MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ЮДЖІА= ;-СУНІТІНІБ

(EUGIA-SUNITINIB)

 

Склад:

діюч = 72; речовина: сунітініб;=

1 капсула містить сунітінібу малат еквів = 72;лентно сунітінібу 12,5 мг, 50 мг;

допо = 84;іжні речовини:=

капс = 91;ли по 12,5 мг: маніт (E 421), натрію кроскармелl= 6;за, повідон, маг= 085;ію стеарат, тверда желатинова капсула № 4: ти= тану діоксид (E 171), заліза окси = 76; червоний (Е 172), = 078;елатин;

капс = 91;ли по 50 мг: маніт (E 421), натрію кроскармелl= 6;за, повідон, маг= 085;ію стеарат, тверда желатинова капсула № 2: ти= тану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), за= 083;іза оксид червоний (Е 172), барвник FD&C Blue 2, желатин.

 

Лікарська форма. Капсули.

Осно = 74;ні фізико-х&#= 1110;мічні властивостo= 0;:

12,5 мг: тверді желатинові капсули № 4 з непрозорим = 82;орпусом червоного кольору з написом «S12.5», = 85;анесеним білими чорнилами, т= 072; непрозорою кришечкою червоного кольору без написів, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

50 мг: тверді желатинові капсули № 2 з непрозорим = 82;орпусом оливково-зе = 83;еного кольору з на= 087;исом «S50», нанесеним чорними чорнилами, т= 072; непрозорою кришечкою оливково-зе = 83;еного кольору без написів, що містять гранули від = 078;овтого до оранжевого кольору.

 

Фармакотер&= #1072;певтична група. Антинеопла&= #1089;тичні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

Код АТХ L01E X01.

 =

Фарм = 72;кологічні властивостo= 0;

Фарм = 72;кодинаміка

Меха = 85;ізм дії

Суні = 90;ініб – це невелик= 072; молекула, як= 072; інгібує множинні рецепторні тирозинкінk= 2;зи (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, пато= 083;огічним ангіогенезl= 6;м і метастати = 95;ним прогресуваl= 5;ням раку. Сунітініб оцінювали з = 72; його інгібіторнl= 6;ю активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ) і визначали я = 82; тромбоцитаl= 8;ний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судин = 85;ого ендотелію (VEGFR1, VE= GFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбуровиm= 3; клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), рецептора колонієстиl= 4;улюючого фактора тип = 91; 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофіm= 5;ного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібуваннn= 3; активності цих РТК сунітінібоl= 4; було продем = 86;нстровано в біохімічниm= 3; і клітинних аналізах, а інгібуваннn= 3; функції — в аналізі проліферацo= 0;ї клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективнісm= 0;ь порівняно і = 79; сунітінібоl= 4; у біохімічниm= 3; і клітинних = 072;налізах.

Суні = 90;ініб інгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансl= 7;лантатах, що експресуютn= 0; цілі РТК in vivo, та демонструвk= 2;в інгібуваннn= 3; росту пухли = 85;и або регресі = 11; пухлини та/або інгібував м = 77;тастази в деяких експерименm= 0;альних моделях рак = 91;. Сунітініб продемонстl= 8;ував властивістn= 0; інгібувати ріст клітин пухлини, що експресуютn= 0; нерегульовk= 2;ні цільові РТК (PD= GFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGF= Rb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Спів = 74;ідношення експозиція- = 74;ідповідь

На основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного/фар&#= 1084;акодинаміч= ного аналізу бул = 86; виявлено зв’язок між змінами у різних фарм = 72;кодинамічн&#= 1080;х кінцевих точках (тобт= 086; кінцевих точках безпеки та ефективносm= 0;і) з часом та експозицієn= 2; сунітінібу = 74; плазмі кров = 10;.

Елек = 90;рофізіолог&#= 1110;я серця

Суні = 90;ініб може викликати дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу пірует (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Фарм = 72;кокінетика

Фарм = 72;кокінетика сунітінібу та сунітіні = 73;у малату була оцінена у здорових до = 73;ровольців та у пацієнтів із солідним = 80; пухлинами.=

Макс = 80;мальна концентрацo= 0;я сунітінібу = 74; плазмі кров = 10; (Cmax) в цілому спостерігаn= 8;ться протягом 6–12 годин (час до максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї в плазмі крові [Tmax]) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Харчування не впливає н= 072; біодоступнo= 0;сть сунітінібу. Сунітініб можна приймати незалежно в = 10;д вживання їж = 10;.

Зв’я = 79;ування сунітінібу та його первинного активного метаболіту = 79; білком плазми кров = 10; людини in vitro станов&#= 1080;ло 95 % та 90 % відповідно без концентрацo= 0;йної залежності = 74; межах 100–4000 нг/ = 84;л. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітін = 10;бу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа під фармакокінk= 7;тичною кривою «кон = 94;ентрація-ча&= #1089;» (AUC) і Cmax збільm= 6;уються пропорційнl= 6; дозі (від 0,5 до 2 разів більш = 10;, ніж відповідні показники у разі застосуванl= 5;я затвердженl= 6;ї рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; 50 мг).

Суні = 90;ініб метаболізуn= 8;ться насамперед CYP3= A4 до первинного активного метаболіту, який потім метаболізуn= 8;ться CYP3A4. Первинний активний метаболіт становить від 23 до 37 % від загальної експозиції. Виведення з = 76;ійснюється насамперед = 79; фекаліями. У мас-балансо = 74;ому дослідженнo= 0; в людини [14C] сунітінібу 61 % дози був виведений і = 79; фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введено = 11; дози. Сунітініб т = 72; його первинний активний метаболіт були основними сполуками, виявленими = 74; плазмі кров = 10;, сечі та фека= 083;іях, що становил = 80; 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивl= 5;ості в об’єднани = 93; зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, ал= 077;, як правило, не в плазмі крові. Загальний пероральниl= 1; кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/гоk= 6;, а міжіндивідm= 1;альні коливання становили 40 %.<= o:p>

Післ = 03; прийому одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози у здорових добровольцo= 0;в кінцевий пе = 88;іод напіввиведk= 7;ння сунітінібу та його перв= 080;нного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сун = 10;тінібу спостерігаl= 3;ося 3–4-кратне накопиченнn= 3;, тоді як осно= 074;ний метаболіт накопичуєтn= 0;ся 7‑10‑кратно. Рівноважні концентрацo= 0;ї сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаютьсn= 3; протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінованk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі кро= 074;і сунітінібу та його активного метаболіту = 82;оливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих зм = 10;н у фармакокінk= 7;тиці сунітінібу або первинн = 86;го активного метаболіту не спостері = 75;алося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозу = 74;ання.

Фарм = 72;кокінетика була схожою = 091; здорових до = 73;ровольців та у популяцій пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які брали участь у дос= 083;ідженні, у тому числі &#= 1091; пацієнтів і = 79; гастроінте&= #1089;тинальною стромальноn= 2; пухлиною (ГІ= 057;П) і нирковокл = 10;тинною карциномою (= 053;КК).

Фармакок= інетика в особливих груп пацієнтів<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'>

Попу = 83;яційний фармакокінk= 7;тичний аналіз демо = 75;рафічних даних вказу = 08; на відсутні = 89;ть клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкол = 86;гів (ECOG) на фармакокінk= 7;тику сунітінібу або первинн = 86;го активного метаболіту.

 

 

Пацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю

Клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокі= ;нетиці сунітінібу або його активного м = 77;таболіту у пацієнтів = 079; легкою (CLcr 50–80 мл/хв), середньою (CLcr<= /sub> 30–50 мл/хв) або тяжкою (CLcr< 30&nbs= p;мл/хв) нирковою недостатніl= 9;тю, які не переб= 091;вали на діалізі, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок (CLcr> 80 l= 4;л/хв), не передбачалl= 6;сь і не спостер= 110;галось. Незважаючи на те, що сунітініб н = 77; виводився з = 72; допомогою гемодіалізm= 1;, системна експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (ТСНН) при гемодіалізo= 0; порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією ни = 88;ок.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Суні = 90;ініб та його первинний метаболіт п = 77;реважно метаболізуn= 2;ться печінкою. Системні експозиції після одноразовоo= 1; дози суніті = 85;ібу були подібними у пацієнтів з легкою (клас A за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) або помірно = 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. Застосуванl= 5;я сунітінібу хворим із тя= 078;кими (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) порушеннямl= 0; функції печінки не досліджуваl= 3;ось.

 

Клінічні характерисm= 0;ики

Пока = 79;ання

Г&= #1072;строінтест= ;инальна стромальна пухлина (ГІСП)

Сунітініб показаний для лікування гастроінтеl= 9;тинальної стромальноo= 1; пухлини піс = 83;я прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або при непе= 088;еносимості іматинібу мезилату.

Прогресуюч&= #1072; нирковокліm= 0;инна карцинома (НКК)

Суні = 90;ініб показаний для лікування прогресуючl= 6;ї нирковокліm= 0;инної карциноми.=

Ад’ювантна терапія нир = 82;овоклітинн&#= 1086;ї карциноми (НКК)

Суні = 90;ініб показаний для ад’ювантноo= 1; терапії дорослих пацієнтів і = 79; високим ризиком рецидивуючl= 6;ї НКК після нефректоміo= 1;.

Прогресуюч&= #1110; нейроендокl= 8;инні пухлини під = 96;лункової залози (НППЗ)

Суні = 90;ініб показаний для лікування прогресуючl= 0;х, добре диференційl= 6;ваних нейроендокl= 8;инних пухлин підшлунковl= 6;ї залози у пац= 110;єнтів з неоперабелn= 0;ним, місцево розповсюджk= 7;ним або метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям.

 

Протипок= азання.

