращення середнього Z-показника поперекового відділу хребта та щільності кісткового матеріалу шийки стегна спостерігали вже на 24 (0,4; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,1, 0,7) та 33 місяці (0,4; 95 % ДІ 0,2, 0,6) відповідн= о. Після 7 років лікування середній рівень покращення Z-показників відносно початкових даних був 0,7 (95 % ДІ 0,4, 1,0) для поперекового відділу та 0,5= (95 % ДІ 0,2, 0,7) для шийки стегна. Жодного з пацієнтів не класифікували за жорсткішою системою ВООЗ за параметром щільності кісток відносно початкових даних.

Дослідження = 032 – 12-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідже= ння з паралельною групою дослідження ефективності у 25 пацієнтів віком від 2 ро= ків, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отримували її= як мінімум за 30 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були = мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Паціє= нти рандомізовано отримували Впрів у дозі 45 ОД/кг (N =3D 13) чи 60 ОД/кг (N = =3D 12) 1 раз на два тижні.

Введення велаглюцерази альфа у дозі 60 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз у два тижні продемонструвало клінічно значуще збільшення середньої концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загальної кількості тромбоцитів (+50,9 x 109/л) пор= івняно з початковими даними, об’єм печінки зменшився в 1,46–1,22 раза порів= няно з нормальним (в середньому на 17 %), об’єм селезінки зменшився в 14,0–5,75 = раза (в середньому на 50 %). При введенні 45 ОД/кг спостерігали значуще збільшен= ня концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загального числа тромбоцитів (+40,9 × 109/= л) порівняно з початковими значеннями, об’єм печінки зменшився в 1,40–1,24 раза порівняно з нормальним (в середньому на 6 %), об’єм селезінки зменшився в 14,5–9,50 раза (в середньому на 40 %).

Дослідження = 039 – 9-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе досліджен= ня відсутності меншої ефективності, із застосуванням активного препарату порівняння – іміглюцерази з паралельною групою дослідження ефективності, в якому брали участь 34 пацієнти віком від 2 років, які раніше не застосовува= ли замісну ензимну терапію (тобто не отримували її як мінімум за 12 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Пацієнти отримували 60 ОД/= кг (N =3D 17) лікарського засобу Впрів або 60 ОД/кг (N =3D 17) іміглюцерази 1 = раз на два тижні.

Середній абсолютний показник збільшення порівняно з початковим значенням для концентрації гемоглобіну був 1,624 г/дл (± 0,223) протягом 9 місяців лікування препаратом Впрів. Доведено, що дане підвищення концентрації гемоглобіну було клінічно та статистично не гірше за ефект іміглюцерази (середній показник зміни порівняно з початковою точкою за 9 місяців [Впрів – іміглюцераза]: 0,135 г/дл. Статистично значущі відмінності між лікарьс= ким засобом Впрів та іміглюцеразою щодо зміни загального числа тромбоцитів, об’= єму печінки та селезінки протягом 9 місяців лікування, а також часу першої реак= ції гемоглобіну (визначається як збільшення на 1 г/дл від початкової точки) відсутні.

Дослідження за участю пацієнтів, що змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів

Дослідження = 034 ­– 12-місячне, відкрите дослідження безпеки за участ= ю 40 пацієнтів віком від 2 років, які отримували іміглюцеразу у дозах від 15 до = 60 ОД/кг протягом як мінімум 30 місяців без перерв. Доза мала бути стабільною = хоча б останні 6 місяців до початку дослідження. Впрів вводився у такій же дозі = та режимі, як і іміглюцераза. Зміни концентрації гемоглобіну та загальної кількості тромбоцитів розраховувались як зміни порівняно з початковими дани= ми, які визначались наприкінці лікування іміглюцеразою. Пацієнтам, що отримували менше ніж 15 ОД/кг іміглюцерази, призначали 15 ОД/кг лікарського засобу Впр= ів.

У пацієнтів, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, показники концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів зберігались на терапевтичному рівні протягом 12 місяців лікування.

Дослідження 058<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> – відкрите клінічне дослідження безпеки за участю 211 пацієнтів, включаючи 205 пацієнтів, які р= аніше застосовували іміглюцеразу, та 6 пацієнтів, які раніше не отримували лікува= ння. Вік 57 пацієнтів був понад 65 років (56 з яких попередньо приймали іміглюцеразу). Пацієнтам, які раніше приймали іміглюцеразу, призначали інфу= зії лікарського засобу Впрів 1 раз на два тижні в такому ж дозуванні, що й іміглюцеразу, від 15 до 60 ОД/кг.

Пацієнти, які попередньо застосовували іміглюцеразу, отримали в середньому 8 інфузій Впріву в середн= ьому протягом 15,1 тижня. Профіль безпеки у цих пацієнтів був подібним тому, який спостерігали протягом клінічних досліджень. Лише у 1 зі 163 пацієнтів спостерігали утворення антитіл до велаглюцерази альфа протягом дослідження.=

Середній показник концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів у пацієнтів, які раніше приймали іміглюцеразу, підтримувався протягом дослідження та залишався у межах вихідних інтервалів.

Роз= ширене дослідження 044

Всі 95 пацієнтів (73 дорослих та 22 дитини), які брали участь у дослідженнях 032, 034 та 039, продовжили відкрите розширене дослідження. 57 пацієнтів раніше не отримували лікування. Всі пацієнти отримували замісну ензимну терапію хоча б 2 роки та перебували під наглядом в середньому протя= гом 4,5 року (мінімум 2,3 року, максимум 5,8 року).

В цьому дослідженні концентрація гемоглобіну, загальне число тромбоци= тів, об’єм печінки та селезінки визначались після 24 місяців лікування. Результа= ти представлені у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати після 24 місяців: зміни відносно початкової точки. Дослідження 044 популяції призначеного лікування.

Клінічні параметри=

Загальна група пацієнтів,= які приймали Впрів (N =3D 39)

 <= /p>

-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

Пацієнти, які приймали іміглюцеразу протягом 9 міся= ців, потім Впрів протягом 15 місяців (N =3D 16)

-

Середня зміна відносно по= чаткового значення
(95 % ДІ)

Пацієнти, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на терапію лікарським засобом Впрів (N =3D 38)

-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

= Кон= центрація гемоглобіну (г/дл)

2,75

(2,28; 3,22)

2,00

(1,25; 2,75)

–0,05

(–0,34; 0,25)

= Заг= альне число тромбоцитів (× 109/л)

87,85

(72,69; 103,00)

160,94

(117,22; 204,66)

9,03

(–2,60; 20,66)

= Нор= мальний об’єм печінки*

= (% = від маси тіла)

­–1,21

(–1,50; –0,91 )

–1,69

(–2,16; –1,21)

–0,03

(–0,10; 0,05)

= Нор= мальний об’єм селезінки *

= (% = від маси тіла)§

–2,66

(–3,50; –1,82)=

–3,63

(–7,25; –0,02)

–0,11

(–0,19; –0,03)=

= § <= /span>Вик= лючаючи пацієнтів, яким було видалено селезінку. N =3D 30, 6 та 34 для трьох зазн= ачених груп.

= * О= б’єм печінки та селезінки відображали по відношенню до маси тіла. Нормальна селезінка становить 0,2 % до маси тіла, печінка – 2,5 % до маси тіла.

