MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC007A.E6166630" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DC007A.E6166630 Content-Location: file:///C:/6A0946C4/UA172130102_104D.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУ = 50;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу<= /p>

 

ЕРТІ= ;НОБ

(ERTINOB)=

 

Склад:

діюча речовина: ерлотин = 10;б;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить = 77;рлотинібу гідрохлориk= 6;у еквівалентl= 5;о ерлотинo= 0;бу 100 мг або 150 мг;

допо= ;міжні речовини:= PanExcea MHC 300 G*, кремнію діоксид колоїдний безводний, н= 072;трію крохмалn= 0;гліколят (тип А), магнію стеарат, покриття Opadry II White 85F18422**.

* С= ;клад PanExcea MHC 300 G: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кросповідоl= 5;, гідрокси = 87;ропілметил&#= 1094;елюлоза.

** Склад покриття Opadry II White 85F18422: спирт по = 83;івініловий, поліетиленk= 5;ліколь, тальк, титан= 091; діоксид (Е 171).=

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основн= 110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетки 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; майже білог = 86; кольору, з лінією розлому з обох боків;

таблетки 150 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; майже білог = 86; кольору, з лінією розлому з обох боків.

 

Фарм= ;акотерапев = 90;ична група.<= /span>

Антинео = 87;ластичні засоби. Інгібітори протеїнк = 10;нази. Ерлотинo= 0;б.

Ко&#= 1076; АТX L01X E03.<= /span>

 <= /o:p>

Фарм= акологічні властивостo= 0;.=

Фарм= ;акодинамік = 72;.

Ерлотин = 10;б — інгібітор= ; тирозинк = 10;нази рецептора епідермальl= 5;ого фактора росту / рецеп&#= 1090;ора 1 типу епідермальl= 5;ого фактора росту людин = 80; (EGFR, також відомого як HER= 1). Ерлотині = 73; спричиняє виражене пригніченнn= 3; внутрішньоl= 2;літинного фосфорилювk= 2;ння EGFR. EGFR експре&= #1089;ується на клітинні = 81; поверхні як нормальних, так і ракови= 093; клітин. На доклінічни= х моделях = 10;нгібування фосфотиl= 8;озину EGFR спричиняє зупинку росту/загиб = 77;лі клітин. EGFR‑акт= ;ивуючі мутації можуть призводити до постійно = 11; активації антиапоп = 90;озних та пролі = 92;ераційних сигнальних шляхів. Висока ефективнісm= 0;ь ерлотинo= 0;бу для блокування EGFR-опосередко= ваного передаваннn= 3; сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюєтьсn= 3; міцним зв’язуваннn= 3;м ерлотинo= 0;бу з ділянкою зв’язуваннn= 3; АТФ [аден= 086;зинтрифосф&= #1072;т] у мутова = 85;ому домені к = 10;нази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передаваннn= 3; сигналів проліферацo= 0;я клітин зупи = 85;яється і відбуваєтьl= 9;я індукція загибелі кл = 10;тин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активуют = 00; EGFR, спостерігаn= 8;ться регресуk= 4;ання пухлин.

Фарм= ;акокінетик = 72;.

Всмо= ;ктування. Максим = 72;льна концентрацo= 0;я ерлотинo= 0;бу у плазмі крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 4 години післ = 03; пероральноk= 5;о прийому. Дослідженнn= 3; з участю здорових добровольцo= 0;в дозволило оцінити абсолютну біодосту = 87;ність препарату, щ= 086; становить 59 %. Експозиція = ;після пероральноk= 5;о прийому мож = 77; підвищуватl= 0;ся під впливом їжі. Рl= 6;зподіл. Ерлотині = 73; має середні = 81; уявний об’є = 84; розподілу 232 л і розподіля = 08;ться у пухлинні т= 082;анини людини. У дослідженнo= 0; з участю чотирьох пацієнтів (троє з недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; [НДКРЛ] та один з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані пі = 76; час операці = 11; на 9-й день, містили = 77;рлотиніб у середньом = 91; у концентрацo= 0;ї 1185 нг / г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальнl= 6;ї плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у рівноважноl= 4;у стані. Первинні ак= ;тивні метаболіти були присутні у пухлині в середньому = 91; концентрацo= 0;ї 160 нг / г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 = ;%) рівноважноo= 1; максимальнl= 6;ї стійкої плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї. Звʼязува= ;ння з білками плазми становить близько 95 %. Ерлотині = 73; зв’язуєтьсn= 3; з сироватковl= 0;м альбуміном = 90;а альфа-1-кисли&#= 1084; глікопрl= 6;теїном (ААG).

Мета= ;болізм. Ерло= ;тиніб метабол= ізується у печінці пі= 076; впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином з участю ферментів CYP3А= 4, меншою міро = 02; — CYP1А2. Позапk= 7;чінковий метаболізм ерлотині = 73;у відбуваєтьl= 9;я під впливом CYP= 3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 = 091; легенях та CYP1В= ;1 у пухлинній тканині так = 86;ж можуть бути задіяні у метаболічнl= 6;му кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбуваєтьl= 9;я трьома шляхами: 1) О-диметилю = 74;ання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленовl= 6;ї частини молекули з подальшим гідролізом до арилк = 72;рбонових кислот; 3) ароматичне гідрокси = 83;ювання феніл-ацети = 83;енової групи. Первинні метаболіти ерлотині = 73;у OSI-420 та OSI-413, що утворюютьсn= 3; в результат = 10; О-демети = 83;ювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянниl= 4;и з ерлоти = 85;ібом за активністю = 91; доклініч = 85;их аналізах in vitro та на моделях пухлин in vivo. Вони присутні у плазмі кров = 10; в концентра = 94;іях, що становлять <=  10 % концентрацo= 0;ї ерлотинo= 0;бу, їх фармакокінk= 7;тика є подібною д= 086; фармакокінk= 7;тики ерлотинo= 0;бу.

Виве= ;дення. Метабо = 83;іти ерлотинo= 0;бу виводяться переважно з калом (> 90 %), нирками — невелика кількість перораль = 85;о прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % п&#= 1077;рорально прийнятої д = 86;зи виводиться = 91; вигляді початкової речовини. Популяційнl= 0;й фармакоl= 2;інетичний аналіз з участю 591 пацієнта пр = 80; застосуванl= 5;і ерлотинo= 0;бу у вигляді монотерапі&= #1111; показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведk= 7;ння 36,2 години. Отжk= 7;, можна очікувати, щ= 086; час до досягнення рівноважноo= 1; плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї становитимk= 7; приблизно 7–8 днів.<= /o:p>

Фармак&#= 1086;кінетика в особливих популяціях = 93;ворих.

