ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

ЛЕНАЛІДОЛ

(LENALIDOL)

Склад:

діюча речовина: леналідомід;

1 капсула тверда містить леналідоміду 5 мг;

допоміжні речовини: лактоза
безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид
колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка): желатин, титану
діоксид (Е 171), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий,
бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний (Е
172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол
безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид,
титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін

(Е 132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 7,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза
безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид
колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка): желатин, титану
діоксид (Е 171), заліза оксид червоний            (Е 172),
індигокармін (Е 132), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт
ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, заліза
оксид чорний (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене
(шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію
гідроксид, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е
132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза
безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид
колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка): желатин, титану
діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172), чорнило
чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь,
розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид (Е
525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий,
бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, титану діоксид (Е 171), заліза
оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 15 мг;

допоміжні речовини: лактоза
безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид
колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка): желатин, титану
діоксид (Е 171), заліза оксид червоний            (Е 172), заліза
оксид жовтий (Е 172), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт
гідроксид, титану діоксид (Е
171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 20 мг;

допоміжні речовини: лактоза
безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид
колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка): желатин, титану
діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е
172),  чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий,
бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний (Е
172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол
безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид,
титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 25 мг;

допоміжні речовини: лактоза
безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид
колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка): желатин, титану
діоксид (Е 171), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий,
бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний (Е
172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол
безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид,
титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін           (Е 132).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні
властивості:

капсули тверді по 5 мг: непрозорі
тверді желатинові капсули № 5, що складаються з корпусу і кришечки білого
непрозорого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на кришечці)
та маркуванням зеленого кольору «5 mg» (на корпусі), капсули містять
білий або майже білий порошок;

капсули тверді по 7,5 мг: непрозорі
тверді желатинові капсули № 4, що складаються з кришечки лавандового кольору та
корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на кришечці)
та маркуванням зеленого кольору «7,5 mg» (на корпусі), капсули містять
білий або майже білий порошок;

капсули тверді по 10 мг: непрозорі
тверді желатинові капсули № 3, що складаються з кришечки зеленого кольору та
корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на кришечці)
та маркуванням зеленого кольору «10 mg» (на корпусі), капсули містять
білий або майже білий порошок;

капсули тверді по 15 мг: непрозорі
тверді желатинові капсули № 2, що складаються з кришечки помаранчевого кольору
та корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на кришечці)
та маркуванням зеленого кольору «15 mg» (на корпусі), капсули містять
білий або майже білий порошок;

капсули тверді по 20 мг: непрозорі
тверді желатинові капсули № 1, що складаються з кришечки зеленого кольору та
корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на кришечці)
та маркуванням зеленого кольору «20 mg» (на корпусі), капсули містять
білий або майже білий порошок;

капсули тверді по 25 мг: непрозорі
тверді желатинові капсули № 0, що складаються з кришечки та корпусу білого
непрозорого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на кришечці)
та маркуванням зеленого кольору «25 mg» (на корпусі), капсули містять
білий або майже білий порошок.

Фармакотерапевтична група.

Інші імуносупресанти.
Леналідомід. Код АТХ L04A X04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії леналідоміду включає антинеопластичні,
антиангіогенні, проеритропоетичні та імуномодулюючі властивості.
Леналідомід  інгібує проліферацію певних злоякісних гематопоетичних
клітин (включаючи клітини множинної мієломи (ММ) і гематопоетичні пухлинні
клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5), посилює опосередкований
Т-лімфоцитами і клітинами – природними кілерами (ПК) імунітет, збільшує
кількість ПК Т-клітин, пригнічує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію
ендотеліальних клітин і утворення мікросудин, підвищує продукування фетального
гемоглобіну CD34 + стовбуровими гемопоетичними клітинами, та інгібує
продукування про-запальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини альфа
(ФНП-а) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) моноцитами.

При мієлодиспластичних синдромах (МДС) із
цитогенетичними дефектами хромосоми 5 леналідомід продемонстрував селективне
пригнічення аномального клона шляхом збільшення апоптозу клітин із
цитогенетичними дефектами хромосоми 5.

Леналідомід зв’язується безпосередньо з цереброном,
компонентом кулінового кільця E3 ферментного комплексу убіквітин-лігаза, який
включає білок 1, що зв’язується з пошкодженою ДНК (DDB1), кулін 4
(CUL4) та регулятором кулінів 1 (Roc1). У присутності леналідоміду
цереброн зв'язує субстратні білки Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними
транскрипційними факторами, призводячи до їх убіквітинації та подальшої
деградації, що у результаті призводить до цитотоксичних та імуномодулюючих
ефектів.

Фармакокінетика.

У структуру леналідоміду входить асиметричний атом
вуглецю, тому він може існувати в оптично активних формах S(-) та R(+).
Леналідомід являє собою рацемічну суміш цих ізомерів. Зазвичай леналідомід
добре розчинний в органічних розчинниках, проте максимальної розчинності
досягає у буферному розчині 0.1М HCl.

Всмоктування

Леналідомід швидко всмоктується зі
шлунково-кишкового тракту після прийому всередину натщесерце здоровими
добровольцями. Максимальна концентрація у плазмі досягається між 0,5 і 2
годинами після прийому. У пацієнтів із множинною мієломою, так само як і у здорових
добровольців, максимальні концентрації (Cmax) і площа під кривою
концентрація-час (AUC) збільшуються пропорційно до збільшення дози.
Багаторазовий прийом доз не призводить до накопичення лікарського препарату.
Відносна експозиція S- і R- енантіомерів леналідоміду у плазмі крові становить
приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Супутній прийом леналідоміду з жирною та
висококалорійною їжею погіршує всмоктуваність препарату у здорових
добровольців, що призводить приблизно до 20 % зниження значення площі під
кривою концентрація-час (AUC) і 50 % зниження концентрації Cmax у плазмі. Однак
в основних реєстраційних випробуваннях у пацієнтів із множинною мієломою, де
були встановлені ефективність та безпека леналідоміду, лікарський препарат
приймали незалежно від прийому їжі. Отже, леналідомід можна приймати як з їжею,
так і натщесерце.

Фармакокінетичний аналіз популяцій свідчить про те,
що рівень перорального поглинання леналідоміду подібний серед пацієнтів з ММ,
МДС та МКЛ.

Розподіл

У дослідженнях in vitro зв’язування
(14C)-леналідоміду з білками плазми крові хворих на множинну мієлому
і здорових добровольців становило 23 % і 29 % відповідно.

Леналідомід виявляється у сім’яній рідині (<
0,01 % прийнятої дози) після прийому у дозі 25 мг/добу, проте не виявляється через
3 дні після припинення прийому препарату у здорових добровольців (див. розділ
«Особливості застосування»).

Біотрансформація та виведення

Результати досліджень метаболізму in vitro вказують,
що ізоферменти системи цитохрому Р450 не приймають участь у метаболізмі
леналідоміду у людини, тому при взаємодії з препаратами, що пригнічують
ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічні лікарські взаємодії
малоймовірні. Результати досліджень in vitro демонструють
відсутність інгібуючої дії леналідоміду на ізоферменти CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Таким чином, малоймовірно, що леналідомід
сприятиме розвитку будь-яких клінічно значущих лікарських взаємодій при
одночасному призначенні із субстратами цих ізоферментів.

За даними досліджень in vitro леналідомід
не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), переносників
білка множинної лікарської стійкості MRP1, MRP2 або MRP3, переносників
органічних аніонів (ОАТ) ОАТ1 і ОАТ3, поліпептиду-переносника органічних аніонів
1В1 (ОАТР1В1), переносника органічних катіонів (ОСТ) ОСТ1 і ОСТ2,
білка-переносника сімейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein),
МАТЕ1, і оригінальних переносників органічних катіонів (OCTN), OCTN1 і OCTN2.

Дослідження in vitro показують, що
леналідомід не володіє інгібуючим впливом на білок-транспортер жовчних
кислот людини (BSEP), BCRP, MRP2,
OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2.

Основна частина леналідоміду виводиться з сечею.
Частка ниркової екскреції в загальному кліренсі у пацієнтів з нормальною
нирковою функцією становить 90 %; 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід практично не метаболізується в
організмі; 82 % прийнятої дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.
Гідрокси-леналідомід та N-ацетил-леналідомід становлять 4,59 % і 1,83 % від
виведеної дози відповідно. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість
клубочкової фільтрації, тому процес виведення носить як пасивний, так і
активний характер.

При прийомі у дозах від 5 до 25 мг/добу період
напіввиведення з плазми крові здорових добровольців становить приблизно
3 години та 3–5 годин у пацієнтів з ММ, МДС, МКЛ.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних клінічних досліджень для оцінки
фармакокінетики леналідоміду у пацієнтів літнього віку не проводили. Аналіз
популяцій, у який були включені фармакокінетичні дані пацієнтів у віці від 39
до 85 років, не виявив впливу віку на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі
крові). З огляду на підвищену імовірність порушення функцій нирок у літньому
віці, слід дотримуватися обережності при підборі дози препарату і здійснювати
ретельний контроль функції нирок на тлі проведення терапії.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Фармакокінетику леналідоміду досліджували серед
пацієнтів із порушенням функції нирок непухлинної природи. У даному дослідженні
для класифікації функції нирок були використані два методи: вимірювання
кліренсу креатиніну у добовій сечі і розрахунок кліренсу креатиніну за формулою
Кокрофта-Голта. Дослідження показало, що при зниженні функції нирок (< 50
мл/хв) загальний кліренс препарату знижується пропорційно, призводячи до
збільшення значення AUC. Значення AUC підвищувалися приблизно в 2,5, 4 і 5
разів у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою
недостатністю і термінальною стадією ниркової недостатності відповідно
порівняно з групою, яка об’єднує хворих із нормальною функцією нирок і хворих
із легкою нирковою недостатністю. Період напіввиведення леналідоміду
збільшувався від приблизно 3,5 години у пацієнтів із кліренсом креатиніну >
50 мл/хв до понад 9 годин у пацієнтів зі зниженою функцією нирок та кліренсом
креатиніну < 50 мл/хв. Однак порушення ниркової функції не впливає на
всмоктування леналідоміду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося
відмінностей значення Cmax між здоровими добровольцями і хворими з множинною
мієломою. Приблизно 30 % препарату виводилося з організму протягом 4-годинного
сеансу діалізу. Рекомендовано індивідуально коригувати дози для пацієнтів з
порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою
недостатністю

Популяційний аналіз фармакокінетичних даних серед
пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (N=16, загальний
білірубін > 1 і ≤ 1,5 x ULN, верхня межа норми, або AST > ULN)
виявив відсутність впливу печінкової недостатності легкого ступеня тяжкості на
кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Даних щодо впливу
леналідоміду на пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого
ступеня тяжкості не було отримано.

Інші ендогенні чинники

Популяційний аналіз фармакокінетичних даних виявив
відсутність клінічно значущого впливу маси тіла (33–135 кг), статі, раси та
типу онкогематологічного захворювання (ММ, МДС або МКЛ) на кліренс леналідоміду
у дорослих пацієнтів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Множинна мієлома

Підтримуюче лікування (монотерапія) у дорослих
пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою, які пройшли
аутологічну трансплантацію стовбурових клітин.

Лікування (у комбінації з іншими препаратами, див.
розділ «Спосіб застосування та дози») дорослих пацієнтів з множинною мієломою,
які раніше не проходили лікування та, до того ж, таким пацієнтам не можна
застосовувати трансплантацію.

Лікування (у комбінації з дексаметазоном) хворих із
множинною мієломою, які отримали принаймні одну лінію терапії.

Мієлодиспластичні синдроми

Лікування (монотерапія) дорослих пацієнтів із
трансфузійно-залежною анемією через низький або проміжний ризик виникнення
мієлодиспластичних синдромів, пов’язаних із виявленням del (5q)
цитогенетичної аномалії, коли інші терапевтичні варіанти лікування є
недостатніми або невідповідними.

Мантійно-клітинна лімфома

Лікування (монотерапія) дорослих пацієнтів із
рецидивуючою або резистентною мантійно-клітинною лімфомою (див. розділ
«Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої
допоміжної речовини, зазначеної у складі лікарського засобу.

Вагітність, репродуктивний вік за винятком
випадків, коли можливе дотримання всіх необхідних умов програми запобігання
вагітності.

Особливі заходи безпеки.