= При= мітка: метод підстановки даних використовували у разі переривчастих даних. =

 

У цьому дослідженні мінеральна щільність кісток була визначена шляхом двохенергетичної рентгенівської абсорбції поперекового відділу хребта та ши= йки стегна. У 31 пацієнта, які раніше не приймали Впрів, середнє Z-значення мінеральної щільності кісток поперекового відділу початково складало –1,820 (95 % ДІ: –2,21, –1,43) та зросло до 0,62 (95= % ДІ: 0,39, 0,84) протягом 24 місяців лікування. Аналогічні результати спостерігали у пацієнтів, які приймали 9 місяців іміглюцеразу, а згодом Впр= ів протягом 15 місяців. У пацієнтів, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на Впрів, значення мінеральної щільн= ості кісток поперекового відділу утримувалося протягом 24 місяців. Значущих змін показника мінеральної щільності кісток шийки стегна не спостерігалось.

У 9 дітей збільшення середнього Z-показника спостерігалося протягом 60 місяців лікування серед пацієнтів, що раніше не отримували лікування, що говорить про лінійне збільшення користі лікування. Аналогічні ефекти лікува= ння спостерігали протягом 48 місяців у дітей, які раніше отримували іміглюцеразу протягом 9 місяців, а згодом перейшли на Впрів. Діти, які змінили довготрив= але лікування іміглюцеразою на Впрів, у дослідженні 034 мали вищий Z-показник на початковому рівні, який і залишався стабільним протягом всього часу. <= /o:p>

Ці впливи лікування на показник гемоглобіну, загальне число тромбоцит= ів, об’єм органів, мінеральну щільність кісток та висоту залишалися на певному рівні до кінця дослідження.

Дослідження 402<= /span>

Дослідження 402 було відкритим неконтрольованим дослідженням IV фази, в якому оцінювався вплив лікарського засобу Впрів на кісткову патологію у 21 дорослого пацієнта з хворобою Гоше = 1-го типу, які раніше не отримували лікування. Первинний аналіз ефективності проводився у 16 суб’єктів, які завершили 24-місячне лікування лікарським засобом Впрів. На початку дослідження середній вік пацієнтів становив 46 ро= ків, а середнє значення Z-показника мінеральної щільності кісток дорівнювало -1,93 (0,876).

У цьому дослідженні первинною кінцевою точ= кою ефективності була зміна від вихідного рівня до 24 місяця Z= -показника мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта, який визначали за допомогою методу двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA). Було виявлено позитивну тенденцію щодо первинної кінцевої точки ефективності [зм= іна середнього значення (SD) Z= -показника мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта від вихідного рівн= я до 24 місяця становила 0,17 (0,394), 95 % ДІ -0,04, 0,38; але ефект не був статистично значущим (p-значення 0,1077). Через 1 рік лікування не було виявлено достовірного ефекту лікарського засобу Впрів на Z= -показник мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта.=

Вторинні кінцеві точки [популяція ІТТ (всі рандомізовані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного препарату): СК (спостережувані випадки)] відповідали попереднім дослідження= м.

= Таблиця 2: Вторинні кінцеві точки в дослідженні SHP-GCB-402 – середнє значення на в= ихідному рівні (SD), середня зміна від вихідного рівня до 24-го місяця, 95 % ДІ=

Клінічні параметри=

Середнє значення на вихідному рівні (SD)

Середня зміна від вихідного рівня до 24-го мі= сяця []

Показник навантаження на кістковий мозок (BMB) (n = =3D 13)

7,8 (2,61)

-3,0
[-4,4; -1,6]

Концентрація гемоглобіну (г/дл) (n = =3D 18)

13,1 (1,30)

0,90
[0,29; 1,51]

Загальне число тромбоцитів (× 109/= л)

(n =3D 16)

,3 (47,94)

,16
[40,,

Нормальний об’єм печінки

(% від маси тіла) (n =3D 15)

,8 (0,59)

,45
[-0,,

Нормальний об’єм селезінки (% = від маси тіла) (n =3D 15)

,0 (0,86)

,56
[-0,,

ДІ – довірчій інтервал;  

Профіль безпеки відповідав даним попередніх досліджень; не було виявлено жодних нових сигналів щодо безпеки.=

Діти

Застосування дітям від 4 до 17 років підтверджувалось результатом контрольованих дослідж= ень за участю дорослих та дітей [20 з 94 (21 %)]. Профілі безпеки та ефективнос= ті були подібними у дітей та дорослих. Результати дослідження дозволяють призначати препарат дітям віком від 2 років. Очікується, що профіль ефективності та безпеки буде подібним аналогічним показникам характерними д= ля віку 2 років, хоча даних щодо застосування дітям менше 4 років немає. Вплив= на ріст було відмічено саме у ході дослідження 044.

Дослідження = фази I/II HGT-GCB-068 було проведене для вивчення ефективності та безпеки велаглюцерази альфа для ФЗТ у дітей та підлітків із хворобою Гоше 3-го типу, які раніше не отримували лікування. Це було багатоцентрове відкрите дослідження, в якому велаглюцеразу альфа вводили 6 пацієнтам (у віці від 2 = до 17 років на момент реєстрації) з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 3-го = типу у дозі 60 од/кг у вигляді внутрішньовенних інфузій раз на два тижні протяго= м 12 місяців.

У цьому невеликому пошуковому дослідженні результати з точки зору неврологічної ефективності та профіль безпеки внутрішньовенної велаглюцерази альфа у пацієнтів із хворобою Гоше 3-го типу відповідали тим, що спостеріга= лись у пацієнтів із хворобою Гоше 1-го типу. У цьому дослідженні не було зареєстровано значного поліпшення неврологічних проявів хвороби Гоше 3-го т= ипу, за винятком одного пацієнта.

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей ві= ком до 4 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилась в= ід обов'язку подавати результати досліджень лікарського засобу Впрів у всіх підгрупах педіатричної популяції із хворобою Гоше типу 2 (про застосування у педіатрії див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Різниці в показниках фармакокінетики у хворих на хворобу Гоше різної статі не відмічалось. Випадків появи антитіл до велаглюцерази не спостерігалось. Таким чином, неможливо оцінити вплив антитіл на фармакологі= чний профіль велаглюцерази альфа.

Абсорбція=

При внутрішньовенному 60-хвилинному введенні концентрація велаглюцера= зи альфа в плазмі крові зростає протягом перших 20 хвилин, максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається протягом 40–60 хвилин. Після закінчення введення велаглюцерази альфа в дозах 15, 30, 45 та 60 ОД/кг концентрація ферменту швидко знижується по монофазній чи двофазній кривій, період напіввиведення t1/2 коливається між 5 та 12 хвилинами.

 <= /u>

Розподіл

Параметри фармакокінетики велаглюцерази альфа мають лінійний або близ= ький до лінійного профіль, Cmax та площа під кривою «концентрація—час» (AUC) збільшуються зі збільшенням дозування від 15 до 60 ОД/кг. Рівноважний стан об’єму розподілу становить 10 % від маси тіла. Високий кліренс велаглюцерази альфа (6,7–7,6 мл/хв/кг) зберігається = та супроводжується швидким захопленням ферменту макрофагами за участі манозних рецепторів.

Екскреція

Кліренс велаглюцерази альфа у дітей (N =3D 7, віком від 4 до 17 років) не відрізняється від відповідних показник= ів у дорослих (N =3D 15, віком від 19 до 62=  років).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Впр= ів показаний для тривалої ензимної замісної терапії пацієнтів з хворобою Гоше I типу.