За даними популяційнl= 6;го фармакоl= 2;інетичного аналізу не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозоваl= 5;им уявним кліренсом і віком, масою тіла, статтю або етнічно = 02; належністю пацієнта. Фармакокінk= 7;тика ерлотинo= 0;бу залежала ві = 76; таких чинни = 82;ів, як концентрацo= 0;ї загального білірубіну = 89;ироватки крові, альфа-1-кисло&#= 1075;о глікопрl= 6;теїну (AAG) та паління на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрацo= 0;ї загального білірубіну = 10; альфа-1-кисло&#= 1075;о глікопрl= 6;теїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігаn= 8;ться прискорениl= 1; кліренс = 77;рлотинібу, що було підтверджеl= 5;о у ході фа= 088;макокінети&= #1095;ного дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози ерл = 86;тинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє гео= ;метричне максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї становило 1056 нг/мл в осіб, які не палять, і 689 нг= /мл в осіб, які па&= #1083;ять, а середнє співвідношk= 7;ння в осіб, які не палять та у курців — 65,2 % (95 % ДІ [довірчий інтервал]: 44,3–95,9; р =3D 0,031). Середнє геометричнk= 7; AUC0–inf становило 18726 нг·год/м&#= 1083; в осіб, які не палять, і 6718 нг·год/мл в осіб, які палять, із середнім співвідношk= 7;нням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7–54,3; р < 0= ,0001). Середнє геометричнk= 7; концентрацo= 0;ї (24 год) становило 288 нг/мл в осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношk= 7;нням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82–30,2; р =3D 0,0001).

У базовому дослідженнo= 0; ІІІ фази у пацієнтів-к = 91;рців з недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; мінімальна рівноважна плазматичнk= 2; концентрацo= 0;я становила 0,65 мкг/мл (n =3D 16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше / в осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n =3D 108). Це l= 9;упроводжув= 072;лося збільшенняl= 4; плазматичнl= 6;го кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженнo= 0; фази І з підвищенняl= 4; дози за учас= 090;ю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під ч= 072;с дослідженнn= 3;, фармакок = 10;нетичний аналіз у рівноважноl= 4;у стані показав = 76;озопропорц&#= 1110;йне зростання експозиції ерлотині = 73;у після збільшення дози від 150 мг до максимал = 00;ної переносl= 0;мої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматичнk= 2; концентрацo= 0;я після прийому доз = 80; 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженнo= 0; дорівнювалk= 2; 1,22 мкг/мл (n =3D 17).<= /span>

Вр = 72;ховуючи результати фармакокінk= 7;тичних досліджень, тим, хто палить, рекомендуєm= 0;ься припинити палити під час приймання препарату, оскільки інакше можливе зменшення плазматичнl= 6;ї концентрацo= 0;ї препарату.

За даними популяційнl= 6;го фармакоl= 2;інетичного аналізу, у присутностo= 0; опіоїдни = 93; препаратів експозиція ерлотині = 73;у збільшувалk= 2;ся приблизно н = 72; 11 %.

Другий популяційнl= 0;й фармакоl= 2;інетичний аналіз проводили і = 79; залученням даних щодо ерлотині = 73;у, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлунковl= 6;ї залози, які приймали ерлотиніб у комбінаці = 11; з гемцит = 72;біном. Цей аналіз показав, що коваріан = 90;и, які впливал = 80; на кліренс ерлотині = 73;у у пацієнтів = 079; раком підшлунковl= 6;ї залози, були практично такими ж, як і у попередні = 93; фармакокінk= 7;тичних аналізах в умовах м = 86;нотерапії. Нових ефектів = 82;оваріант виявлено не було. Одночасний прийом г = 77;мцитабіну не впливає н= 072; плазматичнl= 0;й кліренс = 77;рлотинібу.<= o:p>

Діти= ;. Спеціальни&= #1093; досліджень = 79; участю діте = 81; не проводил = 80;.

Паці= ;єнти літнього віку. Спец= ;іальних досліджень = 79; участю пацієнтів літнього не проводили. Поруш&#= 1077;ння функції печінки. У пацієнтів і = 79; солідними пухлинами т = 72; помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Ч = 72;йлда — Пʼю) середні геометричнo= 0; значення AUC0–t<= /sub> та Cmax ерлотинібу= становили 27000 нг·год/м&#= 1083; та 805 нг/мл відповідно порівняно з 293= 00 нг·год/мл та 1090 нг/мl= 3; у пацієнтів = 079; нормальною функцією печінки, у тому числі у пацієнтів з первинним раком печін = 82;и або печінковимl= 0; метастазамl= 0;. Хоча Cmax була статис = 90;ично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінністn= 0; не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисф = 91;нкції печінки на фармакокінk= 7;тику ерлотинo= 0;бу. У ході популяційнl= 6;го фармакоl= 2;інетичного аналізу підвищення концентрацo= 0;ї загального білірубіну = 74; сироватці крові асоці = 02;валося зі сповільненl= 6;ю швидкістю виведення ерлотині = 73;у.

Пору= ;шення функції нирок. Ерлотині = 73; та його метаболіти виводяться нирками у незначних кількостях R= 12; менше 9 % одноразовоo= 1; дози виводиться = 79; сечею. У ході популяційнl= 6;го фармакоl= 2;інетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігаk= 4;ся між кліренсом ерлотині = 73;у і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієн = 90;ів із кліренсо = 84; креатиніну <=  15 мл/хв.

 

Клінічні характерисm= 0;ики.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Пока= ;зання.

Недр= ;ібноклітин = 85;ий рак легень=

Перша лінія лікування пацієнтів з місцевоп = 86;ширеним або метастатичl= 5;им недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; з EGFR-активуючим= и мутаціями.=

Е= ;ртіноб також показаний для переведеннn= 3; на підтриму = 02;че лікування пацієнтів з місцевоп = 86;ширеним або метастатичl= 5;им недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; (НДКРЛ) з EGFR-активуючим= и мутаціями і стабільним перебігом захворюванl= 5;я після хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11;.

Лікування місцевоп = 86;ширеного або метастатичl= 5;ого недрібноклo= 0;тинного раку легень після неефективнl= 6;ї однієї або більше схем хіміотерапo= 0;ї.

При призначеннo= 0; лікарськог&#= 1086; засобу Е = 88;тіноб слід враховуватl= 0; фактори, пов’язані з пролонговаl= 5;ою виживаністn= 2;. Переваг щод = 86; виживаностo= 0; або інших клінічно значущих еф = 77;ктів лікування н = 77; продемонстl= 8;овано у пацієнтів = 079; пухлинами, щ= 086; не мають рецепторів = 77;підермальн&#= 1086;го фактора росту (EGFR) за результатаl= 4;и імуногіl= 9;тохімічног= 086; дослідженнn= 3;. Рак підшлунковl= 6;ї залози

Лікування метастатичl= 5;ого раку підшлунковl= 6;ї залози, у комбінації = 79; гемцитаб = 10;ном. При признач= ;енні лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб слід враховуватl= 0; фактори, пов’язані з пролонговаl= 5;ою виживаністn= 2;.