Якщо вміст капсули Леналідолу потрапив на шкіру, її
слід негайно промити водою з милом. При потраплянні леналідоміду на
слизову оболонку її слід промити великою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій.

Еритропоетичні препарати або інші заходи, які
можуть підвищувати ризик розвитку тромбозу, наприклад препарати для замісної
гормональної терапії, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із множинною
мієломою, які отримують леналідомід у комбінації з дексаметазоном (див. розділи
«Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пероральні контрацептиви

Дослідження взаємодії з пероральними
контрацептивами не проводили. Леналідомід не є індуктором ферменту. У
дослідженні in vitro на гепатоцитах людини леналідомід при
різних концентраціях не спричиняв індукції CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та
CYP3A4/5. Тому індукція, що призводить до зниження ефективності лікарських
засобів, включаючи гормональні контрацептиви, малоймовірна, якщо леналідомід
приймати у якості монотерапії. Однак дексаметазон є слабким і помірним
індуктором CYP3A4 і, імовірно, також впливає на інші ферменти і транспортери.
Не виключено, що ефективність застосування пероральних контрацептивів може
зменшитися під час лікування. Необхідно дотримуватись ефективних заходів
контрацепції для уникнення вагітності (див. розділи «Особливості застосування»
та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне введення кількох доз леналідоміду по 10
мг не впливає на фармакокінетику одноразової дози R- і S-варфарину. Одночасне
введення одноразової дози 25 мг варфарину не впливає на фармакокінетику
леналідоміду. Проте невідомо, чи існує взаємодія під час клінічного
застосування (комбінована терапія з дексаметазоном). Дексаметазон є слабким і
помірним індуктором ферментів, і його вплив на варфарин невідомий.
Рекомендується проводити ретельний контроль концентрації варфарину під час
лікування.

Дигоксин

При одночасному застосуванні леналідоміду по 10 мг
1 раз на добу з дигоксином супроводжується збільшенням експозиції дигоксину у
плазмі крові (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % при 90 % ДІ (довірчий інтервал)
[0,52–28,2 %]. Невідомо, чи буде змінюватись ефект при зміні терапевтичної
ситуації (більш високі дози леналідоміду та супровідний прийом дексаметазону).
Отже, під час лікування леналідомідом рекомендовано
перевіряти концентрацію дигоксину.

Статини

При комбінованому прийомі леналідоміду з
препаратами групи статинів існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу, який
може бути зумовленим сумацією дії цих препаратів. Існує необхідність у
посиленому клінічному та лабораторному нагляді, особливо протягом перших тижнів
лікування.

Дексаметазон

Одночасне введення одноразової або багаторазових
доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно значущого впливу на
фармакокінетику багаторазового введення доз леналідоміду (25 мг 1 раз на добу).

Взаємодія з інгібіторами
P-глікопротеїнів (P-gp)

Леналідомід in vitro є
субстратом P-gp, але не їх інгібітором. Одночасне введення кількох доз сильного
інгібітора P-глікопротеїнів хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного
інгібітора/субстрата P-gp темсиролімусу (25 мг) не мало клінічно значущого
впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг/добу). Одночасне введення леналідоміду
не впливає на фармакокінетику темсиролімусу.

Особливості застосування.

Застереження при вагітності

Леналідомід – структурний аналог талідоміду.
Відомо, що прийом вагітними жінками талідоміду, який володіє вираженим
тератогенним ефектом, спричиняє важкі порушення внутрішніх органів плода, що
можуть загрожувати життю. Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах
показали результати, подібні до описаних раніше результатів для талідоміду
(див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). При
прийомі леналідоміду у період вагітності ризик розвитку вроджених дефектів у
людини дуже високий.

Неухильне дотримання усіх вимог Програми
запобігання вагітності поширюється на всіх пацієнтів репродуктивного віку зі
збереженим репродуктивним потенціалом, якщо тільки достовірно не підтверджена
його відсутність.

Критерії для жінок з безпліддям

Пацієнтка або партнерка чоловіка-пацієнта
вважається безплідною, у разі наявності хоча б одного з нижче зазначених
критеріїв:

-       вік ≥ 50
років і тривалість природної аменореї ≥ 1 року (аменорея внаслідок
онкотерапії або у період годування груддю не виключає наявність репродуктивного
потенціалу);

-       передчасне
згасання функції яєчників підтверджене спеціалістом-гінекологом;

-       двобічна
сальпінгоофоректомія або гістеректомія в анамнезі;

-       генотип XY,
синдром Шерешевського-Тернера, агенезія матки.

Рекомендації

Жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом
прийом леналідоміду протипоказаний, якщо не виконується хоча б одна з нижченаведених
умов, відповідно до яких жінка повинна:

-       розуміти
очікуваний тератогенний ризик для майбутньої дитини;

-       розуміти
необхідність безперервних ефективних методів контрацепції за 4 тижні до початку
лікування, протягом повного циклу лікування та через 4 тижні після закінчення
лікування;

-       дотримуватися
усіх порад щодо ефективної контрацепції, навіть у разі наявності аменореї;

-       бути здатною
дотримуватися ефективних засобів контрацепції;

-       бути
проінформованою, розуміти можливі наслідки вагітності та необхідність швидкого
звернення за консультацією при підозрі на настання вагітності;

-       розуміти
необхідність негайного початку дотримання ефективних заходів контрацепції після
призначення леналідоміду та отримання негативних результатів тесту на
вагітність;

-       усвідомлювати
необхідність і проводити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком випадків
підтвердженої трубної стерилізації;

-       підтвердити
розуміння усіх можливих небажаних наслідків і запобіжних заходів на тлі
лікування леналідомідом.

Для чоловіків, які приймали леналідомід,
фармакокінетичні дані показали, що у ході лікування леналідомід виявляється у
спермі у надзвичайно низьких кількостях та не виявляється через 3 дні після
припинення терапії у здорових осіб. Як запобіжний захід та враховуючи
особливості популяції з тривалим періодом елімінації, наприклад пацієнти з
порушенням функції нирок, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають
леналідомід, повинні відповідати наступним вимогам:

-       усвідомлювати
очікуваний тератогенний ризик при здійсненні статевого акту з вагітною жінкою
або жінкою з репродуктивним потенціалом;

-       розуміти
необхідність використання презерватива, якщо здійснюється статевий акт з
вагітною жінкою або жінкою з репродуктивним потенціалом, не використовуючи
ефективну контрацепцію (навіть якщо у чоловіка була вазектомія) під час
лікування та протягом 1 тижня після переривання застосування та/або припинення
лікування;

-       усвідомлювати,
що якщо його жінка-партнер завагітніла під час його лікування леналідомідом або
одразу ж після припинення терапії, він повинен негайно проінформувати про це
свого лікаря, і те, що його жінці-партнеру рекомендується звернутися за
консультацією до лікаря-тератолога.

Лікар, який призначає лікування леналідомідом жінці
зі збереженим репродуктивним потенціалом, має впевнитися, що:

-       пацієнтка
дотримується умов Програми запобігання вагітності, а також адекватно розуміє
умови Програми;

-       пацієнтка
погоджується на дотримання усіх вищезазначених умов.

Правила контрацепції

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом
повинні використовувати один із високоефективних методів контрацепції протягом
4 тижнів до початку терапії, під час терапії, а також протягом 4 тижнів після
завершення терапії леналідомідом та навіть у випадках тимчасового припинення
терапії. Виняток
становлять лише ті пацієнтки, які повністю утримуються від статевих відносин
протягом усього зазначеного терміну, що щомісяця підтверджується документально.
При необхідності пацієнтка повинна бути направлена до фахівця для підбору
ефективного методу контрацепції.

Прикладами належних методів контрацепції можна
вважати наступне:

-       підшкірні
гормональні імпланти;

-       внутрішньоматкові
системи, які виділяють левоноргестрел (ВМС);

-       депо-препарати
медроксипрогестерон ацетату (для довготривалої контрацепції);

-       перев’язка
маткових труб;

-       вазектомія
партнера (підтверджується двома негативними аналізами сім’яної рідини);

-       пігулки, що
містять прогестерон та інгібуюють овуляцію (наприклад, дезогестрел).

Внаслідок підвищеного ризику виникнення
тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із ММ, які отримують леналідомід у
комбінованій терапії та меншою мірою у пацієнтів із ММ, МДС та
мантійно-клітинною лімфомою (МКЛ), які отримують монотерапію леналідомідом,
застосування комбінованих пероральних контрацептивів не рекомендовано (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо
пацієнтка в даний час використовує комбіновані пероральні контрацептиви, вона
повинна перейти до одного з ефективних методів контрацепції, перерахованих
вище. Ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень зберігається протягом 4–6
тижнів після припинення комбінованої пероральної контрацепції. Ефективність
застосування контрацептивних стероїдів може зменшитися при комбінації
леналідоміду з дексаметазоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Підшкірні гормональні імпланти або
внутрішньоматкові системи, які виділяють левоноргестрел, пов’язані з підвищеним
ризиком інфекційних ускладнень під час введення та спонтанними вагінальними
кровотечами. У зв’язку з цим
необхідно профілактично призначати антибіотики, особливо пацієнткам із
нейтропенією.

Внутрішньоматкові пристрої, що вивільняють мідь, як
правило, не рекомендуються через можливі ризики розвитку інфекційних ускладнень
на момент введення або внаслідок менструальної крововтрати, що може спричинити
загрозу для пацієнток із нейтропенією або тромбоцитопенією.

Тест на вагітність

Тести на вагітність чутливістю не менше 25 мМО/мл
повинні виконуватися відповідно до методики, наведеної нижче, під контролем
лікаря усіма жінками зі збереженим репродуктивним потенціалом, включаючи тих,
хто постійно повністю утримується від статевих відносин. Тести виконуються в
день призначення лікування. Прийом першої дози леналідоміду жінкою зі
збереженим репродуктивним потенціалом повинен бути здійснений не пізніше 7 днів
з моменту призначення лікування.

Перед початком лікування

Тести на вагітність виконують у день призначення
лікування під контролем лікаря або за 3 дні до візиту до лікаря, навіть якщо
пацієнтка використовувала ефективні методи контрацепції протягом 4 останніх
тижнів до початку лікування. Результати тесту повинні підтвердити факт відсутності
вагітності у пацієнтки на момент початку лікування леналідомідом.

Період спостереження та
завершення лікування

Тести на вагітність під контролем лікаря
виконуються кожні 4 тижні, в тому числі і через 4 тижні після закінчення
прийому леналідоміду, крім пацієнток із перев’язкою маткових труб. Такі тести
на вагітність виконують у день чергового призначення лікування або за 3 дні до
візиту до лікаря.

Додаткові протипоказання

Пацієнти не повинні передавати Леналідол іншим
особам. Невикористаний препарат необхідно повернути до медичного закладу після
закінчення лікування.

Пацієнтам не дозволяється здавати донорську кров
або сперму протягом усього курсу лікування леналідомідом та протягом 1 тижня
після закінчення курсу лікування.

Навчальні матеріали, обмеження
для призначення та видачі препарату

Для підвищення безпеки та зниження ризику
виникнення тератогенного ефекту під час використання препарату Леналідол
власник реєстраційного посвідчення забезпечує лікарів необхідними для їх
пацієнтів навчальними матеріалами, які включають у себе всю необхідну
інформацію про можливі тератогенні ефекти внаслідок використання леналідоміду,
рекомендації щодо ефективної контрацепції під час, до та після терапії, а також
інформацію щодо використання тестів для визначення вагітності.

Інші особливі застереження та
протипоказання до використання

Інфаркт міокарда

Є повідомлення про випадки виникнення інфаркту
міокарда у пацієнтів, які приймають леналідомід, зокрема, в осіб, які мають
фактори ризику серцево-судинних захворювань та протягом перших 12 місяців
використання у комбінації з дексаметазоном. Пацієнти з відомим факторами ризику
(включаючи наявність тромбозів в анамнезі) повинні бути під ретельним наглядом,
та вживати заходів для спроби зменшення усіх факторів ризику, що піддаються
терапії (напр. куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболії

У пацієнтів з ММ комбінація леналідоміду з
дексаметазоном супроводжується збільшеним ризиком розвитку венозної
тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та легенева емболія). У
комбінації з мелфаланом та преднізоном був зафіксований менший ступінь венозної та артеріальної тромбоемболії.