&nb= sp;

Протипоказання.

Важкі алергічні реакції на діючу речовину або на будь-яку допоміжну речовину.

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>=

Дослідження взаємодії лікарського засобу Впрів з іншими лікарськими засобами не проводи= ли.

&nb= sp;

Особливості застосування.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксув= ати найменування та номер серії введеного препарату.

Гіперчутливі= сть.

Реакції гіперчутливості, включаючи симптоми анафілаксії, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клініч= них дослідженнях, та у постреєстраційний період. Більшість реакцій гіперчутливо= сті розвивались упродовж 12 годин після інфузії. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота, висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавлення в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль.

Інфузійні реакції.

Інфузійна реакція — це будь-яка небажана лікарсь= ка реакція, що виникає протягом 24 годин після початку інфузії велаглюцерази альфа. Інфузійні реакції (ІР) були найчастішими небажаними реакціями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях. Часто ІР розвивались = як реакції гіперчутливості. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота, висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавле= ння в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль. Симптоми, що вказують на анафілаксію, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та у постреєстраційний період. Окрім симптомів, пов’язаних з реакціями гіперчутливості, ІР можуть проявлятись як втома, запаморочення, лихоманка, підвищення артеріального тиску, свербіж, розмитість зору або блювання. У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, більшість інфузі= йних реакцій, виникли протягом перших 6 місяців терапії.

Профілактика та лікування інфузійних реакцій, включаючи реакції гіперчутливості

Лікування інфузійних реакцій слід призначати з урахуванням тяжкості реакції, а відповідними заходами можуть б= ути зниження швидкості інфузії, застосування лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, жарознижувальні засоби та/або кортикостероїди, або припинення лікування з подальшим відновленням зі збільшенням тривалості інфузії.

Через ризик розвитку реакцій гіперчутливості, в тому числі анафілаксії, при застосуванні велаглюцерази а= льфи має бути доступна належна медична допомога, включаючи кваліфікований персон= ал для проведення інтенсивної терапії. У разі розвитку анафілактичної чи іншої гострої реакції у клініці або поза клінікою слід негайно припинити інфузію = та надати пацієнту належну медичну допомогу. У разі розвитку анафілактичної реакції у пацієнта поза клінікою слід розглянути необхідність продовження лікування в клінічних умовах.

Слід з обережністю призначати лікува= ння пацієнтам, у яких виникають симптоми реакції гіперчутливості до велаглюцера= зи альфа чи інших засобів ферментозамісної терапії.

Медикаментозна підготовка з використанням антигістамінних препаратів та/або кортикостероїдів може попередити наступну реакцію у випадках потреби в симптоматичному лікуванні.=

Імуногенніст= ь.

Утворення антитіл до велаглюцерази альфа може бути пов’язане з інфузійними реакціями, включаючи реакції гіперчутливості алергічного типу. У ході клінічних дослід= жень у одного з 94 (1 %) хворих спостерігали появу антитіл класу IgG до велаглюцерази альфа; при аналізі in= vitro визначено, що вони є нейтралізуючими. Антитіл класу IgE до велаглюцерази ал= ьфа не було виявлено.

Пост-маркети= нгова фаза

Під час додаткового пост-маркетингового дослідження у одного хворого спостерігали п= ояву антитіл класу IgG до лікарського засобу Впрів. Крім того, в ході пост-маркетингового дослідження повідомлялося про кілька випадків появи позитивних нейтралізуючих антитіл та відсутності ефекту.<= /p>

Якщо лікар підозрює відсутність/втрату ефективності, що може бути пов’язано з утворенн= ям антитіл, пацієнт може бути протестований на антитіла на розсуд лікаря.

Натрій.=

Даний лікарс= ький засіб містить 12,15 мг натрію на флакон, що еквівалентно 0,6 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для доросл= ої людини, яка становить 2 г. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, = які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

 <= /o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Жінки репродуктивного віку

У жінок репродуктивного віку, які страждають на хворобу Гоше, можливе загострення перебігу хвороби під час вагітності та в післяродовий період. Д= ля жінок із хворобою Гоше, які розглядають можливість вагітності, необхідна оц= інка співвідношення «користь/ризик».

Вагітність

Дані щодо застосування велаглюцерази альфа вагітним жінкам відсутні а= бо обмежені. Експериментальні дослідження на тваринах не виявили прямого чи опосередкованого несприятливого впливу велаглюцерази альфа на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток. Для підбору підходящої терапії необхідний ретельний контроль перебігу вагітності та клінічних проявів хвороби Гоше. Слід бути обережним при призначенні лікарсь= кого засобу вагітним жінкам.<= /span>

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає велаглюцераза альфа або її метаболіти у грудне молоко. Велаглюцераза — це синтетична форма бета-глюкоцереброзидази, яка є звичайним компонентом грудного молока. У дослідженнях з використанням інших форм ферменту був виявлений дуже низький рівень ферменту в грудному молоці. Потрібно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від застосування лікарського засо= бу Впрів, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь тера= пії для жінки.

Вплив на репродуктивну функцію

Дослідження на тваринах не виявили порушення репродуктивної функції.<= o:p>

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Впрів не проявляє або проявляє несуттєвий вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншою технікою.

 

Спосіб застосування та дози.

Кожен флакон з лікарським засобом Впрів призначений ті= льки для одноразового використання та містить 400 ОД велаглюцерази альфа. Препар= ат Впрів призначений для внутрішньовенної інфузійної терапії.

Дози

Рекомендована доза становить 60 ОД/кг 1 раз на два тиж= ні.

Можливе індивідуальне коригування дози на основі досягнення та підтримки терапевтичних цілей. У клінічних дослідженнях оціню= вали застосування доз у діапазоні від 15 до 60 ОД/кг раз на два тижні. Пацієнти,= які наразі приймають іміглюцеразу як ензимну замісну терапію хвороби Гоше I тип= у, можуть починати застосовувати Впрів, зберігаючи дозу та частоту прийому. Дози, вищі 60 ОД/кг, не досліджувалися.

Пацієнтам, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, призначається еквівалентна доза та частота введення велаглюцерази ал= ьфа.

Спосіб введе= ння

Тривалість інфузії – 60 хвилин. Впрів потребує розведення та розчинення перед введення= м. Препарат слід вводити тільки крізь фільтр з діаметром пор 0,22 мкм.

Процедура виконується в асептичних умовах.

Спосіб розведення:

1.      Визначте кількість флаконів, які нео= бхідно розвести, відповідно до маси тіла пацієнта та з урахуванням рекомендованої дози.

2.      Необхідну кількість флаконів дістают= ь із холодильника. У кожен флакон переносять 4,3 мл стерильної води для ін’єкцій= .

3.      Після розведення обере= жно перемішують вміст флакона, не струшуючи. Екстрагований об’єм кожного флакона складатиме 4 мл (100 ОД/мл). =

4.      Для подальшого розведення проводять візуальний контроль розчину у флаконах.

         Розчин має бути прозорим або злег= ка опалесцентним та безбарвним — не  використовувати у разі зміни кольору чи появи сторонніх часток.