Переваг щодо виживаностo= 0; не було продемонстl= 8;овано у пацієнтів = 079; місцевоl= 7;оширеним раком підшлунковl= 6;ї залози.

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Прот= ;ипоказання.

Гіперчутли&= #1074;ість до ерлот = 80;нібу або до будь-якого компонента = 83;ікарського засобу.

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій.

Дослідk= 8;ення взаємодії проводили лише з участ= 102; дорослих.=

Ерло&= #1090;иніб та інші субстрати CYP.

Ерло&= #1090;иніб є потужним інгібітороl= 4; CYP1A1 і помірним потужним інгібітороl= 4; CYP3А4 і CYP2С8, а тако = 78; потужним ін = 75;ібітором глюкуроl= 5;ізації UGT1A1 in<= /span> vitro= .

Фізіолl= 6;гічне значення потужного інгібува = 85;ня CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1= A1 у тканинах людини.

При застосуванl= 5;і ерлотинo= 0;бу з ципроф = 83;оксацином, помірно потужним інгібітороl= 4; CYP1A2, експозиці = 03; ерлотині = 73;у (AUC) збільшувал= ;ася на 39 %, а максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax) статистичнl= 6; достовірно не змінюваласn= 3;. Подібним чином показ = 85;ики AUC та Cmax &= #1072;ктивних метаболітіk= 4; збільшувалl= 0;ся на 60 % та 48 % відповідно. Клінічне значення такого збіл = 00;шення експозиції не встановленk= 7;. Тому необхі = 76;но бути обережними при призначеннo= 0; препарату Ертіноб = 079; ципрофло = 82;сацином або потужними інгібітораl= 4;и CYP1A2 (наприклад, флувокса = 84;іном). Якщо спостерігаn= 2;ться побічні реакції, пов= 217;язані з ерлоти = 85;ібом, дозу препарату можна зменшити.=

Попереднє лікування або супутнє застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб не призводило до зміни кліренсу прототипов&#= 1080;х субстратів CYP3= A4 — мідазолk= 2;му та еритроміциl= 5;у. Однак відзн= ;ачалося зниження біодоступнl= 6;сті при пероральноl= 4;у прийомі = 84;ідазоламу до 24 %. У ході іншого клінічного дослідженнn= 3; було доведе = 85;о, що ерлот = 80;ніб не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику субстрату CYP3A4/2= 057;8 паклітаl= 2;селу при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субст = 88;атів CYP3A4 малоймовірl= 5;і. = 030;нгібування<= /span> глю = 82;уронізації може спричиняти взаємодії з лікарськимl= 0; засобами, що є субстратамl= 0; UGT1A1 та виводяться винятково з = 72; допомогою цього метаболічнl= 6;го шляху. У пац = 10;єнтів із низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетич = 85;о зумовленимl= 0; розладами глюкурон = 10;зації (наприклад, синдром Жильбера) можливе збі = 83;ьшення концентрацo= 0;ї білірубіну = 74; сироватці крові, тому їх лікуванн = 03; вимагає обережностo= 0;.

Ерло&= #1090;иніб мет = 72;болізуєтьс&#= 1103; у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно ф = 77;рментів CYP3A4, меншою мірою — CYP1A2. &#= 1055;озапечінко= вий метаболізм = 79; участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 = 091; легенях і CYP1В1 = 91; тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічнl= 6;му кліренсу ерлотинібу. Можливі взаємодії з діючими речовинами, = 097;о метаболo= 0;зуються під впливом цих фермент = 10;в або є їх індукторамl= 0; чи інгібітораl= 4;и. Потужні інг= ;ібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотині = 73;у і збільшуют = 00; його концентрацo= 0;ю у плазмі крові. У клінічному дослідженнo= 0; одночасний прийом е = 88;лотинібу з кетоко = 85;азолом (200 мг перор= ;ально двічі на доб= 091; протягом 5 днів) — потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 — призвів д= 086; зростання експозиції ерлотині = 73;у (на 86 % AUC і на 69 % Cmax). Необхідно бути обережними при призначеннo= 0; лікарськог&= #1086; засобу Ерті&= #1085;об з потужними інгібітораl= 4;и CYP3А4, зокрема протигрибкl= 6;вими засобами азолового ряду (кет= 086;коназол, ітраконk= 2;зол, вориконk= 2;зол), інгібітораl= 4;и протеази, еритроміциl= 5;ом, кларитрl= 6;міцином. У разі розвитку токсичностo= 0; необхідно зменшити дозу ліка= ;рського засобу Ерті&= #1085;об.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшуют= ;ь метаболізм ерлотині = 73;у і значно знижують його концентрацo= 0;ю у плазмі крові. У клінічному дослідженнo= 0; одночасне застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу та рифам = 87;іцину (600 мг перор= ;ально 1 раз на добу протягом 7 д = 85;ів) - потужного індуктора CYP3A4 R= 12; призводило до зниження медіани AUC = ерлотинібу на 69 %. За умови одночасногl= 6; введення рифампіцин&#= 1091; з одноразовоn= 2; дозою 450 мг ерлотинібу середня експозиція ерлотині = 73;у (AUC) становить 57,5&= nbsp;% такої після одноразовоk= 5;о прийому лік = 72;рського засобу Е = 88;тіноб у дозі 150 мг прl= 0; відсутностo= 0; терапії = 88;ифампіцино&#= 1084;. Слід уникат= ;и одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб та індукторів CYP3А4. Якщо пацієнт потребує супутнього лікування препаратом Ертіноб = 110; потужним індуктором CYP3= A4 (таким, як &= #1088;ифампіцин), слід розглянути підвищення дози лікарс = 00;кого засобу Е = 88;тіноб до 300 мг при ретельному спостережеl= 5;ні за станом пацієнта (у тому числі з= 072; функцією ни = 88;ок, печінки і рівнем електролітo= 0;в сироватки крові). При добрій переносимоl= 9;ті протягом більше 2 тижнів дозу = 083;ікарського засобу Е = 88;тіноб можна збільшити д = 86; 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотині = 73;у можливе при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими індукторамl= 0; CYP3A4 (феніто = 11;н, карбамаk= 9;епін, барбітуратl= 0;, препарати, щ= 086; містять звіробій). Застосуванl= 5;я цих засобів = 091; комбінації = 79; ерлотині = 73;ом вимагає обережностo= 0;. У разі можливості слід призначити альтернатиk= 4;ні лікарські засоби, що не є потужними індукторамl= 0; CYP3A4.

Ерлотин = 10;б та антикоагулn= 3;нти, похідні кумарину.=

Відзначено підвищення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) і частот&= #1080; кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванl= 5;і ерлотинo= 0;бу та антикоагулn= 3;нтів, похідних кумарину, вк= 083;ючаючи варфариl= 5;. У пацієнтів, які отримують антикоагулn= 3;нти групи похід = 85;их кумарину, необхідно регулярно контролюваm= 0;и протромk= 3;іновий час або МНВ.

