ІНСТР= 059;КЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ВЕНКЛ= 030;КСТО^®

Ск = 83;ад:

дію= ча речовина: в = 77;нетоклакс;

1 таблетка містить 10 мг, 50 мг або 100 мг венетоклакl= 9;у;

допоміжні речовини:

Венклік= ;сто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

коповід= ;он К, полісорбат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний (E 551), кальцію фосфат двох = 86;сновний безводний, натрію стеа = 88;илфумарат, спирт полівінілоk= 4;ий, титану= діоксид (E171), макрогол 3350, тk= 2;льк, заліза окси = 76; жовтий (E172);

Венклік= ;сто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

коповід= ;он К, полісорбат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний (E 551), кальцію фосфат двох = 86;сновний безводний, натрію стеарилфумk= 2;рат, спирт полівінілоk= 4;ий, титану= діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (E172), заліза оксид червоний (E172), заліза окси = 76; чорний (E172);

Венклік= ;сто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

коповід= ;он К, полісорбат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновнl= 0;й безводний, н= 072;трію стеарилфумk= 2;рат, спирт полівінілоk= 4;ий, титану= діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (E172).

= 051;ікарська форма.

Таб= 083;етки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Вен= кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

кру= 075;лі двоопуклі таблетки блідо-жовто = 75;о кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «10» = 079; іншого боку;

Вен= кліксто^®, таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, 50 мг:

про= 076;овгуваті двоопуклі таблетки бежевого кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «50» = 079; іншого боку;

Вен= кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

про= 076;овгуваті двоопуклі таблетки блідо-жовто = 75;о кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «100» &#= 1079; іншого боку.

= 060;армакотера&= #1087;евтична група.

Інш= 110; антинеопла= стичні засоби. Код АТХ L01X X52.

Фармак&#= 1086;логічні властивостo= 0;.

Фармакоди= 085;аміка.

Мех= анізм дії.

Вен= 077;токлакс є сильним селективниl= 4; інгібітороl= 4; B-клітинної лімфоми (BCL)-2 — а&#= 1085;тиапоптозн= ого білка. Було показано, що надлишкова експресія б= 10;лка BCL-2 спостерігаn= 8;ться у лейкемічниm= 3; клітинах пацієнтів і = 79; хронічним лімфоцитарl= 5;им (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ) та гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), де вона виступає посередникl= 6;м у забезпече = 85;ні виживання клітин пухлини і пов’язана з = 088;езистентні&= #1089;тю до хіміотерапo= 0;ї.

В= енетоклакс зв’язуєтьсn= 3; безпосередl= 5;ьо з борозенко= 02; звʼязуванн&#= 1103; BH3 білків BCL-2, заміняючи проапоптозl= 5;і білки (як, наприклад, В= 030;М), що містять BH3-мотив, і запускає процес підв = 80;щеної проникностo= 0; зовнішньої мітохондріl= 1;ної мембрани (MOMP), активацію каспаз та за= 087;рограмован&= #1091; смерть кліт = 80;н. В ході доклінічниm= 3; досліджень було встано = 74;лено, що венетоклакl= 9; діє токсично на клітини пух = 83;ини, які п= ідвищують експресію б= 10;лка BCL-2.

Фармакоди&#= 1085;амічні ефекти.

Електроф= 110;зіологія серця.

У відкритому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; за участю 176 пацієнтів оцінювався вплив різни = 93; доз лікарсь = 82;ого засобу Венк = 83;іксто^®, які не перевищуваl= 3;и 1200 мг 1 раз на добу, на інте&#= 1088;вал QTc. Венкліксто= ^® не впливав н= 072; інтервал QTc, і не було ніякого зв’язку між дією венето = 82;лаксу і зміною в інтервалі QTc.

Пацієнти літнього віку.

Сер= 077;д 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ, я&#= 1082;і приймали венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з ритуксима = 73;ом, 50 % були віком від 65 років.

Зі 107 пацієнтів, у яких ефекти = 74;ність оцінюваласn= 3; в межах дослідженнn= 3; M13-982, 57 % були віко = 84; від 65 років.

Із 127 l= 7;ацієнтів, у яких оцінюваласn= 3; ефективніс&#= 1090;ь в межах дослідженнn= 3; M14-032, 58 % були віко = 84; від 65 років.

З 352 пацієнтів, у яких оцінюваласn= 3; безпека у 3 ві&= #1076;критих дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1;, 57 % були віком k= 4;ід 65 років.