5.      Набирають розрахований об’єм препара= ту з відповідної кількості флаконів, розводять загальний об’єм у 100 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузії. Обережно перемішують, не струшу= ють. Слід ввести інфузію протягом 24 годин після розведення. <= /p>

Лікування препаратом Впрів потрібно здійснювати під наглядом лікаря, який має досвід догляду за пацієнтами з хворобою Гоше. Зас= тосування лікарського засобу в домашніх умовах під наглядом медичного працівника може бути прийнятним тільки для хворих, які отримали хоча б три інфузії та перен= если їх без ускладнень. Під час введення велаглюцерази альфа повинна бути доступ= на відповідна медична допомога, включаючи належним чином навчений персонал у надзвичайних заходах. Якщо виникають анафілактичні або інші гострі реакції, негайно припиніть інфузію та розпочніть відповідне медичне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (Ͱ= 5; 65 років)

Пацієнти літнього віку можуть застосовувати таку ж дозу (від 15 до 60 ОД/кг), як і інші дорослі пацієнти.

Порушення функції нирок чи печінки

Хворі з порушеною функцією нирок чи печінки не потребують коригування дози.

 

Діти.

Лікарський з= асіб застосовують у педіатричній практиці.

Двадцять із = 94 пацієнтів (21%), які отримували велаглюцеразу альфа під час клінічних досліджень, перебували у педіатричному та підлітковому віковому діапазоні (= від 4 до 17 років). Профілі безпеки та ефективності у дітей та підлітків були подібними до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей у віці до 4 років поки не встановл= ені. Дані відсутні.<= /span>

 

Передозування.

Інформація щодо випадків передозування велаглюцеразою альфа обмежена. У більшості випадків передозування не було зареєстровано додаткових небажаних явищ. Однак у разі випадкового або навмисного передозування слід ретельно спостерігати за стан= ом пацієнтів, а лікування має бути симптоматичним і підтримувальним. Специфічн= ий антидот відсутній. У клінічних дослідженнях максимальна доза велаглюцерази альфа становила 60 ОД/кг (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Побічні реакції.

Найбільш серйозними побічними реакці= ями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, були реакції гіперчутливості (2,1 %).

Найчастішими побічними реакціями були інфузійні реакції (39,4 %). Серед найбільш поширених симптомів інфузійних реакцій були головний біль, запаморочення, артеріальна гіпотензія, артеріал= ьна гіпертензія, нудота, втомлюваність/астенія, лихоманка/підвищення температури тіла (див. також розділ «Особливості застосування»). Інфузійна реакція була єдиною з небажаних реакцій, що призвела до припинення терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, наведені в таблиці 3 за системами орга= нів та частотою відповідно до класифікації MedDRA. Реакції класифіковані за частотою таким чином: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 – <1/10) та нечасто(≥1/1,000 –<1/100). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

 

Таблиця 3: Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату ВПРІВ у пацієнтів= із хворобою Гоше 1-го типу

Система органів<= /b>

Побічна реакція<= /b>

 

Дуже часто

Часто

Нечасто

Імунна система

 

реакції гіперчутливості (в тому чи= слі алергічний дерматит та анафілактичні*/анафілактоїдні реакції)<= /span>

 

Нервова система<= /p>

головний біль, запаморочення<= /o:p>

 

 

Органи зору

 

 

розмитість зору*=

Серце

 

тахікардія

 

Органи дихання, грудної клітки та середостіння

 

задишка*

 

Судини

 

артеріальна гіпертензія, артеріаль= на гіпотензія, приливи

 

Шлунково-кишковий тракт=

біль у животі / біль у верхній час= тині живота

нудота

блювання*

Шкіра та підшкірні тканини

 

висип, кропив’янка, свербіж*<= /o:p>

 

Опорно-руховий апарат та сполучна тканина

біль у кістках, артралгія, біль у спині

 

 

Загальні порушення та реакції у місці застосування=

інфузійна реакція, астенія/втома, лихоманка /підвищення температури = тіла

дискомфорт у грудях*

 

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

 

збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, позитивний результат аналізу на нейтралізуючі антитіла

 

*Побічні реакції, інформація про які була отримана з постреєстраційних повідомлень

 

Опис окремих побічних реакцій

Блювання. У деяких випадках блювання може бути серйозного і тяжкого ступеню. Блювання найчастіше виникає під час інфузії та впродовж 24 годин після інфузії.  <= u>

Інші особливі популяції

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів у віці від 65 років був подібним= до того, що спостерігався у інших дорослих пацієнтів.

Діти

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю діт= ей та підлітків у віці від 4 до 17 років був подібним до того, що спостерігавс= я у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автом= атизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Несумісність

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Термін придатності. 3 роки.

Хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована у дослідженнях стабільності протягом 24 годин при температ= урі від 2 до 8 ºС у захищеному від світла місці.

 <= /o:p>

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у холодильнику (при температурі 2–8 °C) для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожув= ати.

З точки зору мікробіології розведений препарат підлягає негайному застосуванню. Якщо препарат не був застосований негайно, строки та умови зберігання приготовленого препарату до його застосування є відповідальністю користувача і не мають перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 ºС.

 

Упаковка.

Флакон об’єм= ом 20 мл (скло типу І) з пробкою (бутилкаучук із фторованим покриттям), алюмінієвим запобіжником та знімним ковпачком. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом= .

 

Виробник. Такеда Фармасьютікалз Інтернешнл АГ Ірландія Бренч.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Блок 2 Мізіен Плаза, 50-58 Беггот Стріт Лоуер, Дублін 2, D02 HW68, Ірландія.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВПРІВ

(VPRIV)

 

Склад:=

діюча речовина: velaglucerase alfa;

1 флакон містить 400 ОД велаглюцерази альфа;

допоміжні речовини: сахароз= а; натрію цитрат, дигідрат; лимонна кислота, моногідрат; полісорбат 20.

Лікарська форма. = Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватий порошок.

Після розведення – прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування захворювань травного тракту і порушень обміну речовин. Ферменти.

Код АТХ A16A B10.=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Хвороба Гоше являє собою аутосомне рецесивне захворювання, викликане мутацією гена глюкоцереброзидази, наслідком чого є недостатність лізосомального ферменту бета-глюкоцереброзидази. У пацієнтів з хворобою Гоше глюкоцереброзид прогресивно накопичується в макрофагах, призводячи до клітинного перенасиче= ння, росту пінистих клітин або клітин Гоше.

Захворювання належить до групи лізосомальних хвороб накопичення, клінічні прояви якого зумовлені розподілом клітин Гоше в органах та тканинах і включають розвиток органомегалії, деформацій та аномалій кісток скелета, кісткових кризів, іно= ді до вираженої анемії та тромбоцитопенії.

Велаглюцераза альфа – форма ферменту, отримана на лінії клітин людини за допомогою технол= огії активації генів. Молекулярна маса мономера становить близько 63 кДа. Велаглюцераза – глікопротеїн, що включає 497 амінокислот і містить 5 N-пов’язаних глікозильованих ділянок, 4 з яких заповнені глікозаміноглікана= ми з високим вмістом манози. Манозні залишки дають змогу ферменту специфічно зв’язуватись з манозними рецепторами на клітинній поверхні, що призводить до клітинної інтерналізації ферменту, націленого на внутрішньоклітинні лізосом= и, і подальшого катаболізму накопиченого глюкоцереброзиду.

Прийом велаглюцерази альфа заміщає бета-глюкоцереброзидазу, функцією якої є катабо= лізм глюкоцереброзиду з утворенням глюкози та цераміду у лізосомах, зменшує кількість накопиченого глюкоцереброзиду і покращує патофізіологічний прояв хвороби Гоше типу І: збільшується концентрація гемоглобіну та загальне число тромбоцитів, зменшується об’єм печінки та селезінки.