Ерлотин = 10;б та стати= ;ни.

При комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб та стати = 85;ів підвищуєтьl= 9;я ризик виникнення статинін = 76;укованої міопатії, у тому числі рабдоміоліk= 9;у, що спостерігаn= 8;ться рідко. Паціє= нти, які палять

Результати = фармакок = 10;нетичного дослідженнn= 3; пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить н= 072; даний момен = 90;, показали, що паління зменшує AUC<= sub>inf, Cmax і концентрацo= 0;ю ерлотинo= 0;бу у плазмі крові через 24 години у 2,8, 1,5 і 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно ра = 76;ити припинити палити якнайранішk= 7; до початку лікування препаратом Ертіноб = 091; зв’язку зі зниженням концентрацo= 0;й ерлотинo= 0;бу у плазмі крові при продовженнo= 0; паління. Клінічних наслідків зниження експозиції ерлотині = 73;у формально н = 77; вивчали, про= 090;е вони, вірогідно, є клінічно значущими.=

Ерлотин = 10;б та інгібітори = 56;-глікопро = 90;еїну.

Ерлотин = 10;б є субстратом для транспортеl= 8;а діючих речо = 74;ин Р-глікоп = 88;отеїну. Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб та інгібіторіk= 4; Р-глікоп = 88;отеїну (наприклад циклоспо = 88;ину і верапа = 84;ілу) може призве = 89;ти до порушенн = 03; розподілу та/або виведення ерлотині = 73;у. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральноo= 1; нервової системи, наприклад токсичний вплив, не встановленo= 0;. Необхідно б = 91;ти обережними = 91; таких ситуаціях. Е= рлотиніб та лікарські засоби, що впливають н = 72; рН.

Ерлотин = 10;б характеризm= 1;ється зниженою розчинністn= 2; при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають н = 72; рН у верхніх відділах шлунково-ки = 96;кового тракту, можуть впливати на розчинністn= 0; ерлотині = 73;у і його бі= 086;доступніст&= #1100;. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб з омепра = 79;олом, інгібітороl= 4; протонної помпи, експозиція ерлотині = 73;у (AUC) і максимальнk= 2; його концентрацo= 0;я (Cmax) зменшувалиl= 9;я на 46 % та 61 % відповідно. При цьому Tmax або період напіввиведk= 7;ння не змінювалисn= 3;. При одночас = 85;ому застосуванl= 5;і ерлотинo= 0;бу з раніти = 76;ином (300 мг), антагоністl= 6;м Н2-рецептор= ;ів, експозиція ерлотині = 73;у (AUC) і максимальнk= 2; його концентрацo= 0;я (Cmax) зменшувалиl= 9;я на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірl= 5;о, що збільшення = 76;ози ерлотинo= 0;бу при одночасномm= 1; прийомі з подібними препаратамl= 0; може компенсуваm= 0;и зниження його експоз = 80;ції. Однак у випа= 076;ках, коли ерл = 86;тиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому = 88;анітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинo= 0;бу зменшувалиl= 9;я лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антац= ;идних засобів на всмоктуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу не вивчали, однак можливе порушення всмоктуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу, що може призвести д = 86; зниження рівня ер = 83;отинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотині = 73;у з інгібітораl= 4;и протонної помпи слід уникати. У р = 72;зі необхідносm= 0;і терапії антациднимl= 0; засобами пі = 76; час застосуванl= 5;я препарату Ертіноб лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години післ = 03; прийому добової доз = 80; препарату Ертіноб. Якщо призначати ранітиди = 85;, його прийом необхідно чергувати з прийомом Ертінобу: лікарський засіб слід приймати щонайменше за 2 години д= 086; або через 10 годин після прийому = 88;анітидину.<= o:p>

Ерлотин = 10;б та гемци= ;табін.

У ході дослідженнn= 3; Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу г = 77;мцитабіну на фармакокінk= 7;тику ерлотинo= 0;бу, ні ерлот = 80;нібу на фармакокінk= 7;тику гемцитаk= 3;іну.

Ерлотин = 10;б та карбо= ;платин/паклітак = 89;ел

Ерлотин = 10;б збільшує концентрацo= 0;ю платини у плазмі кров = 10;. У клінічном = 91; дослідженнo= 0; одночасне застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу з карбоп = 83;атином і пакліт = 72;кселом призвело до статистичнl= 6; значущого підвищення експозиції загальної платини AUC0–48 на 10,6 %, проте ц = 77; не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інш = 10; супутні фак = 90;ори, що зумовлюють зростання експозиції карбопла = 90;ину, такі як порушення функції нирок. Значу= 097;ого впливу к = 72;рбоплатину або пакл = 10;такселу на фармакокінk= 7;тику ерлотинo= 0;бу не спостерігаl= 3;ося.

Ерло&= #1090;иніб та к= 072;пецитабін.=

Капе&= #1094;итабін може зумовлюватl= 0; збільшення концентрацo= 0;й ерлотинo= 0;бу. Після прийому = 77;рлотинібу у комбінаці = 11; з капеци = 90;абіном відзначалоl= 9;я статистичнl= 6; значуще збільшення AUC = ерлотині = 73;у та пограничне збільшення Cmax порівняно з = 10; значеннями, отриманими = 74; іншому дослідженнo= 0;, в якому е= 088;лотиніб застосовувk= 2;ли у вигляді монотерапі&= #1111;. Не виявлено значного впливу е = 88;лотинібу на фармакокінk= 7;тику капецитk= 2;біну.

Ерлотин = 10;б та інгібітори протеасо = 84;.

З огляд = 91; на механізм дії, можна очікувати, щ= 086; інгібітори протеасо = 84;, у тому числі бортезоміб, впливатимуm= 0;ь на дію інгібіторіk= 4; рецептора епідермальl= 5;ого фактора росту (EGFR), у тому числ = 10; ерлотині = 73;у. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклініч = 85;их досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасо = 84;.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермальl= 5;ого фактора росту.

Розглядаюч&= #1080; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб як препарат = 91; першої ліні = 11; або для підтримуваl= 3;ьної терапії = 84;ісцевопоши&#= 1088;еного чи метастатичl= 5;ого НДКРЛ, важли= 074;о визначити статус мутації EGFR у пацієнта.=

Валідов = 72;ний, надійний і чутливий тест із заздалегідn= 0; заданим порогом позитивносm= 0;і та продемон = 89;трованою корисністю для визначення статусу мутації EGFR, використовm= 1;ючи ДНК пухлини, отриману із зразка тканини, або циркулюючу вільну ДНК (cfDNA), отриману із зразка кров = 10; (плазми), слід використовm= 1;вати відповідно до локальни = 93; вимог медичної практики. Якщо використовm= 1;ється тест cfDNA нk= 2; основі плазми і результат негативний = 85;а активацію мутацій, слі= 076; виконати тест тканин = 80;, де це можливо, через можливість хибно негат = 80;вних результатіk= 4; тесту на основі плаз = 84;и.