В цілому, ніяких клін= 10;чно значущих ві = 76;мінностей у безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і у пацієнтів старшого і молодшого віку, які приймали венетоклакl= 9; у комбінаці= 03;х або як монотерапіn= 2;, не спостерігаl= 3;ося.

Діти.

Нем= 072;є даних щодо п= 072;цієнтів віком до 18 років.

Фармакокі = 85;етика.

Вс = 84;октування.<= /u>

Піс= 083;я кількох пероральниm= 3; прийомів максимальнk= 2; концентрацo= 0;я венетоклакl= 9;у в плазмі крові досягалася через 5–8 годи&= #1085; після прийому = лікарськогl= 6; засобу Венкліксто<= sup>®. Площа під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) венетоклакl= 9;у в рівноважн = 86;му стані збільшувалk= 2;ся пропорційнl= 6; дозі в діапазоні 150–8= 00 мг. При засто&#= 1089;уванні венетоклакl= 9;у в дозі 400 мг 1 ра= 079; на добу разо= 084; із вживання = 84; їжі з низьки= 084; вмістом жирів середня (± стандартне відхилення) концентрацo= 0;я (C_ma=
x) венетоклакl= 9;у в рівноважноl= 4;у стані стано = 74;ила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 ̵= 2; 32,8 ± 16,9 мкг•год/м = 83;.

Вп = 83;ив їжі.

При= 081;ом разом з їжею з низьким вмістом жир= 10;в посилював д= 10;ю венетоклакl= 9;у приблизно у 3,4 раз = 72;, а прийом разом з їжею з високим вмістом жир= 10;в посилював д= 10;ю венетоклакl= 9;у у 5,1–5,3 раза пор= 110;вняно з прийомом лікарськогl= 6; засобу натщ = 77;. Рекомендуєm= 0;ься приймати венетоклакl= 9; під час їди (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ро = 79;поділ.

Вен= 077;токлакс має високий ступінь зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров= 10; людини з незв’язаноn= 2; фракцією у плазмі < 0,01 в межах діапазону концентрацo= 0;ї 1–30 мкм (0,87–26 мкг/мл). Середнє співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї венетоклакl= 9;у в крові і плазмі становило 0,57. Популяційнl= 0;й показник уявного об’єму розподілу (Vd_ss= /F) венетоклакl= 9;у коливався у пацієнтів у діапазоні 256–3= 21 л.

Бі = 86;трансформа&#= 1094;ія.

У дослідженнn= 3;х in vitro бул&= #1086; встановленl= 6;, що венетоклакl= 9; переважно метаболізуn= 8;ться цитохромом P450 CYP3A4. M27 був іденти= ;фікований як основний метаболіт у плазмі кров= 10;, який чинить = 110;нгібуючу дію на BCL-2, яка принаймні у 58 разів слабш = 72; за дію венетоклакl= 9;у in vitro.

До = 89;лідження взаємодії in vitro.

Одночасн= 077; введення із субстратамl= 0; CYP і UGT. = 44;ослідження in vitro пок&= #1072;зали, що венетоклакl= 9; не є інгібітороl= 4; або індуктором = 94;итохромів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клінічно значущих концентрацo= 0;ях. Венетоклакl= 9; є слабким інгібітороl= 4; CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1 in vi= tro, але не очікується, що він спричинятиl= 4;е клінічно значуще інгібуваннn= 3;. Венетоклакl= 9; не є інгібітороl= 4; UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одночасн= 077; застосуванl= 5;я із субстратамl= 0;/інгібітора&#= 1084;и транспортеl= 8;ів. Вен= етоклакс є субстрато = 84; P-глікопроте= 111;ну і BCRP (білок стійкості раку молочної залози), а також інгібітороl= 4; P-глікопроте= 111;ну та BCRP і слабкиl= 4; інгібітороl= 4; OATP1B1 in vitro. Оч= ;ікується, що в клінічн= 086; значущих концентрацo= 0;ях венетоклакl= 9; не пригнічує а = 82;тивність OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Ви = 74;едення.

Поп= 091;ляційний показник періоду напіввиведk= 7;ння венетоклакl= 9;у в кінцевій фазі станов = 80;в приблизно 26 годин. Венетоклакl= 9; демонструє мінімальне накопиченнn= 3; (коефіцієнт накопиченнn= 3; 1,30–1,44). Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о введення 200 мг= венетоклак = 89;у, що був мічен= 080;й радіоактивl= 5;им ізотопом [14C= ], здоровим пацієнтам > 99,9 % дози було виявлено в калі і < 0,1 % дози виводилося = 79; сечею протягом 9 днів. На венетоклакl= 9; у незмінено = 84;у вигляді припадає 20,8 % введеної радіоактивl= 5;ої дози, яка виводилася = 79; калом. Фармакокінk= 7;тика венетоклакl= 9;у не змінюється = 79; часом.