Клінічна ефективність та безпека

Дослідження лікування хвори= х, які раніше не застосовували препарат

Дослідження 025 – відкрите 9-місячне дослідження за участю 12 дорослих
(≥ 18 років) пацієнтів, які раніше не застосовували ензимну замі= сну терапію (тобто не перебували на ній хоча б за 12 місяців до початку дослідження). Впрів був початково призначений 3 пацієнтам у дозуванні у зростаючому порядку (15, 30, 60 ОД/кг), лікування інших 9 розпочали з 60 ОД= /кг.

Від початку лікування спостерігали клінічно значуще збільшення концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів вже після 3 місяці= в, зменшення об’ємів печінки та селезінки відбулося після 6 і 9 місяців відповідно.

10 пацієнтів, які закінчили дослідження 025, взяли участь у відкритому розширеному дослідженні (025EXT), 8 з яких його завершили. Після як мінімум 12 місяців продовження лікування Впрівом, всім пацієнтам було зменш= ено дозу з 60 до 30 ОД/кг після досягнення хоча б 2 з 4 терапевтичних цілей «Ро= ку 1» ензимної замісної терапії хвороби Гоше І типу.

Пацієнти отримували дози, що варіювалися від 30 до 60 ОД/кг (середня = доза 35 ОД/кг) 1 раз на два тижні протягом 84 місяців (7 років). Стійка клінічна активність була продемонстрована протягом лікування у вигляді покращення концентрації гемоглобіну, загального числа тромбоцитів і зменшення об’єму печінки та селезінки.

До 57-го міс= яця 8 з 8 пацієнтів досягли зниження щонайменше на 2 бали за шкалою навантаження кісткового мозку поперекового відділу хребта, що оцінювали за допомогою МРТ. Покращення середнього Z-показника поперекового відділу хребта та щільності кісткового матеріалу шийки стегна спостерігали вже на 24 (0,4; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,1, 0,7) та 33 місяці (0,4; 95 % ДІ 0,2, 0,6) відповідн= о. Після 7 років лікування середній рівень покращення Z-показників відносно початкових даних був 0,7 (95 % ДІ 0,4, 1,0) для поперекового відділу та 0,5= (95 % ДІ 0,2, 0,7) для шийки стегна. Жодного з пацієнтів не класифікували за жорсткішою системою ВООЗ за параметром щільності кісток відносно початкових даних.

Дослідження = 032 – 12-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідже= ння з паралельною групою дослідження ефективності у 25 пацієнтів віком від 2 ро= ків, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отримували її= як мінімум за 30 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були = мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Паціє= нти рандомізовано отримували Впрів у дозі 45 ОД/кг (N =3D 13) чи 60 ОД/кг (N = =3D 12) 1 раз на два тижні.

Введення велаглюцерази альфа у дозі 60 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз у два тижні продемонструвало клінічно значуще збільшення середньої концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загальної кількості тромбоцитів (+50,9 x 109/л) пор= івняно з початковими даними, об’єм печінки зменшився в 1,46–1,22 раза порів= няно з нормальним (в середньому на 17 %), об’єм селезінки зменшився в 14,0–5,75 = раза (в середньому на 50 %). При введенні 45 ОД/кг спостерігали значуще збільшен= ня концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загального числа тромбоцитів (+40,9 × 109/= л) порівняно з початковими значеннями, об’єм печінки зменшився в 1,40–1,24 раза порівняно з нормальним (в середньому на 6 %), об’єм селезінки зменшився в 14,5–9,50 раза (в середньому на 40 %).

Дослідження = 039 – 9-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе досліджен= ня відсутності меншої ефективності, із застосуванням активного препарату порівняння – іміглюцерази з паралельною групою дослідження ефективності, в якому брали участь 34 пацієнти віком від 2 років, які раніше не застосовува= ли замісну ензимну терапію (тобто не отримували її як мінімум за 12 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Пацієнти отримували 60 ОД/= кг (N =3D 17) лікарського засобу Впрів або 60 ОД/кг (N =3D 17) іміглюцерази 1 = раз на два тижні.

Середній абсолютний показник збільшення порівняно з початковим значенням для концентрації гемоглобіну був 1,624 г/дл (± 0,223) протягом 9 місяців лікування препаратом Впрів. Доведено, що дане підвищення концентрації гемоглобіну було клінічно та статистично не гірше за ефект іміглюцерази (середній показник зміни порівняно з початковою точкою за 9 місяців [Впрів – іміглюцераза]: 0,135 г/дл. Статистично значущі відмінності між лікарьс= ким засобом Впрів та іміглюцеразою щодо зміни загального числа тромбоцитів, об’= єму печінки та селезінки протягом 9 місяців лікування, а також часу першої реак= ції гемоглобіну (визначається як збільшення на 1 г/дл від початкової точки) від= сутні.

Дослідження за участю пацієнтів, що змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів

Дослідження = 034 ­– 12-місячне, відкрите дослідження безпеки за участ= ю 40 пацієнтів віком від 2 років, які отримували іміглюцеразу у дозах від 15 до = 60 ОД/кг протягом як мінімум 30 місяців без перерв. Доза мала бути стабільною = хоча б останні 6 місяців до початку дослідження. Впрів вводився у такій же дозі = та режимі, як і іміглюцераза. Зміни концентрації гемоглобіну та загальної кількості тромбоцитів розраховувались як зміни порівняно з початковими дани= ми, які визначались наприкінці лікування іміглюцеразою. Пацієнтам, що отримували менше ніж 15 ОД/кг іміглюцерази, призначали 15 ОД/кг лікарського засобу Впр= ів.

У пацієнтів, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, показники концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів зберігались на терапевтичному рівні протягом 12 місяців лікування.

Дослідження 058<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> – відкрите клінічне дослідження безпеки за участю 211 пацієнтів, включаючи 205 пацієнтів, які раніше застосовували іміглюцеразу, та 6 пацієнтів, які раніше не отримували лікування. Вік 57 пацієнтів був понад 65 років (56 з яких попередньо прийма= ли іміглюцеразу). Пацієнтам, які раніше приймали іміглюцеразу, призначали інфу= зії лікарського засобу Впрів 1 раз на два тижні в такому ж дозуванні, що й іміглюцеразу, від 15 до 60 ОД/кг.

Пацієнти, які попередньо застосовували іміглюцеразу, отримали в середньому 8 інфузій Впріву в середн= ьому протягом 15,1 тижня. Профіль безпеки у цих пацієнтів був подібним тому, який спостерігали протягом клінічних досліджень. Лише у 1 зі 163 пацієнтів спостерігали утворення антитіл до велаглюцерази альфа протягом дослідження.=

Середній показник концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів у пацієнтів, які раніше приймали іміглюцеразу, підтримувався протягом дослідження та залишався у межах вихідних інтервалів.

Роз= ширене дослідження 044

Всі 95 пацієнтів (73 дорослих та 22 дитини), які брали участь у дослідженнях 032, 034 та 039, продовжили відкрите розширене дослідження. 57 пацієнтів раніше не отримували лікування. Всі пацієнти отримували замісну ензимну терапію хоча б 2 роки та перебували під наглядом в середньому протя= гом 4,5 року (мінімум 2,3 року, максимум 5,8 року).

В цьому дослідженні концентрація гемоглобіну, загальне число тромбоци= тів, об’єм печінки та селезінки визначались після 24 місяців лікування. Результа= ти представлені у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати після 24 місяців: зміни відносно початкової точки. Дослідження 044 популяції призначеного лікування.

