І&= #1053;СТРУКЦІЯ

д&= #1083;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

&nb= sp;

Е&= #1056;ЛОТИНІБ-ВІi= 7;ТА

(ERLOTIN= IB-VISTA)

Склад:

діюча речовина: ерло = 90;иніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу гідрохлориk= 6;у 27,32 мг, що еквівалентl= 5;о ерлотинібу 25 мг або ерлот= 080;нібу гідрохлориk= 6;у 109,27 мг, що еквівалентl= 5;о ерлотинібу 100 мг, або ерлот&#= 1080;нібу гідрохлориk= 6;у 163,90 мг, що еквівалентl= 5;о 150 мг ерлотинібу; допом= 110;жні речовини: л= 072;ктоза, моногідрат; целюлоза мікрокристk= 2;лічна; натрію крохмальглo= 0;колят (тип А); магнію стеарат;

п&= #1083;івкова оболонка: спир = 90; полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171), м= 072;крогол, тальк, метакрилатl= 5;ий сополімер (т= 080;п А), натрію гідрокарбоl= 5;ат.

&nb= sp;

Л&= #1110;карська форма. Таблетк= и, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

т&= #1072;блетки 25 мг: к= руглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; жовтуватогl= 6; кольору, з гравіюваннn= 3;м «25» з одного боку;

т&= #1072;блетки 100 мг: к= руглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; жовтуватогl= 6; кольору, з гравіюваннn= 3;м «100» з одного боку;

т&= #1072;блетки 150 мг: к= руглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; жовтуватогl= 6; кольору, з гравіюваннn= 3;м «150» з одного боку.

&nb= sp;

Ф&= #1072;рмакотерап= ;евтична група. Антинео= пластичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Ерлотиніб. Код АТX L01E B02.

&nb= sp;

Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;

Фармакоди = 85;аміка

Е&= #1088;лотиніб – інгібітор тирозинкінk= 2;зи рецептора епідермальl= 5;ого фактора росту / рецеп&#= 1090;ора 1 типу епідермальl= 5;ого фактора росту людин = 80; (EGFR, також відомого як HER= 1). Ерлотиніб с = 87;ричиняє виражене пригніченнn= 3; внутрішньоl= 2;літинного фосфорилювk= 2;ння EGFR. EGFR експресує&= #1090;ься на клітинні = 81; поверхні як нормальних, так і ракови= 093; клітин. На до&#= 1082;лінічних моделях інгібуваннn= 3; фосфотирозl= 0;ну EGFR призводить до зупинки росту / загиб&#= 1077;лі клітин. EGFR-активуючі мутації мож = 91;ть призводити до постійно= 11; активації антиапоптоk= 9;них та проліфер = 72;ційних сигнальних шляхів. Висо= 082;а ефективнісm= 0;ь ерлотинібу для блокува = 85;ня EGFR-опосередко= ваного передаваннn= 3; сигналів у таких позит = 80;вних на мутацію EGFR пухлинах пояснюєтьсn= 3; міцним зв’язуваннn= 3;м ерлотинібу = 79; ділянкою зв’язуваннn= 3; АТФ у мутова= 085;ому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передаваннn= 3; сигналів проліферацo= 0;я клітин зупиняєтьсn= 3; і відбуваєтьl= 9;я індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На &#= 1084;ишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активуют= 00; EGFR, спостерігаn= 8;ться регресуванl= 5;я пухлин.

Фармакокі = 85;етика

В&= #1089;моктування= ;

М&= #1072;ксимальна концентрацo= 0;я (C_max) ерлотині&= #1073;у у плазмі крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 4 години післ= 03; пероральноk= 5;о прийому. Дослідженнn= 3; з участю здорових до = 73;ровольців дозволило оцінити абсолютну б= 10;одоступніс&#= 1090;ь лікарськогl= 6; засобу, що становить 59 %. Експозиція після пероральноk= 5;о прийому мож = 77; підвищуватl= 0;ся під впливом їжі.

Р&= #1086;зподіл

Е&= #1088;лотиніб має середні = 81; уявний об’є = 84; розподілу 232 л і розподіляєm= 0;ься у пухлинні тканини людини. У дослідженнo= 0; з участю 4 пацієнтів (3 – = з недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; (НДКРЛ) та 1 – з раком гортані), які приймали ерлотиніб у = 076;озі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані пі = 76; час операці= 11; на 9-й день лікування, містили у тканині ерлотиніб у середньому = 74; концентрацo= 0;ї 1185 нг/г тканинl= 0;. Це відповід = 72;є загалом у середньому 63&n= bsp;% (діапазон ві= 076; 5 до 161 %) максимальнl= 6;ї плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у рівноважноl= 4;у стані. Первинні активні метаболіти були наявні = 091; пухлині в середньому = 91; концентрацo= 0;ї 160 нг/г тканини= ;, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон: 88–130&nbs= p;%) максимальнl= 6;ї плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у рівноважноl= 4;у стані. Звʼязування з білками плазми кров= 10; становить приблизно 95 %. Ерлотиніб зв’язуєтьсn= 3; із сироватковl= 0;м альбуміном та альфа-1-кисли&#= 1084; глікопротеo= 1;ном (ААG).

М&= #1077;таболізм

Е&= #1088;лотиніб метаболізуn= 8;ться у печінці пі= 076; впливом печінкових цитохромів системи цит = 86;хрому, головним чином з участю ферментів CYP3А= 4, меншою міро= 02; – CYP1А2. Позапечінкl= 6;вий метаболізм ерлотинібу відбуваєтьl= 9;я під впливом CYP= 3A4 у тонкому кишечнику; CYP1A1 = 091; легенях та CYP1В= ;1 у пухлинній тканині також можут= 00; бути задіян= 10; у метаболічнl= 6;му кліренсі ерлотинібу.

М&= #1077;таболізм відбуваєтьl= 9;я трьома шляхами:

1) О-диметилюв = 72;ння одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисненням до карбонових кислот;

2) окиснення ацетиленовl= 6;ї частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонl= 6;вих кислот;

3) ароматичне гідроксилюk= 4;ання феніл-ацети = 83;енової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-= 420 та OSI-413, що утворюютьсn= 3; в результат= 10; О-деметилюв = 72;ння одного з бічних ланцюгів, є п&#= 1086;рівнянними з ерлотинібоl= 4; за активніс = 90;ю у доклінічниm= 3; in vitro аналізах та на in vivo моде&#= 1083;ях пухлин. Вони &#= 1085;аявні у плазмі крові в конц= 077;нтраціях, що становлять <= 10 % концентрацo= 0;ї ерлотинібу, їх фармакокінk= 7;тика є подібною фармакокінk= 7;тиці ерлотинібу. = Виведення

М&= #1077;таболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально = 87;рийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться = 91; вигляді вихідної речовини. Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз з участю 591 пацієнта пр = 80; застосуванl= 5;і ерлотинібу як монотера = 87;ії показав, що середній уявний кліренс ста = 85;овить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведk= 7;ння 36,2 години. Отжk= 7;, можна очікувати, щ= 086; час до досягнення плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у рівноважноl= 4;у стані стано = 74;итиме приблизно 7–8 днів.