У пацієнтів з ММ, МДС та МКЛ лікування
леналідомідом у якості монотерапії супроводжувалося нижчим ризиком розвитку
венозної тромбоемболії (переважно тромбозом глибоких вен та легеневими
емболіями), ніж у пацієнтів з ММ, які лікувалися леналідомідом у комбінованій
терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів з ММ комбінація леналідоміду з
дексаметазоном супроводжувалася підвищеним ризиком розвитку артеріальної
тромбоемболії (переважно інфаркту міокарда та цереброваскулярними порушеннями).
У комбінації з мелфаланом та преднізоном був зафіксований менший ступінь
ризику. Ризик артеріальної тромбоемболії нижчий у пацієнтів з ММ, які лікуються
леналідомідом (монотерапія), ніж у тих, хто лікується леналідомідом у
комбінації з іншими лікарськими засобами.

Отже, необхідно контролювати стан пацієнтів, які
мають фактори ризику тромбоемболій, у тому числі тромбози в анамнезі. Слід
вживати заходів щодо можливого усунення таких керованих факторів ризику як
паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія. Найбільше прогностичне
значення мають тромбоемболічні ускладнення в анамнезі, супутня терапія
еритропоетином, замісна гормональна терапія. Таким чином, препарати, що
володіють еритропоетичною активністю, а також препарати, які можуть підвищувати
ризик розвитку тромбозів (наприклад, гормонозамісна терапія), слід призначати з
обережністю хворим ММ, які приймають леналідомід у комбінації з дексаметазоном.
Концентрація гемоглобіну вище 120 г/л передбачає припинення терапії
еритропоетином.

Лікарі і пацієнти повинні уважно оцінювати клінічні
симптоми, які свідчать про можливість розвитку тромбоемболії. Пацієнтів слід
попереджати про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі появи таких
симптомів, як задишка, біль у грудях, набряк верхньої або нижньої кінцівки.
Рекомендується застосовувати антитромботичні препарати для профілактики
венозних тромбоемболій, особливо у пацієнтів, які мають додаткові фактори
ризику. Рішення про призначення антитромботичної терапії з профілактичною метою
слід приймати після ретельної оцінки індивідуальних чинників ризику.

Якщо у пацієнта виникли тромбоемболічні
ускладнення, лікування слід припинити та розпочати стандартну антикоагулянтну
терапію. Якщо у процесі проведення антикоагулянтної терапії стан пацієнта
стабілізувався та можливі ускладнення тромбоемболії були урегульовані, лікування
леналідомідом можна відновити з початкової дози залежно від оцінки
співвідношення користь/ризик. Пацієнт повинен продовжити курс антикоагулянтної
терапії протягом курсу лікування леналідомідом.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

Нейтропенія та тромбоцитопенія є основними
дозолімітуючими ефектами леналідоміду. Повний аналіз крові, включаючи рівень
лейкоцитів з розрахунком лейкоцитарної формули, рівень тромбоцитів, гемоглобіну
та показник гематокриту слід здійснювати на постійній основі кожного тижня протягом
перших 8 тижнів лікування леналідомідом та щомісяця після цього для
попередження виникнення цитопеній. У пацієнтів з МКЛ схема моніторингу повинна
бути наступною: кожні 2 тижні у 3 та 4 циклах, та потім на початку кожного
наступного циклу. Можливе виникнення необхідності зменшення дози (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

У випадках розвитку нейтропенії доцільне
призначення препаратів фактора росту. Пацієнти повинні бути проінформовані про
необхідність своєчасно повідомляти лікаря про підвищення температури. Слід з
обережністю призначати леналідомід з іншими мієлосупресантами. Пацієнтам та
лікарям рекомендується спостерігати за ознаками та симптомами кровотеч,
включаючи петехіальні кровотечі та кровотечі з носа, особливо для пацієнтів,
які супутньо отримують лікарські засоби, що можуть спричинити кровотечу (див.
розділ «Побічні реакції»).

Захворювання щитовидної залози

Були зареєстровані випадки гіпотиреозу та
гіпертиреозу. Перед початком лікування слід оцінити супутні захворювання, що
здатні впливати на функцію щитовидної залози. Рекомендується проводити оцінку
функції щитовидної залози перед початком лікування та її регулярний контроль на
тлі застосування препарату Леналідол.

Периферична нейропатія

Молекула леналідоміду структурно схожа з молекулою
талідоміду, який відомий своєю здатністю спричиняти важку периферичну
нейропатію. Проте не відзначено підвищеної частоти розвитку периферичної
нейропатії на тлі тривалого застосування леналідоміду при лікуванні вперше
діагностованої ММ.

Транзиторне збільшення клінічних
проявів пухлини та синдром лізису пухлини

Оскільки леналідомід володіє антинеопластичною
активністю, може виявлятися синдром лізису пухлини. Повідомлялося про випадки синдрому
лізису пухлини та транзиторне збільшення клінічних проявів пухлини, включаючи
летальні випадки (див розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які мали високе
пухлинне навантаження до початку лікування, мали більш високу вірогідність
виникнення синдрому лізису пухлини та транзиторного збільшення клінічних
проявів. Слід проявляти уважність при ознайомленні цих пацієнтів з
леналідомідом. За такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати, особливо
протягом першого циклу або під час збільшення дози з прийняттям відповідних
профілактичних заходів, та врахувати відповідні особливості застосування.

Пухлинне навантаження

Леналідомід не рекомендується призначати для
лікування МКЛ пацієнтам з високим пухлинним навантаженням, якщо наявні варіанти
альтернативного лікування. У дослідженні MCL-002 було виявлене загальне
збільшення летальності на початку лікування (протягом 20
тижнів).  Пацієнти з високим пухлинним навантаженням повинні
знаходитися під ретельним наглядом стосовно небажаних ефектів (див. розділ
«Побічні реакції»), включаючи ознаки транзиторного збільшення проявів пухлини.

Високе пухлинне навантаження визначалося як
принаймні одне ураження ≥ 5 см у діаметрі або 3 ураження ≥ 3 см у
діаметрі.

Транзиторне посилення клінічних
проявів пухлини

Рекомендується ретельний моніторинг та оцінка
транзиторного посилення клінічних проявів пухлини у пацієнтів з МКЛ. Ризик
транзиторного посилення клінічних проявів пухлини може загрожувати пацієнтам зі встановленим
високим міжнародним прогностичним індексом МКЛ або масивною лімфоаденопатією
(принаймні 1 пухлина       ≥ 7 см у найдовшому діаметрі).
Також даний симптом може імітувати загострення хвороби. Пацієнти у
випробуваннях MCL-002 та MCL-001, які
зазнали транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини І та ІІ ступеня,
лікувалися кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними лікарськими
засобами (НПЗП) та/або наркотичними анальгетиками. Рішення стосовно прийняття
терапевтичних заходів слід приймати після детальної клінічної оцінки кожного
окремого пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Алергічні реакції

Є повідомлення про випадки виникнення алергічних
реакцій/реакцій гіперчутливості у пацієнтів, які приймають леналідомід (див.
розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, які мали алергічні реакції в анамнезі
протягом лікування талідомідом, слід знаходитися під ретельним контролем,
оскільки можливе виникнення перехресної алергічної реакції між леналідомідом та
талідомідом, як зазначено у літературних джерелах.

Серйозні шкірні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром
Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання з
еозинофілією та системними проявами були зареєстровані під час застосування
леналідоміду. Необхідно негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення даних симптомів.

Лікування леналідомідом слід зупинити у випадках
появи лущення шкіри та пухирцевих висипань або якщо є підозри виникнення
синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу чи
медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами. Рішення про
переривання або призупинення використання леналідоміду слід здійснювати на
основі ідентифікації виду шкірної реакцій залежно від її серйозності.
Пацієнтам, які мали серйозні висипання, спричинені прийомом талідоміду,
застосування леналідоміду протипоказане.

Непереносимість
лактози

Препарат Леналідол містить лактозу. Застосування
Леналідолу пацієнтам із малопоширеними успадкованими проблемами непереносимості
лактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозним порушенням всмоктування
протипоказане.

Первинні злоякісних пухлин іншої
локалізації (ПЗПІЛ)

У клінічних дослідженнях була відзначена більш
висока частота виникнення ПЗПІЛ серед пацієнтів, які раніше лікувалися
леналідомідом і дексаметазоном (3,98 на 100 пацієнто-років) порівняно з
контрольною групою (1,38 на 100 пацієнто-років). Неінвазивні ПЗПІЛ  включали
в себе базаліому або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних
ПЗПІЛ  відносилося до солідних пухлин.

У клінічних дослідженнях серед хворих на вперше
діагностовану ММ, які отримували леналідомід, спостерігалося 4-кратне
збільшення випадків ПЗПІЛ  (7,0 %) порівняно з контрольною групою
(1,8 %). З інвазивних ПЗПІЛ  у пацієнтів, які отримують комбіноване
лікування леналідомідом і мелфаланом, або одразу після застосування високих доз
мелфалану та аутологічної трансплантації стовбурових клітин, відзначені випадки
гострого мієлоїдного лейкозу, МДС і розвиток солідних пухлин. Випадки розвитку
В-клітинних пухлин (включаючи лімфому Ходжкіна) були відзначені у клінічних
дослідженнях, коли леналідомід застосовували після аутологічної трансплантації
стовбурових клітин.

Слід брати до уваги ризик розвитку ПЗПІЛ перед
призначенням леналідоміду. Лікарі повинні ретельно обстежити хворих із
використанням стандартних діагностичних методів для виявлення онкологічних
захворювань як перед прийняттям рішення про призначення Леналідолу, так і
протягом усього періоду лікування. Лікування слід проводити відповідно до
загальноприйнятих рекомендацій.

Прогресування до гострої
мієлоїдної лейкемії при низькому або середньому-1-ризику МДС Каріотип

Базова лінія змінних, включаючи комплексну
цитогенетику, пов’язана з прогресуванням гострої мієлоїдної лейкемії у
пацієнтів, які залежать від переливання та мають аномалію делеції короткого
плеча 5 хромосоми. При комбінованому аналізі двох клінічних випробувань
леналідоміду при низькому або середньому-1-ризику МДС, суб’єкти, які мають
складну цитогенетику, мають найвищий встановлений сукупній ризик прогресії
протягом 2 років до гострої мієлоїдної лейкемії (38,6 %). Встановлений
дворічний показник прогресії до гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів з
ізольованою аномалією del (5q) становить
13,8 %, порівнюючи з 17,3 % для пацієнтів з аномалією del (5q) та однією
додатковою цитогенетичною аномалією. Як наслідок, співвідношення користь/ризик
застосування леналідоміду коли МДС супроводжується аномалією del (5q) та однією
додатковою цитогенетичною аномалією є невідомим.

TP53 статус

Мутація TP53 наявна у 20–25 % пацієнтів з
нижчим ризиком МДС з делецією del (5q) та супроводжується вищим ризиком прогресії до гострої мієлоїдної
лейкемії.

Прогресія до інших злоякісних
новоутворень при МКЛ

При МКЛ, гострій мієлоїдній лейкемії, злоякісних
новоутвореннях В-лімфоцитів та немеланомному раку шкіри існують потенційні
ризики.

Печінкова недостатність

Були отримані повідомлення про печінкову
недостатність, включаючи летальні випадки, серед пацієнтів, які отримували
комбіновану терапію леналідомідом. Також були зареєстровані випадки гострої
печінкової недостатності, токсичного, цитолітичного або холестатичного
гепатитів та змішаного цитолітичного/холестатичного гепатиту. Механізми
серйозної гепатотоксичності, спричиненої лікарськими препаратами, залишаються
невідомими хоча у деяких випадках факторами ризику можуть бути супутні вірусні
захворювання печінки, підвищений рівень печінкових ферментів і, можливо, лікування
антибіотиками.

Часто повідомляли про відхилення печінкових проб,
які носять безсимптомний характер та є оборотними після відміни препарату.
Після відновлення параметрів печінкової проби до початкових значень, лікування
може бути продовжено зменшеною дозою препарату. Леналідомід виводиться нирками.
Слід взяти до уваги важливість коригування дози у пацієнтів із нирковою
недостатністю, щоб уникнути досягнення у плазмі крові рівня препарату, здатного
підвищити ризик виникнення гематологічних побічних ефектів або
гепатотоксичності. Рекомендується контролювати функцію печінки у пацієнтів із
перенесеними або існуючими вірусними захворюваннями печінки, а також при
поєднанні леналідоміду з препаратами, щодо яких відомо, що вони можуть
спричиняти гепатотоксичність.