Особливі категорії пацієнтів.=

Нирко= 074;а недостатніl= 9;ть.

Рез= 091;льтати фармакокінk= 7;тичного аналізу даних, отриманих у 321 пацієнта з легкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну X= 05; 60 і < 90 мл/хв), 219 пацієнтів з помірною нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну X= 05; 30 і < 60 мл/хв), 5 пац&= #1110;єнтів із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (клі= 088;енс креатиніну ≥ 15 = 110; < 30 мл/хв) та 224 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс кре= 072;тиніну ≥ 90 мл/хв), показали, що дія венетоклакl= 9;у у пацієнтів = 079; легким, помірним аб = 86; тяжким ступенем ниркової недостатноl= 9;ті була аналог= 10;чна дії у пацієнтів з = 085;ормальною функцією нирок. Фармакокінk= 7;тика венетоклакl= 9;у не вивчалас= 03; у пацієнтів = 079; кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв та у пацієнтів, яким проводитьсn= 3; діаліз.

Печін= 082;ова недостатніl= 9;ть.

Рез= 091;льтати фармакокінk= 7;тичного аналізу дан = 80;х, отриманих у 74 = пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті, 7 пацієнтів з помірним ст = 91;пенем печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і і 442 пацієнтів= з нормальною функцією печінки, пок= 072;зали, що дія венетоклакl= 9;у у пацієнтів = 079; легким або помірним ступенем печінкової недостатноl= 9;ті була аналогічноn= 2; такій у пацієнтів = 079; нормальною функцією печінки. Легка печінкова недостатніl= 9;ть визначаласn= 3; як нормальний рівень загального білірубіну = 10; рівень аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ), що перевищує верхню межу = 085;орми (ВМН), або рівень загального білірубіну, що у 1–1,5 раза вище ВМН; помірна печінкова недостатніl= 9;ть визначаласn= 3; як рівень загального білірубіну, що у 1,5–3 рази вище від ВМН, а тяжка печінкова недостатніl= 9;ть — як рівень загального білірубіну, що у 3 рази вищ= е ВМН.

Пок= 072;зники C_max і AUC венетоклакl= 9;у у досліджен = 85;і у пацієнтів = 079; помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас А за Чайлдом — П’= 102;; n =3D 6) або середньою печінковоn= 2; недостатніl= 9;тю (клас В за Чайлдом — П’= 102;; n =3D 6) не відрізнялиl= 9;ь від показників = 91; пацієнтів з нормальною функцією печінки, після одноразовоk= 5;о прийому 50 мг венетоклакl= 9;у. У пацієнтів = 079; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за Чайлдом — П’= 102;; n =3D 5) середнє значення C_max венетоклакl= 9;у не відрізнялоl= 9;ь від такого у пацієнтів з нормальноn= 2; функцією пе = 95;інки, але AUC венетоклакl= 9;у була в середньому = 74; 2,7 раза вище (діапазо&#= 1085;: без змін — у < 5 &= #1088;азів вище), ніж у пацієнтів з нормальною функцією пе = 95;інки.

Вплив віку, статі, маси тіла та расової при = 85;алежності.

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, вік, стать і маса тіла не впливають н = 72; виведення венетоклакl= 9;у. Експозиція венетоклакl= 9;у була на 67 % вищою у паці= 108;нтів азійського походження порівняно з = 087;редставник&= #1072;ми інших рас. Ця різниця не є статистичнl= 6; значущою.=

Канце= 088;огенність/г= енотоксичнo= 0;сть.

Венетоклак= 089; та основний його метаболіт у = 083;юдини M27 не виявляли канцерогенl= 5;их властивостk= 7;й протягом 6-місячного дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості на трансгенниm= 3; (Tg.rasH2) мишах при перор= альних доза&= #1093; до 400 мг/кг/добу венет= оклаксу та рівні= разов= ої дози M27

250 мг/кг/добу. Межі експозиції (AUC= ), що відповід = 72;ють клінічній AUC при дозі 400 мг/добу, були &= #1074;ищі приблизно в 2 рази для венетоклакl= 9;у і в 5,8 раза для M27.=

Вен= 077;токлакс не був генотоксичl= 5;им в аналізі на бактеріальl= 5;у мутагеннісm= 0;ь, аналізі хро = 84;осомних аберацій in vitro і мікроядернl= 6;му тесті на мишах in vivo. Метаболіт M= 27 не виявився генотоксичl= 5;им в аналізі на бактеріальl= 5;у мутагеннісm= 0;ь і аналізах хромосомниm= 3; аберацій.=

Токси= 095;на дія на репродуктиk= 4;ну функцію.