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика в особливих = 087;опуляціях хворих

З&= #1072; даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу не було виявлено клінічно зн = 72;чущої залежності = 84;іж прогнозоваl= 5;им уявним кліренсом т = 72; віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінk= 7;тика ерлотинібу корелювала = 79; такими показникамl= 0; у пацієнтів, як концентрацo= 0;я загального білірубіну = 74; сироватці крові, AAG та паління на даний час. Зниження кліренсу ер = 83;отинібу зафіксованl= 6; при підвищенні концентрацo= 0;ї загального = 73;ілірубіну та AAG. Клінічне= ; значення цього явища невідоме. Однак у курц= 110;в спостерігаn= 8;ться прискорениl= 1; кліренс ерлотинібу, що було підтверджеl= 5;о в ході фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози ерлотинібу 150 мг пацієнта = 84;, які не палять, і тим, які палять. Середнє гео = 84;етричне максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/ = 84;л у осіб, які палять, а середнє співвідношk= 7;ння в осіб, які не = палять, та у курців – 6= 5,2 % (95 % ДІ: 44,3–95,9; р =3D 0,031). Середнє геометричнk= 7; AUC_0-inf становило 18726 = нг • год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг = 226; год/мл у осіб, які палять, і&#= 1079; середнім співвідношk= 7;нням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7–54,3; р <0,0001). Середнє геометричнk= 7; концентрацo= 0;ї за 24 години становило 288 нг/мл у осіб, які не палят= 100;, і 34,8 нг/мл у курців із се= 088;еднім співвідношk= 7;нням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82–30,2; р =3D 0,0001)= .

У базовому дослідженнo= 0; фази ІІІ у пацієнтів курців з НДК= 056;Л мінімальна рівноважна плазматичнk= 2; концентрацo= 0;я становила 0,65 мкг/мл (n =3D 16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше / у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n=3D108). Це сm= 1;проводжува= 083;ося збільшенняl= 4; плазматичнl= 6;го кліренсу ерлотинібу на 24 %. У дослід= ;женні фази І з підвищенняl= 4; дози з участ= 102; пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідж = 77;ння, фармакокінk= 7;тичний аналіз у рів= 085;оважному стані показав дозопропорm= 4;ійне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози від 150 мг до максимал= 00;ної переносимоo= 1; дози 300 мг. Рівноважна = 84;інімальна плазматичнk= 2; концентрацo= 0;я після прийому доз = 80; 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженнo= 0; дорівнювалk= 2; 1,22 мкг/мл (n=3D17) (див. розділи «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

В&= #1088;аховуючи результати фармакокінk= 7;тичних досліджень, = 082;урцям рекомендуєm= 0;ься припинити палити під час застосу = 74;ання ерлот= 080;нібу, оскіл&= #1100;ки можливе зменшення плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї лікарськогl= 6; засобу.

З&= #1072; даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, у ра&#= 1079;і наявності о = 87;іоїдних засобів експозиція ерлотинібу збільшувалk= 2;ся приблизно н = 72; 11 %. Другий популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз проводили і = 79; залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204= пацієнтів з раком підшлунковl= 6;ї залози, які приймали ерлотиніб у комбінації = 79; гемцитабінl= 6;м. Цей аналіз показав, що коваріанти, = 103;кі впливали на кліренс ерлотинібу = 91; пацієнтів з раком підшлунковl= 6;ї залози, були практично такими ж, як і у попередні = 93; фармакокінk= 7;тичних аналізах в умовах монотерапіo= 1;. Нових ефект= 10;в коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабінm= 1; не впливає н= 072; плазматичнl= 0;й кліренс ерлотинібу.

Д&= #1110;ти

С&= #1087;еціальні дослідженнn= 3; з участю дітей не про= 074;одили.

П&= #1072;цієнти літнього віку

С&= #1087;еціальні дослідженнn= 3; з участю пацієнтів літнього віку не проводили.=

П&= #1086;рушення функції печінки

К&= #1083;іренс ерлотинібу відбуваєтьl= 9;я в основному через печінку. У пацієнтів і = 79; солідними пухлинами т = 72; помірним порушенням функції печінки (оцінка 7–9 бал= ів за шкалою Чайлда –Пʼю) середні геометричнo= 0; значення AUC_0-t = та C_max ерлотині= 073;у становили 27000 l= 5;г • год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 293= 00 нг • год/мл та = 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією пе = 95;інки, в тому числі у пацієнтів = 079; первинним р = 72;ком печінки або печінковимl= 0; метастазамl= 0;. Хоча C_max була статистичнl= 6; значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінністn= 0; не вважається клінічно значущою. Немає даних = 097;одо впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінk= 7;тику ерлотинібу. = 059; ході популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу підвищення концентрацo= 0;ї загального білірубіну = 74; сироватці крові асоці= 02;валося зі сповільненl= 6;ю швидкістю виведення ерлотинібу.

П&= #1086;рушення функції нирок

Е&= #1088;лотиніб та його метаболіти виводяться = 85;ирками в незначних кількостях, = 084;енше 9 % одноразовоo= 1; дози виводиться = 10;з сечею. У ході популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігаk= 4;ся між кліренсом ерлотинібу = 10; кліренсом креатиніну. Немає даних = 097;одо пацієнтів і = 79; кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв.

&nb= sp;

К&= #1083;інічні характерисm= 0;ики.

П&= #1086;казання.

Н&= #1077;дрібнокліт= ;инний рак легень=

П&= #1077;рша лінія лікування пацієнтів і = 79; місцевопошl= 0;реним або метастатичl= 5;им недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; з EGFR-активуючим= и мутаціями.=

Л&= #1110;карський засіб Ерлотиніб-В= 10;ста також показ = 72;ний для переведеннn= 3; на підтримуючk= 7; лікування пацієнтів і = 79; місцевопошl= 0;реним або метастатичl= 5;им недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; (НДКРЛ) з EGFR-активуючим= и мутаціями і стабільним перебігом захворюванl= 5;я після хіміотерапo= 0;ї першої ліні= 11;.

Л&= #1110;кування місцевопошl= 0;реного або метаста = 90;ичного недрібноклo= 0;тинного раку легень після неефективнl= 6;го проведення щонайменше однієї попередньоo= 1; схеми хіміотерапo= 0;ї. Пацієнтам і = 79; пухлинами без EGFR-активуючих мутацій препарат Ерлотиніб-В= 10;ста показаний, коли інші варіанти лікування н = 77; підходять для застосуванl= 5;я.

П&= #1088;и призначеннo= 0; лікарськогl= 6; засобу Ерло = 90;иніб-Віста слід враховуватl= 0; фактори, пов= 217;язані з пролонговаl= 5;ою виживаністn= 2;. Переваг щод = 86; виживаностo= 0; або інших клінічно зн = 72;чущих ефектів лікування н = 77; продемонстl= 8;овано у пацієнтів = 079; пухлинами, щ= 086; не мають рец= 077;пторів епідермальl= 5;ого фактора рос = 90;у (EGFR) за результатаl= 4;и імуногістоm= 3;імічного дослідженнn= 3;. Рак підшлу= ;нкової залози

Л&= #1110;кування метастатичl= 5;ого раку підшлунковl= 6;ї залози у комбінації = 79; гемцитабінl= 6;м. При признач= ;енні препарату Ерлотиніб-В= 10;ста слід врахов = 91;вати фактори, пов’язані з пролонговаl= 5;ою виживаністn= 2;.

П&= #1077;реваг щодо виживаностo= 0; не було продемонстl= 8;овано у пацієнтів із місцевопошl= 0;реним раком підшлунковl= 6;ї залози.

&nb= sp;

П&= #1088;отипоказан= ;ня

П&= #1110;двищена чутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента лікарськогl= 6; засобу.