Клінічні параметри=

Загальна група пацієнтів,= які приймали Впрів (N =3D 39)

 <= /p>

-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

Пацієнти, які приймали іміглюцеразу протягом 9 міся= ців, потім Впрів протягом 15 місяців (N =3D 16)

-

Середня зміна відносно початкового значення
(95 % ДІ)

Пацієнти, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на терапію лікарським засобом Впрів (N =3D 38)

-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

= Кон= центрація гемоглобіну (г/дл)

2,75

(2,28; 3,22)

2,00

(1,25; 2,75)

–0,05

(–0,34; 0,25)

= Заг= альне число тромбоцитів (× 109/л)

87,85

(72,69; 103,00)

160,94

(117,22; 204,66)

9,03

(–2,60; 20,66)

= Нор= мальний об’єм печінки*

= (% = від маси тіла)

­–1,21

(–1,50; –0,91 )

–1,69

(–2,16; –1,21)

–0,03

(–0,10; 0,05)

= Нор= мальний об’єм селезінки *

= (% = від маси тіла)§

–2,66

(–3,50; –1,82)=

–3,63

(–7,25; –0,02)

–0,11

(–0,19; –0,03)=

= § <= /span>Вик= лючаючи пацієнтів, яким було видалено селезінку. N =3D 30, 6 та 34 для трьох зазн= ачених груп.

= * О= б’єм печінки та селезінки відображали по відношенню до маси тіла. Нормальна селезінка становить 0,2 % до маси тіла, печінка – 2,5 % до маси тіла.

= При= мітка: метод підстановки даних використовували у разі переривчастих даних. =

 

У цьому дослідженні мінеральна щільність кісток була визначена шляхом двохенергетичної рентгенівської абсорбції поперекового відділу хребта та ши= йки стегна. У 31 пацієнта, які раніше не приймали Впрів, середнє Z-значення мінеральної щільності кісток поперекового відділу початково складало –1,820 (95 % ДІ: –2,21, –1,43) та зросло до 0,62 (95= % ДІ: 0,39, 0,84) протягом 24 місяців лікування. Аналогічні результати спостерігали у пацієнтів, які приймали 9 місяців іміглюцеразу, а згодом Впр= ів протягом 15 місяців. У пацієнтів, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на Впрів, значення мінеральної щільн= ості кісток поперекового відділу утримувалося протягом 24 місяців. Значущих змін показника мінеральної щільності кісток шийки стегна не спостерігалось.

У 9 дітей збільшення середнього Z-показника спостерігалося протягом 6= 0 місяців лікування серед пацієнтів, що раніше не отримували лікування, що говорить п= ро лінійне збільшення користі лікування. Аналогічні ефекти лікування спостеріг= али протягом 48 місяців у дітей, які раніше отримували іміглюцеразу протягом 9 місяців, а згодом перейшли на Впрів. Діти, які змінили довготривале лікуван= ня іміглюцеразою на Впрів, у дослідженні 034 мали вищий Z-показник на початков= ому рівні, який і залишався стабільним протягом всього часу. =

Ці впливи лікування на показник гемоглобіну, загальне число тромбоцит= ів, об’єм органів, мінеральну щільність кісток та висоту залишалися на певному рівні до кінця дослідження.

Дослідження 402<= /span>

Дослідження 402 було відкритим неконтрольованим дослідженням IV фази, в якому оцінювався вплив лікарського засобу Впрів на кісткову патологію у 21 дорослого пацієнта з хворобою Гоше = 1-го типу, які раніше не отримували лікування. Первинний аналіз ефективності проводився у 16 суб’єктів, які завершили 24-місячне лікування лікарським засобом Впрів. На початку дослідження середній вік пацієнтів становив 46 ро= ків, а середнє значення Z-показника мінеральної щільності кісток дорівнювало -1,93 (0,876).

У цьому дослідженні первинною кінцевою точ= кою ефективності була зміна від вихідного рівня до 24 місяця Z= -показника мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта, який визначали за допомогою методу двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA). Було виявлено позитивну тенденцію щодо первинної кінцевої точки ефективності [зм= іна середнього значення (SD) Z= -показника мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта від вихідного рівн= я до 24 місяця становила 0,17 (0,394), 95 % ДІ -0,04, 0,38; але ефект не був статистично значущим (p-значення 0,1077). Через 1 рік лікування не було виявлено достовірного ефекту лікарського засобу Впрів на Z= -показник мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта.=

Вторинні кінцеві точки [популяція ІТТ (всі рандомізовані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного препарату): СК (спостережувані випадки)] відповідали попереднім дослідження= м.

= Таблиця 2: Вторинні кінцеві точки в дослідженні SHP-GCB-402 – середнє значення на вихідному рівні (SD), середня зміна від вихідного рівня до 24-го місяця, 95= % ДІ

Клінічні параметри=

Середнє значення на вихідному рівні (SD)

Середня зміна від вихідного рівня до 24-го мі= сяця []

Показник навантаження на кістковий мозок (BMB) (n = =3D 13)

7,8 (2,61)

-3,0
[-4,4; -1,6]

Концентрація гемоглобіну (г/дл) (n = =3D 18)

13,1 (1,30)

0,90
[0,29; 1,51]

Загальне число тромбоцитів (× 109/= л)

(n =3D 16)

,3 (47,94)

,16
[40,,

Нормальний об’єм печінки

(% від маси тіла) (n =3D 15)

,8 (0,59)

,45
[-0,,

Нормальний об’єм селезінки (% = від маси тіла) (n =3D 15)

,0 (0,86)

,56
[-0,,

ДІ – довірчій інтервал;  

Профіль безпеки відповідав даним попередніх досліджень; не було виявлено жодних нових сигналів щодо безпеки.=

Діти

Застосування дітям від 4 до 17 років підтверджувалось результатом контрольованих дослідж= ень за участю дорослих та дітей [20 з 94 (21 %)]. Профілі безпеки та ефективнос= ті були подібними у дітей та дорослих. Результати дослідження дозволяють призначати препарат дітям віком від 2 років. Очікується, що профіль ефективності та безпеки буде подібним аналогічним показникам характерними д= ля віку 2 років, хоча даних щодо застосування дітям менше 4 років немає. Вплив на р= іст було відмічено саме у ході дослідження 044.

Дослідження = фази I/II HGT-GCB-068 було проведене для вивчення ефективності та безпеки велаглюцерази альфа для ФЗТ у дітей та підлітків із хворобою Гоше 3-го типу, які раніше не отримували лікування. Це було багатоцентрове відкрите дослідження, в якому велаглюцеразу альфа вводили 6 пацієнтам (у віці від 2 = до 17 років на момент реєстрації) з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 3-го = типу у дозі 60 од/кг у вигляді внутрішньовенних інфузій раз на два тижні протяго= м 12 місяців.

У цьому невеликому пошуковому дослідженні результати з точки зору неврологічної ефективності та профіль безпеки внутрішньовенної велаглюцерази альфа у пацієнтів із хворобою Гоше 3-го типу відповідали тим, що спостеріга= лись у пацієнтів із хворобою Гоше 1-го типу. У цьому дослідженні не було зареєстровано значного поліпшення неврологічних проявів хвороби Гоше 3-го т= ипу, за винятком одного пацієнта.