Інфекції у разі відсутності або
наявності нейтропенії

Пацієнти з ММ схильні до розвитку інфекцій,
включаючи пневмонію. Найчастіше виникнення інфекції спостерігається при
комбінації леналідоміду з дексаметазоном, потім з МПТ у пацієнтів з уперше діагностованою
ММ, які не підходять для трансплантації. Інфекції ≥ ІІІ ступеня були
виявлені з супутньою нейтропенією менше ніж у 1/3 пацієнтів. Пацієнти з
відомими факторами ризику виникнення інфекцій повинні бути під ретельним
наглядом спеціалістів. Необхідно звертатися за медичною допомогою одразу при
перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, гарячка), тому дозволяється рання
корекція з метою попередження серйозних станів.

Випадки реактивації вірусів були зареєстровані для
пацієнтів, які отримували леналідомід, включаючи серйозні випадки
оперізувального герпесу або реактивації вірусу гепатиту В. Деякі випадки
вірусної реактивації мали летальні наслідки.

Деякі випадки реактивації оперізувального герпесу
переросли у диссемінований оперізувальний герпес, менінгіт, спричинений
оперізувальним герпесом або оперізуючий герпес ока, які вимагають тимчасового
або повного переривання лікування леналідомідом та відповідного противірусного
лікування.

Реактивація вірусу гепатиту В рідко була
зареєстрована у пацієнтів, які отримували леналідомід та попередньо були
інфіковані вірусом гепатиту В. Деякі з цих випадків переросли у гостру
печінкову недостатність, у зв’язку з якою було перервано лікування
леналідомідом та було здійснене відповідне противірусне лікування. Повинен бути
встановлений статус вірусу гепатиту В до початку лікування леналідомідом. Тим
пацієнтам, для яких результати тесту на вірус гепатиту В були позитивними,
рекомендується консультація лікаря компетентного з питань лікування гепатиту В.
Протипоказання повинні бути враховані при застосуванні леналідоміду пацієнтам,
які попередньо були інфіковані вірусом гепатиту В, включаючи пацієнтів, які є
позитивними на антитіла до ядерного антигену вірусу гепатиту В, але негативними
на поверхневий антиген вірусу гепатиту В. Протягом терапії цих пацієнтів слід
ретельно контролювати на ознаки та симптоми активного вірусу гепатиту В.

Пацієнти з нещодавно
діагностованою ММ

Був зафіксований вищий рівень непереносимості
(побічні реакції ІІІ або IV ступеня, серйозні побічні реакції, призупинення лікування) у
пацієнтів віком > 75 років, ISS стадія ІІІ, ECOG PS ≥ 2 CLcr < 60
мл/хвилину, коли леналідомід призначали у комбінації з іншими препаратами.
Необхідно здійснювати ретельну оцінку здатності пацієнта переносити леналідомід
у комбінаціях з урахуванням віку, ISS стадії ІІІ, ECOG PS ≥ 2
чи CLcr < 60
мл/хвилину (див. розділи «Спосіб застосовування та дози» та «Побічні реакції»).

Катаракта

З більш високою частотою катаракту відзначали у
пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, особливо
під час тривалої терапії. Рекомендується проводити регулярний контроль зору.

Застосування у період вагітності
або годування груддю.

У зв’язку з тератогенним потенціалом леналідоміду
його слід призначати в рамках Програми профілактики вагітності (див. розділ
«Особливості застосування»), якщо немає надійних доказів того, що пацієнт не
має репродуктивного потенціалу.

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом/контрацепція для чоловіків і
жінок

Жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом
слід використовувати ефективні методи контрацепції. Якщо під час лікування
леналідомідом у пацієнтки настає вагітність, лікування слід негайно припинити,
а пацієнтка повинна бути направлена ​​до гінеколога або фахівця з
тератології для обстеження і отримання подальших рекомендацій. Якщо вагітність
настає у жінки-статевого партнера пацієнта, який отримує лікування
леналідомідом, їй також рекомендується звернутися до гінеколога або фахівця з
тератології для обстеження і отримання рекомендацій.

Під час прийому леналідоміду в дуже низьких
концентраціях він виявляється у сім’яній рідині, і не виявляється через 3 дні
після припинення прийому препарату здоровими добровольцями (див. розділ
«Фармакокінетика»). В якості запобіжного заходу, і беручи до уваги збільшення
часу виведення препарату при нирковій недостатності, чоловіки-пацієнти повинні
користуватися презервативом протягом усього курсу лікування леналідомідом, у
перервах у лікуванні та протягом 1 тижня після припинення лікування в тому випадку,
якщо їх статевий партнер – вагітна жінка або жінка зі збереженим репродуктивним
потенціалом не використовує високоефективні методи контрацепції.

Вагітність

Леналідомід структурно пов’язаний з
талідомідом. Талідомід – це відома тератогенно-активна субстанція стосовно
людини, що спричиняє важкі вроджені вади, що загрожують життю.

Порушення, спричинені прийомом леналідоміду в
дослідженні на мавпах, були подібні до описаних раніше результатів прийому
талідоміду. Оскільки ризик розвитку вроджених дефектів дуже великий, прийом
леналідоміду протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Невідомо, чи проникає леналідомід у грудне молоко.
У зв’язку з цим на
період лікування леналідомідом годування груддю слід припинити.

Фертильність

Дослідження фертильності на щурах показало, що
леналідомід у дозах до 500 мг/кг (що приблизно в 200–500 разів перевищує
терапевтичні дози для людини, 25 мг і 10 мг, у перерахунку на площу поверхні
тіла), не спричиняв порушення фертильності і не чинив токсичних ефектів на
організм батьків.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні дії леналідоміду, такі як
запаморочення, слабкість, сонливість і нечіткість зору, можуть негативно впливати
на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами. У зв’язку з цим при
керуванні автомобілем і роботі з механізмами слід проявляти особливу
обережність.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Леналідол необхідно
здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід
роботи.

Для всіх показань, наведених нижче:

-     Модифікація
дози здійснюється на підставі отриманих клінічних та лабораторних
даних (див. розділ «Особливості застосування»).

-     Корегувати дозу
протягом лікування та повторного лікування рекомендовано залежно від 3 або 4
рівня тромбоцитопенії, нейтропенії або іншого 3 або 4 рівня токсичності, що
пов’язана з леналідолом.

-  У випадку
нейтропенії використання фактора росту для пацієнта повинно бути враховане.

-     Якщо менше 12
годин минуло з моменту пропуску прийому лікарського засобу, пацієнт може
прийняти лікарський засіб. Якщо більше ніж 12 годин минуло з моменту
пропускання дози, пацієнт не повинен приймати лікарський засіб, але прийняти
наступну необхідну дозу в відповідний час наступного дня.

Дозування

Нещодавно діагностована множинна мієлома (НДММ)

Лікування леналідомідом
пацієнтів, яким було трансплантовано аутологічні стовбурові клітин (ТAСК)

Леналідомід слід призначати після відповідного гематологічного
відновлення після ТАСК пацієнтам без ознак прогресування хвороби. Не слід
розпочинати терапію, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) < 1,0 х 109/л  та/або
кількість тромбоцитів                 < 75 х 109/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить
10 мг перорально 1 раз на добу       (з 1 по 28 день повторних
28-денних циклів), призначати протягом прогресування захворювання або
непереносимості. Після 3-х циклів лікування леналідомідом дозу можна збільшити
до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо лікарський засіб добре
переноситься пацієнтом.

Поступове зниження дози

Початкове дозування (10 мг)

Якщо дозу збільшено (15 мг)а

Доза 1 рівня

5 мг

10 мг

Доза 2 рівня

5 мг (з 1 по 21 день повторних

28-денних циклів)

5 мг

Доза 3 рівня

Не призначати

5 мг ( з 1 по 21 день повторних

28-денних циклів)

Не застосовувати дозування
нижче 5 мг ( з 1 по 21 день повторних

28-денних циклів)

а після 3 циклів прийому леналідоміду дозування може бути більше 15 мг
перорально 1 раз на добу, якщо лікарський засіб добре
переноситься

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновилася до ≥ 30 х 109/л

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 раз
на добу

Кожне наступне зниження нижче 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 30 х 109/л

Відновити лікування з
меншим  дозуванням 1 раз на добу

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом а

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 раз
на добу

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 0,5 х 109/л

Відновити лікування у меншому  дозуванні
1 раз на добу

а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія є єдиною токсичністю за будь-якого рівня
дозування, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) та
підтримувати рівень дозування леналідоміду.

НДММ у
пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування
леналідомідом у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Не слід розпочинати прийом
препарату Леналідол, якщо АЧН < 1,0 х 109/л, та/або
кількість тромбоцитів < 50 х 109/л.

Рекомендоване
дозування

Рекомендована початкова
доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу (з 1 по 21 день
повторних 28-денних циклів).

Рекомендована доза
дексаметазону – 40 мг перорально 1 раз на добу на 1, 8, 15 та 22 день повторних
28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію леналідомідом та
дексаметазоном до моменту прогресування захворювання або до виникнення
непереносимості препарату.

Поступове зниження дози

Леналідоміда

Дексаметазона

Початкове дозування

25 мг

40 мг

Доза 1 рівня

20 мг

20 мг

Доза 2 рівня

15 мг

12 мг

Доза 3 рівня

10 мг

8 мг

Доза 4 рівня

5 мг

4 мг

Доза 5 рівня

2,5 мг*

Не призначати

а зменшення дозування для обох лікарських засобів може корегуватись
самостійно.

* застосовують
препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилося до < 25 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом а

Відновилося до ≥ 50 х 109/л

Зменшити дозування на 1 рівні, але
відновити  на наступному

а Якщо дозолімітуюча
токсичність (ДЛТ) виявляється на > 15 день циклу, лікування леналідомідом
буде перерване принаймні на решту поточного 28-денного циклу.

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома

Відновилася до ≥ 1 х 109/л, коли нейтропенія є єдиним
проявом токсичності

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 раз
на добу

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л, коли спостерігається, крім
нейтропенії, ще нестабільна гематологічна токсичність

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 раз
на добу

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 0,5 х 109/л

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 раз
на добу

При гематологічній
токсичності терапія леналідомідом може бути відновлена з наступним вищим рівнем
дозування (порівняно з початковою дозою) при поліпшенні функції кісткового
мозку (відсутність гематологічної токсичності протягом принаймні 2 послідовних
циклів: АНК ≥ 1,5 х 109/L з
тромбоцитами ≥ 100 x 109/L на початку нового циклу).

НДММ у пацієнтів,
які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у
поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Не слід розпочинати прийом
препарату Леналідол, якщо АНК < 1,5 х 109/л, та/або кількість
тромбоцитів < 75 х 109/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова
доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу (з 1 по 21 день повторних
28-денних циклів до 9 циклів, мелфалан 0,18 мг/кг перорально з 1 по 4 день
повторних 28-денних циклів, преднізон 2 мг/кг перорально з 1 по 4 день
повторних 28-денних циклів). Пацієнти, які завершують 9 циклів або не здатні
завершити комбіновану терапію через непереносимість препарату, отримують
монотерапію леналідоміду наступним чином: 10 мг одноразово 1 раз на добу з 1 по
21 день повторних 28-денних циклів, які здійснюються до прогресування
захворювання.

Поступове зниження дози

Леналідомід

Мелфалан

Преднізолон

Початкове дозування

10 мга

0,18 мг/кг

2 мг/кг

Доза 1 рівня

7,5 мг

0,14 мг/кг

1 мг/кг

Доза 2 рівня

5 мг

0,10 мг/кг

0,5 мг/кг

Доза 3 рівня

2,5 мг*

Не призначається

0,25 мг/кг

а якщо нейтропенія є єдиною токсичністю за будь-якого рівня дозування, слід
додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) і підтримувати рівень
дози леналідоміду.

* застосовують препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 25 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома

Відновилася до ≥ 25 х 109/л

Відновити лікування при дозуванні 1-го рівня 1
раз на добу

Відновилося до ≥ 0,5 х 109/л, коли спостерігається, крім
нейтропенії, ще нестабільна гематологічна токсичність

Зупинити лікування леналідомідом

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до до ≥ 0,5 х 109/л

Відновити лікування при дозуванні 1-го рівня 1
раз на добу

а Якщо суб’єкт не
отримував терапію G-CSF, розпочати терапію G-CSF. На 1-й день наступного циклу
продовжити G-CSF та підтримувати рівень дозування леналідоміду, якщо
нейтропенія є єдиною дозолімітуючою токсичністю. Інакше зменшити дозу на один
рівень на початку наступного циклу.