Підв = 80;щена чутливість до сунітінібу малату або д= 086; будь-якого з компонентіk= 4; препарату.=

 

Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /b>

Силь = 85;і інгібітори CYP3= A4

Силь = 85;і інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3;, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал = 00;ним потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. i= 4;дночасне застосуванl= 5;я сунітінібу із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень Cmax  = 90;а AUC0-¥ відпові= ;дно після однократноk= 5;о прийому сун = 10;тінібу у здорових добровольцo= 0;в. Одночасн= 077; застосуванl= 5;я препарату разом із сильними ін = 75;ібіторами CYP3A4 (наприклад, &#= 1110;з кетоконазоl= 3;ом, ітраконазоl= 3;ом, еритроміциl= 5;ом, кларитроміm= 4;ином, ритонавіроl= 4;) може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу. = 057;ік грейпфрута також може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі кров = 10;. Зниження дози препарату слід враховуватl= 0;, коли його необхідно застосуватl= 0; разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (див. розді = 83; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Силь = 85;і індуктори CYP3A4

Інду = 82;тори CYP3A4, такі як рифампін, можуть зниж = 91;вати концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал = 00;ним потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. Одночасне застосуванl= 5;я сунітінібу = 88;азом із сильним індуктором CYP3= A4 рифампіном = 87;ризводило до зменшенн = 03; на 23 % та 46 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) з= 085;ачень Cmax та AUC0-¥ вo= 0;дповідно після одноразовоo= 1; дози суніті = 85;ібу у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я препарату разом з індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, &#= 1110;з дексаметазl= 6;ном, фенітоїном, карбамазепo= 0;ном, рифампіцинl= 6;м, фенобарбітk= 2;лом, препаратамl= 0; звіробою) може знизит = 80; концентрацo= 0;ю сунітінібу. Збільшення дози препарату слід розгля = 76;ати, коли його необхідно застосовувk= 2;ти разом з індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розді = 83; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Досл = 10;дження in vitro ін&= #1075;ібіції і стимуляці = 11; CYP

Досл = 10;дження in vitro по&= #1082;азали, що сунітіні = 73; не індукує т= 072; не інгібує основні ферменти CYP. Дослідженнn= 3; in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитаm= 3; активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B= 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний ме = 90;аболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій і = 79; препаратамl= 0;, які можуть бути метаболізоk= 4;ані цими фермен = 90;ами.

Преп = 72;рати, які подовжують інтервал QT

Суні = 90;ініб може подовжуватl= 0; інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратамl= 0;, що подовжують інтервал QT, слід частіш = 77; контролюваm= 0;и інтервал QT за допомогою Е = 50;Г.

 

Особ = 83;ивості застосуванl= 5;я

Гепа = 90;отоксичніс&#= 1090;ь

Суні = 90;ініб може викликати тяжку гепатотоксl= 0;чність, що призводить до печінкової недостатноl= 9;ті або летального наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у < 1 % пацієнтів спостерігаl= 3;ась печінкова н = 77;достатніст&#= 1100; у клінічних дослідженнn= 3;х. До печінкової недостатноl= 9;ті належать жо = 74;тяниця, підвищення рівня трансамінаk= 9; і/або гіпербілірm= 1;бінемія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулопатo= 0;єю та/або нирковою не = 76;остатністю.<= /span>

Слід контролюваm= 0;и показники функції печ = 10;нки (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1091; (АЛТ), аспарта&= #1090;амінотранс= ;феразу (АСТ) та білірубін) н= 072; початку лікування, протягом кожного циклу лікув = 72;ння та відповідно до клінічни = 93; показань. Потрібно перервати застосуванl= 5;я препарату при гепатотоксl= 0;чності ступеня 3 до нормалізацo= 0;ї стану до ступеня ≤ 1 або до вихід= 085;ого рівня та відновити застосуванl= 5;я препарату у зниженій дозі.

Потр = 10;бно припинити застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з гепатотоксl= 0;чністю ступеня 4, у яких не відбулось нормалізацo= 0;ї стану при гепатотоксl= 0;чності ступеня 3, пацієнтам, у яких спостерігаn= 2;ться серйозні зміни в анал= 110;зах функції печінки, та пацієнтам, я= 082;і мають інші ознаки і симптоми печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і. Безпеку застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує в = 77;рхню межу норми (ВМН), або з рівнем, що перевищує ВМН > 5 разів за наявност = 10; метастаз у печінку, не встановленl= 6;.

Панк = 88;еатит

У пацієнтів і = 79; різними солідними пухлинами, щ= 086; приймали сунітініб, спостерігаl= 3;и підвищення активності ліпази та амілази в си= 088;оватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супровод = 78;увалося симптомами панкреатитm= 1; в осіб із різними солідними пухлинами (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Повідомлял&= #1080; про серйозн = 10; побічні реакції з боку підшлунковl= 6;ї залози, деяк= 110; з них призво= 076;или до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатитm= 1; пацієнтам слід відмінити препарат та розпочат= ;и відповідне підтримуючk= 7; лікування.=

Шлун = 82;ово-кишкові розлади

Діар = 77;я, нудота/блюв = 72;ння, біль у животі, диспепсія т = 72; стоматит/бі = 83;ь у роті були побічними реакціями з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, про які найчастіше повідомлялl= 6;ся, також повідомлялl= 6;ся про випадки езофагіту (див. розділ «Поб= ;ічні реакції»).

Підт = 88;имуюча терапія при шлунково-ки = 96;кових побічних реакціях, що потребують лікування, може включати лікарські засоби з про= 090;иблювальни&= #1084;и, протидіареl= 1;ними або антациднимl= 0; властивостn= 3;ми.

У пацієнтів і = 79; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями в черевній порожнині, які отримували = 89;унітініб, повідомлялl= 6;ся про серйозн = 10;, іноді летальні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи перфорацію шлунково-ки = 96;кового тракту.

Серц = 77;во-судинні захворюванl= 5;я

Повідомл= ялося про випадки серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були леталь = 85;ими.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 3 % п&= #1072;цієнтів спостерігаl= 3;ася серцева недостатніl= 9;ть, у 71 % пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю повідомлялl= 6;ся про видужання. Летальна се = 88;цева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ась у < 1 % пацієнт= ;ів.

У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК = 074; одинадцяти = ;пацієнтів спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня 2 (фракція викиду ліво = 75;о шлуночка (ФВЛШ) становить 40–50 %, зниження на 10–19 % порівняно з початковим рівнем). У жодного з пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох з цих одинадцяти пацієнтів н = 77; повернулисn= 3; до ≥ 50 % або до початковогl= 6; рівня на момент останнього вимірюваннn= 3;. У жодного пацієнта, який отримував сунітініб, н= 077; було діагностовk= 2;но застійної серцевої недостатноl= 9;ті (ЗСН).

Паці = 08;нти, в яких протягом 12 місяців до застосуванl= 5;я сунітінібу спостерігаl= 3;ися серцеві захворюванl= 5;я, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/не = 89;табільну стенокардіn= 2;), шунтування коронарних/ = 87;ериферични&#= 1093; артерій, симптоматиm= 5;на ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзит = 86;рний ішемічний напад, або тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії, бул= 080; виключені з клінічних досліджень сунітінібу. Пацієнти, яким застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5; або проводи = 83;и променеву терапію серця в анамнезі, також були виключені з деяких досліджень. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюванl= 5;ями зазнавати підвищеногl= 6; ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка.=

Необ = 93;ідно розглянути можливість моніторингm= 1; ФВЛШ на початку лікування т = 72; періодично надалі за клінічними показаннямl= 0;. Потрібно ретельно стежити за наявністю у пацієнтів к = 83;інічних ознак та симптомів ЗСН. Слід при&#= 1087;инити застосуванl= 5;я препарату пацієнтам, у яких спостерігаn= 2;ться клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосуванl= 5;я препарату і/або зменшl= 0;ти дозу пацієнтам б = 77;з клінічних ознак ЗСН, у яких фракція вик= ;иду більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від початковогl= 6; рівня або нижча нижнь = 86;ї межі норми, якщо вихідн = 77; значення фракції викиду не отримано.=

Подо = 74;ження інтервалу QT та пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу пірует

Суні = 90;ініб може викликати дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу пірует. Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу пірует спостерігаl= 3;ась у < 0,1 % пацієнтів.=

Слід контролюваm= 0;и стан пацієнтів, у яких підвищ = 77;ний ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймаю = 90;ь антиаритміm= 5;ні препарати, або пацієнт = 10;в із відповідноn= 2; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушен = 85;ями електролітl= 5;ого балансу. Пот= 088;ібно розглянути можливість періодичноk= 5;о контролю ЕК = 43; і електролітo= 0;в (наприклад, магній, калій) протя= 075;ом лікування препаратом.&nbs= p;Також слід частіш = 77; контролюваm= 0;и інтервал QT при одночас&= #1085;ому застосуванl= 5;і сунітінібу із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або препаратамl= 0;, які мають відомий ефект подовження = 10;нтервалу QT. Розглянути = ;можливість&nbs= p;зменшення  = 76;ози сунітінібу = ;(див. розділи «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Арте = 88;іальна гіпертензіn= 3;

Із загальної когорти вивчення безпеки у 29 % п= ацієнтів спостерігаl= 3;ась артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;. У 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася артеріальнk= 2; гіпертензі&#= 1103; ступеня 3, а у 0,2 % — артеріал= ьна гіпертензіn= 3; ступеня 4.=

Слід контролюваm= 0;и артеріальнl= 0;й тиск на поча= 090;ку лікування т = 72; надалі за клінічними = 87;оказаннями. У разі необхідносm= 0;і розпочати та/або скоригуватl= 0; антигіпертk= 7;нзивну терапію. У разі артері = 72;льної гіпертензіo= 1; ступеня 3 l= 8;екомендуєт= 100;ся призупинитl= 0; застосуванl= 5;я сунітінібу до її полегшення до ступеня = ≤ 1 або до вихід= 085;ого рівня та відновити застосуванl= 5;я сунітінібу = 91; зниженій дозі. Припинити застосуванl= 5;я сунітінібу = ;пацієнтам, у яких виник= 083;а артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; ступеня 4.

Гема = 90;ологічні розлади

Пові = 76;омлялося про зниженн = 03; абсолютної = 82;ількості нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4; у зв’язку із застосуванl= 5;ям сунітінібу (див. розділ «Побічні реакції»). Вищевказанo= 0; явища не бул= 080; кумулятивнl= 0;ми, зазвичай були оборот = 85;ими та, як правило, не призводили до припинен = 85;я лікування. Жодна з цих подій у досл= 110;дженнях фази 3 не була летальною, але про рідк= 110;сні летальні гематологіm= 5;ні події, включ= 072;ючи кровотечу, пов’язану з тромбоцитоl= 7;енією та нейтропеніm= 5;ними інфекціями, повідомлялl= 6;ся під час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня.

Спос = 90;ерігалося, що анемія виникала як на ранніх, так і на пізніх етапах лікування сунітінібоl= 4;.

На початку кожного циклу лікування пацієнтам, які отримують сунітініб, слід провод = 80;ти розгорнутиl= 1; аналіз кров = 10; (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Випа = 76;ки венозної тромбоембоl= 3;ії

Пові = 76;омлялося про випадки венозної тромбоембоl= 3;ії, пов’язані з лікуванням, = 091; пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи т = 88;омбоз глибоких ве = 85; і емболію легеневої а = 88;терії (див. розділ «Побічні реакції»). Під час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня зафіксованl= 6; випадки легеневої емболії з летальним н = 72;слідком.