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей ві= ком до 4 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилась в= ід обов'язку подавати результати досліджень лікарського засобу Впрів у всіх підгрупах педіатричної популяції із хворобою Гоше типу 2 (про застосування у педіатрії див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Різниці в показниках фармакокінетики у хворих на хворобу Гоше різної статі не відмічалось. Випадків появи антитіл до велаглюцерази не спостерігалось. Таким чином, неможливо оцінити вплив антитіл на фармакологі= чний профіль велаглюцерази альфа.

Абсорбція=

При внутрішньовенному 60-хвилинному введенні концентрація велаглюцера= зи альфа в плазмі крові зростає протягом перших 20 хвилин, максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається протягом 40–60 хвилин. Після закінчення введення велаглюцерази альфа в дозах 15, 30, 45 та 60 ОД/кг концентрація ферменту швидко знижується по монофазній чи двофазній кривій, період напіввиведення t1/2 коливається між 5 та 12 хвилинами.

 <= /u>

Розподіл

Параметри фармакокінетики велаглюцерази альфа мають лінійний або близ= ький до лінійного профіль, Cmax та площа під кривою «концентрація—час» (AUC) збільшуються зі збільшенням дозування від 15 до 60 ОД/кг. Рівноважний стан об’єму розподілу становить 10 % від маси тіла. Високий кліренс велаглюцерази альфа (6,7–7,6 мл/хв/кг) зберігається = та супроводжується швидким захопленням ферменту макрофагами за участі манозних рецепторів.

Екскреція

Кліренс велаглюцерази альфа у дітей (N =3D 7, віком від 4 до 17 років) не відрізняється від відповідних показник= ів у дорослих (N =3D 15, віком від 19 до 62=  років).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Впр= ів показаний для тривалої ензимної замісної терапії пацієнтів з хворобою Гоше I типу.

&nb= sp;

Протипоказання.

Важкі алергічні реакції на діючу речовину або на будь-яку допоміжну речовину.

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>=

Дослідження взаємодії лікарського засобу Впрів з іншими лікарськими засобами не проводи= ли.

&nb= sp;

Особливості застосування.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксув= ати найменування та номер серії введеного препарату.

Гіперчутливі= сть.

Реакції гіперчутливості, включаючи симптоми анафілаксії, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клініч= них дослідженнях, та у постреєстраційний період. Більшість реакцій гіперчутливо= сті розвивались упродовж 12 годин після інфузії. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота, висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавлення в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль.

Інфузійні реакції.

Інфузійна реакція — це будь-яка небажана лікарсь= ка реакція, що виникає протягом 24 годин після початку інфузії велаглюцерази альфа. Інфузійні реакції (ІР) були найчастішими небажаними реакціями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях. Часто ІР розвивались = як реакції гіперчутливості. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота, висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавле= ння в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль. Симптоми, що вказують на анафілаксію, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та у постреєстраційний період. Окрім симптомів, пов’язаних з реакціями гіперчутливості, ІР можуть проявлятись як втома, запаморочення, лихоманка, підвищення артеріального тиску, свербіж, розмитість зору або блювання. У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, більшість інфузі= йних реакцій, виникли протягом перших 6 місяців терапії.

Профілактика та лікування інфузійних реакцій, включаючи реакції гіперчутливості

Лікування інфузійних реакцій слід призначати з урахуванням тяжкості реакції, а відповідними заходами можуть б= ути зниження швидкості інфузії, застосування лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, жарознижувальні засоби та/або кортикостероїди, або припинення лікування з подальшим відновленням зі збільшенням тривалості інфузії.

Через ризик розвитку реакцій гіперчутливості, в тому числі анафілаксії, при застосуванні велаглюцерази а= льфи має бути доступна належна медична допомога, включаючи кваліфікований персон= ал для проведення інтенсивної терапії. У разі розвитку анафілактичної чи іншої гострої реакції у клініці або поза клінікою слід негайно припинити інфузію = та надати пацієнту належну медичну допомогу. У разі розвитку анафілактичної реакції у пацієнта поза клінікою слід розглянути необхідність продовження лікування в клінічних умовах.

Слід з обережністю призначати лікува= ння пацієнтам, у яких виникають симптоми реакції гіперчутливості до велаглюцера= зи альфа чи інших засобів ферментозамісної терапії.

Медикаментозна підготовка з використанням антигістамінних препаратів та/або кортикостероїдів може попередити наступну реакцію у випадках потреби в симптоматичному лікуванні.=

Імуногенніст= ь.

Утворення антитіл до велаглюцерази альфа може бути пов’язане з інфузійними реакціями, включаючи реакції гіперчутливості алергічного типу. У ході клінічних дослід= жень у одного з 94 (1 %) хворих спостерігали появу антитіл класу IgG до велаглюц= ерази альфа; при аналізі in vitro визначено, що вони є нейтралізуючими. Антитіл класу IgE до велаглюцерази ал= ьфа не було виявлено.

Пост-маркети= нгова фаза

Під час додаткового пост-маркетингового дослідження у одного хворого спостерігали п= ояву антитіл класу IgG до лікарського засобу Впрів. Крім того, в ході пост-маркетингового дослідження повідомлялося про кілька випадків появи позитивних нейтралізуючих антитіл та відсутності ефекту.<= /p>

Якщо лікар підозрює відсутність/втрату ефективності, що може бути пов’язано з утворенн= ям антитіл, пацієнт може бути протестований на антитіла на розсуд лікаря.

Натрій.=

Даний лікарс= ький засіб містить 12,15 мг натрію на флакон, що еквівалентно 0,6 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для доросл= ої людини, яка становить 2 г. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, = які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

 <= /o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Жінки репродуктивного віку

У жінок репродуктивного віку, які страждають на хворобу Гоше, можливе загострення перебігу хвороби під час вагітності та в післяродовий період. Д= ля жінок із хворобою Гоше, які розглядають можливість вагітності, необхідна оц= інка співвідношення «користь/ризик».

Вагітність

Дані щодо застосування велаглюцерази альфа вагітним жінкам відсутні а= бо обмежені. Експериментальні дослідження на тваринах не виявили прямого чи опосередкованого несприятливого впливу велаглюцерази альфа на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток. Для підбору підходящої терапії необхідний ретельний контроль перебігу вагітності та клінічних проявів хвороби Гоше. Слід бути обережним при призначенні лікарсь= кого засобу вагітним жінкам.<= /span>

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає велаглюцераза альфа або її метаболіти у грудне молоко. Велаглюцераза — це синтетична форма бета-глюкоцереброзидази, яка є звичайним компонентом грудного молока. У дослідженнях з використанням інших форм ферменту був виявлений дуже низький рівень ферменту в грудному молоці. Потрібно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від застосування лікарського засо= бу Впрів, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь тера= пії для жінки.

Вплив на репродуктивну функцію

Дослідження на тваринах не виявили порушення репродуктивної функції.<= o:p>

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Впрів не проявляє або проявляє несуттєвий вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншою технікою.

 

Спосіб застосування та дози.

Кожен флакон з лікарським засобом Впрів призначений ті= льки для одноразового використання та містить 400 ОД велаглюцерази альфа. Препар= ат Впрів призначений для внутрішньовенної інфузійної терапії.

Дози

Рекомендована доза становить 60 ОД/кг 1 раз на два тиж= ні.