Застосуван&= #1085;я пацієнтам, які палять.

Курцям потрібно радити припинити палити, оскі= 083;ьки концентрацo= 0;я ерлотинo= 0;бу у плазмі крові у курців знижена порівняно з = 090;акою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зни = 78;ення концентрацo= 0;ї ерлотинo= 0;бу у плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущими (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Взаєм = 86;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Інтерст = 80;ціальне захворюванl= 5;я легень.

У пацієнтів, які отримували ерлотині = 73; для лікування Н = 44;КРЛ, раку підшлунковl= 6;ї залози або інших прогр = 77;суючих солідних пухлин, р= 110;дко повідомлялl= 6;ся про випадки подій, подібних до інтерсти = 94;іального захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ), у тому числі з летальним наслідком. У базовому дослідженнo= 0; BR.21 при НДКРЛ частота ІЗЛ (0,= 8 %) була однаковою я = 82; у групах плацебо, так і в групах ерлотинібу= . Відповідно до метаа = 85;алізу рандоміk= 9;ованих контрольовk= 2;них клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком до = 89;ліджень фази І та досліджень фази ІІ з однією групою чере = 79; відсутністn= 0; контрольниm= 3; груп), частота вин = 80;кнення явищ, подібних до ІЗЛ, становила 0,9 % у пацієнтів, яким застосовувk= 2;ли ерлотинo= 0;б, порівняно з 0,4 % у пацієнтів у групі плацебо. У дослідженнo= 0; раку підшлунковl= 6;ї залози при застосуванl= 5;і ерлотинo= 0;бу в комбінаці = 11; з гемцит = 72;біном частота вин = 80;кнення явищ, подібних до ІЗЛ, становила 2,5 % у групі, яка отримувала ерлотині = 73;+гемцитабін<= /span>, порівняно з 0,4=  % у групі, яка отримувала плацебо+г= 077;мцитабін. Зокрема, повідомлялl= 0; про такі діа= 075;нози у пацієнтів із підозрою на ІЗЛ: пн&#= 1077;вмоніт, радіаційниl= 1; пневмоні = 90;, пневмонo= 0;т гіперчуm= 0;ливості, інтерстl= 0;ціальна пневмонія, інтерсти = 94;іальне захворюванl= 5;я легень, облітеруючl= 0;й бронхіоl= 3;іт, легеневий фіброз, гострий респіраторl= 5;ий дистрес-синдром, альвеолo= 0;т та інфільтрацo= 0;я легень. Симптоми з’являлися = 74;продовж від кількох днів до кількох місяців після почат = 82;у застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу. Часто при цьому були такі фактор = 80;, як супутня або попередня хіміотерапo= 0;я, попередня променева терапія, пар= 077;нхіматозне захворюванl= 5;я легенів, мет= 072;статичне захворюванl= 5;я легенів або легеневі інфекції. Вища частот= ;а ІЗЛ (приблизно 5 % із рівнем смертності 1,5&= nbsp;%) спостерігаl= 3;ася серед пацієнтів п = 10;д час дослідж = 77;нь, проведених = 91; Японії.

Якщо у пацієнта го = 89;тро виникають нові та/або незрозумілo= 0; легеневі симптоми, що &#= 1087;рогресують, такі як задишка, кашель і гарячка, зас= 090;осування ерлотинo= 0;бу слід припинити д = 86; проведення діагностичl= 5;ого обстеження. = 055;отрібно ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнтами, які одночас = 85;о отримують ерлотині = 73; і гемцит = 72;бін, щоб уникнут = 80; розвитку токсичностo= 0;, подібної до ІЗЛ. Якщо діагностовk= 2;но ІЗЛ, застосу= 074;ання ерлотинo= 0;бу слід припинити і = 074; разі потреб = 80; розпочати відповідне лікування (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Діарея, дегідратацo= 0;я, електролітl= 5;ий дисбаланс і ниркова недостатніl= 9;ть.

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігаl= 3;ася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування ерлотині = 73;ом. При виникненні тяжкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамі = 76;. У деяких випадках потрібно зменшити дозу лікарс = 00;кого засобу. У ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози крокам = 80; по 25 мг не вивчали. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анор= 077;ксії або блюванн = 10;, що супроводжуn= 8;ться дегідратацo= 0;єю, застосуванl= 5;я препарату слід призупинитl= 0; і вжити відповідниm= 3; заходів щод = 86; усунення дегідратацo= 0;ї (див. розділ «Побічні реакції»). = Зрідка повідомлялl= 0; про випадки гіпокалі = 08;мії і ниркової недостатноl= 9;ті (у тому числі з летальним = 80; наслідками). У деяких випадках дегідратацo= 0;я була зумовл = 77;на діареєю, блюванням та/або (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом Ертіноб не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з тяжким пору = 96;енням функції печінки. Шлунко= во-кишкові перфорації.

Пацієнти, які приймають л = 10;карський засіб Ер = 90;іноб, належать до групи підвищеногl= 6; ризику розв = 80;тку шлунково-ки = 96;кової перфорації, що спостері = 75;ається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-ки = 96;кової перфорації спостерігаn= 8;ться у пацієнтів, які отримують с = 91;путнє лікування антиангі = 86;генними засобами, кортикостеl= 8;оїдами, нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними засобами (НПЗП) та/або х= іміотерапіn= 8;ю на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою аб = 86; дивертик = 91;лярною хворобою в анамнезі. Пр= 080; виникненні шлунково-ки = 96;кової перфорації лікування препаратом Ертіноб слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

= Бульозні<= /span> та ексфоліатиk= 4;ні ураження шкіри.

На тлі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб спостерігаl= 3;ися бульознo= 0;, пухирцеві т = 72; ексфоліатиk= 4;ні ураження шк = 10;ри, включаючи дуже рідкісні випадки &= #1089;индрому Стівенсk= 2; — Джонсона / т&= #1086;ксичного епідермальl= 5;ого некроліk= 9;у, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозни = 93;, пухирцеk= 4;их та ексфоліатиk= 4;них уражень шкіри лікування препаратом Ертіноб = 089;лід тимчасово відміняти або припиняти. = 059; пацієнтів із бульо = 79;ним та ексфоліатиk= 4;ним ураженням шкіри слід п= 088;овести обстеження щодо шкірни = 93; інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендацo= 0;ями. Порушення з боку органі = 74; зору.