Арте = 88;іальні тромбоембоl= 3;ічні події

Пові = 76;омлялося про випадки артеріальнl= 6;ї тромбоембоl= 3;ії (АТЕ), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували сунітініб. Найбільш ча = 89;тими явищами бул = 80; порушення мозкового к = 88;овообігу, транзиторнk= 2; ішемічна атака та інф= 072;ркт мозку. Фактори ризику, пов’язані з = 040;ТЕ, окрім основного злоякісногl= 6; захворюванl= 5;я та віку ≥ 65 років, включали артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, цукровий діабет та попереднє тромбоембоl= 3;ічне захворюванl= 5;я.

Гіпе = 88;чутливість / ангіоневроm= 0;ичний набряк

Якщо = 091; результаті підвищеної чутливості = 74;иникає ангіоневроm= 0;ичний набряк, лікування сунітінібоl= 4; потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судо = 84;ні напади

У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я були отримані повідомленl= 5;я про судомні = 085;апади. Пацієнти, як= 110; мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії, такі як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи контроль за = 072;ртеріально&= #1102; гіпертензіn= 8;ю. Рекомендуєm= 0;ься тимчасове п = 88;ипинення застосуванl= 5;я сунітінібу; після купіруваннn= 3; нападу, за рішенням лікаря, ліку= 074;ання сунітінібоl= 4; можна поновити (ди= 074;. розділ «Побічні реакції»).

Гемо = 88;агічні прояви та перфорація внутрішніх органів

Гемо = 88;агічні прояви, деяк= 110; з яких були летальними, включали кровотечі ШКТ, дихальних ш = 83;яхів, пухлин, сечовивіднl= 0;х шляхів та мо= 079;кові крововиливl= 0;. Із загально = 11; когорти вив = 95;ення безпеки у 30 % пацієнтів спостерігаl= 3;ися геморагічнo= 0; прояви, включаючи прояви ступ = 77;ня 3 або 4 у 4,2 % пацієнтів. Найчастішоn= 2; геморагічнl= 6;ю побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найпош = 80;ренішим проявом ступенів 3–5.

У пацієнтів, які отримували сунітініб, спостерігаl= 3;ися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можут = 00; виникати раптово, а у р&= #1072;зі наявності легеневих пухлин можуть проя = 74;лятися як тяжке і небезпечне для життя кр= 086;вохаркання або легеневий крововилив. = 059; клінічних випробуванl= 5;ях спостерігаl= 3;ись легеневі кровотечі, деякі з них були леталь = 85;ими; вони спостерігаl= 3;ись у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували сунітініб при метастатичl= 5;ій НКК, ГІСП і метастатичl= 5;ому ракові леге = 85;ів. Сунітініб н = 77; затвердженl= 0;й для застосу = 74;ання пацієнтам і = 79; раком легенів.

У пацієнтів з інтраабдомo= 0;нальними злоякіснимl= 0; утвореннямl= 0;, які отримували сунітініб, було зареєс = 90;ровано серйозні, іноді летальні шл = 91;нково-кишко&= #1074;і ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кову перфорацію.

Слід включити серію клінічних аналізів кр = 86;ві та фізикальниm= 3; оглядів у клінічну оцінку випадків кровотечі. П= 086;трібно перервати застосуванl= 5;я сунітінібу = 74; разі випадк = 10;в кровотечі с= ;тупеня 3 або 4 до їх пол= егшення до ступеня = ≤ 1 або до вихідного р = 10;вня, потім відновити застосуванl= 5;я сунітінібу = 91; зниженій дозі.

Прип = 80;нити лікування препаратом сунітініб пацієнтів у разі відсутностo= 0; полегшення випадків кровотечі с= ;тупеня 3 або 4.

Синд = 88;ом лізису пухлини (СЛП)

Випа = 76;ки СЛП, іноді летальні, спостерігаl= 3;ися у клінічних випробуванl= 5;ях та під час пі&#= 1089;ляреєстрац= ійного застосуванl= 5;я, переважно в пацієнтів і = 79; НКК або ГІСП. Загалом риз = 80;к СЛП існує дл= 103; пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаженl= 5;я до початку лікування. Слід контролюваm= 0;и стан таких пацієнтів щодо СЛП і проводити відповідне лікування.=

Анев = 88;изми та артеріальнk= 2; дисекція

Заст = 86;сування інгібіторіk= 4; шляху судинного ендотеліалn= 0;ного фактора росту паціє = 85;там з артеріаль = 85;ою гіпертензіn= 8;ю або без неї може спричи = 85;ити формування аневризм та/або артер= 110;альних дисекцій. Перед початком прийому пре = 87;арату слід ретельно розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як ар&#= 1090;еріальна гіпертензіn= 3; або аневризма в анамнезі.=

Тром = 73;отична мікроангіоl= 7;атія

Тром = 73;отична мікроангіоl= 7;атія (ТМА), включаю&= #1095;и тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру та гемолітичнl= 0;й уремічний синдром, що і&#= 1085;оді призводила до ниркової недостатноl= 9;ті або летального наслідку, спостерігаl= 3;ася в клінічних дослідженнn= 3;х та в постреє= 089;траційний період застосуванl= 5;я сунітінібу як монотерапіo= 1; та у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом. Сунітініб н = 77; схвалений для застосу = 74;ання в комбінаці = 11; з бевацизумаk= 3;ом. Слід припинити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам, у яких розвинуласn= 3; ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення ефектів ТМА = 087;ісля припинення застосуванl= 5;я сунітінібу.

Прот = 77;їнурія

Спос = 90;ерігалася протеїнуріn= 3; та нефротичниl= 1; синдром. Деякі з цих випадків призводили до ниркової недостатноl= 9;ті та летально = 75;о наслідку. Слід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів щ = 86;до розвитку аб = 86; погіршення протеїнуріo= 1;. Потрібно проводити вихідний і періодичниl= 1; аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюваннn= 3;м рівня білка = 074; добовій сеч = 10; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати з = 72;стосування сунітінібу = 10; зменшити дозу при досягненні рівня білка = 074; добовій сеч = 10; 3 г або більше. Потр= 110;бно припинити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам і = 79; нефротичниl= 4; синдромом або повторними епізодами рівня білка = 074; добовій сеч = 10; 3 г або більше, незважаючи на зниження дози. Безпек= 072; продовженнn= 3; терапії препаратом для пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою протеїнуріn= 8;ю не оцінювал = 72;ся.

Шкір = 85;а токсичністn= 0;

Були повідомленl= 5;я про серйозн = 10; шкірні побі = 95;ні реакції, вкл= 102;чаючи мультиформl= 5;у еритему, синдром Стівенса – Д= 078;онсона та токсични = 81; епідермальl= 5;ий некроліз, деякі з яких були летальними. Слід остато = 95;но припинити застосуванl= 5;я сунітінібу при цих серйозних шкірних побічних реакціях.=

Некр = 86;тичний фасциїт, у тому числі з &#= 1083;етальним наслідком, був зареєстровk= 2;ний у пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб, включаючи ділянку промежини т = 72; формування фістул. Слід припинити з = 72;стосування сунітінібу пацієнтам, у яких розвиваєтьl= 9;я некротичниl= 1; фасциїт.

Синд = 88;ом зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ)

Пові = 76;омлялось про випадки СЗЗЛ у < 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. = 059; пацієнтів може спостерігаm= 0;ись артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи к = 86;ркову сліпоту. Для підтверджеl= 5;ня діагнозу необхідне проведення магнітно-ре = 79;онансної томографії. Слід припинити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам, у яких виник i= 7;ЗЗЛ.

Дисф = 91;нкція щитовидної залози

Випа = 76;ки гіпертиреоk= 9;у, інколи з подальшим г = 10;потиреозом,&= nbsp;були зареєстровk= 2;ні в клінічних випробуванl= 5;ях і після реєстрації = 89;унітінібу.

Слід контролюваm= 0;и функцію щитовидної залози на початку лікування, періодично під час лікування т = 72; за клінічними показаннямl= 0;. Необхідно ретельно стежити за станом усіх пацієнтів н = 72; наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреоїдит, протягом лікування сунітінібоl= 4;. У разі необхідносm= 0;і розпочинатl= 0; та/або коригувати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Гіпо = 75;лікемія

Суні = 90;ініб може викликати симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може призвести д = 86; втрати свідомості або вимагат = 80; госпіталізk= 2;ції. У об’єднані = 81; популяції для оцінки безпеки гіпоглікемo= 0;я виникала у 2 % пацієнтів, я= 082;і отримували сунітініб. Гіпоглікемo= 0;я виникала у клінічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнті&#= 1074;, які отримували сунітініб для лікуван = 85;я поширених НКК (дослідженн = 03; 3) і ГІСП (дослі= ;дження 1) (N =3D 577), та приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування НППЗ (дослідженн = 03; 6) (N =3D 83). Передіснуюm= 5;і порушення гомеостазу глюкози мал = 80; не всі паціє= 085;ти, які отримували сунітініб при НППЗ та перенесли гіпоглікемo= 0;ю. Зниження рівня глюкози в крові може бути гіршим = 091; пацієнтів і = 79; цукровим діабетом.=

Слід перевіряти рівень глюкози в крові на поч= 072;тку лікування, регулярно під час ліку= 074;ання, за клінічними показаннямl= 0; і після прип= 080;нення застосуванl= 5;я сунітінібу. Пацієнтам і = 79; цукровим діабетом по = 90;рібно оцінити необхіднісm= 0;ь коригуваннn= 3; антидіабетl= 0;чної терапії для мінімізаціo= 1; ризику гіпоглікемo= 0;ї.

Осте = 86;некроз щелепи (ОНЩ)

Остеонекро&= #1079; щелепи спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які отримували сунітініб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таки= 093; як застосув = 72;ння бісфосфонаm= 0;ів або стоматологo= 0;чні захворюванl= 5;я / інвазивні стоматологo= 0;чні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком лікування препаратом та періодично під час тера= 087;ії. Пацієнтам необхідно надати рекомендацo= 0;ї щодо належної гігієни ротової порожнини. Призупинитl= 0;, якщо це можливо, лікування препаратом принаймні з = 72; 3 тижні до запланованl= 6;ї стоматологo= 0;чної операції аб = 86; інвазивних стоматологo= 0;чних процедур. Припинити лікування препаратом = 91; разі розвит = 82;у ОНЩ до його повного загоєння. Безпека від = 85;овлення застосуванl= 5;я сунітінібу після загоє = 85;ня остеонекроk= 9;у щелепи не встановленk= 2;.