Можливе індивідуальне коригування дози на основі досягнення та підтримки терапевтичних цілей. У клінічних дослідженнях оціню= вали застосування доз у діапазоні від 15 до 60 ОД/кг раз на два тижні. Пацієнти,= які наразі приймають іміглюцеразу як ензимну замісну терапію хвороби Гоше I тип= у, можуть починати застосовувати Впрів, зберігаючи дозу та частоту прийому. Дози, вищі 60 ОД/кг, не досліджувалися.

Пацієнтам, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, призначається еквівалентна доза та частота введення велаглюцерази ал= ьфа.

Спосіб введе= ння

Тривалість інфузії – 60 хвилин. Впрів потребує розведення та розчинення перед введення= м. Препарат слід вводити тільки крізь фільтр з діаметром пор 0,22 мкм.

Процедура виконується в асептичних умовах.

Спосіб розведення:

1.      Визначте кількість флаконів, які нео= бхідно розвести, відповідно до маси тіла пацієнта та з урахуванням рекомендованої дози.

2.      Необхідну кількість флаконів дістают= ь із холодильника. У кожен флакон переносять 4,3 мл стерильної води для ін’єкцій= .

3.      Після розведення обере= жно перемішують вміст флакона, не струшуючи. Екстрагований об’єм кожного флакона складатиме 4 мл (100 ОД/мл). =

4.      Для подальшого розведення проводять візуальний контроль розчину у флаконах.

         Розчин має бути прозорим або злег= ка опалесцентним та безбарвним — не  використовувати у разі зміни кольору чи появи сторонніх часток.

5.      Набирають розрахований об’єм препара= ту з відповідної кількості флаконів, розводять загальний об’єм у 100 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузії. Обережно перемішують, не струшу= ють. Слід ввести інфузію протягом 24 годин після розведення. <= /p>

Лікування препаратом Впрів потрібно здійснювати під наглядом лікаря, який має досвід догляду за пацієнтами з хворобою Гоше. Застосування лікарського засобу в домашніх умовах під наглядом медичного працівника може бути прийнятним тільки для хворих, які отримали хоча б три інфузії та перенесли їх без ускладнень. Під час введення велаглюцерази альфа повинна бути доступна відповідна медична допомога, включаючи належним чином навчений персонал у надзвичайних заходах. Якщо виникають анафілактичні або = інші гострі реакції, негайно припиніть інфузію та розпочніть відповідне медичне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (Ͱ= 5; 65 років)

Пацієнти літнього віку можуть застосовувати таку ж дозу (від 15 до 60 ОД/кг), як і інші дорослі пацієнти.

Порушення функції нирок чи печінки

Хворі з порушеною функцією нирок чи печінки не потребують коригування дози.

 

Діти.

Лікарський з= асіб застосовують у педіатричній практиці.

Двадцять із = 94 пацієнтів (21%), які отримували велаглюцеразу альфа під час клінічних досліджень, перебували у педіатричному та підлітковому віковому діапазоні (= від 4 до 17 років). Профілі безпеки та ефективності у дітей та підлітків були подібними до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей у віці до 4 років поки не встановл= ені. Дані відсутні.<= /span>

 

Передозування.

Інформація щодо випадків передозування велаглюцеразою альфа обмежена. У більшості випадків передозування не було зареєстровано додаткових небажаних явищ. Однак у разі випадкового або навмисного передозування слід ретельно спостерігати за стан= ом пацієнтів, а лікування має бути симптоматичним і підтримувальним. Специфічн= ий антидот відсутній. У клінічних дослідженнях максимальна доза велаглюцерази альфа становила 60 ОД/кг (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Побічні реакції.

Найбільш серйозними побічними реакці= ями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, були реакції гіперчутливості (2,1 %).

Найчастішими побічними реакціями були інфузійні реакції (39,4 %). Серед найбільш поширених симптомів інфузійних реакцій були головний біль, запаморочення, артеріальна гіпотензія, артеріал= ьна гіпертензія, нудота, втомлюваність/астенія, лихоманка/підвищення температури тіла (див. також розділ «Особливості застосування»). Інфузійна реакція була єдиною з небажаних реакцій, що призвела до припинення терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, наведені в таблиці 3 за системами орга= нів та частотою відповідно до класифікації MedDRA. Реакції класифіковані за частотою таким чином: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 – <1/10) та нечасто(≥1/1,000 –<1/100). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

 

Таблиця 3: Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату ВПРІВ у пацієнтів= із хворобою Гоше 1-го типу

Система органів<= /b>

Побічна реакція<= /b>

 

Дуже часто

Часто

Нечасто

Імунна система

 

реакції гіперчутливості (в тому чи= слі алергічний дерматит та анафілактичні*/анафілактоїдні реакції)<= /span>

 

Нервова система<= /p>

головний біль, запаморочення<= /o:p>

 

 

Органи зору

 

 

розмитість зору*=

Серце

 

тахікардія

 

Органи дихання, грудної клітки та середостіння

 

задишка*

 

Судини

 

артеріальна гіпертензія, артеріаль= на гіпотензія, приливи

 

Шлунково-кишковий тракт=

біль у животі / біль у верхній час= тині живота

нудота

блювання*

Шкіра та підшкірні тканини

 

висип, кропив’янка, свербіж*<= /o:p>

 

Опорно-руховий апарат та сполучна тканина

біль у кістках, артралгія, біль у спині

 

 

Загальні порушення та реакції у місці застосування=

інфузійна реакція, астенія/втома, лихоманка /підвищення температури = тіла

дискомфорт у грудях*

 

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

 

збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, позитивний результат аналізу на нейтралізуючі антитіла

 

*Побічні реакції, інформація про які була отримана з постреєстраційних повідомлень

 

Опис окремих побічних реакцій

Блювання. У деяких випадках блювання може бути серйозного і тяжкого ступеню. Блювання найчастіше виникає під час інфузії та впродовж 24 годин після інфузії.  <= u>

Інші особливі популяції

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів у віці від 65 років був подібним= до того, що спостерігався у інших дорослих пацієнтів.

Діти

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю діт= ей та підлітків у віці від 4 до 17 років був подібним до того, що спостерігавс= я у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Несумісність

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Термін придатності. 3 роки.

Хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована у дослідженнях стабільності протягом 24 годин при температ= урі від 2 до 8 ºС у захищеному від світла місці.

 <= /o:p>

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у холодильнику (при температурі 2–8 °C) для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожув= ати.

З точки зору мікробіології розведений препарат підлягає негайному застосуванню. Якщо препарат не був застосований негайно, строки та умови зберігання приготовленого препарату до його застосування є відповідальністю користувача і не мають перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 ºС.

 

Упаковка.

Флакон об’єм= ом 20 мл (скло типу І) з пробкою (бутилкаучук із фторованим покриттям), алюмінієвим запобіжником та знімним ковпачком. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом= .

 

Виробник. Шайєр Фармасьютікалз Ірландія Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Блок 2/3 Міз= іен Плаза, 50-58 Беггот Стріт Лоуер, Дублін 2, D02 Y754, Ірландія

------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0 Content-Location: file:///C:/680A0C81/UA157060101_2ABA.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0 Content-Location: file:///C:/680A0C81/UA157060101_2ABA.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0 Content-Location: file:///C:/680A0C81/UA157060101_2ABA.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0 Content-Location: file:///C:/680A0C81/UA157060101_2ABA.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0 Content-Location: file:///C:/680A0C81/UA157060101_2ABA.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1=

 

 

------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0 Content-Location: file:///C:/680A0C81/UA157060101_2ABA.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC1867.8AE2A6C0--