&nb= sp;

В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /b>

Д&= #1086;слідження взаємодії проводили лише з участ= 102; дорослих пацієнтів.=

Е&= #1088;лотиніб та інші субстрати CYP<= /u>

Е&= #1088;лотиніб є потужним інгібітороl= 4; CYP1A1 і помірним потужним інгібітороl= 4; CYP3А4 CYP2С8, а також потужним інгібітороl= 4; глюкуронізk= 2;ції UGT1A1 in vitro. Фізіоло&#= 1075;ічне значення потужного інгібуваннn= 3; CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1= A1 у тканинах людини. При застосуванl= 5;і ерлотинібу = 79; ципрофлоксk= 2;цином, помірно потужним інгібітороl= 4; CYP1A2, експозиці= 03; ерлотинібу (AUC) збільшувалk= 2;ся на 39 %, а максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (C_max) статистичнl= 6; достовірно не змінювал = 72;ся. Подібним чином AUC активних ме = 90;аболітів збільшуєтьl= 9;я на 60 % та 48 % для AUC та C_maxвідпов&#= 1110;дно. Клінічне значення такого збіл= 00;шення експозиції не встановленk= 7;. Тому необхі = 76;но бути обережними при призначеннo= 0; ерлотинібу = 79; ципрофлоксk= 2;цином або потужни = 84;и інгібітораl= 4;и CYP1A2 (наприклад, &#= 1110;з флувоксаміl= 5;ом). Якщо спостерігаn= 2;ться побічні реакції, пов’язані з ерлотинібоl= 4;, дозу лікарськогl= 6; засобу можн = 72; зменшити.=

П&= #1086;переднє лікування ч = 80; супутнє застосуванl= 5;я ерлотинібу не призводило до зміни кліренсу пр = 86;тотипових субстратів CYP3= A4 – мідазолам = 91; та еритроміциl= 5;у. Однак відзн = 72;чалося зниження біодоступнl= 6;сті при перорал= 00;ному прийомі мідазоламу до 24 %. У ході іншого клінічного дослідженнn= 3; було доведе = 85;о, що ерлотині = 73; не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику субстрату CYP3A4/2С8 паклітаксеl= 3;у при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3= A4 малоймовірl= 5;і. Інгібуваннn= 3; глюкуронізk= 2;ції може спричи = 85;яти взаємодії з лікарськимl= 0; засобами, що є субстратамl= 0; UGT1A1 та виводяться лише за допомогою цього метаболічнl= 6;го шляху. Паціє= 085;там з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетич = 85;о зумовленимl= 0; розладами глюкуронізk= 2;ції (наприклад, синдром Жильбера) можливе збільшення концентрацo= 0;ї білірубіну = 74; сироватці крові, тому їх лікуванн= 03; вимагає обережностo= 0;.

Е&= #1088;лотиніб метаболізуn= 8;ться у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно ф = 77;рментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінкl= 6;вий метаболізм = 79; участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 = 091; легенях і CYP1В1 = 91; тканині пухлини також потен = 94;ійно сприяють метаболічнl= 6;му кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуn= 2;ться під впливом цих ферментів або є їх індукторамl= 0; чи інгібітораl= 4;и. Потужні інг= ;ібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу = 10; збільшують його концен = 90;рацію у плазмі крові. У клінічному дослідженнo= 0; одночасний прийом ерлотинібу = 79; кетоконазоl= 3;ом (200 мг перорально 2 рази на добу протягом 5 днів) – потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 – призвів д= 086; зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % C_{max).
Необхідно б=
;ути
обережними
при
призначеннo=
0;
лікарськогl=
6;
засобу
Ерлотиніб-В=
10;ста
з потужними =
110;нгібіторам&=
#1080;
CYP3А4, зокрема
протигрибкl=
6;вими
засобами
азолового
ряду
(кетоконазо
=
83;,
ітраконазоl=
3;,
вориконазоl=
3;),
інгібітораl=
4;и
протеази,
еритроміциl=
5;ом,
кларитроміm=
4;ином.
У разі розви=
090;ку
токсичностo=
0;
необхідно
зменшити до
=
79;у
ерлотинібу. =
055;отужні
індуктори
активності
CYP3А4
збільшують
метаболізм
ерлотинібу =
10;
значно
знижують
його концен
=
90;рацію
у плазмі
крові. У
клінічному
=
76;ослідженні
одночасне
застосуванl=
5;я
ерлотинібу
та
рифампіцинm=
1;
(600 мг
перорально 1
раз на добу
протягом 7
днів) –
потужного
індуктора CYP3A4 R=
11;
призводило
до зниження
медіани AUC
ерлотинібу
на 69 %. За умови
одночасногl=
6;
введення
рифампіцинm=
1;
з
одноразовоn=
2;
дозою 450 мг
ерлотинібу
середнє AUC
ерлотинібу
=
89;тановить
57,5 % такої
після
одноразовоk=
5;о
прийому
ерлотинібу
=
74; дозі
150 мг при
відсутностo=
0;
терапії
рифампіцинl=
6;м.
Слід уникат
=
80;
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
ерлотинібу
=
90;а
індукторів
CYP3А4. Пацієнтаl=
4;,
які
потребують
супутнього
лікування
ерлотинібоl=
4;
і потужним
індуктором CYP3=
A4
(таким, як
рифампіцин),
слід
розглянути
підвищення
дози
лікарськогl=
6;
засобу
Ерлотиніб-В=
10;ста
до 300 мг при
ретельному
спостережеl=
5;ні
за станом
пацієнта (у
тому числі з=
072;
функцією
нирок, печін=
082;и
і рівнем
електролітo=
0;в
сироватки к
=
88;ові).
При добрій п=
077;реносимост&=
#1110;
протягом
більше 2 тижн&#=
1110;в
дозу ерлоти
=
85;ібу
можна
збільшити д
=
86;
450 мг при
ретельному
контролі
безпеки.
Зниження
експозиції
ерлотинібу
можливе при
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
з іншими
індукторамl=
0;
CYP3A4 (наприклад,
з фенітоїно
=
84;,
карбамазепo=
0;ном,
барбітуратk=
2;ми,
лікарськимl=
0;
засобами, що
містять
звіробій).
Застосуванl=
5;я
цих лікарсь
=
82;их
засобів у
комбінації
=
79;
ерлотинібоl=
4;
вимагає
обережностo=
0;.
За
можливістю
слід призна
=
95;ити
альтернатиk=
4;ні
лікарські
засоби, що не
є потужними
індукторамl=
0;
CYP3A4.}

Е&= #1088;лотиніб та антикоаг = 91;лянти, похідні кумарину

В&= #1110;дзначено підвищення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) і кровотеч, у т&#= 1086;му числі окрем= 10; випадки з летальним наслідком, при застосуванl= 5;і ерлотинібу та антикоаг = 91;лянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулn= 3;нти групи похідних кумарину, не= 086;бхідно регулярно контролюваm= 0;и протромбінl= 6;вий час або МНВ. h= 5;рлотиніб та статини

П&= #1088;и комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і ерлотинібу та статинів може підвищуватl= 0;ся ризик виник = 85;ення статиніндуl= 2;ованої міопатії, у тому числі рабдоміоліk= 9;у, що спостерігаn= 8;ться рідко. Ерлот= иніб та пацієнти, які палять

Р&= #1077;зультати фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить н= 072; даний момен = 90;, показали, що паління зме = 85;шує AUC_inf, C_max і концентрацo= 0;ю ерлотинібу = 91; плазмі кров= 10; через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якна = 81;раніше до початку лікування ерлотинібоl= 4; у зв’язку зі зниженням концентрацo= 0;ї ерлотинібу = 91; плазмі кров= 10; при продовженнo= 0; паління. З огляду на результати дослідженнn= 3; CURRENTS, не було отримано даних на користь зас = 90;осування активним курцям вищо= 11; дози ерлотинібу 300 мг порівнян = 86; з рекомендовk= 2;ною дозою 150 мг. Дані з безпеки бул = 80; порівнянниl= 4;и для доз 300 мг тk= 2; 150 мг, однак спостерігаl= 3;ося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціа = 83;ьного захворюванl= 5;я легень та діареї у пацієнтів, я= 082;і отримували більш висок= 10; дози ерлотинібу (див. розділи &= laquo;Фармакокін= ;етика», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Е&= #1088;лотиніб та інгібітори Р-глікопрот = 77;їну

Е&= #1088;лотиніб є субстрато = 84; для транспортеl= 8;а діючих речовин Р-глікопрот = 77;їну. Одночасне з= ;астосуванн= 03; ерлотинібу та інгібіторіk= 4; Р-глікопрот = 77;їну (наприклад, циклоспориl= 5;у і верапаміл = 91;) може призвести д = 86; порушення розподілу та/або виведення е = 88;лотинібу. Наслідки та= ;кої взаємодії, зокрема для центральноo= 1; нервової системи, наприклад токсичний в = 87;лив, не встановленo= 0;. Необхідно бути обереж = 85;ими у таких ситуаціях.=