Погі = 88;шення загоєння ра = 85;

У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібоl= 4;, спостерігаl= 3;ось погіршення загоєння ра = 85; (див. розділ «Побічні реакції»). Пе&#= 1088;ед плановим хірургічниl= 4; втручанням = 87;отрібно принаймні з = 72; 3 тижні призупинитl= 0; терапію сун = 10;тінібом. Не слід застосовувk= 2;ти препарат принаймні протягом 2 тижнів післ = 03; великого хірургічноk= 5;о втручання т = 72; до адекватногl= 6; загоєння рани. Безпек= 072; відновленнn= 3; лікування п = 88;епаратом сунітініб після усунення ускладнень загоєння рани встановленk= 2; не була.

Ембр = 10;офетальна токсичністn= 0;

З огляду на результати досліджень на тваринах = 110; механізму дії, сунітініб може спричи = 85;ити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним са = 84;ицям щурів і кролів протягом періоду орг = 72;ногенезу призвело до тератогеннl= 6;сті, приблизно в 5,5 та 0,3 раза відповідно більшої порівняно з такою при комбінованo= 0;й системній е = 82;спозиції [AUC сунітінібу та його активного метаболіту] = 091; пацієнтів, які застосовувk= 2;ли рекомендовk= 2;ну добову дозу 50&= nbsp;мг.

Потр = 10;бно попередити вагітних жінок про потенційниl= 1; ризик для плода. Слід рекомендувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання сунітінібоl= 4; протягом 4 тижнів піс = 83;я прийому ост = 72;нньої дози (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

Гіпе = 88;амоніємічн&#= 1072; енцефалопаm= 0;ія

При застосуванl= 5;і сунітінібу спостерігаl= 3;ася гіперамоніn= 8;мічна енцефалопаm= 0;ія (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, у &#= 1103;ких розвиваєтьl= 9;я млявість невизначенl= 6;го походження або змінюється психічний с = 90;ан, слід виміряти рівень аміаку та розпочати відповідне підтримуючk= 7; лікування.=

Застосув= ання дітям

Безп = 77;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я сунітінібу = 91; дітей не встановленo= 0;.

Застосув= ання пацієнтам літнього віку

Із 7527 пацієнтів із ГІСП, НКК (прогресуюч = 86;ю та при ад’ювантніl= 1; терапії) або НППЗ, які отр&#= 1080;мували сунітініб, 32 % були віком від 65 років  = 10; 7 % – віком від = 75 років. У пацієнтів віком від 65 років частота побічних реакцій ступеня 3 або 4 була вищою (67 %= ), ніж у молодших пацієнтів (60 %)= .

У дослідженнo= 0; ГІСП 73 пацієнти (30 %), які отримув = 72;ли сунітініб, були віком від 65 років. У дослідженнo= 0; НКК 152 пацієнти (41 %), які отримув = 72;ли препарат, були віком від 65 років. Загалом не спостерігаl= 3;ося відмінностk= 7;й у безпеці чи ефективносm= 0;і між цими пацієнтами та пацієнта = 84;и молодшого віку.

У дослідженнo= 0; НППЗ 22 пацієнти (27 %= ), які отримув = 72;ли сунітініб, були віком від 65 років. Клі = 85;ічні дослідженнn= 3; сунітінібу не включали достатньої кількості пацієнтів з НППЗ, щоб визначити, ч= 080; пацієнти віком від 65 років мають іншу відповідь н = 72; лікування, ніж молодші пацієнти.=

Печі = 85;кова недостатніl= 9;ть

При застосуванl= 5;і сунітінібу пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки лег = 82;ого або помірного ступеня (кла= 089; A або B за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) коригуваннn= 3; дози не потрібне (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Застосуванl= 5;я сунітінібу хворим із тяжким (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки не досліджуваl= 3;ось.

Нирк = 86;ва недостатніl= 9;ть

При застосуванl= 5;і сунітінібу пацієнтам б = 77;з діалізу із легким (CLcr 50 &#= 8211; 80 мл/хв), помірним (CLcr&n= bsp;30 – < 50 мл/хв) або тяжким (CLcr= < 30 мл/хв) порушенням функції нирок не пот= 088;ібне коригуваннn= 3; дози (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнтам і = 79; ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;, корекція дози не потр= 110;бна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пові = 76;омлялося про випадки порушення функції нирок, ниркової недостатноl= 9;ті та/або гостр= 086;ї ниркової недостатноl= 9;ті, у деяких вип= 072;дках з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»).

Факт = 86;ри ризику, пов’язані з порушенням функції нирок/недос = 90;атністю у пацієнтів, які отримували сунітініб, включали, окрім основ = 85;ого захворюванl= 5;я нирково-клі = 90;инного раку, літній вік, цукрови= 081; діабет, основне порушення функції нирок, серцеву недостатніl= 9;ть, артеріальнm= 1; гіпертензі&#= 1102;, сепсис, дегідратацo= 0;ю/гіповолем&#= 1110;ю та рабдоміоліk= 9;.

Безп = 77;ка продовженнn= 3; лікування сунітінібоl= 4; у пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнуріn= 8;ю систематичl= 5;о не оцінюваласn= 3;.

Пові = 76;омлялося про випадки протеїнуріo= 1; та рідкісні випадки нефротичноk= 5;о синдрому. Рекомендуєm= 0;ься базовий аналіз сечі, слід здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів щ = 86;до розвитку аб = 86; посилення протеїнуріo= 1;. Потрібно припинити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам і = 79; нефротичниl= 4; синдромом.=

 

Застосув= ання у період ваг= 110;тності або годування груддю

Вагітніс= ть

Огля = 76; інформації щодо ризикі = 74;

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах і механізму д = 10;ї сунітінібу = 83;ікарський засіб може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Не існує жодних дани = 93; щодо вагітн = 80;х жінок для інформуванl= 5;я про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженнo= 0; розвитку та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах пероральне застосуванl= 5;я сунітінібу = 91; вагітних самиць щурі = 74; та кролів протягом органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 0;х ефектів (ембріональ = 85;их, черепно-лиц = 00;ових і скелетних вад розвитк = 91;), які були відповідно = 91; 5,5 і 0,3 раза більшими по = 88;івняно з такими при комбінованo= 0;й AUC (комбінован = 72; системна експозиція сунітінібу плюс його ак= 090;ивного метаболіту) = 091; пацієнтів, які отримув = 72;ли рекомендовk= 2;ну добову дозу 50 мг. &#= 1057;лід попередити жінок репродуктиk= 4;ного віку про потенційниl= 1; ризик для плода.

Очік = 91;ваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидн= 103; для зазначе = 85;их груп невідомий. i= 9;сі вагітності мають фонов = 80;й ризик появи вроджених вад розвитк = 91;, викидня або інших несприятлиk= 4;их наслідків. У загальній популяції США прогнозоваl= 5;ий фоновий ризик основних вроджених в = 72;д і викиднів пр = 80; клінічно визнаній вагітності = ;становить 2–4 % та 15–20 % відп= 086;відно.

 

 

 <= /o:p>

Лактація=

Нема = 08; інформації про наявність сунітінібу та його метаболітіk= 4; у грудному молоці люди = 85;и. Сунітініб т = 72; його метаболіти виділялися = 74; молоко щурі = 74; у концентрацo= 0;ях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі кров = 10;. Чере= ;з потенційну можливість серйозних п = 86;бічних реакцій у грудних дітей жінці, яка годує груддю, не ре&#= 1082;омендовано годувати груддю під час лікуван = 85;я препаратом сунітініб і щонайменше протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоло = 74;іки і жінки репродуктиk= 4;ного віку

Суні = 90;ініб може спричинити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам (див. розділ «Вагітністn= 0;»).

Тест = 91;вання під час вагітності

Пере = 76; початком лікування препаратом необхідно перевірити жінок репродуктиk= 4;ного віку на наявність вагітності.

Конт = 88;ацепція

Жінки. Слід порадити жінкам репродуктиk= 4;ного віку використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом = 10; принаймні протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки. З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах слід поради = 90;и пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктиk= 4;ного віку викори = 89;товувати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом = 10; протягом 7 тижнів після остан = 85;ьої дози.

Безп = 83;іддя

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах сунітініб м = 86;же погіршуватl= 0; фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок.

 

Здат = 85;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Преп = 72;рат має незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;. Пацієнтів с = 83;ід попередити про можливе виникнення реакції запаморочеl= 5;ня під час заст= 086;сування препарату.=

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози

Рекоменд= ована доза при ГІС= 055; та прогресуючo= 0;й НКК

Рекомендов= ана доза сунітінібу при ГІСП та прогресуючo= 0;й НКК становить 50 мг перорал= 100;но один раз на добу за графіком 4 тижні ліку = 74;ання з подальшою перервою в 2 тижні (граф= 110;к 4/2) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Сунітініб можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

Реко = 84;ендована доза при ад’ювантніl= 1; терапії НКК

Реко = 84;ендована доза сунітінібу при ад’юван = 90;ній терапії НКК становить 50 мг перорал= 100;но один раз на добу за графіком 4 тижні ліку = 74;ання з подальшою перервою в 2 тижні (граф= 110;к 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сун= 110;тініб можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

Реко = 84;ендована доза при НПП= 047;

Рекомендов= ана доза сунітінібу при НППЗ ста= 085;овить 37,5 мг перорально один раз на добу до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Сунітініб можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

Моди = 92;ікація дози в разі виникнення побічних реакцій

Реко = 84;ендоване зниження дози сунітінібу = 74; разі виникнення побічних реакцій наведено в таблиці 1. У таблиці 2 наведено рекомендовk= 2;ні модифікаціo= 1; дозування сунітінібу = 74; разі виникнення побічних реакцій.

       &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;          Таблиця 1

Реко&#= 1084;ендоване зниження дози сунітінібу&nb= sp;в разі виникнення побічних реакцій

Пока&#= 1079;ання

ГІСП

НКК

НППЗ

Прог&#= 1088;есуюча НКК

Ад’ю&#= 1074;антна терапія НКК

Перше зниження дози

37,5 мг один раз на добу

37,5 мг один раз на добу

37,5 мг один раз на добу

25 мг один раз на добу

Друге зниження дози

25 мг один раз на добу

25 мг один раз

на добу

НЗ

НЗ

 

 

       &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;          Таблиця 2

Реко&#= 1084;ендовані модифікаці= 111; дозування сунітінібу в разі виникнення побічних реакцій

Побі&#= 1095;на реакція

Тяжк&#= 1110;сть

Моди&#= 1092;ікації дозування сунітінібу

 

Гепатотl= 6;ксичність

(див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Ступінь 3

·   &nbs= p;     Перерв&= #1072;ти до полегшення до ступеня 0–1 або до вихід&= #1085;ого рівня.

·   &nbs= p;     Віднов&= #1080;ти застосуван= 085;я у зниженій дозі.