Множинна мієлома
у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію терапії

Не слід розпочинати прийом
препарату Леналідол, якщо АНК < 1,0 х 109/л і /або кількість
тромбоцитів < 75 х 109/л або залежно від інфільтрації кісткового
мозку плазматичними клітинами, кількість тромбоцитів < 30 х 109 /л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу протягом 1–2 днів з повторних
28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону – 40 мг перорально 1 раз на добу в день з 1 по 4, з 9 по 12 та з 17 по 20 день кожного 28-денного циклу для перших 4-х циклів терапії, а потім 40 мг 1 раз на добу з 1 по 4
день кожні 28 днів.

Лікарі, які призначають
лікарський засіб, повинні ретельно оцінити, яку дозу дексаметазону
використовувати, з урахуванням умов та стану хвороби пацієнта.

Поступове зниження дози

Леналідомід

Початкове дозування

25 мг

Доза 1 рівня

15 мг

Доза 2 рівня

10 мг

Доза 3 рівня

5 мг

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома

Відновилася до ≥ 30 х 109/л

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 раз
на добу

Кожне наступне зниження нижче 30 х 109/л

Зупинити застосування леналідоміду до кінця циклуа

Відновлення до до ≥ 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л, коли нейтропенія є єдиним
проявом токсичності

Відновити лікування у початковому дозуванні 1 раз
на добу

Відновилося до ≥ 0,5 х 109/л, коли спостерігається, крім
нейтропенії, ще нестабільна гематологічна токсичність

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 раз
на добу

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 0,5 х 109/л

Відновити лікування леналідомідом у меншому
дозуванні (дози 2-го і 3-го рівнів) 1 раз на добу. Не застосовувати дози
препарату нижче 5 мг на добу

Мієлодиспластичні синдроми

Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо
АНК < 0,5 х 109/л та/або кількість тромбоцитів < 25 х 109/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг
перорально 1 раз на добу з 1 по 21 день повторюваних
28-денних циклів.

Поступове зниження дози

Початкове дозування

10 мг 1 раз на добу з 1 до 21
день, кожні 28 днів

Доза 1 рівня

5 мг 1 раз на добу з 1 до 28
день повторюваного

28-денного циклу

Доза 2 рівня

2,5  мг* 1 раз на
добу з 1 до 28 день повторюваного

28-денного циклу

Доза 3 рівня

2,5  мг* 1 раз на
добу з 1 до 28 день повторюваного

28-денного циклу

* застосовують
препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновилася до ≥ 25 х 109/л - < 50 x 109/л
принаймні 2 разів протягом ≥ 7 днів або коли кількість тромбоцитів
відновлюється до ≥ 50 x 109/L у будь-який час

Відновити лікування леналідомідом на наступному рівні
найнижчої дози (рівень дози -1, -2 або -3)

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л

Відновити лікування леналідомідом на наступному
рівні найнижчої дози (рівень дози -1, -2 або -3)

Припинення застосування
леналідоміду

Якщо пацієнти протягом 4 місяців після початку
терапії не мають хоча б незначної еритроїдної відповіді, продемонстрованої
принаймні 50 % зниженням необхідності у переливанні крові або, якщо без
переливання, збільшенням гемоглобіну на 1 г/дл, слід припинити прийом
леналідоміду.

Мантійно-клітинна лімфома (MКЛ)

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг
перорально 1 раз на добу з 1 по 21 день повторних 28-денних циклів.

Поступове
зниження дози

Початкове дозування

25 мг 1 раз на добу з 1 до 21
день, кожні 28 днів

Доза 1 рівня

20 мг 1 раз на добу з 1 до 21
день, кожні 28 днів

Доза 2 рівня

15 мг 1 раз на добу з 1 до 21
день, кожні 28 днів

Доза 3 рівня

10 мг 1 раз на добу з 1 до 21
день, кожні 28 днів

Доза 4 рівня

5 мг 1 раз на добу з 1 до 21
день, кожні 28 днів

Доза 5 рівня

2,5 мг* 1 раз на добу з 1 до 21
день, кожні 28 днів1

5 мг через день з 1 до 21 день,
кожні 28 днів

1 у країнах, де
наявні капсули по 2,5 мг

* застосовують
препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 50 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом і
проводити повний аналіз крові (ПАК) принаймні кожні 7 днів

Відновилася до ≥ 60 х 109/л

Відновити лікування леналідомідом у нижчому
дозуванні 1-го рівня

Кожне наступне зниження нижче  50 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом і
проводити повний аналіз крові (ПАК) принаймні кожні 7 днів

Відновлення до  ≥ 60 х 109/л

Відновити лікування леналідомідом на наступному
рівні найнижчої дози (рівень дози -1, -2 , -3, -4, -5). Не застосовувати дози
препарату нижче 5 мг на добу

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 1 х 109/л протягом
7 днів

Зменшилася до < 1 х 109/л
у узв’язку з гарячкою (температура тіла ≥ 38,5 °С) або

зменшилася  до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом і
проводити повний аналіз крові (ПАК) принаймні кожні 7 днів

Відновилася до ≥ 1 х 109/л

Відновити лікування леналідолом у нижчому
дозуванні 1-го рівня

Для кожного наступного зниження
нижче  1 х 109/л протягом принаймні 7 днів або зниження
до < 1 х 109/л з пов’язаною гарячкою (температура
тіла ≥ 38,5 °С) або зниження до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 1 х 109/л

Відновити лікування леналідомідом на наступному
рівні найнижчої дози (рівень дози -1, -2, -3, -4, -5). Не застосовувати дози
препарату нижче 5 мг на добу

Реакція транзиторного збільшення
клінічних проявів пухлини

Лікування леналідомідом може бути подовжено у
пацієнтів з реакціями транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини І-ІІ
ступеня без зупинки лікування або модифікації дози на розсуд лікаря. У
пацієнтів з реакціями транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини ІІІ-IV ступеня,
необхідно зупинити лікування леналідомідом до моменту зупинки розвитку реакції
транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини ≤ I ступеня та
пацієнти можуть продовжити лікування для зняття симптомів згідно настанови з
лікування I та II ступеня
реакції транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини (див. розділ
«Особливості застосування»).

Усі показання

Для інших видів токсичності ІІІ-IV ступеня, які
пов’язані з леналідомідом, лікування слід припинити та відновити лише з використанням
дози нижчого рівня, якщо токсичність встановлена ≤ II ступеня
на розсуд лікаря.

Переривання або припинення застосування
леналідоміду слід розглядати при появі висипання на шкірі II-III ступеня.
Лікування леналідомідом слід припинити у випадку виникнення ангіоневротичного
набряку, висипання IV ступеня,
лущення шкіри або пузирчастих висипаннях, або при підозрі на синдром
Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або при реакції на
лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами та не слід
відновлювати при наступному перериванні цих реакцій.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Леналідол не слід застосовувати дітям та підліткам
до 18 років через проблеми безпеки.

Пацієнти літнього віку

Результати дослідження фармакокінетики леналідоміду
у пацієнтів літнього віку представлені у розділі «Фармакокінетика». У ході
клінічних досліджень леналідомід призначали пацієнтам у віці до 86 років (див.
розділ «Фармакодинаміка»). Відсоток пацієнтів у віці від 65 років у групах, які
отримували леналідомід/дексаметазон або плацебо/дексаметазон, істотно не
відрізнявся. У цілому не відзначено відмінностей в ефективності та безпеці
леналідоміду у молодших пацієнтів та пацієнтів літнього віку, хоча не можна
виключити можливість більшої чутливості до препарату у пацієнтів старшої
вікової групи. Оскільки у пацієнтів літнього віку імовірність порушення функції
нирок більша, дозу препарату потрібно підбирати обережно, під час лікування
рекомендується проводити моніторинг функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Леналідомід виводиться переважно нирками, тому слід
бути обережними при підборі дози; рекомендується контроль функції нирок.

Для пацієнтів з легкою формою ниркової
недостатності коригування дози не потрібно. У таблиці представлені початкові
дози препарату, що рекомендуються для пацієнтів із помірною або важкою формою
ниркової недостатності, а також для пацієнтів із термінальною стадією ниркової
недостатності.

Не існує досвіду проходження III фази з кінцевою
стадією ниркової недостатності (ССЗР) (CLcr < 30 мл/хв, що потребує
діалізу).

Множинна мієлома

Функції нирок (кліренс
креатиніну)

Рекомендована доза препарату Леналідол

(з 1 по 21 день кожного 28-денного циклу)

Помірна ниркова недостатність

30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 50 мл/хв

10 мг 1 раз на добу1

Важка ниркова недостатність

КК < 30 мл/хв, діаліз не потребується

7,5 мг 1 раз на добу 2

15 мг через день

Термінальна стадія ниркової недостатності КК <
30 мл/хв, діаліз потребується

5 мг 1 раз на добу.

У день діалізу дозу препарату потрібно приймати після
закінчення сеансу діалізу.

1 Доза
препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії у
разі відсутності реакції на терапію та якщо лікарський засіб добре
переноситься.

2 У країні,
в якій наявні капсули у дозуванні 7,5 мг.

Після початку лікування леналідомідом наступна
модифікація дози у пацієнтів із нирковою недостатністю повинна бути заснована
на індивідуальній переносимості лікування пацієнтом, як зазначено вище.

Мієлодиспластичні синдроми

Функція нирок (кліренс
креатиніну)

Рекомендована доза препарату Леналідол

Помірна ниркова недостатність

30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 50 мл/хв

Початкове дозування

5 мг 1 раз на добу (з 1 по 21 день кожного
28-денного циклу)

Дозування 1 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день кожного
28-денного циклу)

Дозування 2 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день
кожного 28-денного циклу)

Важка ниркова недостатність

КК < 30 мл/хв, діаліз не потребується

Початкове дозування

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 21 день
кожного 28-денного циклу)

Дозування 1 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день
кожного 28-денного циклу)

Дозування 2 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день
кожного 28-денного циклу)

Термінальна стадія ниркової недостатності

КК < 30 мл/хв, необхідний діаліз

У день діалізу, дозу препарату необхідно приймати після
закінчення  діалізу.

Початкове дозування

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 21 день кожного
28-денного циклу)

Дозування 1 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день
кожного 28-денного циклу)

Дозування 2 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день
кожного 28-денного циклу)

# Рекомендовані етапи зменшення дози під час лікування та повторного
лікування нейтропенії або тромбоцитопенії III-IV ступеня або інших видів
токсичності III-IV ступеня,
які вважаються пов’язаними з
леналідомідом, як зазначено вище.

*
застосовують препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

Мантійно-клітинна лімфома

Функції нирок

Рекомендована доза препарату Леналідол

(з 1 по 21 день кожного 28-денного циклу)

Помірна ниркова недостатність

30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 50 мл/
хв

10 мг 1 раз на добу1

Важка ниркова недостатність

КК < 30 мл/хв, не потрібно діаліз

7,5 мг 1 раз на добу 2

15 мг через добу

Термінальна стадія ниркової недостатності

КК < 30 мл/хв, потрібно діаліз

5 мг 1 раз на добу

У день діалізу, дозу препарату потрібно приймати
після закінчення сеансу діалізу.

1 Доза
препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії при
відсутності реакції на терапію та за умови, якщо лікарський засіб добре переноситься.

2 У країні,
в якій наявні капсули у дозуванні 7,5 мг.

Після початку лікування леналідомідом наступна
модифікація дозування у пацієнтів з нирковою недостатністю повинна бути
зумовлена індивідуальною реакцією на лікування пацієнтом, як зазначено вище.

Пацієнти з печінковою
недостатністю

Оскільки спеціальних досліджень леналідоміду у
пацієнтів з порушеною функцією печінки не проводили, спеціальних рекомендацій
щодо дозування препарату для даної категорії осіб немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Капсули Леналідолу рекомендується приймати щодня в
один і той же час. Капсули не можна відкривати, ламати або розжовувати; їх слід
ковтати цілими і запивати водою незалежно від прийому їжі. Рекомендується
натискати лише на один кінець капсули, щоб видалити її з блістера, знижуючи
ризик деформації або поламки капсули.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні дії леналідоміду, такі як
запаморочення, слабкість, сонливість і нечіткість зору, можуть негативно
впливати на здатність керувати автомобілем і виконання потенційно небезпечних
видів діяльності. У зв’язку з цим при
керуванні автомобілем і роботі з механізмами слід проявляти особливу
обережність.

Діти.

Безпека та ефективність Леналідолу у дітей віком до
18 років не встановлена. Даних щодо застосування препарату в цій групі
пацієнтів немає.