Е&= #1088;лотиніб та лікарські засоби, що впливають н = 72; рН

Е&= #1088;лотиніб характеризm= 1;ється зниженою ро = 79;чинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають н = 72; рН у верхніх відділах шл = 91;нково-кишко&= #1074;ого тракту (ШКТ), можуть впливати на розчинністn= 0; ерлотинібу = 10; його біодоступнo= 0;сть. При одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і ерлотинібу = 79; омепразолоl= 4;, інгібітороl= 4; протонної помпи, AUC ерлотинібу = 10; його C_max змен&#= 1096;увалися на 46 % та 61 % відповідно. При цьому T_max &= #1095;и період напіввиведk= 7;ння не змінювалисn= 3;. При одноча&#= 1089;ному застосуванl= 5;і ерлотинібу = 79; ранітидиноl= 4; (300 мг), антагоністl= 6;м Н₂-рецептор= ;ів, AUC ерлотинібу і його C_max зме&= #1085;шувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірl= 5;о, що збільшення = 76;ози ерлотинібу при одночасномm= 1; прийомі з по= 076;ібними лікарськимl= 0; засобами може компен = 89;увати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150= мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотиl= 5;ібу зменшувалиl= 9;я лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антац = 80;дних засобів на всмоктуванl= 5;я ерлотинібу не вивчали, однак можливе порушення в = 89;моктування ерлотинібу, що може призвести д = 86; зниження рівня ерлотинібу = 91; плазмі кров= 10;. Отже, комбінацій ерлотинібу = 79; інгібітораl= 4;и протонної помпи слід уникати. У ра&#= 1079;і необхідносm= 0;і терапії антациднимl= 0; засобами пі = 76; час застосуванl= 5;я ерлотинібу = 94;і лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години післ= 03; прийому доб = 86;вої дози ерлотинібу. Якщо призначати = 88;анітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом ерлотинібу: лікарський засіб слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 го= дин після прийому ранітидину.

Е&= #1088;лотиніб та гемцитабін

У ході дослідженнn= 3; фази Ib не було виявлено ні суттєвого впливу гемц = 80;табіну на фармакокінk= 7;тику ерлотинібу, = 085;і ерлотинібу на фармакокінk= 7;тику гемцитабінm= 1;.

Е&= #1088;лотиніб та карбоплатиl= 5; / паклітаксеl= 3;

Е&= #1088;лотиніб збільшує концентрацo= 0;ю платини у плазмі кров= 10;. У клінічном = 91; дослідженнo= 0; одночасне застосуванl= 5;я ерлотинібу = 79; карбоплатиl= 5;ом і паклітаксеl= 3;ом призвело до = 089;татистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0-48 на 10,6 %, проте ц = 77; не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інш= 10; супутні фак = 90;ори, що зумовлюють зростання експозиції = 82;арбоплатин&#= 1091;, такі як порушення функції нир = 86;к. Значущого впливу карбоплатиl= 5;у або пакліта = 82;селу на фармакокінk= 7;тику ерлотинібу не спостерігаl= 3;ося. Ерлотиніб = 090;а капецитабіl= 5;

К&= #1072;пецитабін може зумовлюватl= 0; збільшення концентрацo= 0;ї ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу = 91; комбінації = 79; капецитабіl= 5;ом відзначалоl= 9;я статистичнl= 6; значуще збільшення AUC ерлотинібу та граничне збільшення Cmax порівняно з= 10; значеннями, отриманими = 74; іншому дослідженнo= 0;, в якому ерлотиніб застосовувk= 2;ли у вигляді монотерапіo= 1;. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакок= 10;нетику капецитабіl= 5;у.

Е&= #1088;лотиніб та інгібітори протеасом<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>

З огляду на механізм ді= 11;, можна очікувати, щ= 086; інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуm= 0;ь на дію інгібіторіk= 4; рецептора епідермальl= 5;ого фактора росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічниm= 3; досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.=

&nb= sp;

О&= #1089;обливості застосуванl= 5;я

П&= #1088;оведення досліджень на мутації рецепторів епідермальl= 5;ого фактора росту (EGFR)

П&= #1088;и вирішенн= і питання про застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ерлотиніб-В= 10;ста як першої лінії або як підтримуючl= 6;го лікування з приводу місцевопошl= 0;реного або метаста = 90;ичного НДКРЛ важливо визначити статус мута = 94;ії EGFR. Згідно з місцевою медичною практикою слід застосовувk= 2;ти валідованиl= 1;, надійний та = 095;утливий тест із заданою межею позитивносm= 0;і та продемонстl= 8;ованою корисністю = 91; визначенні статусу мутації EGFR із використанl= 5;ям ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно цирк = 91;люючої ДНК (вц-ДНК) зі зразка кров= 10; (плазми). Якщ&= #1086; застосовуєm= 0;ься тест вц-ДНК на основі пл= 072;зми і результат = 80; щодо активуючих мутацій є негативнимl= 0;, у разі можливості слід провес = 90;и тест на тканині, оскільки існує вірог= 10;дність помилково негативних результатіk= 4; тесту на основі плазми кров= 10;.

З&= #1072;стосування пацієнтам, які палять=

К&= #1091;рцям потрібно радити припинити палити, оскі= 083;ьки концентрацo= 0;я ерлотинібу = 91; плазмі кров= 10; у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрацo= 0;ї ерлотинібу = 74; плазмі кров= 10;, вірогідно, є клінічно значущим (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

І&= #1085;терстиціал= ;ьне захворюванl= 5;я легень

В&= #1080;падки явищ інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ із летальним наслідком, нечасто спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; НДКРЛ, раком підшлунковl= 6;ї залози або іншими поши = 88;еними солідними пухлинами, які отримув = 72;ли ерлотиніб. У базовому дослідженнo= 0; BR.21 у пацієнтіk= 4; з НДКРЛ, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними метааналізm= 1; рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них клінічних д = 86;сліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністn= 2; контрольниm= 3; груп) частот= 072; ІЗЛ-подібни = 93; явищ становила 0,9 % у групах застосуванl= 5;я ерлотинібу та 0,4 % у контрольниm= 3; групах. У дослідженнo= 0; раку підшлу = 85;кової залози при застосуванl= 5;і у комбінаці= 11; з гемцитабінl= 6;м частота випадків ІЗЛ-подібни = 93; явищ у пацієнтів з раком підшл = 91;нкової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, = 089;тановила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі пацієнтів, які отримували гемцитабін та плацебо. Повідомленo= 0; діагнози у пацієнтів, у яких запідозрилl= 0; ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутлиk= 4;ості, інтерстиціk= 2;льну пневмонію, І= 047;Л, облітеруючl= 0;й бронхіоліт, фіброз легень, гост= 088;ий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром (ГРДС), інфільтрацo= 0;ю легень та альвеоліт. Симптоми виникали через кільк = 72; днів – кільк= 072; місяців після початку терапії ерлотинібоl= 4;. Часто були наявні спотворені або сприятл = 80;ві фактори, так= 110; як супутня або поперед = 85;я хіміотерапo= 0;я, променева терапія, фонове паре = 85;хіматозне захворюванl= 5;я легень, мета= 089;татичне ураження легень або інфекція ле = 75;ень. Вища частот = 72; ІЗЛ (приблизно 5 % з рівнем летальностo= 0; 1,5 %) спостерігаn= 8;ться у пацієнтів-у = 95;асників досліджень, які проводилисn= 3; у Японії. У пац&#= 1110;єнтів з гострим початком нових та/або &#= 1087;рогресуючи= х симптомів з боку легень незрозумілl= 6;го походження (задишка, кашель і гарячка) лікування е = 88;лотинібом необхідно тимчасово припинити д = 86; діагностичl= 5;ого обстеження. Пацієнтів, я= 082;і отримують одночасне лікування ерлотинібоl= 4; і гемцитабінl= 6;м, необхідно ретельно моніторуваm= 0;и щодо ймовірного розвитку ІЗ = 51;-подібної токсичностo= 0;. У разі розвитку ІЗ = 51; слід відмінити застосуванl= 5;я ерлотинібу = 10;, якщо потріб = 85;о, розпочати н = 77;обхідне лікування (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Діарея, дегідратацo= 0;я, електролітl= 5;ий дисбаланс і ниркова недостатніl= 9;ть