·   &nbs= p;     Остато&= #1095;но припинити застосуван= 085;я при рецидиві ступеня 3.

  

Ступінь 4

·   &nbs= p;     Остато&= #1095;но припинити застосуван= 085;я.

  

Серцево- = 89;удинні захворюван= 085;я

(див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Безсимпm= 0;омна кардіоміоп= 072;тія (ФВЛШ більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від вихідного рівня або нижча від нижньої меж&#= 1110; норми, якщо дані про вихідний рівень відс&#= 1091;тні)

·   &nbs= p;     Перерв&= #1072;ти до полегшення &#= 1076;о ступеня 0–1 або до вихід&= #1085;ого рівня.

·   &nbs= p;     Віднов&= #1080;ти застосуван= 085;я у зниженій дозі.

 

 

ЗСН з клінічними проявами

·   &nbs= p;     Остато&= #1095;но припинити застосуван= 085;я.

  

Артеріаl= 3;ьна гіпертензі= 103; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Ступінь 3

·   &nbs= p;     Перерв&= #1072;ти до полегшення до ступеня 0–1 або до вихід&= #1085;ого рівня.

·   &nbs= p;     Віднов&= #1080;ти застосуван= 085;я у зниженій дозі.

 

Ступінь 4

·   &nbs= p;    Остаточ= но припинити застосуван= 085;я.

 

Випадки кровотечі

(див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Ступеня 3 або 4

·   &nbs= p;     Перерв&= #1072;ти до полегшення до ступеня 0–1 або до вихід&= #1085;ого рівня.

·   &nbs= p;     Віднов&= #1080;ти застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної ре&#= 1072;кції.

  

Тромботl= 0;чна мікроангіо= 087;атія

(див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-яко = 75;о ступеня

·   &nbs= p;     Остато&= #1095;но припинити застосуван= 085;я.

 

Протеїнm= 1;рія або нефротични= 081; синдром (див.= розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Від 3 грамів білка в сечі протягом 24 годин за відсутност= 110; нефротично= 075;о синдрому

·   &nbs= p;     Перерв&= #1072;ти до полегшення до ступеня 0–1 або до вихід&= #1085;ого рівня.

·   &nbs= p;     Віднов&= #1080;ти застосуван= 085;я у зниженій дозі.

 

Нефротиm= 5;ний синдром або рециди = 74;и протеїнурі= 111; – від 3 грамів білка в сечі протягом 24 г&= #1086;дин, незваж= ;аючи на зниження дози

·   &nbs= p;     Остато&= #1095;но припинити застосуван= 085;я.

  

Дерматоl= 3;огічна токсичніст= 100;, мультиформ= 085;а еритема, син&= #1076;ром Стівенса –Джонсона, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, некротични= 081; фасциїт

(див. розд&#= 1110;л «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-яко = 75;о ступеня

·   &nbs= p;     Остато&= #1095;но припинити застосуван= 085;я.

  

Синдром зворотної задньої лейкоенцеф= 072;лопатії

(див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-яко = 75;о ступеня

·   &nbs= p;     Остато&= #1095;но припинити застосуван= 085;я.

 

Остеонеl= 2;роз щелепи

(див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-яко = 75;о ступеня

·   &nbs= p;     Безпек&= #1072; відновленн= 103; застосуван= 085;я сунітінібу після загоєння остеонекро= 079;у не встановлен= 072;.

·   &nbs= p;     Віднов&= #1080;ти застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної ре&#= 1072;кції.

 

Погіршеl= 5;ня загоєння ран (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-яко = 75;о ступеня

·   &nbs= p;     Безпек&= #1072; відновленн= 103; застосуван= 085;я сунітінібу після відновленн= 103; загоєння ран не встановлен= 072;.

·   &nbs= p;     Віднов&= #1080;ти застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної ре&#= 1072;кції.

 

 

Моди = 92;ікація дози при взаємодії з лікарськимl= 0; засобами

Силь = 85;і інгібітори CYP3= A4

Потр = 10;бно вибрати альтернатиk= 4;ний супутній препарат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. У разі, якщо уникнути од = 85;очасного застосуванl= 5;я сунітінібу із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 не вдаєтьс = 03;, слід розгля = 85;ути можливість зниження дози сунітінібу до мінімальноo= 1; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»): 37,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою п = 77;рервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг перорально один раз на добу при НППЗ.

Силь = 85;і індуктори CYP3A4=

Потр = 10;бно вибрати альтернатиk= 4;ний супутній препарат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. У разі, якщо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сунітінібу із сильним індуктором CYP3= A4 не вдається, слід розглянути можливість підвищення дози сунітінібу до максимальнl= 6;ї: 87,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 ти&#= 1078;ні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг один раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити щод = 86; появи ознак побічних реакцій (диk= 4;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

 

Моди = 92;ікація доз= 080; для пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією захворюванl= 5;я нирок, які пе&#= 1088;ебувають на гемодіалізo= 0;

Паці = 08;нтам із ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіал = 10;зі, корекція початкової дози не потр= 110;бна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію препарату у пацієнтів і = 79; ТСНН, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок, наступні дози можуть бути поступово збільшені н = 77; більше ніж у 2 рази на основі дани = 93; з безпеки та переносимоl= 9;ті (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

 

Діти

Безп = 77;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я сунітінібу дітям не встановленo= 0;.

 =

Пере = 76;озування<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'>

Ліку = 74;ання передозуваl= 5;ня препаратом повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів. Специфічниl= 1; антидот для передозуваl= 5;ня препаратом відсутній. Якщо існуют = 00; показання, виведення препарату, який не абсорбувавl= 9;я, повинно бут = 80; досягнуто ш = 83;яхом блювання аб = 86; промивання шлунка. Були повідомленl= 5;я про випадкове передозуваl= 5;ня, ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю без = 87;еки сунітінібу або ж без побічних реакцій. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х смертність спостерігаl= 3;ася вже при введ= 077;нні 5 добових до = 79; 500 мг/кг (3000 мг/м2) у щурів. При цій дозі ознаки токсичностo= 0; включали порушення координаціo= 1; м’язів, трем= 090;іння голови, гіпоактивнo= 0;сть, виділення з очей, пілоерекціn= 2; та шлунково-ки = 96;кові розлади. Смертність = 10; аналогічні ознаки токс = 80;чності спостерігаl= 3;ися при менших дозах при введенні протягом більш тривалого п = 77;ріоду.

 

Побі = 95;ні реакції

Найб = 10;льш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям сунітінібу, = 211; це ниркова недостатніl= 9;ть, серцева недостатніl= 9;ть, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливl= 0; (наприклад, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, крововиливl= 0; в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивіднl= 0;х шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалиl= 9;я у процесі досліджень за участю пацієнтів з = 053;КК, ГІСП та прогресуючl= 0;ми нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози) належать зниження апетиту, зміни сприй = 85;яття смаку, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, стомлюваніl= 9;ть, розлади з боку травного тракту (діар= 077;я, нудота, стоматит, диспепсія т = 72; блювання), знебарвленl= 5;я шкіри та синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії. Протягом подальшого лікування інтенсивніl= 9;ть цих симптомів може знижуватисn= 3;. Під час лікування може розвинутисn= 0; гіпотиреоз. До поширени = 93; побічних реакцій на л= 110;карський засіб належать розлади з боку систем = 80; крові (наприклад, нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були роз= 094;інені як можливо пов’язані і = 79; сунітінібоl= 4;, належать поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, дисеміноваl= 5;е внутрішньоl= 9;удинне згортання, перитонеалn= 0;на кровотеча, недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, пневмотораl= 2;с, шок та рапто= 074;а смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомлялl= 0; у пацієнтів із гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами, метастатичl= 5;ими нирковокліm= 0;инними карциномамl= 0; та прогресуючl= 0;ми нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози. Інформацію про ці побічні реакції бул = 86; взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами сис = 90;ем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включ = 72;є побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися в рамках клі= 085;ічних досліджень = 91; післяреєстl= 8;аційний період. У межах кожно = 11; групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження се = 88;йозності. Частота визначаєтьl= 9;я як дуже част= 086; (≥1/10), часто (від&n= bsp;≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від&nb= sp;≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацієn= 2;).

Побічні реакції, зареєстровk= 2;ні в процесі клінічних досліджень

 

Інфекції та інвазії=

Часто: вірусні інфекціїa, респіраторl= 5;і інфекційні захворюванl= 5;яb,*, абсцесс,*, грибкові інфекціїd, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, інфекції шк = 10;риe (та флегмона), сепсисf,*.=

Нечасто: некротич= ний фасциїт*, бактеріальl= 5;і інфекціїg.<= /o:p>

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи

Дуже часто: нейтропен&= #1110;я, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, лейк= 086;пенія.

Часто: лімфопен= ія.

Нечасто: панцитоп= енія.

Рідко: тромботи= чна мікроангіоl= 7;атіяh,*.

З боку імунно = 11; системи

Нечасто: гіперчут= ливість.

Рідко: ангіонев= ротичний набряк.

З боку ендокринноo= 1; системи

Дуже часто: гіпотирео&#= 1079;.

Нечасто: гіпертир= еоз.

Рідко: тиреоїди= т.

З боку метаболізмm= 1; та травленн = 03;

Дуже часто: зниження апетитуi.

Часто: дегідратацo= 0;я, гіпоглікемo= 0;я.

Рідко: синдром лізису пухлини*.

З боку психік = 80;

Дуже часто: безсоння.=

Часто: депр = 77;сія.

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочеl= 5;ня, головний біль, порушення с = 87;рийняття смакуj.

Часто: периферичнk= 2; невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезo= 0;я.

Нечасто: внутрішн= ьочерепний крововилив*, інсульт*, тра&#= 1085;зиторна ішемічна атака.

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії*.

Невідомо: <= /i>гіперамо= ніємічна енцефалопаm= 0;ія.

З боку органі = 74; зору

Часто: періорбітаl= 3;ьний набряк, набряк пові = 82;, посилена сльозотеча.

З боку серця=

Часто: ішемія міокардаk,*, зниження фракції викидуl.

Нечасто: застійна серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міо = 82;ардаm,*, серцева недостатніl= 9;ть*, кардіоміопk= 2;тія*, перикардіаl= 3;ьний випіт, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Рідко: недостат= ність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу пірует.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

Часто: тромбоз глибоких ве = 85;, припливи, гіперемія.=

Нечасто: кровотеч= а з пухлини*.

Невідомо: аневриз&= #1084;и та артеріальнk= 2; дисекція*.

З боку дихаль = 85;ої системи органів грудної клітки та середостінl= 5;я

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному н = 72;вантаженні, біль у роті та горліn (а також у горл= 110; та гортані), закладенісm= 0;ь носа, сухіст= 100; слизової носа.