Передозування.

Спеціального плану дій при передозуванні
леналідомідом на даний час не розроблено, незважаючи на те, що в дослідженнях з
визначення діапазону доз частина пацієнтів отримувала дози до 150 мг, а в
дослідженнях впливу одноразової дози – до 400 мг препарату. Дозолімітуюча
токсичність у цих дослідженнях була винятково гематологічною. У разі
передозування рекомендується підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Нещодавно діагностована ММ у
пацієнтів, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин з підтримуючою
терапією леналідомідом

Для визначення побічних реакцій у ході дослідження
CALGB 100104 використовували консервативний підхід. Побічні реакції, зазначені
в таблиці 1, описують випадки, зареєстровані після застосування високих
доз мелфалану (ВДМ)/проведення АТКМ у пацієнтів, а також про побічні реакції
протягом підтримуючої терапії. Другий аналіз, який виявив випадки, що виникли
після початку підтримуючої терапії, продемонстрував, що частота
виникнення побічних реакцій, зазначена у таблиці 1, може бути вищою, ніж
фактично спостерігалося протягом періоду підтримуючої терапії. У дослідженні
IFM 2005-02, побічні реакції виникали лише під час підтримуючої терапії.

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися
частіше (≥ 5 %) під час підтримуючої терапії леналідомідом, ніж під час
використання плацебо, були:

-       пневмонія (10,6
%; комбінований термін) під час дослідження IFM 2005-02;

-       легенева
інфекція (9,4 % [9,4 % після початку підтримуючої терапії]) під час дослідження
CALGB 100104.

У дослідженні IFM 2005-02, побічні реакції, що
спостерігалися частіше при підтримуючій терапії леналідомідом, ніж при прийомі
плацебо, були: нейтропенія (60,5 %), бронхіт (47,4 %), діарея (38,9 %),
назофарингіт (34,8 %), спазми м’язів (33,4 %), лейкопенія         (31,7 %), астенія (29,7 %), кашель (27,3 %),
тромбоцитопенія 23,5 %), гастроентерит      (22,5 %) та гарячка (20,5 %).

У дослідженні CALGB 100104, побічними реакціями, що
спостерігалися частіше під час підтримуючої терапії леналідомідом, ніж під час
використання плацебо, були: нейтропенія (79,0 % [71,9 % після початку
підтримуючої терапії]), тромбоцитопенія
(72,3 % [61,6 %]), діарея (54,5 %
[46,4 %), висипання (31,7 % [25,0 %]), інфекції верхніх дихальних шляхів (26,8 % [26,8 %]), втома (22,8 % [17,9
%]), лейкопенія (22,8 % [18,8 %]) та анемія (21,0 % [13,8 %]).

Нещодавно діагностована ММ у
пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування
леналідомідом у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися
частіше (≥ 5 %) під час терапії леналідомідом у комбінації зі зниженими
дозами дексаметазону (Rd та Rd18), ніж під час отримання мелфалану, преднізону
і талідоміду (MPT), були:

-       пневмонія (9,8
%);

-       порушення
функції нирок (включаючи гострі форми) (6,3 %).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися під
час терапії Rd та Rd18, ніж під час МПТ, були: діарея (45,5 %), втома (32,8 %),
біль у спині (32,0 %), астенія (28,2 %), безсоння (27,6 %), висипання (24,3 %),
зниження апетиту (23,1 %), кашель (22,7 %), гарячка          (21,4 %) і спазми м’язів (20,5 %).

Нещодавно діагностована ММ у
пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування
леналідомідом у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися
частіше ( ≥ 5 %) під час терапії мелфаланом, преднізоном та леналідомідом
з підтримуючою терапією леналідомідом (MPR + R) або мелфаланом, преднізоном та
леналідомідом з подальшим використанням плацебо (MPR+p) порівняно з терапією
мелфаланом, преднізоном та плацебо з подальшим отриманням плацебо (MPp+p),
були:

-       фебрильна
нейтропенія (6,0 %);

-       анемія (5,3 %).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися під
час терапії MPR+R або MPR+p, ніж під час MPp+p, були: нейтропенія (83,3 %),
анемія (70,7 %), тромбоцитопенія (70,0 %), лейкопенія (38,8 %), запор (34,0 %),
діарея (33,3 %), висипання (28,9 %), втома (27,0 %), периферичний набряк (25,0
%), кашель (24,0 %), зниження апетиту (23,7 %) та астенія (22,0 %).

ММ у пацієнтів, які отримали
принаймні одну лінію терапії

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази,
353 пацієнтів з ММ отримували комбінацію леналідомід/дексаметазон, а 351
пацієнт отримував комбінацію плацебо/ дексаметазон.

Найбільш серйозними побічними реакціями під час
використання комбінації леналідомід/дексаметазон порівняно з комбінацією плацебо/дексаметазон,
були:

- венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії)
(див. розділ «Особливості застосування»);

- нейтропенія 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися під час
використання комбінації леналідоміду/дексаметазону порівняно з комбінацією
плацебо/дексаметазон під час клінічних досліджень терапії множинної мієломи
(ММ-009 та ММ-010), були: втома (43,9 %), нейтропенія (42,2 %),
запори (40,5 %), діарея (38,5 %), судоми м’язів (33,4 %), анемія
(31,4 %), тромбоцитопенія (21,5 %) та висипання (21,2 %).

Мієлодиспластичні синдроми

Загальний профіль безпеки леналідоміду ґрунтується
на даних одного дослідження ІІ фази та одного ІІІ фази серед 286 пацієнтів з
мієлодиспластичними синдромами. У ІІ фазі досліджень усі 148 пацієнтів
отримували лікування леналідомідом. У дослідженні ІІІ фази 69 пацієнтів
отримували 5 мг леналідоміду, інші 69 пацієнтів отримували 10 мг та
67 пацієнтів отримували плацебо протягом подвійних сліпих фаз дослідження.

Найчастіше побічні реакції виникали протягом перших
16 тижнів терапії леналідомідом. Серйозними побічними реакціями були:

-       венозна
тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (див. розділ
«Особливості застосування»);

-       нейтропенія
ІІІ-ІV ступеня,
фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія ІІІ-ІV ступеня (див. розділ
«Особливості застосування»).

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігались
у групі леналідоміду порівняно з контрольною групою у ІІІ фазі досліджень,
були: нейтропенія (76,8 %), тромбоцитопенія (46,4 %), діарея (34,8 %), запор
(19,6 %), нудота (19,6 %), свербіж (25,4 %), висипання (18,1 %), втома
(18,1 %) та спазми м’язів (16,7 %).

Мантійно-клітинна лімфома

Загальний профіль безпеки леналідоміду ґрунтується
на результатах рандомізованого контрольованого дослідження ІІ фази (MCL-002)
серед 254 пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою.

Інформація про несприятливі побічні реакції, що
виникали під час дослідження MCL-001, наведені у таблиці 3.

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися
найчастіше під час дослідження MCL-002 (з різницею як мінімум 2 відсотка) у
групі леналідоміду порівняно з контрольною групою, були:

-       нейтропенія
(3,6 %);

-       емболія  легеневої
артерії (3,6 %);

-       діарея (3,6 %).

Побічними реакціями, які найчастіше спостерігалися
у групі леналідоміду порівняно з контрольною групою у дослідженні MCL-002,
були: нейтропенія (50,9 %), анемія (28,7 %), діарея (22,8 %), втома (21,0 %),
запор (17,4 %), гарячка (16,8 %), висипання (включаючи алергічний дерматит)
(16,2 %).

У дослідженні MCL-002 спостерігалося загальне
збільшення ранньої (протягом 20 тижнів) летальності. Пацієнти з високим
пухлинним навантаженням базового рівня мають підвищений ризик ранньої
летальності (16/81 (20 %) у групі леналідоміду та 2/28 (7 %) ранньої
летальності у контрольній групі. Протягом 52 тижнів відповідні показники
становили 32/81 (39,5 %) та 6/28 (21 %).

Протягом 1 циклу лікування 11/81 (14 %) хворих із
високим пухлинним навантаженням були вилучені з групи терапії леналідомідом
порівняно з 1/28 (4 %), вилученим у контрольній групі. Основною причиною
переривання лікування леналідомідом у пацієнтів з високим пухлинним
навантаженням протягом 1 циклу лікування були побічні ефекти, 7/11 (64 %).

Високим пухлинним навантаженням вважали принаймні
одне новоутворення ≥ 5 см у діаметрі або 3 новоутворення ≥ 3 см.

Табличний список побічних реакцій

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів під
час лікування леналідомідом, зазначені нижче відповідно до класу систем органів
та частотою виникнення. У межах кожної групи частота побічних реакцій
наведена в порядку зменшення їх тяжкості. Частота виникнення побічних реакцій
класифікована наступним чином: дуже часто (³ 1/10),
часто (від ³ 1/100 до
< 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до
< 1/100), рідко (³ 1/10000
до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо
визначити згідно з наявними даними).

Побічні реакції були включені до відповідних
категорій у таблиці, що наведена нижче відповідно до найчастішої побічної
реакції, які спостерігалась у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Узагальнена таблиця побічних
реакцій при монотерапії МКЛ

Дані наступної таблиці були отримані під час
досліджень нещодавно діагностованої множинної мієломи серед пацієнтів, які
перенесли АТКМ з подальшою підтримуючою терапією леналідомідом. Дані не
коригувалися відповідно до довшої тривалості лікування у групах з терапією
леналідомідом, яка продовжувалася до моменту прогресування захворювання
порівняно з групою, що отримувала плацебо в основних клінічних дослідженнях
множинної мієломи.

Побічні реакції, що
спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які
отримували підтримуючу терапію леналідомідом

Таблиця 1.

Класи систем органів/ Рекомендовані терміни

Побічні реакції (сумарно)/
Частота виникнення

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня
тяжкості/

Частота виникнення

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія1,2, інфекція верхніх дихальних
шляхів, інфекція при нейтропенії, бронхіт1, грип1,
гастроентерит1, синусит, назофарингіт, риніт

Часто

Інфекція1, інфекція сечовивідних шляхів1,4,
інфекція нижніх дихальних шляхів, інфекція легень1

Дуже часто

Пневмонія1,2, інфекція при нейтропенії

Часто

Сепсис1,3, бактеріємія, інфекція легень1,
бактеріальні інфекції нижніх дихальних шляхів, бронхіт1, грип1,
гастроентерит1, оперізувальний герпес1, інфекція1

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та
поліпи)

Часто

Мієлодиспластичний синдром1,4

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія1,5, фебрильна нейтропенія1,5,
тромбоцитопенія1,5, анемія, лейкопенія1, лімфопенія

Дуже часто

Нейтропенія1,5, фебрильна нейтропенія1,5,
тромбоцитопенія1,5, анемія, лейкопенія1, лімфопенія

Часто

Панцитопенія1

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Гіпокаліємія

Часто

Гіпокаліємія, дегідратація

З боку нервової системи

Дуже часто

Парестезія

Часто

Периферична нейропатія6

Часто

Головний біль

З боку судин

Часто

Емболія легень1,4

Часто

Тромбоз глибоких вен1,5,7

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Кашель

Часто

Диспное1, ринорея

Часто

Диспное1

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея, запор, абдомінальний біль, нудота

Часто

Блювання, абдомінальній біль у верхній частині
живота

Часто

Діарея, блювання, нудота

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових
тестів

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання, суха шкіра

Часто

Висипання, свербіж

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми

Часто

Міалгія, кістково-м’язовий біль

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома, астенія, гарячка

Часто

Втома, астенія

1 Побічні
реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед
пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які перенесли АТКМ.

2 «Пневмонія»
включає наступні несприятливі ефекти: бронхопневмонія, крупозна пневмонія,
пневмоцистна пневмонія, пневмонія, клебсієлла пневмонії, легіонельозна
пневмонія, мікоплазмозна пневмонія, пневмококова пневмонія, стрептококова
пневмонія, вірусна пневмонія, розлади легень, пневмоніт.

3 «Сепсис»
включає наступні несприятливі ефекти: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий
сепсис.

4 Застосовувати
лише до серйозних несприятливих реакцій.

5 Див.
детальний опис у розділі «Побічні реакції».

6 «Периферична
нейропатія» включає
наступні несприятливі ефекти: периферична нейропатія, периферична сенсорна
нейропатія, поліневропатія.

7 «Тромбоз
глибоких вен» включає наступні несприятливі ефекти: тромбоз глибоких вен,
тромбоз, венозний тромбоз.