Д&= #1110;арея (включаючи дуже рідко випадки з ле= 090;альним наслідком) спостерігаl= 3;ася приблизно у 50&= nbsp;% пацієнтів, які застосо = 74;ували ерлотиніб. При виникненні тяжкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно зменшити до = 79;у лікарськогl= 6; засобу. В ході клінічних д = 86;сліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози крокам = 80; по 25 мг не вивчали. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванн= 10;, що супроводжуn= 8;ться дегідратацo= 0;єю, застосуванl= 5;я ерлотинібу = 89;лід призупинитl= 0; і вжити відповідниm= 3; заходів щод = 86; усунення дегідратацo= 0;ї (див. розділ «Побічні реакції»). Зр&#= 1110;дка повідо&= #1084;ляли про випадки гіпокаліємo= 0;ї та ниркової недостатноl= 9;ті (в тому числі з летальним наслідком). У деяких випадках дегідратацo= 0;я була зумовл = 77;на діареєю, блюванням та/або аноре= 082;сією, тоді як в інших випадках інтерпретаm= 4;ія була ускладнена супутньою хіміотерапo= 0;єю. У більш тяжких або стійких вип = 72;дках діареї або випадках, що призводять до дегідрат = 72;ції, особливо в групах пацієнтів з обтяжливимl= 0; факторами р = 80;зику (одночасне застосуванl= 5;я інших лікар = 89;ьких засобів, наявність симптомів або захворю = 74;ань, або інших факторів схильності, = 091; тому числі літній вік), з&= #1072;стосування лікарськогl= 6; засобу слід перервати і вжити відповідниm= 3; заходів щод = 86; інтенсивноo= 1; внутрішньоk= 4;енної регідратацo= 0;ї пацієнтів. У&nb= sp;пацієнтів із ризиком розвитку дегідратацo= 0;ї також необхідно моніторуваm= 0;и функцію нирок і рівень електролітo= 0;в, включаючи к = 72;лій, у сироватці крові.

Г&= #1077;патотоксич= ;ність

Н&= #1072; тлі застосуванl= 5;я ерлотинібу повідомлялl= 0; про серйозн= 10; випадки медикаментl= 6;зного ураження печінки, включаючи гепатит, гос= 090;рий гепатит та печінкову недостатніl= 9;ть (у тому числі летальні випадки). До факторів, що ускладнюютn= 0; інтерпретаm= 4;ію, належать раніше існуючі захворюванl= 5;я печінки, суп= 091;тнє застосуванl= 5;я гепатотоксl= 0;чних лікарських засобів. Під&nb= sp;час лікування ерлотинібоl= 4; рекомендуєm= 0;ься проводити періодичниl= 1; контроль функції печінки. Нео= 073;хідно збільшити частоту моніторингm= 1; функції печінки пац= 10;єнтам з уже існуюч= 086;ю печінковою недостатніl= 9;тю або обструк = 94;ією жовчних шляхів. Пацієнтам, які повідом = 83;яють про можливі симптоми, слід провести не = 74;ідкладну клінічну оцінку та вимірюваннn= 3; показників функції печінки. За наявності в = 80;ражених змін з боку функції печінки зас = 90;осування лікарськогl= 6; засобу слід призупинитl= 0; (див. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я ерлотинібу = 85;е рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з тяжким пору = 96;енням функції печінки.

Ш&= #1083;унково-кишl= 2;ові перфорації

П&= #1072;цієнти, які приймають лікарський засіб Ерлот = 80;ніб-Віста, належать до групи підви = 97;еного ризику розвитку шлунково-ки = 96;кової перфорації, що спостерігаn= 8;ться нечасто (у то&#= 1084;у числі окрем= 10; випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-ки = 96;кової перфорації спостерігаn= 8;ться у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогk= 7;нними засобами, кортикостеl= 8;оїдами, нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; (НПЗП) та/або хіміотерапo= 0;єю на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою аб = 86; дивертикулn= 3;рною хворобою в анамнезі. Пр= 080; виникненні шлунково-ки = 96;кової перфорації = 79;астосуванн&#= 1103; лікарськогl= 6; засобу слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»). Бу= ;льозні та ексфоліатиk= 4;ні ураження шкіри

Н&= #1072; тлі застосуванl= 5;я ерлотинібу = 89;постерігал&#= 1080;ся бульозні, пухирцеві т = 72; ексфоліатиk= 4;ні ураження шкіри, включаючи д = 91;же рідкісні випадки син = 76;рому Стівенса – Д= 078;онсона / токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, як= 110; в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні таких бульо = 79;них, пухирцевих та ексфоліатиk= 4;них уражень шкіри засто = 89;ування лікарськогl= 6; засобу тимч = 72;сово відміняють або припиняють. = 055;ацієнтам із бульозни = 84; та ексфоліатиk= 4;ним ураженням ш = 82;іри слід провести обстеження щодо шкірни = 93; інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендацo= 0;ями щодо лікування. П= орушення з боку органів зор = 91;

П&= #1072;цієнтів, у яких спостерігаn= 2;ться ознаки та симптоми, характерні для кератит = 91;, а саме гостр= 072; поява або загостреннn= 3; наступних с = 90;анів: запалення ока, сльозотеча, світлочутлl= 0;вість, затуманеннn= 3; зору, біль та/або почер= 074;оніння очей, слід негайно направити н = 72; консультацo= 0;ю до офтальмолоk= 5;а. При підтверджеl= 5;ні діагнозу виразковогl= 6; кератиту лікування ерлотинібоl= 4; слід відмінити т = 80;мчасово або остаточ= ;но. При встановленl= 5;і діагнозу кератит слі = 76; ретельно зважити кор = 80;сть та ризик продовженнn= 3; застосуван&#= 1085;я лікарськогl= 6; засобу. Паці= 108;нтам із кератито = 84;, виразковим кератитом або тяжкою сухістю оче = 81; в анамнезі ерлотиніб слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;. Носіння кон = 90;актних лінз також є фактором ризику розв = 80;тку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рог= 10;вки на тлі застосуванl= 5;я ерлотинібу = 89;постерігал&#= 1080;ся дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами

П&= #1086;тужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть зниж = 91;вати ефективнісm= 0;ь ерлотинібу, тоді як поту= 078;ні інгібітори CYP3= A4 можуть призводити до підвищен = 86;ї токсичностo= 0;. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я ерлотинібу = 79; лікарськимl= 0; засобами ци = 93; типів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

І&= #1085;ші форми взаємодії<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>

Е&= #1088;лотиніб характеризm= 1;ється зниженою ро = 79;чинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН = 091; верхніх відділах ШК = 58;, наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністl= 0; Н₂-рецепто= 088;ів, антациди, можуть впливати на = 088;озчинність ерлотинібу = 10;, відповідно, = 085;а його біодоступнo= 0;сть. Малоймовірl= 5;о, що збільшен = 85;я дози ерлотинібу при одночасномm= 1; прийомі цих лікарсь = 82;их засобів мож = 77; компенсуваm= 0;и зниження його експоз = 80;ції. Слід уникат= ;и одночасногl= 6; прийому лікарськогl= 6; засобу Ерлотиніб-В= 10;ста та інгібіторіk= 4; протонної п = 86;мпи. Наслідки одночасногl= 6; застосуванl= 5;я ерлотинібу = 79; антагоністk= 2;ми Н₂‑рецепто= рів і антацидів невідомі, однак можли = 74;е зменшення біодоступнl= 6;сті. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У разі необх= 110;дності терапії антациднимl= 0; засобами пі = 76; час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ерлотиніб-В= 10;ста ці лікарськ= 10; засоби слід = 087;риймати щонайменше за 4 години до або через 2 г= 086;дини після прийому добової доз = 80; лікарськогl= 6; засобу Ерлотиніб-В= 10;ста.