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатніl= 9;ть*.

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматитo, біль у живот= 110;p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запо= 088;.

Часто: гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, дис= 092;агія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт = 91; животі, рект= 072;льна геморагія, кровотеча з ясен, виразк= 080; у роті, прокталгія, хейліт, геморой, гло= 089;одинія, біль у роті, сухість у роті, метеор= 080;зм, дискомфорт = 91; роті, відрижка.=

Нечасто: шлунково= -кишкова (та кишкова) перфорація= q,*, панкреатит, анальна нориця, колі= 090;r.

З боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів

Нечасто: печінков= а недостатніl= 9;ть*, холецистит= s,*, порушення функції печінки.

Рідко: гепатит.<= /o:p>

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіриt, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висипанняu, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто: лущення шкіри, шкірн= 110; реакціїv, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербі= 078;, гіперпігмеl= 5;тація шкіри, ураження шк = 10;ри, гіперкератl= 6;з, дерматит, ураження нігтівw.

Рідко: мультифо= рмна еритема*, синдром Стівенса – Д= 078;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз*.

З боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучних тканин

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто: кістково= -м’язовий біль, м’язов= 110; спазми, міал= 075;ія, слабкість у м’язах.

Нечасто: остеонек= роз щелепи, нориця*.

Рідко: рабдоміо= ліз*, міопатія.=

З боку нирок т= 072; сечовивіднl= 0;х шляхів

Часто: ниркова недостатніl= 9;ть*, гостра ниркова нед = 86;статність*, хроматурія, протеїнуріn= 3;.

Нечасто: кровотеч= а із сечовивіднl= 0;х шляхів.

Рідко: нефротич= ний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введе = 85;ня препарату<= /i>

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;x (та загальна слабкість), набрякy (на= бряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк), гарячка.

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб.

Нечасто: порушенн= я загоєння.=

Лабораторн&= #1110; дослідженнn= 3;

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення рівня ліпаз = 80;, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, зниження рівня гемог = 83;обіну, підвищення рівня амілазиz, підвищення рівня АЛТ, пі&#= 1076;вищення рівня АСТ, пі&#= 1076;вищення рівня креатиніну = 74; крові, підви= 097;ення артеріальнl= 6;го тиску, підвищення = 88;івня сечової кислоти у кр= 086;ві.

Нечасто: підвищен= ня рівня креатинфосm= 2;окінази в крові, підвищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в крові.

*Включаюч= ;и летальні випадки.

Поєднано такі термін = 80;:

а Назофарин= ;гіт та герпес ротової порожнини.=

b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія т = 72; інфекції дихальних шляхів.

c Абсm= 4;ес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= 077;с ясен, абсцес печінки, абсцес підшлунковl= 6;ї залози, абсцес промежини, периректалn= 0;ний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

d Кандидоз стравоходу = 10; кандидоз ротової пор = 86;жнини.

е Целюліт та інфекції шкіри.

f Сепсис і септичний шок.

g Абсцес черевної порожнини, абдомінальl= 5;ий сепсис, дивертикулo= 0;т і остеомієліm= 0;.

h Троl= 4;ботична мікроангіоl= 7;атія, тромботичнk= 2; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура та гемолітико- = 91;ремічний синдром.

i Зниження апетиту та анорексія.=

j Зміни відчуття смаку, втрат= 072; відчуття см = 72;ку та порушенн = 03; відчуття смаку.

k Гост = 88;ий коронарний синдром, стенокардіn= 3;, нестабільн&= #1072; стенокардіn= 3;, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.=

l Зменшення= ;/відхилення від норми фракції вик = 80;ду.

m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомl= 5;ий інфаркт міокарда.=

n Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

o Стоматит і афтозний стоматит.=

p Біль у животі, біль у нижні= 093; та верхніх відділах живота.

q Шлунково= -кишкова перфорація та кишкова п= 077;рфорація.

r Коліт та ішемічни = 81; коліт.

s Холецист= ит та акалькульоk= 9;ний холецистит.

t Жовтушні= сть шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментаціo= 1;.

u Псоl= 8;іазоподібн= 080;й дерматит, ексфоліатиk= 4;ний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, фолік= 091;лярний висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип і висипання з = 10; свербежем.=

v Шкірні реакції та захворюванl= 5;я шкіри.

w Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

x Втома і астенія.

y Набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк.

z Підвищенн= ;я рівня амілази.

 <= /p>

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомленl= 5;я про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на тлі нейтропеніo= 1; та без неї), у тому числі з летальним наслідком. З= 072;фіксовано випадки некротичноk= 5;о фасциїту, у тому числі очеревини, які в окреми= 093; випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Розлади системи крові та лімфатичноo= 1; системи. Про зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 повідомлялl= 0; відповідно = 91; 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 16&nbs= p;% та 1,6 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитіk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігаl= 3;и відповідно = 91; 3,7 % та 0,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 8,2&nb= sp;% та 1,1 % пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % паці&#= 1108;нтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пові = 76;омляли про кровотечі у 18 % пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, п&#= 1086;рівняно із 17 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 39 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікуван = 85;я раніше не лікованої НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі п = 86;рівняно з 11 % пацієнтів, які отримували інтерферон-^= 5; (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пацієнтів, які отримували сунітініб, п= 086;рівняно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спосте= 088;ігали кровотечі 3  = 89;тупеня або вище. У 26 % пацієнтів з тих, хто отри&#= 1084;ував сунітініб для лікування рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі. Про кровоте = 95;і, за винятком епістаксисm= 1;, повідомлялl= 0; у 21,7 % пацієнтів, які отримували сунітініб, у &#= 1076;ослідженні фази 3 НППЗ порівняно з 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. &= #1088;озділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП спостерігаl= 3;и крововиливl= 0; з пухлини.

Розлади імунної системи. Повідом&= #1083;яли про реакції гіперчутлиk= 4;ості, у тому числі ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи. Повідомл= яли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозm= 1; у 7 пацієнті = 74; (4 %), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), який отримував сунітініб, т= 072; у 3 пацієнтів (<1 %) у групі ІФН-α у дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) були зареєстровk= 2;ні у 4 пацієнті = 74; з рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК (2 %). Загалом 7 % пацієнтів з НКК мали або клінічні, аб= 086; лабораторнo= 0; дані про гіпотиреоз, що розвинув = 89;я під час лікування. Набутий гіпотиреоз = 89;постерігав&#= 1089;я у 6,2 % пацієнтів з ГІСП, що отри&#= 1084;ували сунітініб, п= 086;рівняно з 1 % у групі плацебо. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ гі&= #1087;отиреоз був зареєстровk= 2;ний у 6 пацієнтів (= 7,2 %), які отримували сунітініб, і &#= 1074; 1 пацієнта (1,2 %), який отримував п = 83;ацебо.

У дво= 093; дослідженнn= 3;х серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективl= 5;ий моніторинг функції щитовидної залози; сунітініб н = 77; схвалений для лікування р = 72;ку молочної залози. У одн&#= 1086;му дослідженнo= 0; гіпотиреоз було зареєстровk= 2;но у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували сунітініб, т= 072; у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівня ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 1 (0,9 %) пацієнт= 082;и, що отримувала сунітініб, т= 072; не спостері = 75;алося у пацієнток, що отримували стандартне лікування. Н= 077; повідомлялl= 6;ся про гіпертиреоk= 9; у пацієнток, що отримували сунітініб, і &#= 1074; 1 (1,0 %) пацієнтк = 80;, що отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженнo= 0; гіпотиреоз = 89;постерігав&#= 1089;я у 31 (13 %) пацієнтки, я= 082;а отримувала сунітініб, т= 072; у 2 (0,8 %) пацієнток, щ= 086; отримували капецитабіl= 5;. Збільшення ТТГ в крові було зареєс = 90;ровано у 12 (5 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, т= 072; не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, що отримували капецитабіl= 5;.

Гіпе = 88;тиреоз спостерігаk= 4;ся у 4 (1,7 %) пацієнт= 086;к, що отримували сунітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток, що отримували капецитабіl= 5;. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігаl= 3;ося у 3 (1,3 %) пацієнток, щ= 086; отримували сунітініб, і не спостерігаl= 3;ося у пацієнток групи капец = 80;табіну. Підвищений рівень Т4 спостерігаk= 4;ся у 2 (0,8 %) пацієнток, щ= 086; отримували сунітініб, т= 072; у 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т3 спостерігаk= 4;ся у 1 (0,8 %) пацієнтки, щ= 086; отримувала сунітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Усі реакції = 079; боку щитовидної залози були 1–2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Розлади метаболізмm= 1; та травлення. У пацієнтів і = 79; НППЗ спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення гіпоглікемo= 0;ї порівняно з пацієнтами = 79; метастатичl= 5;ою НКК та ГІСП. Проте більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних д = 86;сліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджув = 72;ним лікуванням.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я було отримано небагато повідомленn= 0; (< 1 %), деякі з летальним наслідком, про пацієнт = 10;в із судомним = 80; нападами та радіологічl= 5;ими даними про синдром зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії. Судомні напади спостерігаl= 3;ися у пацієнтів за наявност = 10; або відсутн = 86;сті радіологічl= 5;их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Порушення функції серця. У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про зменшен = 85;я ФВЛШ на ≥ 20 % і нижче нижньої меж = 10; норми приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітініб, у 4 % пацієнтів з рефрактернl= 6;ю до цитокіну = 053;КК та у 2 % пацієнтів з ГІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючl= 0;ми і часто поліпшуютьl= 9;я під час продовженнn= 3; лікування. В дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК у 27 % пацієнтів, щ= 086; отримували сунітініб, т= 072; у 15 % пацієнтів, щ= 086; отримували ІФН-α, спостерігаl= 3;и зменшення р = 10;вня ФВЛШ нижче нижньої меж = 10; норми. У двох &= #1087;ацієнтів (< 1 %), які отримували сунітініб, було діагностовk= 2;но ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП повідомлялl= 6;ся про серцеву недостатніl= 9;ть, ЗСН або недостатніl= 9;ть лівого шлуночка: у 1,2 = % – із групи застосуванl= 5;я сунітінібу, = 091; 1 % – із групи плацебо. В основному дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП (N =3D 312) порушення функції серця з лета= 083;ьним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігаl= 3;и у 1 % пацієнтів у кожній груп = 10; дослідженнn= 3; (у групах сунітінібу та плацебо). У дослідженнo= 0; фази 2 серед пацієнтів з рефрактернl= 0;м до цитокіну НКК у 0,9 % хворих спостерігаl= 3;и летальний інфаркт міокарда, пов’язаний = 79; препаратом, = 072; у дослідженнo= 0; фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % з групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, яки= 081; одержував с = 91;нітініб, мав летальн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть, пов’язану з препаратом.