Узагальнена таблиця побічних реакцій
під час комбінованої терапії множинної мієломи

Дані наступної таблиці були отримані під час
застосування комбінованої терапії для лікування множинної мієломи. Дані не
коригувались відповідно до довшої тривалості лікування в групі, що отримувала
леналідомід порівняно з контрольною групою в основних клінічних дослідженнях
множинної мієломи.

Побічні реакції, що
спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які
отримували комбіновану терапію леналідомід/дексаметазон або мелфалану/преднізон

Таблиця 2.

Класи систем органів/
Рекомендовані терміни

Побічні реакції (сумарно)/
Частота виникнення

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня
тяжкості/Частота виникнення

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія1, інфекція верхніх дихальних шляхів1,
бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні
інфекції)1, назофарингіт, фарингіт, бронхіт1

Часто

Сепсис1, синусит1

Часто

Пневмонія1, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції
(включаючи опортуністичні інфекції)1, целюліт1, сепсис1,
бронхіт1

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та
поліпи)

Нечасто

Базальноклітинна карцинома1,2,
плоскоклітинний рак шкіри1,2,3

Часто

Гостра мієлоїдна лейкемія1,
мієлодиспластичний синдром1, плоскоклітинний рак шкіри1,2,4

Нечасто

Т-клітинна гостра лімфобластна лейкемія1, базально-клітинна карцинома1,2,
синдром лізису пухлини

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія1,2, тромбоцитопенія1,2, анемія1,
геморагічні синдроми2, лейкопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2, панцитопенія1

Нечасто

Гемоліз, аутоімунна гемолітична анемія, гемолітична анемія

Дуже часто

Нейтропенія1,2, тромбоцитопенія1,2,
анемія1,

лейкопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2,

панцитопенія1, гемолітична анемія

Нечасто

Гіперкоагуляція, коагулопатія

З боку імунної системи

Нечасто

Гіперчутливість2

З боку ендокринної системи

Часто

Гіпотиреоз

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Гіпокаліємія1, гіперглікемія,
гіпокальціємія1, зниження апетиту, втрата маси тіла

Часто

Гіпомагніємія, гіперурикемія, дегідратація1,
гіперкальціємія5

Часто

Гіпокіліємія1, гіперглікемія, гіпокальціємія1,
цукровий діабет1, гіпофосфатемія, гіпонатріємія1,
гіперурикемія, подагра, зниження апетиту, втрата маси тіла

Психічні розлади

Дуже часто

Депресія, безсоння

Часто

Втрата лібідо

Часто

Депресія, безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Периферична нейропатія (у тому числі моторна
невропатія), запаморочення, тремор, дизгевзія, головний біль)

Часто

Атаксія, порушення рівноваги

Часто

Інсульт1, запаморочення, синкопе

Нечасто

Внутрішньочерепний крововилив2, транзиторна ішемічна атака,
церебральна ішемія

З боку органів зору

Дуже часто

Катаракта, нечіткість зору

Часто

Зниження гостроти зору

Часто

Катаракта

Нечасто

Сліпота

З боку органів слуху та рівноваги

Часто

Глухота (в тому числі туговухість), дзвін у вухах

З боку серця

Часто

Миготлива аритмія1, брадикардія

Нечасто

Аритмія, подовження інтервалу QT, тріпотіння передсердь, шлуночкова
екстрасистолія

Часто

Інфаркт міокарда (в тому числі гострий)1,2, миготлива аритмія1,
застійна серцева недостатність1, тахікардія, серцева недостатність1,
ішемія міокарда1

З боку судин

Дуже часто

Тромбоемболічні порушення (переважно тромбоз
глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)1,2

Часто

артеріальна гіпотензія1,  артеріальна гіпертензія,
екхімози2

Дуже часто

Тромбоемболічні порушення (переважно тромбоз глибоких вен та
тромбоемболія легеневої артерії)1,2

Часто

Васкуліт

Нечасто

Ішемія, периферична ішемія, тромбоз
внутрішньочерепного венозного синуса

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Задишка1, носова кровотеча2

Часто

Дихальна недостатність1, задишка1

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея1, запор1, абдомінальний біль1,
нудота, блювання, диспепсія

Часто

Шлунково-кишкові кровотечі (в тому числі ректальні, гемороїдальні,
кровотеча при виразковій хворобі та гінгівальна кровотеча)2,
сухість у роті, стоматит, дисфагія

Нечасто

Коліт, тифліт

Часто

Діарея1, запор1, абдомінальний біль1,
нудота, блювання

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових
тестів1

Нечасто

Печінкова недостатність2

Часто

Холестаз1, відхилення від норми результатів печінкових тестів1

Нечасто

Печінкова недостатність2

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання, свербіж

Часто

Кропив’янка, гіпергідроз, сухість шкіри, гіперпігментація шкіри, екзема,
еритема

Нечасто

Порушення кольору шкіри, реакції
фотосенсибілізації

Часто

Висипання

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові судоми, біль у кістках1, біль
та дискомфорт з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини (в тому числі
біль у спині1), атралгія1

Часто

М’язова слабкість, набряк суглоба, міалгія

Часто

М'язова слабкість, біль у
кістках1, біль та дискомфорт з боку скелетно-м'язової та сполучної
тканини (в тому числі біль у спині1),

Нечасто

Набряк суглоба

З боку сечовидільної системи

Дуже часто

Ниркова недостатність (у тому числі гостра)1

Часто

Гематурія2, затримка сечі, нетримання сечі

Нечасто

Набутий синдром Фанконі

Нечасто

Тубулярний нирковий некроз

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Еректильна дисфункція

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома1, набряки (у тому числі периферичні), гарячка1,
астенія, грипоподібний синдром (що включає гарячку, кашель, міалгію,
скелетно-м’язовий біль, головний біль та озноб)

Часто

Біль у грудях, летаргія

Часто

Втома1, гарячка1, астенія

Лабораторні дослідження

Часто

Збільшення показника

С-реактивного білка

Пошкодження (травми, рани), отруєння

Часто

Слабкість, забій2

1 Побічні
реакції, що були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед
пацієнтів з множинною мієломою, які отримували
лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом та преднізоном.

2 Див.
детальний опис у розділі «Побічні реакції».

3 Повідомляли
про випадки плоскоклітинного раку шкіри під час клінічних досліджень серед
пацієнтів з множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном порівняно
з контролем.

4 Повідомляли
про випадки плоскоклітинного раку шкіри під час клінічних досліджень серед
пацієнтів, які попередньо лікувалися від мієломи та отримували лікування
леналідомідом у комбінації з дексаметазоном порівняно з контролем.

5 Застосовувати
лише до серйозних несприятливих реакцій.

Узагальнена таблиця побічних
реакцій під час монотерапії

Дані наступної таблиці були отримані під час
використання монотерапії леналідомідом для лікування мієлодиспластичних
синдромів та мантійно-клітинної лімфоми.

Побічні реакції, що
спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС, які
отримували леналідомід

Таблиця 3.

Класи систем органів/
Рекомендовані терміни

Побічні реакції (сумарно)/
Частота виникнення

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня
тяжкості/

Частота виникнення

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні
інфекції)1

Дуже часто

Пневмонія1,

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні
інфекції)1, бронхіт

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія1,2, нейтропенія1,2,
лейкопенія

Дуже часто

Тромбоцитопенія1,2, нейтропенія1,2, лейкопенія Часто

Фебрильна нейтропенія1,2

З боку ендокринної системи

Часто

Гіпотиреоз

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Надлишок заліза, втрата маси тіла

Часто

Гіперглікемія1, зниження апетиту

Психічні розлади

Часто

Зміна настрою1,3

З боку нервової системи

Дуже часто

Запаморочення, головний біль

Часто

Парестезія

З боку серця

Часто

Гострий інфаркт міокарда1,2, миготлива
аритмія1, серцева недостатність1

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпертензія, гематома

Часто

Тромбоемболічні порушення (переважно тромбоз глибоких вен і тромбоемболія
легеневої артерії)1,2

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Носова кровотеча2

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея1, абдомінальний біль (у тому
числі верхньої частини живота), нудота, блювання, запор

Часто

Сухість у роті, диспепсія

Часто

Діарея1, нудота, зубний біль

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання, сухість шкіри, свербіж

Часто

Висипання, свербіж

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові судоми, біль та дискомфорт з боку
скелетно-м’язової та сполучної тканини (в тому числі біль у спині1 та
кінцівках), атралгія, міалгія

Часто

Біль у спині

З боку сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність1

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома, периферичні набряки, грипоподібний синдром
(що включає гарячку, кашель, фарингіт, міалгію, скелетно-м’язовий та головний
біль)

Часто

Гарячка

Пошкодження (травми, рани), отруєння

Часто

Слабкість

1 Побічні
реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед
пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами.

2 Див.
детальний опис у розділі «Побічні реакції».

3 Зміни
настрою були зареєстровані як часті побічні реакції під час лікування
мієлодиспластичних синдромів у клінічних дослідженнях ІІІ фази; проте вони не
були розцінені як несприятливі побічні реакції ІІІ-ІV ступеня
тяжкості.

Побічні реакції, що
спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МКЛ, які
отримували леналідомід

Таблиця 4.

Класи систем органів/
Рекомендовані терміни

Побічні реакції (сумарно)/
Частота виникнення

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня
тяжкості/

Частота виникнення

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні
інфекції)1, назофарингіт, пневмонія1

Часто

Синусит

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні
інфекції)1, пневмонія1

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та
поліпи)

Часто

Транзиторне погіршення клінічних проявів пухлини

Часто

Транзиторне погіршення клінічних проявів пухлини, плоскоклітинний рак
шкіри1,2, базальноклітинна карцинома1,2

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія2, нейтропенія1,2,
лейкопенія1 анемія1

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2

Дуже часто

Тромбоцитопенія2, нейтропенія1,2,
анемія1,

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2, лейкопенія1

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, втрата маси тіла, гіпокаліємія

Часто

Дегідратація1

Часто

Дегідратація1, гіпокальціємія

Психічні розлади

Часто

Безсоння

З боку нервової системи

Часто

Дизгевзія, головний біль, периферична нейропатія

Часто

Периферична сенсорна нейропатія, летаргія

З боку органів слуху та рівноваги

Часто

Вертиго

З боку серця

Часто

Інфаркт міокарда (в тому числі гострий)1,2,  серцева
недостатність

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпотензія1

Часто

Тромбоз глибоких вен1, легенева емболія1,2, артеріальна гіпотензія1

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Диспное1

Часто

Диспное1

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея1, нудота1, блювання1,
запор

Часто

Абдомінальний біль1

Часто

Діарея1, абдомінальний біль1,
запор1,

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання (у тому числі алергічний дерматит),
свербіж

Часто

Нічна пітливість, сухість шкіри

Часто

Висипання

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові судоми, біль у спині

Часто

Артралгія, біль у кінцівках, м’язова слабкість1

Часто

Біль у спині, м’язова слабкість1,
атралгія, біль у кінцівках

З боку сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність1

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома, астенія1, периферичний набряк, грипоподібний синдром
(що включає гарячку1, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Гарячка1, астенія

1 Побічні
реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед
пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою.

2 Див. детальний опис
у розділі «Побічні реакції».

Узагальнена таблиця побічних
реакцій під час постмаркетингових досліджень

На додаток до вищезазначених побічних реакцій,
виявлених у ході проведення основних клінічних досліджень, наступна таблиця
містить дані, забрані під час постмаркетингових досліджень.

Побічні реакції, отримані з
постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували леналідомід

Таблиця 5.

Класи систем органів/
Рекомендовані терміни

Побічні реакції (сумарно)/
Частота виникнення

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня тяжкості/

Частота виникнення

Інфекції та інвазії

Невідомо

Вірусні інфекції, у тому числі оперізувальний герпес та реактивація
вірусу гепатиту В

Невідомо

Вірусні інфекції, у тому числі оперізувальний
герпес та реактивація вірусу гепатиту В

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та
поліпи)

Рідко

Синдром лізису пухлини

З боку крові та лімфатичної системи

Невідомо

Гостра гемофілія

З боку імунної системи

Невідомо

Відторгнення трансплантованого солідного органу

З боку ендокринної системи

Невідомо

Гіпертиреоз

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Невідомо

Інтерстиціальна пневмонія

З боку шлунково-кишкового тракту

Невідомо

Панкреатит, перфорація шлунково кишкового тракту (в тому числі
дивертикулярну, інтестинальну та перфорацію товстої кишки)1

З боку гепатобіліарної системи

Невідомо

Гостра печінкова недостатність1, гепатотоксичність1,
цитолітичний гепатит1, холестатичний гепатит1, змішаний
(холестатично- цитолітичний) гепатит1

Невідомо

Гостра печінкова недостатність1, гепатотоксичність1

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто

Ангіодема

Рідко

Синдром Стівенса-Джонсона1, токсичний епідермальний некроліз1

Невідомо

Лейкоцитарний васкуліт, взаємодія лікарських засобів при еозинофілії та
системні симптоми1

1 Див.
детальний опис у розділі «Побічні реакції».