В&= #1072;жлива інформація про допоміжні речовини

Л&= #1110;карський засіб Ерлотиніб-В= 10;ста, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 25 мг, 100 мг, 150 мг мі= 089;тить лактозу.

Я&= #1082;що у пацієнта встановленk= 2; непереносиl= 4;ість деяких цукрів, необхідно проконсульm= 0;уватися з лікарем, перш ніж приймати це = 81; лікарський засіб.

Л&= #1110;карський засіб Ерлотиніб-В= 10;ста, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 25 мг, 100 мг, місти&= #1090;ь менше 1 ммоль (менше ніж 23 мг= ;) натрію в одн= 110;й таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Л&= #1110;карський засіб Ерлотиніб-В= 10;ста, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 150 мг, містить 2= 5,20 мг натрію. Сл&#= 1110;д бути обережним при застосуванl= 5;і пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь натрій-конт = 88;ольовану дієту.

&nb= sp;

Застосу&= #1074;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю

В&= #1072;гітність

Н&= #1077;має достатніх даних щодо застосуванl= 5;я ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; ознак тератогеннl= 6;ї дії або пологових а = 85;омалій. Однак не можна виключити імовірністn= 0; негативногl= 6; впливу на вагітність, оскільки пі = 76; час дослідж = 77;нь на тваринах спостерігаk= 4;ся підвищений рівень ембріофетаl= 3;ьної летальностo= 0;. Потенційниl= 1; ризик для людини невідомий.=

Ж&= #1110;нки дітородногl= 6; віку

Ж&= #1110;нкам репродуктиk= 4;ного віку рекомендуєm= 0;ься уникати вагітності та використ = 86;вувати надійні методи контрацепцo= 0;ї під час заст= 086;сування лікарськогl= 6; засобу щона = 81;менше протягом 2 тижнів післ= 03; завершення лікування. Лікування в = 72;гітної жінки слід продовжуваm= 0;и лише тоді, коли очікувана користь для матері пере = 74;ажає потенційниl= 1; ризик для плода.

Г&= #1086;дування груддю

Н&= #1077;відомо, чи екскретуєтn= 0;ся ерлотиніб у грудне молоко людини. Досл= 110;дження впливу ерлотинібу на вироблен = 85;я молока або його наявно = 89;ті в грудному молоці не проводилисn= 3;. Оскільки потенційна шкода для немовлят, як= 110; знаходятьсn= 3; на грудному вигодовуваl= 5;ні, невідома, жінкам, які годують груддю, на період заст = 86;сування лікарськогl= 6; засобу та протягом щонайменше 2 тижнів післ= 03; отримання останньої дози рекомендовk= 2;но припинити грудне вигодовуваl= 5;ня.

Ф&= #1077;ртильність= ;

Д&= #1086;слідження на тваринах свідчать пр = 86; відсутністn= 0; порушення фертильносm= 0;і. Однак не можна виклю = 95;ити можливості небажаного впливу на фе= 088;тильність, оскільки в дослідженнn= 3;х на тваринах був показаний вплив на репродуктиk= 4;ні показники. Потенційниl= 1; ризик для людини невідомий.=

&nb= sp;

Здатніс&= #1090;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Д&= #1086;слідження впливу на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з = 110;ншими механізмамl= 0; не проводил = 80;, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності.

&nb= sp;

С&= #1087;осіб застосуванl= 5;я та дози

Л&= #1110;кування препаратом Ерлотиніб-В= 10;ста повинен проводити лікар, який має досвід застосуванl= 5;я протираковl= 6;ї терапії.

Н&= #1077;дрібнокліт= ;инний рак легень=

П&= #1077;ред початком за = 89;тосування лікарськогl= 6; засобу паці= 08;нтам із поширени = 84; або метастатичl= 5;им НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапo= 0;ї, необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермальl= 5;ого фактора росту (EGFR). Реко= 084;ендована доза лікарськогl= 6; засобу Ерло = 90;иніб-Віста становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до аб= 086; через 2 години післ= 03; вживання їж= 10;.

Р&= #1072;к підшлунковl= 6;ї залози

Р&= #1077;комендован= ;а доза лікарськогl= 6; засобу Ерло = 90;иніб-Віста становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до аб= 086; через 2 години післ= 03; вживання їж= 10; у комбінаці= 11; з гемцитабінl= 6;м (див. також інструкцію для медичного застосуванl= 5;я гемцитабінm= 1;, показання – рак підшлунковl= 6;ї залози). Якщо у пацієнта протягом перших 4–8 тижнів лікування н = 77; з’являютьсn= 3; висипання, слід розглянути питання щод = 86; подальшої терапії лікарським засобом Ерлотиніб-В= 10;ста (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). При необхідносm= 0;і корекції дози слід зменшувати дозу поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і субстратів = 10; модуляторіk= 4; CYP3A4 може виник = 85;ути необхіднісm= 0;ь корекції дози (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

П&= #1086;рушення функції печінки

Е&= #1088;лотиніб елімінуєтьl= 9;я шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1; та виводиться = 79; жовчю. Хоча = 77;кспозиція ерлотинібу була приблизно о = 76;наковою у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шка= 083;ою Чайлда – Пʼю) порівнюванk= 2; з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережністn= 0; при застосуванl= 5;і ерлотинібу = 87;ацієнтам з печінково= 02; недостатніl= 9;тю. При виникне = 85;ні тяжких побічних реакцій доз = 91; лікарськог&= #1086; засобу Ерлотиніб-В= 10;ста необхідно зменшити аб = 86; перервати лікування. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ерлотиніб-В= 10;ста пацієнтам і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (аспартатам= 10;нотрансфер&#= 1072;за / сироватков= 072; глутаміновk= 2; оксалоацетl= 0;нова трансамінаk= 9;а (АСТ/СГОТ) та а= ланінаміноm= 0;рансфераза / сироватков= 072; глутаміновk= 2; піровиногрk= 2;дна трансамінаk= 9;а (АЛТ/СГПТ)) >5 • в= ерхньої межі норми (ВМН)) не вивчали, том= 091; застосовувk= 2;ти ерлотиніб таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

П&= #1086;рушення функції нирок

Б&= #1077;зпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчали (концентрац= 10;я креатиніну сироватки у 1,5 раза більше = 042;МН). З огляду на фармакокінk= 7;тичні дані корекц= 10;я дози пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю легкого і середнього ступенів тяжкості не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Застосовувk= 2;ти ерлотиніб н = 77; рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю. Застосуван&#= 1085;я пацієнтами, які палять

П&= #1072;ління знижує експозицію ерлотинібу на 50–60 %. Максимальнl= 6; переносима доза ерлоти = 85;ібу для пацієнтів і = 79; НДКРЛ, які палять, становить 300 м= г.

Д&= #1086;за 300 мг не продемонстl= 8;увала покращення = 77;фективност&#= 1110; у другій лінії лікування після неефективнl= 6;ї хіміотерапo= 0;ї порівняно з рекомендовk= 2;ною дозою 150 мг у пацієнтів, я= 082;і продовжуютn= 0; палити. Дані з безпеки були порівн= 03;нними для доз 300 та 150 мг, однак у пацієнтів, які отримують вищу дозу ер= 083;отинібу, спостерігаl= 3;ося суттєве під = 74;ищення частоти висипання, інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень та діареї.