С&= #1091;динні порушення<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'>

Артеріал= ьна гіпертензіn= 3;

У клінічних дослідженнn= 3;х дуже часто повідомлялl= 6;ся про артеріа = 83;ьну гіпертензіn= 2;. Дозу сунітінібу знижували а = 73;о його застосуванl= 5;я тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;и артеріальнm= 1; гіпертензі&#= 1102;. У жодного з цих пацієнтів застосуванl= 5;я сунітінібу не було припинено о = 89;таточно. Серйозна ар = 90;еріальна гіпертензіn= 3; (систолічни&= #1081; тиск > 200 мм рт. ст. або діаст&#= 1086;лічний тиск 110 мм рт. ст.) спостерігаl= 3;ася у 4,7 % пацієнтів і = 79; солідними пухлинами. А= 088;теріальна гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася приблизно у 33,9 % пацієнтів, які отримували сунітініб д = 83;я лікування раніше не лікованої НКК, порівня= 085;о з 3,6 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйоз= 085;у артеріальнm= 1; гіпертензі&#= 1102; спостерігаl= 3;и у 12 % пацієнтів, я= 082;і раніше не отримували лікування, і у < 1 % пацієнтів, які отримували ІФН‑α. Артер = 10;альну гіпертензіn= 2; було зареєстровk= 2;но у 26,5 % пацієнті= ;в, які отримували сунітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, по= рівняно з 4,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Про &#= 1089;ерйозну артеріальнm= 1; гіпертензі&#= 1102; повідомлялl= 6;ся у 10 % пацієнті&= #1074; з НППЗ, які отримували сунітініб, т= 072; у 3 % пацієнті&#= 1074; з групи плацебо.

 <= /o:p>

Венозна тромбоембоl= 3;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х ГІСП та НКК повідомлялl= 6;ся про реакції = 091; вигляді венозної тр = 86;мбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0 % пацієнтів із солідним = 80; пухлинами, які отримували сунітініб.=

У дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП випадки венозної тр = 86;мбоемболії спостерігаl= 3;ися у 7 пацієнтів (3 %), які отримували сунітініб, т= 072; у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбо = 79; глибоких ве = 85; (ТГВ) 3 ступеня та 2–1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припин = 80;ли лікування після першого випадку ТГВ.

Трин = 72;дцять пацієнтів (3 %), які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3 раніше не ліковано = 75;о НКК, та 4 пацієнти (2 %) з= 2 досліджень рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК, повідомлялl= 0; про венозну тромбоембоl= 3;ію. Дев'ять із цих пацієнтів мали емболі = 02; легеневої артерії 1–2 ступеня і 8–4 ступеня. Вісім із цих пацієнтів мали ТГВ 1–1 ступеня, 2–2 ступеня, 4–3 ступеня та 1–4 ступеня. Оди= 085; пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженнo= 0; рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отри&#= 1084;ували ІФН-α, було зареєстровk= 2;но 6 (2 %) випадків венозної тромбоембоl= 3;ії; у 1 пацієнта (< 1&= nbsp;%) спостерігаk= 4;ся ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнті&= #1074; (1 %) – емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Пові = 76;омлялося про венозну тромбоембоl= 3;ію у 1 (1,2 %) пацієнт= 072; групи сунітінібу та у 5 (6,1 %) пацієнтів групи плацебо у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Два з пацієнтів групи плацебо мал = 80; ТГВ: 1–2 ступеня і 1–3 ступеня.

У реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ГІСП, НКК, НПП&= #1047; не повідомлялl= 6;ся про випадки = 079; летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігаl= 3;ися в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Випа = 76;ки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії спостерігаl= 3;и приблизно у 3,1 % пацієнтів з ГІСП та приблизно у 1,2 % пацієнтів з НКК, які отр&= #1080;мували сунітініб у дослідженнn= 3;х фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3, не повідомлялl= 6;ся про емболію легеневої артерії. Рідкі випад = 82;и з летальним наслідком спостерігаl= 3;и в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Паці = 08;нти з емболією легеневої артерії про = 90;ягом попередніх 12 місяців бул = 80; виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х фази 3, поруше&= #1085;ня з боку леген= 100; (задишка, плевральниl= 1; випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 17,8 % пацієнтів з ГІСП, прибл&#= 1080;зно у 26,7 % пацієнтів з НКК і у 12 % пацієнтів з НППЗ.

Приб = 83;изно у 22,2 % пацієнті = 74; із солідним = 80; пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у = 082;лінічних дослідженнn= 3;х, спостерігаl= 3;и порушення з боку легень.

Порушення з боку шлунково-ки = 96;кового тракту. Панкреат= ит спостерігаk= 4;ся нечасто (< 1 %) у пацієнтів, які отримували сунітініб д = 83;я лікування ГІСП або НКК. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ н= 077; повідомлялl= 6;ся про панкреатит, пов'язаний і= 079; препаратом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пові = 76;омлялося про шлунково-ки = 96;кові кровотечі з летальним наслідком у 0,98 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінки та жовчовивідl= 5;их шляхів. Повідомл&#= 1103;ли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Розлади з боку шкіри т= 072; підшкірної тканини. Зафіксов= ано випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною після припинення лікування сунітінібоl= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Розлади кістково-м’ = 03;зової системи та сполучних тканин. Повідомл= яли про випадки міопатії та/або рабдо= 084;іолізу, деякі з них супроводжуk= 4;ались гострою нирковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; симптомами м’язової токсичностo= 0; слід надавати допомогу згідно з діючими ста = 85;дартами медичної практики.=

Пові = 76;омляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних = 79; некрозом та = 088;егресією пухлини, що у окремих випадках пр = 80;зводили до смерті.

У пацієнтів, які застосо = 74;ували сунітініб, були описан = 10; випадки розвитку ос = 90;еонекрозу щелепи, переважно у разі наявно = 89;ті факторів ризику розвитку остеонекроk= 9;у щелепи (зокрема вплив внутрішньоk= 4;енних бісфосфонаm= 0;ів та/або наявність в анамнезі захворюванn= 0; зубів, що потребувалl= 0; інвазивногl= 6; стоматологo= 0;чного втручання) (д&#= 1080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лабораторн&= #1110; дослідженнn= 3;. Дані, отримані з доклінічниm= 3; досліджень (in vitro та = in vivo) препарату у дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічуваm= 0;и процес реполяризаm= 4;ії потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збіл = 00;шення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спосте = 88;ігали у 0,5 %, а зміни щ = 86;до початкових значень більше ніж н= 072; 60 мсек спосте&= #1088;ігали у 1,1 % з 450 пацієнтів і = 79; солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сун= 110;тініб у концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевт = 80;чні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригованиl= 1; за формулою Фредеріка).

Подо = 74;ження інтервалу QTc вивчали у дослідженнo= 0; за участю 24 пацієнтів в = 10;ком від 20 до 87 рокі= ;в зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями на пізніх стадіях. Результати цього дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що сунітіні = 73; впливав на інтервал QTc (визначаєть = 89;я як середня з= 084;іна, скоригованk= 2; за плацебо, >10 мсек з 90 % дові= рчим інтервалом [ДI] верхня межа >15 мсек) при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї (день 3) з викор= ;истанням методу поправки на нульовий рі = 74;ень протягом доби і при концентрацo= 0;ї, що перевищу = 08; терапевтичl= 5;у (день 9), з викоl= 8;истанням обох методі = 74; поправки на нульовий рівень. Жоде= 085; пацієнт не мав інтерва = 83;у QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігаk= 4;ся у день 3 через = 24 години післ = 03; отримання дози (тобто при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї в плазмі крові, очікуваній після рекомендовk= 2;ної початкової дози 50 мг) з використанl= 5;ям методу попр = 72;вки на нульовий рівень протягом доби, клініч= 085;е значення цього висновку незрозумілk= 7;.

За результатаl= 4;и комплексноo= 1; оцінки сері = 81;них ЕКГ у періоди, що відповідаюm= 0;ь терапевтичl= 5;им або вищим за терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ї препарату, у жодного з пацієнтів у = 087;опуляції, що підлягає оцінці, або рандомізовk= 2;них пацієнтів (ITT), не спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологo= 0;чними критеріями для побічни = 93; явищ [CTCAE], версі&#= 1103; 3.0).

При терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях у плазмі крові максимальнk= 2; середня різниця щод = 86; початковогl= 6; значення інтервалу QTcF (кориговано = 75;о за формулою Фредеріка) становила 9  = 84;сек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;у, максимальнk= 2; середня різниця щод = 86; початковогl= 6; значення інтервалу QTcF становила 15,4 &= #1084;сек (90 % ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксk= 2;цин (400 мг), який вик= 086;ристовувал&= #1080; як позитивний контроль, по= 082;азав максимальнm= 1; середню різницю щод = 86; початковогl= 6; значення інтервалу QTcF у= ; 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на ін= 090;ервал QTc більше ніж 2 = ;ступеня (CTCAE, версія 3.0) (ди = 74;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Довгостр= окова безпека під час лікування Н = 50;К

Довг = 86;строкову безпеку сунітінібу = 91; пацієнтів з НКК аналізувалl= 0; в 9 завершених клінічних дослідженнn= 3;х, проведених = 91; режимах тер = 72;пії першої ліні = 11;, рефрактернl= 6;го до бевацизу = 84;абу та рефрактернl= 6;го до цитокіну = 083;ікування у 5739 пацієнтів= ;, з яких 807 (14 %) отр&= #1080;мували лікування від 2 до 6 років= ;. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібоl= 4;, більшість побічних ре = 72;кцій, пов’язаних = 79; препаратом, спочатку розвивалисn= 3; в перші 6 міс= 103;ців – 1 рік, а потім залишалися стабільнимl= 0; або їх частота зменшувалаl= 9;я з часом, за винятком гіпотиреозm= 1;, який поступ = 86;во прогресуваk= 4; з часом, а нові випадк = 80; виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітінібоl= 4; не було пов'язане з новими типами побі = 95;них реакцій, пов’язаних = 79; препаратом.

Діти

Було проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо перора = 83;ьного застосуванl= 5;я сунітінібу = 79; підвищенняl= 4; дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких – пац= ;ієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 рокіk= 4;) та 5 – молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до= ; 21 року), з рефрактернl= 0;ми солідними пухлинами, б= 110;льшість із яких мали первинний діагноз пухлини гол = 86;вного мозку. Усі учасники дослідженнn= 3; відзначали небажані реакції, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (ступінь токсичностo= 0; ≥ 3) та включали кардіотоксl= 0;чність. Найбільш ча = 89;тими побічними р = 77;акціями були токсичні прояви з бок= 091; шлунково-ки = 96;кового тракту, нейтропеніn= 3;, підвищена втомлюваніl= 9;ть, підвищення рівня АЛТ. Ри&#= 1079;ик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які по&#= 1087;ередньо отримували опроміненнn= 3; ділянки серця та застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5;и, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосов = 91;вали антрацикліl= 5;и або які не отримували = ;опроміненн = 03; ділянки серця, було встановленl= 6; максимальнm= 1; переносиму дозу.