Опис окремих побічних реакцій

Тератогенність

Леналідомід є структурним аналогом талідоміду –
речовини, що має виражену тератогенною дією, що призводить до розвитку тяжких
вроджених дефектів плода, що є загрозою для життя. Експериментальні дослідження
на мавпах показали результати, подібні до результатів, що описані для
талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування
груддю»). Якщо леналідомід застосовується під час вагітності, існує великий
ризик розвитку вроджених дефектів плода.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

Нещодавно діагностована ММ у
пацієнтів, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин з
підтримуючою терапією леналідомідом

Використання леналідоміду після АТКМ
супроводжувалось підвищенням частоти розвитку нейтропенії IV ступеня
тяжкості порівняно з групою, що отримувала плацебо (32,1 % порівняно з 26,7 %
[16,1 % порівняно з 1,8 % після початку підтримуючої терапії] у дослідженні
CALGB 100104 та 16,4 % порівняно з 0,7 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).
Повідомляли про виникнення нейтропенії, що призводила до припинення прийому
леналідоміду у 2,2 % пацієнтів у дослідженні CALGB 100104 та
2,4 % у IFM 2005-02 відповідно. Показники фебрильної нейтропенії IV ступеня
мали схожі відсоткові значення під час підтримуючої терапії леналідомідом
порівняно з плацебо (0,4 % порівняно з (0,5 % [0,4 % порівняно з 0,5 %
після початку підтримуючої терапії] у дослідженні CALGB 100104 та 0,3 %
порівняно з  0 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).

Використання леналідоміду після АТКМ
супроводжується більш високою вірогідністю виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня
тяжкості порівняно з плацебо (37,5 % порівняно з 30,3 % [17,9 % порівняно з 4,1
% після початку підтримуючої терапії] у CALGB 100104 та 13,0 % порівняно з 2,9
% у IFM 2005-02 відповідно).

Нещодавно діагностована ММ у пацієнтів,
які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у
поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Комбінація леналідоміду з низькими дозами
дексаметазону для лікування пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною
мієломою супроводжувалися більш низькою частотою нейтропенії IV ступеня
тяжкості (8,5 % у Rd та Rd18, порівняно з 15 % у MPT). Фебрильна
нейтропенія IV ступеня
спостерігалась рідко (0,6 % у Rd та Rd18 порівняно з 0,7 % у MPT).

Комбінація леналідоміду з низькими дозами дексаметазону
для лікування пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою
супроводжувалися більш низькою частотою тромбоцитопенії 3/4 ступеня тяжкості
(8,1 % у Rd та Rd18 порівняно з 11 % у MPT).

Нещодавно діагностована ММ у
пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування
леналідомідом у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Леналідомід у комбінації з мелфаланом та
преднізоном для лікування пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною
мієломою супроводжувалися більш високою частотою нейтропенії IV ступеня
тяжкості (34,1 % у MPR+R/MPR+p порівняно з 7,8 % у MPp+p). Була виявлена більш
висока частота виникнення фебрильної нейтропенії IV ступеня (1,7 % у
MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у MPp+p).

Комбінація леналідоміду з мелфаланом та преднізоном
для лікування пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою
супроводжувалася більш високою частотою тромбоцитопенії III-IV ступеня
тяжкості (40,4 % MPR+R/MPR+p порівняно з 13,7 % у MPp+p).

ММ у пацієнтів які отримали
принаймні одну лінію терапії

Застосування комбінації леналідомід/дексаметазоном
для пацієнтів з множинною мієломою супроводжувалося підвищенням частоти
розвитку нейтропенії IV ступеня тяжкості (у 5,1 % пацієнтів, які приймали
леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,6 % пацієнтів, які приймали
дексаметазон/плацебо). Фебрильна нейтропенія 4 ступеня тяжкості у пацієнтів,
які приймали комбінацію леналідомід/дексаметазон, визначалася нечасто – 0,6 %
(у пацієнтів, які приймали дексаметазону/плацебо – 0,0 %).

Застосування комбінації леналідомід/дексаметазон
при множинній мієломі супроводжувалося підвищенням імовірності розвитку
тромбоцитопенії III-IV ступеня
тяжкості (відповідно 9,9 % і 1,4 % у пацієнтів, які приймали
леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3 % і 0,0 % – у пацієнтів, які приймали
комбінацію дексаметазон/плацебо).

Пацієнти з МДС

У пацієнтів з МДС, які отримували лікування
леналідомідом, спостерігалася більш висока частота нейтропенії III-IV класу (у 74,6 %
пацієнтів, які приймали леналідомід порівняно з 14,9 % пацієнтів, які
отримували плацебо у ІІІ фазі досліджень). Фебрильна
нейтропенія   III-IV ступеня
тяжкості спостерігалась у 2,2 % пацієнтів, які отримували леналідомід порівняно
з 0,0 % у групі плацебо. Застосування леналідоміду пов’язане з підвищеним
ризиком виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня тяжкості (37 % для
пацієнтів, які приймали леналідомід порівняно з 1,5 % пацієнтів, які отримували
плацебо у ІІІ фазі досліджень).

Пацієнти з МКЛ

У пацієнтів з МКЛ, які отримували лікування
леналідомідом, спостерігалася більш висока частота нейтропенії III-IV класу (у 43,7 %
пацієнтів порівняно з 33,7 % пацієнтів у групі порівняння ІІ фази досліджень).
Фебрильна нейтропенія III-IV ступеня
тяжкості спостерігалась у 6,0 % пацієнтів, які отримували леналідомід порівняно
з 2,4 % у групі порівняння.

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен та
тромбоемболії легеневої артерії пов’язують із застосуванням леналідоміду у
комбінації з дексаметазоном для пацієнтів з ММ та меншою мірою для пацієнтів,
які отримують комбінацію мелфалан/преднізон. Використання леналідоміду під час
монотерапії ММ, МДС та МКЛ також може супроводжуватися підвищеним ризиком
розвитку даних явищ. Одночасне призначення леналідоміду з засобами
еритропоетичної дії або наявність в анамнезі тромбозу глибоких вен можуть
збільшити ризик тромботичних ускладнень для даної групи пацієнтів (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інфаркт міокарда

У пацієнтів, які приймали леналідомід,
спостерігалися випадки інфаркту міокарда, особливо при наявності відомих
факторів ризику.

Геморагічні порушення

Геморагічні порушення наведені відповідно до класу
систем органів: порушення з боку крові та лімфатичної системи; з боку нервової
системи (внутрішньочерепний крововилив); з боку респіраторної системи, грудної
клітки та середостіння (носова кровотеча); з боку шлунково-кишкового тракту
(гінгівальні, гемороїдальні, ректальні кровотечі); з боку нирок та
сечовивідних шляхів (гематурія); пошкодження, інтоксикації, ускладнення при виконанні маніпуляцій (забій) та судинні порушення
(екхімози).

Алергічні реакції

Повідомляли про розвиток алергічних реакцій/реакції
гіперчутливості. У літературі описані випадки перехресної алергічної реакції
між леналідомідом і талідомідом.

Серйозні шкірні реакції

Повідомляли про розвиток серйозних
побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний
епідермальний некроліз та DRESS-синдром. Леналідомід не слід призначати
пацієнтам, в анамнезі яких відзначалися тяжкі форми висипу під час прийому
талідоміду (див. розділ «Особливості застосування»).

Первинні злоякісні пухлини іншої
локалізації

Новими злоякісними новоутвореннями, що
спостерігалися під час клінічних досліджень у пацієнтів з мієломою після
використання комбінації леналідоміду з дексаметазоном порівняно з контролем,
головним чином були базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гостра мієлоїдна лейкемія

Випадки гострої мієлоїдної лейкемії спостерігалися
під час клінічних досліджень нещодавно діагностованої множинної мієломи у
пацієнтів, які приймають комбінацію леналідоміду з мелфаланом або одразу ж
після ВДМ/АТКМ (див. розділ «Особливості застосування»). Гостра мієлоїдна
лейкемія не спостерігалася під час клінічних досліджень пацієнтів з нещодавно
діагностованою множинною мієломою, які отримували комбінацію леналідоміду з
низькими дозами дексаметазону порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом
та преднізоном.

Базові змінні, включаючи комплексну цитогенетику та
мутацію TP53, пов’язані з прогресуванням гострої мієлоїдної лейкемії у
пацієнтів, які залежать від переливання крові та мають аномалію Del (5q) (див.
розділ «Особливості застосування»). Оцінений 2-річний кумулятивний ризик
прогресування гострої мієлоїдної лейкемії для пацієнтів з аномальним Del (5q)
становив 13,8 % порівняно з 17,3 % для пацієнтів з Del (5q) і однією додатковою
цитогенетичною аномалією та 38,6 % для пацієнтів зі складним каріотипом.

При апостеріорному аналізі клінічного дослідження
леналідоміду при мієлодиспластичних синдромах дворічний
кумулятивний ризик прогресування гострої мієлоїдної лейкемії становив 27,5 %
для пацієнтів з позитивним результатом ІГХ-р53 та 3,6 % для пацієнтів з
негативним результатом ІГХ-р36 (р = 0,0038). Серед пацієнтів з позитивною
реакцією ІГХ-р53 нижчий
темп розвитку гострої мієлоїдної лейкемії спостерігався в 11,1 % тих, які
досягли відсутності потреби у трансфузіях, порівняно з   34,8 %
пацієнтів з відсутньою клінічною відповіддю.

Порушення з боку печінки

Протягом післяреєстраційного періоду були зареєстровані
наступні порушення з боку печінки (частота невідома): гостра печінкова
недостатність і холестаз (обидва потенційно летальні), токсичний гепатит, цитолітичний
гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

Рідко спостерігалися випадки рабдоміолізу, деякі з
них виникали під час взаємодії леналідоміду з препаратами групи статинів.

Захворювання щитовидної залози

Повідомляли про випадки виникнення гіпотиреозу та
гіпертиреозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції транзиторного погіршення
клінічних проявів пухлини та синдром лізису пухлини

У дослідженні MCL-002, приблизно у 10 % пацієнтів,
які отримували леналідомід, спостерігалися реакції
транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини порівняно з 0 %
пацієнтів у групі порівняння. Більшість реакцій відбулися протягом 1 циклу,
були оцінені як реакції, що пов’язані з лікуванням та мали ІІІ-ІV ступені
тяжкості. Пацієнти з високим індексом МІРІ під час діагностики або з
генералізованою лімфаденопатією (щонайменше одне ураження, що становить ≥
7 см у діаметрі найширшої ділянки)  на базовій лінії можуть бути під
загрозою виникнення реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини.
У дослідженні MCL-002 повідомляли про виникнення реакції транзиторного погіршення
клінічних проявів пухлини в одного пацієнта в кожній з двох груп лікування. Під
час додаткового дослідження MCL-001, приблизно у 10 % пацієнтів спостерігалися реакції
транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини; вони були оцінені як
реакції, що пов’язані з лікуванням та мали І-ІІ ступені тяжкості. Більшість
реакцій відбулися протягом 1 циклу. В основному дослідженні MCL-001
повідомлень про реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини не
було отримано (див. розділ «Особливості застосування»).

Захворювання шлунково-кишкового
тракту

Перфорація шлунково-кишкового тракту, яка може
призводити до септичних ускладнень і летального результату, була зареєстрована
на тлі застосування леналідоміду.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання препарату не
передбачені.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 3 блістери в пачці з
картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД (ПЛАНТ 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE
LIMITED (PLANT 6)

Місцезнаходження виробника
та адреса місця провадження його діяльності.

ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ (ДАЛС), ТАНЕ,
БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВІ МУМБАЙ, 400701, ІНДІЯ

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES
CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Заявник.

М.БІОТЕК ЛІМІТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун
Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ,

Дата останнього
перегляду.