Т&= #1072;ким чином особа = 84;, які продовжуютn= 0; палити, рекомендуєm= 0;ься припинити паління (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

&nb= sp;

Діти

Б&= #1077;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років за затвердженl= 0;ми показаннямl= 0; не встановленo= 0;, тому не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти лікарський засіб Ерлотиніб-В= 10;ста дітям.

&nb= sp;

П&= #1077;редозуванн= ;я

С&= #1080;мптоми

О&= #1076;нократне пероральне застосуванl= 5;я ерлотинібу = 74; дозах до 1000 мг здоровим добровольцn= 3;м та до 1600 мг пац= 10;єнтам з раком переносилоl= 9;я задовільно. Переносиміl= 9;ть багатократl= 5;ого прийому лікарськогl= 6; засобу 2 рази на добу в дозі 200 мг у здорових добровольцo= 0;в погіршувалk= 2;ся лише після кількох дні = 74; застосуванl= 5;я. Згідно з даними цих досліджень, = 091; разі переви = 97;ення рекомендовk= 2;ної дози можлив= 10; тяжкі побічні реакції: діарея, висипання т = 72;, ймовірно, підвищення рівня печінкових трансамінаk= 9;.

Л&= #1110;кування

П&= #1088;и підозрі на передозуваl= 5;ня лікування н = 77;обхідно припинити і проводити симптоматиm= 5;ну терапію.

&nb= sp;

П&= #1086;бічні реакції

О&= #1094;інка безпеки застосуванl= 5;я ерлотинібу = 69;рунтується на даних, отриманих від більш ні= 078; 1500 пацієнтів, які отримал = 80; лікування щонайменше однією дозо= 02; у режимі монотерапіo= 1; (150 мг), та більm= 6; ніж від 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150 мг у комбінаці= 11; з гемцитабінl= 6;м.

Н&= #1077;дрібнокліт= ;инний рак легень (застосуван = 85;я ерлотинібу у режимі монотерапіo= 1;)

П&= #1077;рша лінія лікув = 72;ння пацієнтів з мутаціями EGFR=

У відкритому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; фази III (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу = 91; першій ліні= 11; лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінен = 72; у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпек = 80; у цих пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Н&= #1072;йчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібоl= 4; у дослідженнo= 0; ML20650, були висипання і діарея, більшість і = 79; яких були 1/2 ступеня тяжкості та не вимагали втручання.=

П&= #1110;дтримуюче лікування<= /i>

У двох інших подвійно сліпих рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х фази ІІІ ВО18192 (SAT= URN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовувk= 2;ли як підтриму= 02;чу терапію після хіміотерапo= 0;ї першої ліні= 11;. Ці дослідженнn= 3; проводили з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючl= 0;м або метастатичl= 5;им НДКРЛ після стандартноo= 1; хіміотерапo= 0;ї першої ліні= 11; на основі препаратів платини. Най= 095;астішими побічними реакціями, щ= 086; спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримували = 83;ікування ерлотинібоl= 4; у дослідженнn= 3;х ВО18192 і BO25460, були висипання т = 72; діарея.

Д&= #1088;уга та інші ліні= 111; лікування<= /i>

У рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому дос = 83;ідженні BR.21 (ерлотиніб застосовувk= 2;ли у другій лінії терапії) найчастішиl= 4;и побічними реакціями були висипання і діарея, біль= 096;ість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. У &#= 1076;ослідженні BR.21 середній час до виникнення = 74;исипань становив 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Р&= #1072;к підшлунковl= 6;ї залози (одночасне застосуванl= 5;я ерлотинібу = 79; гемцитабінl= 6;м)

Н&= #1072;йчастішими побічними реакціями у базовому дослідженнo= 0; РА.3 з участю пацієнтів з = 088;аком підшлунковl= 6;ї залози, які отримували = 77;рлотиніб у дозі 100 мг у комбінації = 79; гемцитабінl= 6;м, були втомлюваніl= 9;ть, висипання т = 72; діарея. Медіана час = 91; до виникнення висипань становила 10 днів, до початку діареї – 15 днів.

Т&= #1072;блиця побічних реакцій

У таблиці 1 зведено побічні реакції, про які повідом = 83;ялося при застосуванl= 5;і ерлотинібу окремо або в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю під час клінічних випробуванn= 0; і постмарке = 90;ингового спостережеl= 5;ня. Побічні реа = 82;ції розподіленo= 0; за системам = 80; органів згідно з MedDRA [Ме&#= 1076;ичний словник для регуляторнl= 6;ї діяльності]. Частота побічних реакцій визначаєтьl= 9;я за такими категоріямl= 0;: дуже часто (≥1/= 10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 д= 086; <1/100), рідко (≥1/10000 д = 86; <1/1000), дуже рідкl= 6; (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній груп= 10; частоти побічні реакції представлеl= 5;і в порядку зменшення серйозностo= 0;.

Т&= #1072;блиця 1

П&= #1086;бічні реакції за результатаl= 4;и клінічних випробуванn= 0; та постмарк = 77;тингового спостережеl= 5;ня

І= ;нфекції та інвазії

Д= ;уже часто

і= ;нфекція*

З боку обміну речовин, метаболізм= 091;

Д= ;уже часто

а= ;норексія, зниження ма&#= 1089;и тіла

З боку психіки

Д= ;уже часто

д= ;епресія

З боку нервової системи

Д= ;уже часто

н= ;европатія, головний біль

З боку органів зору

Д= ;уже часто

с= ;ухий кератокон’= 102;нктивіт

Ч= ;асто

к= ;ератит, кон’юнктив= 110;т

Н= ;ечасто

з= ;міни вій*

Д= ;уже рідко

п= ;ерфорації рогівки, виразки рогівки, увеїт

З боку респіратор= 085;ої системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Д= ;уже часто

з= ;адишка, кашель

Ч= ;асто

н= ;осова кровотеча

Н= ;ечасто

і= ;нтерстиціа = 83;ьне захворюван= 085;я легень*

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Д= ;уже часто

д= ;іарея*, нудота, блювання, стоматит, біль у живот&= #1110;, диспепсія, метеоризм

Ч= ;асто

ш= ;лунково-киш= 082;ова кровотеча*

Н= ;ечасто

ш= ;лунково-киш= 082;ові перфорації*

Р= ;ідко

п= ;невматоз кишок

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Д= ;уже часто

в= ;ідхилення показників функції печінки*

Р= ;ідко

п= ;ечінкова недостатні= 089;ть*, гепатит

Н= ;евідомо

г= ;острий гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Д= ;уже часто

в= ;исип*, свербіж

Ч= ;асто

а= ;лопеція, сухість шкіри, пароніхія, фолікуліт, акне / вугроподіб= 085;ий дерматит, тріщини шкі&#= 1088;и

Н= ;ечасто

г= ;ірсутизм, зміни брів, ламкість і розхитуван= 085;я нігтів, легкі шкірні реакції, такі як гіпе&= #1088;пігментаці= ;я

Р= ;ідко

с= ;индром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії

Д= ;уже рідко

С= ;индром Стівенса — Джонсона / то= ксичний епідермаль= 085;ий некроліз*

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Ч= ;асто

н= ;иркова недостатні= 089;ть

Н= ;ечасто

н= ;ефрит, протеїнурі= 103;

З= ;агальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Д= ;уже часто

в= ;тома, гарячка, озноб

* Д= ;одатково див. підрозділ «Опис окремих поб= 10;чних реакцій» нижче.

&nb= sp;

О&= #1087;ис окремих побічних реакцій

В&= #1080;сип

В&= #1080;сип включає вугроподібl= 5;ий дерматит. За= 075;алом висип проявляєтьl= 9;я у вигляді легкого або помірного еритематозl= 5;ого та папуло-пу= 089;тульозного висипу, який може виника = 90;и або посилюватиl= 9;я на ділянках, які піддают= 00;ся впливу сонц= 03;. Пацієнтам, які перебув = 72;ють на сонці, може бути рекомендовk= 2;но носити захисний одяг та/або використовm= 1;вати сонцезахисl= 5;ий крем (наприклад, к&#= 1088;ем, що містить мінерали).