Ад’ювант= на терапія НКК

Безпека сунітінібу оцінюваласn= 0; у S-TRAC, рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, в якому пацієнти, як= 110; перенесли нефректоміn= 2; при НКК, отримували сунітініб п = 86; 50 мг на добу за графіком 4/2= (N =3D 30= 6) або плацебо (N =3D 30= 4). Середня тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13−14,9) для сунітінібу = 10; 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна пре = 87;арату через побічну реакцію відбулась у 28 % пацієнтів, що отримували сунітініб. П= 086;бічні реакції, що призводять = 76;о відміни препарату у > 2 % пацієнтів, включають долонно-під = 86;шовний синдром і втому/астен = 10;ю. Перерва у застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу спостерігаl= 3;ась у 54 %, а зменшення дози – у 46 % пацієнтів, які отримували сунітініб. У таблиці 3 узагальненl= 6; побічні реакції у пр= 086;цесі S-TRAC.

 

       &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp; Таблиця 3

Побічні реакції, про які повідомлял= 080; у ≥ 10 % пацієн= тів із НКК, які отримували сунітініб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали пл&#= 1072;цебо у S-TRAC*

 

Ад’юванm= 0;на терапія НКК

Побічна реакція

С= ;унітініб (N =3D 306)

Плацебо (N =3D 304)

В= ;сі ступені,

%

С= ;тупінь 3–4,

%

В= ;сі ступені,

%

С= ;тупінь 3–4,

%

Б= ;удь-яка побічна реакція

99

60

88

15

Р= ;озлади з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту:

мукозит/ = 89;томатита,

діарея,=

нудота,=

диспепсo= 0;я,

біль у животіb,=

блюваннn= 3;,

запор<= /p>

 

 

61

57

34

27

25

19

12

 

 

6

4

2

1

2

2

0

 

 

15

22

15

7

9

7

11

 

 

0

<1

0

0

<1

0

0

С= ;истемні:

втома/ас = 90;енія,

локалізl= 6;ваний набрякс,<= /span>

гарячка=

 

57

18

12

 

8

< 1

< 1

 

34

< 1

6

 

2

0

0

Д= ;ерматологі = 95;ні:

долонно- = 87;ідошовний синдром,

висипd,<= /o:p>

зміни кольору волосся,

знебарвl= 3;ення шкіри/пожов&#= 1090;іння шкіри,

сухість шкіри

 

50

24

22

 

18

14

 

16

2

0

 

0

0

 

10

12

2

 

1

6

 

< 1

0

0

 

0

0

С= ;ерцеві:

артеріаl= 3;ьна гіпертензі= 103;e,

набряк/п = 77;риферійний набряк

 

39

10

 

8

< 1

 

14

7

 

1

0

Н= ;еврологічн = 10;:

зміна смакових відчуттівf,

головниl= 1; біль

 

38

19

 

< 1

< 1

 

6

12

 

0

0

Е= ;ндокринна система:

гіпотирk= 7;оз/підвищен&#= 1080;й ТТГ

 

24

 

< 1

 

4

 

0

К= ;рововилив/к= 088;овотеча:

випадки кровотечі, всі частини g

 

24

 

< 1

 

5

 

< 1

М= ;етаболізм/х= 072;рчування:

анорексo= 0;я/зниження апетиту

 

19

 

< 1

 

5

 

0

Р= ;озлади з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи:

біль у кінцівках,

артралгo= 0;я

 

 

15

11

 

 

< 1

< 1

 

 

7

10

 

 

0

0

* Заг&#= 1072;льні критерії термінолог= 110;ї для побічни&#= 1093; реакцій (CTCAE), версія 3.0.

 

Скорочеl= 5;ня: ПР – побічні реакції, N – кількість пацієнтів, НКК – нирковоклі= 090;инна карцинома.

a =  Включає запалення слизової оболонки, аф&= #1090;озний стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини, виразку язика, біль у ротоглотці та біль у ротовій порожнині.

b =  Включає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині живота.

c =  Включає локалізова= 085;ий набряк, набряк обли&#= 1095;чя, набряк повік, набряк зони навколо оче&#= 1081;, припухліст= 100; обличчя та очей.

d =  Включає дерматит, псоріазопо= 076;ібний дерматит, висипання із лущеннями, висипання н&#= 1072; статевих органах, висипання, еритематоз= 085;е висипання, фолікулярн= 077; висипання, генералізо= 074;ане висипання, макулярне висипання, макулопапу= 083;ярне висипання, патологічн= 077; висипання і висипання із свербежем.

e =  Включає артеріальн= 091; гіпертензі= 102;, підвищення артеріальн= 086;го тиску, систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску, діаст&= #1086;лічного артеріальн= 086;го тиску та гіп&= #1077;ртонічний криз.

f =  Включає агевзію, гіпогевзію та дисгевзі&#= 1102;.

g =  Включає епістаксис, кровотечу з ясен, ректал&= #1100;ну кровотечу, відхаркува= 085;ня кров’ю, анал&= #1100;ну кровотечу, кровотечу з верхньої ча&#= 1089;тини шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, гематурію.

Побічні реакції ступеня 4 у пацієнтів, що отримува&#= 1083;и сунітініб, включали долонно-під&#= 1086;шовний синдром (1 %), втому (< 1 %), біль у животі (< 1 %), стоматит (< 1&nbs= p;%) та пірексію (< = 1 %).

Зміни у лабораторн= 080;х показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли сунітініб, включали нейтропені= 102; (13 %), тромбоци = 90;опенію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенію (3 %), підвищенm= 1; АЛТ (2 %), підви = 97;ену АСТ (2 %), гіпергліке= 084;ію (2 %) та гіперкаліє= 084;ію (2 %).

 

Досвід післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я

Нижч = 77;зазначені побічні реакції бул = 80; виявлені пі = 76; час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я сунітінібу. Оскільки повідомленl= 5;я про ці реакції надсилаютьl= 9;я добровільнl= 6; з популяції невизначенl= 6;го розміру, не з&#= 1072;вжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-на = 89;лідковий зв’язок з експозицієn= 2; препарату.=

Розлади системи крові та лімфатичноo= 1; системи: кровотеча, пов’язана з тромбоцитоl= 7;енією*.

Розлади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: езофагіт= .

Порушення функції гепатобіліk= 2;рної системи: холецистит, зокрема некалькульl= 6;зний холецистит.

Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутлиk= 4;ості, включаючи ангіоневроm= 0;ичний набряк.

Інфекції та інвазії: серйозна інфекція (з нейтропеніn= 8;ю або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаn= 2;ться під час застосуванl= 5;я сунітінібу, включають інфекції дихальних шляхів, сечовивіднl= 0;х шляхів, шкір= 080; та сепсис/септ = 80;чний шок.

Порушення з боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучної тканини: утворення фістул, інод= 110; пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та/= 072;бо рабдоміоліk= 9; із гострою нирковою недостатніl= 9;тю або без неї*.

Порушення з боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів: порушення функції нирок та/або ниркова нед = 86;статність*.

Порушення з боку дихальної системи: тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренознk= 2; піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну препарату.=

Судинні порушення:= артеріальнo= 0; (у тому числі аортальні) аневризми, розшаруванl= 5;я* та розриви*; артеріальнo= 0; тромбоембоl= 3;ічні явища*. Найчастіші явища включали гостре порушення мозкового к = 88;овообігу, транзиторнm= 1; ішемічну атаку та іше= 084;ічний інсульт.

Загальні розлади та розлади у місці введе = 85;ня препарату:= порушення загоєння ра = 85;.

*Включаючl= 0; деякі летальні випадки.

 

Повідомлен&= #1085;я про небажан = 10; побічні реакції

Пові = 76;омлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

 =

Термін придатностo= 0;. 2 роки.

 

Умови зберігання

Збер = 10;гати при температурo= 0; не вище 25 °С в оригінальнo= 0;й упаковці.=

Зберігат= и у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка

По 28 капсул у пластиковоl= 4;у контейнері. По 1 пластико&#= 1074;ому контейнеру = 74; картонній упаковці.=

 

Категорія відпуску. За рецептом.=

 

В&= #1080;робник

Юджіа Фарма Спешіелітіk= 9; Лімітед.

 

М&= #1110;сцезнаходж= ;ення виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльн = 86;сті

Юніт-1, Сарвей № 550, 551 та = 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал – Мал= 082;аджирі, Дістрікт Мєдчал, Телангана 500101 R= 11; Індія.

 

------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml CgMxLjAaJQoBMBIgCh4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW4SB0d1= bmdzdWgaJQoBMRIgCh4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW4SB0d1bmdzdWgaJQoBMhIgCh4IB0I= aCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW4SB0d1bmdzdWgaJQoBMxIgCh4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW= 4SB0d1bmdzdWgaJQoBNBIgCh4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW4SB0d1bmdzdWgaJQoBNRIgC= h4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW4SB0d1bmdzdWgaJQoBNhIgCh4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcg= Um9tYW4SB0d1bmdzdWgaJQoBNxIgCh4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW4SB0d1bmdzdWgaJQo= BOBIgCh4IB0IaCg9UaW1lcyBOZXcgUm9tYW4SB0d1bmdzdWgaJQoBORIgCh4IB0IaCg9UaW1lcy= BOZXcgUm9tYW4SB0d1bmdzdWgaJgoCMTASIAoeCAdCGgoPVGltZXMgTmV3IFJvbWFuEgdHdW5nc= 3VoMghoLmdqZGd4czIJaC4zMGowemxsMgloLjFmb2I5dGUyCWguM3pueXNoNzIJaC4yZXQ5MnAw= MghoLnR5amN3dDIJaC4zZHk2dmttOAByITE0RFNUaFRnZHNNRFhLQlpYNFpHYTAtR2o3MlM4U0F= rMg=3D=3D ------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.files/image001.gif Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/gif R0lGODlhBwAIAHcAMSH+GlNvZnR3YXJlOiBNaWNyb3NvZnQgT2ZmaWNlACH5BAEAAAAALAAAAAAB AAEAgAAAAAECAwICRAEAOw== ------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0 Content-Location: file:///C:/680C8F22/UA208730101_7B7B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DBDEC4.9C023BF0--