Пацієнтів, у яких спостерігаn= 2;ться ознаки та симптоми, характерні для кератит = 91;, а саме гостр= 072; поява або загостреннn= 3; таких станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутлl= 0;вість, потьмареннn= 3; зору, біль та/або почер= 074;оніння очей, — слід негайно направити н = 72; консультацo= 0;ю до офтальмолоk= 5;а. П= ;ри підтверджеl= 5;ні діагнозу виразковогl= 6; кератиту лікування препаратом Ертіноб = 089;лід відміняти тимчасово або остато = 95;но. У разі встановленl= 5;я діагнозу кератит слі = 76; ретельно зважити кор = 80;сть та ризик продовженнn= 3; лікування п = 88;епаратом Ертіноб. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю оче = 81; в анамнезі Ертіноб слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту та утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосу = 74;ання лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб спостерігаl= 3;ися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть зниж = 91;вати ефективнісm= 0;ь ерлотинo= 0;бу, тоді як потужні інгібітори CYP3= A4 можуть приз = 74;одити до підвищеної токсичностo= 0;. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я л= ;ікарського засобу = 45;ртіноб з препарата = 84;и цих типів (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Взаєм = 86;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Ін = 96;і форми взаємодії.=

Ерлотин = 10;б характеризm= 1;ється зниженою розчинністn= 2; при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-ки = 96;кового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної п = 86;мпи, антагоністl= 0; Н2-рецептор= ;ів, антацидl= 0;, можуть впливати на розчинністn= 0; ерлотині = 73;у і, відповідно, його біо = 76;оступність. Малоймовірl= 5;о, що збільшення дози лікарсько = 75;о засобу = 45;ртіноб при одночасномm= 1; прийомі цих засобів мож = 77; компенсува&= #1090;и зниження його експозиції. = 057;лід уникати одночасногl= 6; прийому лікарс= ького засобу = 45;ртіноб та інгібіто = 88;ів протонної помпи. Наслідки од = 85;очасного застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу з антагоністk= 2;ми Н2-рецептор= ;ів та антац = 80;дів невідомі, однак можливе зменшення біодоступнl= 6;сті. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Взаєм = 86;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»). У разі необхідносm= 0;і терапії ант = 72;цидними засобами їх = 089;лід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години післ = 03; прийому добової доз = 80; лo= 0;карського засобу = 45;ртіноб.

Утил= ;ізація невикористk= 2;ного препарату т = 72; препарату і = 79; простроченl= 0;м терміном пр = 80;датності. Надход = 78;ення л= ;ікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води = 110; побутові відходи. Для утилізації необхідно використовm= 1;вати «систему зб = 86;ру відходів» при наявності такої.

&= #1042;ажлива інформація про допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль &= #1085;атрію (менше 23 мг) на таблетку, тобто практ = 80;чно вільний від натрію.

 

&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність.=

Немає достатніх даних щодо застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу вагітним. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; ознак те = 88;атогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити і = 84;овірність негативногl= 6; впливу на вагітність, оскільки пі = 76; час досліджень на тваринах спостерігаk= 4;ся підвищений рівень е = 84;бріофеталь&#= 1085;ої летальностo= 0;. Потенційниl= 1; ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктиk= 4;ного віку рекоме = 85;дується уникати вагітності та застосов = 91;вати надійні методи контрацепцo= 0;ї під час лікування препаратом Ертіноб щонайменше протягом 2 тижнів післ = 03; завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжуваm= 0;и лише тоді, коли очікув = 72;на користь для матері переважає потенційниl= 1; ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи= ; екскрету = 08;ться ерлотинo= 0;б у грудне молоко людини. Жінкам, які годують груддю, при застосуванl= 5;і препарату Ертіноб = 088;екомендова&= #1085;о припинити грудне году = 74;ання. Фертильніс&#= 1090;ь.

Дослідженн&= #1103; на тваринах свідчать пр = 86; відсутністn= 0; порушення фертильносm= 0;і. Однак не можна виклю = 95;ити можливості небажаного впливу на фертильнісm= 0;ь, оскільки у дослідженнn= 3;х на тваринах був показаний в = 87;лив на репродуктиk= 4;ні показники. Потенційниl= 1; ризик для людини невідомий.=

 

&= #1047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дослідженн&= #1103; впливу на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з = 110;ншими механізмамl= 0; не проводил = 80;, проте дія ерлотинібу<= /span> не передбачає порушень розумової діяльності.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікування препаратом Ертіноб повинен проводити лікар, який має досвід з= 072;стосування протираковl= 6;ї терапії.=

Недрібнокл&= #1110;тинний рак легень.

Перед початком лікування препаратом Ертіноб = 091; пацієнтів із поширени = 84; або метастатичl= 5;им недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00;, які раніше н= 077; отримували хіміотерапo= 0;ї, необхідно провести ан = 72;ліз на мутації рецепторів епідермальl= 5;ого фактора росту (EGFR).

Рекомендов&= #1072;на доза лікарс = 00;кого засобу Е = 88;тіноб становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до аб= 086; через 2 години післ = 03; вживання їж = 10;.

Рак підшлунковl= 6;ї залози.

Рекомендов&= #1072;на доза лікарс = 00;кого засобу Е = 88;тіноб становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до аб= 086; через 2 години післ = 03; вживання їж = 10; у комбінаці = 11; з гемцит = 72;біном (див. також інструкцію для медичного застосуванl= 5;я гемцитаk= 3;іну, показання — рак підшлунковl= 6;ї залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4–8 тижнів лікування н = 77; з’являютьсn= 3; висипи, слід розглянути питання щод = 86; подальшої т = 77;рапії лікарським засобом = 45;ртіноб (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Якщо потрібна корекція дози, слід зменшувати = 76;озу препарату п = 86;етапно по 50 мг (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і субстратів = 10; модуляторіk= 4; CYP3A4 може виник = 85;ути необхіднісm= 0;ь корекції дози (див. розділ «Взаємодія k= 9; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Порушення функції печінки.

Ерлотин = 10;б елімінуєтьl= 9;я шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1; та виводиться = 79; жовчю. Хоча  = 77;кспозиція ерлотинo= 0;бу була приблизно однаковою у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Ч = 72;йлда — Пʼю) порівняно з такою у пацієнтів і = 79; нормальною функцією печінки, необхідно п = 88;оявляти обережністn= 0; при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб пацієнтам і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю. У разі виникнення тяжких побічних реакцій пот = 88;ібно зменшити до = 79;у лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб або перерва = 90;и лікування. Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу хворим із тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю [АСТ/СГОТ (аспартатам = 10;нотрансфер&#= 1072;за / сироватков= 072; глутаміновk= 2; оксалоац = 77;тинова трансамінаk= 9;а) та АЛТ/СГПТ (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1072; / сироватков= 072; глутаміновk= 2; піровино = 75;радна трансамінаk= 9;а) > 5 × ВМН (верхн&#= 1103; межа норми)] не вивчали, тому застосовувk= 2;ти Ертіноб таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Порушення функції нирок.

Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату п = 72;цієнтам із порушенням функції нир = 86;к [концентрац = 10;я креатиніну сироватки у 1,5= раза більше верхньої межі норми (ВМН)] не вивчали. З огляду на фармакокін&= #1077;тичні дані корекція дози пацієнтам і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю легкого і середнього ступенів тяжкості не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Застосовувk= 2;ти лікарський засіб Ер = 90;іноб не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю.

Застосуван&= #1085;я пацієнтами, які палять.

Паління знижує експозицію ерлотині = 73;у на 50–60 %. Максимальнk= 2; переноси = 84;а доза ерл = 86;тинібу для хворих з недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00;, які палять, становить 300 мг. Ефективнісm= 0;ь і довготриваl= 3;а безпека доз, що перевищу = 02;ть рекомендовk= 2;ну початкову дозу, не були встановленo= 0; для пацієнтів, які продовжуютn= 0; палити (див. розділи «Взаєм = 86;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» і «Фармакокіl= 5;етика»). Таким чином, особам, які продовжуютn= 0; палити, рекомендуєm= 0;ься припинити паління, оск= 110;льки концентрацo= 0;я ерлотинo= 0;бу у плазмі крові у курців знижена порівняно з = 090;акою у пацієнтів, які не палять.

 

&= #1044;іти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу пацієнтам віком до 18 років не встановленo= 0;. Застосуван&= #1085;я лікарськогl= 6; засобу Е = 88;тіноб дітям не рекомендуєm= 0;ься.

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Пере= ;дозування.

Симптоми.

Однократне пероральне застосуванl= 5;я ерлотинo= 0;бу у дозах до 1000 м = 75; здоровими добровольцn= 3;ми та до 1600 мг пацієнтами = 79; раком переносилоl= 9;я задовільно. Переносиміl= 9;ть багатократl= 5;ого прийому препарату двічі на доб= 091; у дозі 200 мг у здорових добровольцo= 0;в погіршувалk= 2;ся лише після кількох дні = 74; застосуванl= 5;я. Згідно з даними цих досліджень, = 091; разі переви = 97;ення рекомендовk= 2;ної дози можлив = 10; тяжкі побічні реа = 82;ції: діарея, висипання т = 72;, імовірно, підвищення рівня печінкових трансамінаk= 9;.

Лікування.

При підозрі на передозуваl= 5;ня лікування слід припиняти і проводити симптоматиm= 5;ну терапію.=

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Побі= ;чні реакції.

Короткий опис профіл = 02; безпеки.

Оцінка безпеки = 77;рлотинібу базується н = 72; даних більш ніж 1500 пацієнтів, я= 082;і отримували щонайменше одну дозу 150 мг= ; ерлотині = 73;у як монот = 77;рапії, і більше ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотині = 73; 100 або 150 мг у комбінації = 79; гемцитаб = 10;ном.

Недрібнокл&= #1110;тинний рак леге = 85;ів (ерлотин = 10;б як монот = 77;рапія).

Лікування першої ліні = 11; пацієнтів з мутаціями EGFR.

У відкритому рандоміз = 86;ваному дослідженнo= 0; III фази ML20650, проведеномm= 1; за участю 154 п&= #1072;цієнтів, оцінювали безпеку = 77;рлотинібу для лікування першої ліні = 11; пацієнтів з НДКРЛ із мутаціями, щ= 086; активують EGFR, m= 1; 75 пацієнтів.

Найчастіши&= #1084;и побічними реакціями у пацієнтів, які отримували ерлотині = 73; в дослідженнo= 0; ML20650, були висипання т = 72; діарея, здеб= 110;льшого 1/2 ступеня тяжкості, що піддавалисn= 3; лікуванню. П= 086;вна інформація про ступінь = 110; частоту висипу та діареї у всі= 093; клінічних дослідженнn= 3;х — у підрозді= 083;і «Опис окремих побічних реакцій» ни = 78;че.

Підтримува&= #1083;ьне лікування.=

У 2 інших подвійно сліпих, р= 072;ндомізован&= #1080;х, плацебоконm= 0;рольованих дослідженнn= 3;х фази III BO18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотині = 73; застосовувk= 2;ли як підтриму = 74;альну терапію піс = 83;я першої ліні = 11; хіміотерапo= 0;ї. Ці дослідженнn= 3; проводилисn= 3; загалом із 1532 l= 7;ацієнтами з поширеним, рецидивним або метастатичl= 5;им НДКРЛ після стандартноo= 1; хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; на основі платини.=

Найчастіши&= #1084;и побічними реакціями у пацієнтів, які отримували ерлотині = 73; в дослідженнn= 3;х BO18192 і BO25460, були висип і діарея.

Лікування другої та наступних ліній.<= /span>

У рандом= ізованому подвійно сліпому дослідженнo= 0; BR.21, у якому = 077;рлотиніб застосовувk= 2;ли як терапію другої ліні = 11;, найчастішиl= 4;и побічними реакціями були висип і діарея. Біль= 096;ість побічних реакцій бул = 80; 1/2 ступеня тяжкості і з= 085;икали без втручання. С= 077;редній час до появи висипу становив 8 днів, а середній ча = 89; до початку діареї становив 12 д= 085;ів.

Рак підшлунковl= 6;ї залози (е= 088;лотиніб одночасно з гемцитаб = 10;ном).

Найпоширен&= #1110;шими побічними реакціями в = 086;сновному дослідженнo= 0; PA.3 у пацієнтів з раком підшлунковl= 6;ї залози, які отримували ерлотині = 73; 100 мг + гемцl= 0;табін, були втома, висип і діарея. Сере= 076;ній час до появи висипу та діареї стан = 86;вив 10 днів та 15 дні = 74; відповідно.

Зведення побічних реакцій у таблиці.

В таблиці 1 зведено побічні реакції, про які повідомлялl= 6;ся при застосуванl= 5;і ерлотинo= 0;бу окремо або в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю під час клінічних випробуванn= 0; і постма = 88;кетинговог&#= 1086; спостережеl= 5;ня. Побічні реакції роз = 87;оділені за системам = 80; органів згі = 76;но з MedDRA [Медичний словник для регуляторнl= 6;ї діяльності]= . Частота побічних реакцій визначаєтьl= 9;я за такими категоріямl= 0;: дуже часто (≥&n= bsp;1/10), часто (≥ 1/100 до <=  1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рід= ко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не= 084;ожливо оцінити за наявними даними). У кожній груп = 10; частоти побічні реакції пре = 76;ставлені в порядку зменшення серйозностo= 0;.

 

Таблиця 1. По = 73;ічні реакції за результатаl= 4;и клінічних випробуванn= 0; та постм = 72;ркетингово&#= 1075;о спостережеl= 5;ня.