Д&= #1110;арея

Д&= #1110;арея може призвести д = 86; зневодненнn= 3;, гіпокаліємo= 0;ї та ниркової недостатноl= 9;ті. Відомо про летальні випадки (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Т&= #1072;блиця 2

Ч&= #1072;стота і ступінь тяжкості висипу та діареї, що спостерігаl= 3;ися у клінічних = 076;ослідження&= #1093;

Д= ;ослідження

П= ;оказання=

В= ;исип (%)

Д= ;іарея (%)

С= ;тупінь тяжкості

В= ;житі заходи

С= ;тупінь тяжкості

В= ;житі заходи

в= ;сі ступені

3=

4=

п= ;рипинен-ня застосу-ван&#= 1085;я

з= ;мі-на дози

в= ;сі ступе-ні

3=

4=

п= ;рипинення застосуван= 085;я

з= ;мі-на дози

ML2065= 0

Н= ;ДКРЛ

80

9=

0=

1=

11

57

4=

0=

1=

7=

BO1819= 2

Н= ;ДКРЛ

49,2

6,0

0=

1=

8,3

20,3

1,8

0=

< 1=

3=

BO2546= 0

Н= ;ДКРЛ

39,4

5,0

0=

0=

5,6

24,2

2,5

0=

0=

2,8

BR.21<= o:p>

Н= ;ДКРЛ

75

9=

1=

6=

54

6=

1=

1=

PA.3

Р= ;ак підшлунков= 086;ї залози

-=

5=

1=

2=

-=

5=

1=

2=

І&= #1085;фекція

Ц&= #1077; можуть бути = 090;яжкі інфекції з нейтропеніn= 8;ю або без неї, зокрема пневмонія, сепсис і целюліт.

З&= #1084;іни вій

З&= #1084;іни включають вростання вій, надмірний р= 10;ст і потовщенн= 03; вій.

І&= #1085;терстиціал= ;ьне захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ)

І&= #1047;Л включає летальні випадки у пацієнтів, я= 082;і отримували ерлотиніб для лікування Н = 44;КРЛ або інших солідних пухлин, що прогресуютn= 0;. Більш висок = 91; частоту спостерігаl= 3;и у пацієнтів = 091; Японії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ш&= #1083;унково-кишl= 2;ова кровотеча<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>

Ш&= #1083;унково-кишl= 2;ова кровотеча включає лет = 72;льні наслідки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У клінічних дослідженнn= 3;х деякі випадки бул = 80; пов’язані з одночасним = 79;астосуванн&#= 1103;м варфарину, а деякі — із супутнім застосуванl= 5;ям НПЗП (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту тако = 78; включають летальні на = 89;лідки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Відхилення показників функції печінки

В&= #1110;дхилення включають підвищення рівня алані = 85;амінотранс&#= 1092;ерази (АЛТ), аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ) і білірубіну. Випадки бул = 80; в основному легкого або середнього ступеня тяжкості, тимчасовогl= 6; характеру а = 73;о пов’язані з метастазамl= 0; в печінці. Пе= ;чінкова недостатніl= 9;ть

В&= #1082;лючає летальні випадки. Серед факторів ри = 79;ику – наявне захворюванl= 5;я печінки або супутній прийом гепатотоксl= 0;чних лікарських засобів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

С&= #1080;ндром Стівенса – Д= 078;онсона / токсичний епідермальl= 5;ий некроліз

В&= #1082;лючає летальні випадки (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Пов= 110;домлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

По = 74;ідомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

&nb= sp;

Термін придатностo= 0;

4 роки.

&nb= sp;

У&= #1084;ови зберігання

Д&= #1083;я лікарськогl= 6; засобу не вимагаєтьсn= 3; спеціальниm= 3; температурl= 5;их умов зберігання. Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

&nb= sp;

У&= #1087;аковка

10 таблеток по 25 мг або по 100 мг, або по 150 мг у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

&nb= sp;

К&= #1072;тегорія відпуску

З&= #1072; рецептом.=

&nb= sp;

В&= #1080;робник

Реме = 76;іка Лімітед.

&nb= sp;

М&= #1110;сцезнаходж= ;ення виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності

в&= #1091;л. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, Ліма= 089;ол, 3056, Кіпр.

І= ;нфекції та інвазії
Д= ;уже часто	і= ;нфекція*
З боку обміну речовин, метаболізм= 091;
Д= ;уже часто	а= ;норексія, зниження ма&#= 1089;и тіла
З боку психіки
Д= ;уже часто	д= ;епресія
З боку нервової системи
Д= ;уже часто	н= ;европатія, головний біль
З боку органів зору
Д= ;уже часто	с= ;ухий кератокон’= 102;нктивіт
Ч= ;асто	к= ;ератит, кон’юнктив= 110;т
Н= ;ечасто	з= ;міни вій*
Д= ;уже рідко	п= ;ерфорації рогівки, виразки рогівки, увеїт
З боку респіратор= 085;ої системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я
Д= ;уже часто	з= ;адишка, кашель
Ч= ;асто	н= ;осова кровотеча
Н= ;ечасто	і= ;нтерстиціа = 83;ьне захворюван= 085;я легень*
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту
Д= ;уже часто	д= ;іарея*, нудота, блювання, стоматит, біль у живот&= #1110;, диспепсія, метеоризм
Ч= ;асто	ш= ;лунково-киш= 082;ова кровотеча*
Н= ;ечасто	ш= ;лунково-киш= 082;ові перфорації*
Р= ;ідко	п= ;невматоз кишок
З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів
Д= ;уже часто	в= ;ідхилення показників функції печінки*
Р= ;ідко	п= ;ечінкова недостатні= 089;ть*, гепатит
Н= ;евідомо	г= ;острий гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Д= ;уже часто	в= ;исип*, свербіж
Ч= ;асто	а= ;лопеція, сухість шкіри, пароніхія, фолікуліт, акне / вугроподіб= 085;ий дерматит, тріщини шкі&#= 1088;и
Н= ;ечасто	г= ;ірсутизм, зміни брів, ламкість і розхитуван= 085;я нігтів, легкі шкірні реакції, такі як гіпе&= #1088;пігментаці= ;я
Р= ;ідко	с= ;индром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії
Д= ;уже рідко	С= ;индром Стівенса — Джонсона / то= ксичний епідермаль= 085;ий некроліз*
З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи
Ч= ;асто	н= ;иркова недостатні= 089;ть
Н= ;ечасто	н= ;ефрит, протеїнурі= 103;
З= ;агальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня
Д= ;уже часто	в= ;тома, гарячка, озноб

Д= ;ослідження	П= ;оказання=	В= ;исип (%)	Д= ;іарея (%)
С= ;тупінь тяжкості	В= ;житі заходи	С= ;тупінь тяжкості	В= ;житі заходи
в= ;сі ступені	3=	4=	п= ;рипинен-ня застосу-ван&#= 1085;я	з= ;мі-на дози	в= ;сі ступе-ні	3=	4=	п= ;рипинення застосуван= 085;я	з= ;мі-на дози
ML2065= 0	Н= ;ДКРЛ	80	9=	0=	1=	11	57	4=	0=	1=	7=
BO1819= 2	Н= ;ДКРЛ	49,2	6,0	0=	1=	8,3	20,3	1,8	0=	< 1=	3=
BO2546= 0	Н= ;ДКРЛ	39,4	5,0	0=	0=	5,6	24,2	2,5	0=	0=	2,8
BR.21<= o:p>	Н= ;ДКРЛ	75	9=	1=	6=	54	6=	1=	1=
PA.3	Р= ;ак підшлунков= 086;ї залози	-=	5=	1=	2=	-=	5=	1=	2=