Інфекції тk= 2; інвазії

Дуже часто=

інфекція*<= /span>

З боку обміну речовин, метаболізм= 091;

Дуже часто=

анорексія, зниження ваги

З боку психіки

Дуже часто=

депресія

З боку нерв = 86;вої системи

Дуже часто=

невропатія= ;, головний біль

З боку органів зор&#= 1091;

Дуже часто=

сухий кk= 7;ратокон’юн= 082;тивіт

Часто

кератит, ко = 85;’юнктивіт

Нечасто

зміни вій*=

Дуже рідко=

перфорації рогівки, виразки рогівки, &= #1091;веїт

З боку респіратор= 085;ої системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Дуже часто=

задишка, кашель

Часто

носова кровотеча

Нечасто

інтерст&#= 1080;ціальне= захворюван= 085;я легень*

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто=

діарея*, нудота, блювання, стоматит, біль у живот&= #1110;, диспепсія, метеоризм

Часто

шлунково-кl= 0;шкова кровотеча*

Нечасто

шлунково-кl= 0;шкові перфорації*

Рідко

пневмат&#= 1086;з кишок

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Дуже часто=

відхилення= ; показників функції печінки*

Рідко

печінкова недостатні= 089;ть*, гепатит

Невідомо

гострий гепатит

З боку шкір = 80; та підшкірної клітковини

Дуже часто=

висип*, свербіж

Часто

алопеція, сухість шкіри, па&= #1088;оніхія, фолікуліт, акне / вуг= ;роподібний дерматит, тріщини шкіри

Нечасто

гірсутизм, зміни брів, ламкість і розхитуван= 085;я нігтів, легкі шкірні реакції, такі як г&= #1110;перпігмент= ;ація

Рідко

синдром долонно-пі&#= 1076;ошовної еритрод= 080;зестезії

Дуже рідко=

Синдром Стівенса — Джонсона / т= ;оксичний епідермаль= 085;ий некролі= 079;*

З боку ниро = 82; та сечовиділь= 085;ої системи

Часто

ниркова недостатні= 089;ть

Нечасто

нефрит, протеїнурі= 103;

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто=

втома, лихоманка, озноб

*Додатк= 086;во див. підрозд= 110;л «Опис окремих побічних реакцій» ни = 78;че.

 

Опис окремих побічних реакцій.

Висип.

Висип включ= ає вугроподібl= 5;ий дерматит. За= 075;алом висип проявляєтьl= 9;я у вигляді ле= 075;кого або помірного еритемат = 86;зного та папуло-пуст = 91;льозного висипу, який може виника = 90;и або посилюватиl= 9;я на ділянках, які піддаються впливу сонц = 03;. Пацієнтам, які перебуваютn= 0; на сонці, може бути рекомендовk= 2;но носити захисний одяг та/або використовm= 1;вати сонцезахисl= 5;ий крем (наприклад, що містить мінерали).

Діарея.

Діарея може призвести д = 86; зневодненнn= 3;, гіпокалі = 08;мії та ниркової недостатноl= 9;ті. Відомо про летальні випадки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Таблиця 2. Ча = 89;тота і ступінь тяжкості висипу та діареї, що спостерігаl= 3;ися у клінічних дослідженнn= 3;х.

Дослід&#= 1078;ення

Показа&#= 1085;ня

Висип (%)

Діарея (= %)

Ступін&#= 1100; тяжкості

Вжиті заходи

Ступін&#= 1100; тяжкості

Вжиті заходи

всі ступені

3

4

припин&#= 1077;ння застосуван= 085;я

зміна дози

всі ступені

3

4

припин&#= 1077;ння застосуван= 085;я

зміна дози

ML20650

НДКРЛ

80

9

0

1

11

57

4

0

1

7

BO18192

НДКРЛ

49,2

6,0

0

1

8,3

20,3

1,8

0

< 1

3

BO25460

НДКРЛ

39,4

5,0

0

0

5,6

24,2

2,5

0

0

2,8

BR.21

НДКРЛ

75

9

1

6

54

6

1

1

PA.3

Рак підшлунков= 086;ї залози

-

5

1

2

-

5

1

2

 

 

Інфекція.

Це можуть бути важкі інфекції з нейтропе = 85;ією або без неї, з&= #1086;крема пневмонія, сепсис і целюліт.=

Зміни вій.

Зміни включають вростання вій, надмірний р = 10;ст і потовщенн = 03; вій.

Інтерст = 80;ціальна хвороба легень (ІЗЛ).<= /i>

ІЗЛ включає летальні випадки у пацієнтів, я= 082;і отримували ерлотині = 73; для лікування НДКРЛ або інших солідних пухлин, що прогресуютn= 0;. Більш високу частоту спостерігаl= 3;и у пацієнтів = 091; Японії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Шлунково-ки= шкова кровотеча.=

Шлунково-ки= шкова кровотеча включає лет = 72;льні наслідки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У клінічних дослідженнn= 3;х деякі випадки бул = 80; пов’язані з одночасним застосуванl= 5;ям варфариl= 5;у, а деякі — із супутнім застосуванl= 5;ям НПЗП (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1055;ерфорації шлунково-ки = 96;кового тракту тако = 78; включають летальні наслідки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Відхилення показників функції печінки.

Відхилення = включають підвищення = 88;івня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ), аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ) і білірубіну. = 042;ипадки були в основному легкого або середнього ступеня тяжкості, тимчасовогl= 6; характеру або пов’язані з метастазамl= 0; в печінці.

Печінкова недостатніl= 9;ть.

Включає лет= альні випадки. Сер= 077;д факторів ризику — наявне захворюванl= 5;я печінки або супутній прийом г = 77;патотоксич&#= 1085;их лікарських засобів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Синдром = Стівенса — Джонсона / т&= #1086;ксичний епідермальl= 5;ий некроліk= 9;.

Включає летальні випадки (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

&= #1055;овідомленн= ;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повідоl= 4;лення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх закон= 085;им представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.dec.gov.ua

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Терм= ;ін придатностo= 0;.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурo= 0; не вище 25 °С в оригінальнo= 0;й упаковці.=

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка.

По 15 таблеток у блістері. По 2 блістери = 091; картонній упаковці.<= /span>

 

Категорія відпуску.=

За рецептом= .

 

Виробник.

&= #1053;обел Іла&#= 1095; Санаї ве Ті= 076;жарет А.Ш.<= /p>

 

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Кварта = 83; Санкакла = 88;, пр. Ескі Акчакодж = 72;, №299, 81100 м. Дюзд= ;же, Туреччина

------=_NextPart_01DC007A.E6166630 Content-Location: file:///C:/6A0946C4/UA172130102_104D.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC007A.E6166630 Content-Location: file:///C:/6A0946C4/UA172130102_104D.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC007A.E6166630 Content-Location: file:///C:/6A0946C4/UA172130102_104D.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DC007A.E6166630 Content-Location: file:///C:/6A0946C4/UA172130102_104D.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC007A.E6166630 Content-Location: file:///C:/6A0946C4/UA172130102_104D.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

14<= /span>

------=_NextPart_01DC007A.E6166630 Content-Location: file:///C:/6A0946C4/UA172130102_104D.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC007A.E6166630--