Нія= 082;ого впливу на фертильнісm= 0;ь не спостері = 75;алося у дослідженнn= 3;х фертильносm= 0;і і раннього ембріональl= 5;ого розвитку у самців і самок мишей. Тестикулярl= 5;а токсичністn= 0; (втрата статевих кл= 10;тин) спостерігаl= 3;ася у дослідженнn= 3;х загальної токсичностo= 0; на собаках при введені доз, AUC яких в 0,5–18 разів перевищує AUC дози 400 мг, рекомендовk= 2;ної для людини. Оборотністn= 0; цього результату продемонстl= 8;ована не була.

В дослідженнn= 3;х ембріофетаl= 3;ьного розвитку на мишах було виявлено зв’язок між прийомом венетоклакl= 9;у та підвищеною постімпланm= 0;аційною загибеллю плода і зниженою ма = 89;ою тіла плода при введені доз, AUC яких в 1,1 р= аза перевищує AUC дози 400 мг. Осн&= #1086;вний метаболіт людини M27 асоціювавсn= 3; з постімпла = 85;таційною втратою та розсмоктувk= 2;нням плода при експозиції, яка 9-кратно перевищуваl= 3;а експозицію M27 = (AUC) людини при дозі 400 мг венетоклакl= 9;у. У кролів венетоклакl= 9; спричиняв токсичну ді= 02; на материнськl= 0;й організм, ал= 077; не мав токсичного впливу на плід при вве= 076;енні доз, AUC яких стk= 2;новила 0,1 від AUC дози 400 м= г.

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

Показання.

Лік= 072;рський засіб Венкліксто^=
® в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом показаний д = 83;я лікування дорослих пацієнтів з попередньо не ліковани = 84; хронічним лімфоцитарl= 5;им (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ).

Лік= 072;рський засіб Венкліксто^=
® в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м показаний для лікування д = 86;рослих пацієнтів з ХЛЛ, які попе&#= 1088;едньо отримали що = 85;айменше одну лінію т= 077;рапії.

Лік= 072;рський засіб Венкліксто^=
® показаний я = 82; монотерапіn= 3; при ХЛЛ:

·         &= #1091; пацієнтів із делецією 17p хромосоми або мутаціє= 02; гена TP53, яким не підходить лікування інгібітороl= 4; В-клітинног&= #1086; рецептора а = 73;о для яких так= 077; лікування виявилося неефективнl= 0;м;

·         &= #1091; пацієнтів за відсутностo= 0; делеції 17p або мутації ген = 72; TP53, якщо хіміотерапo= 0;я та лікуванн= 03; інгібітороl= 4; В-клітинног = 86; рецептора виявилися неефективнl= 0;ми.

Лік= 072;рський засіб Венкліксто^® в комбінації = 79; гіпометилюn= 2;чим агентом пок = 72;заний для лікування дорослих пацієнтів і = 79; вперше діагностовk= 2;ним гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), яким не може бути призначена інтенсивна хіміотерапo= 0;я.

Проти= ;показання.

Гіп= 077;рчутливіст&= #1100; до будь-яког= 086; активного а = 73;о неактивногl= 6; компонента лікарськогl= 6; засобу.

Для пацієнтів з ХЛЛ — одночасне застосуванl= 5;я з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A на початку лікування і протягом фази титрування = 76;ози.

Для всіх пацієнтів — одночасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що містять звіробій.=

Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вен= 077;токлакс метаболізуn= 8;ться переважно під дією фер= 084;енту CYP3A.

Зас= оби, що мо= жуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю венетоклакl= 9;у в плазмі крові.

Інгібіт= ;ори CYP3A.

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я 11 пацієнтам к&= #1077;токоназолу (в дозі 400 мг 1 ра&#= 1079; на добу), сильного інгібітора CYP3= A, P-gp і BCRP, протягом= 7 днів призвело до підвищення Cmax вене= ;токлаксу у 2,3 раза, а AUC∞ — у 6,= 4 раза. Одночасне застосуванl= 5;я ритонавіру, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, у дозі 50 мг= 1 раз на день п&#= 1088;отягом 14 днів у 6 здорових добровольцo= 0;в призводило до збільшен = 85;я C_max венетоклакl= 9;у у 2,4 раза та AUC у 7,9 раза. У порівнянні = 79; застосуванl= 5;ям лише венетоклакl= 9;у у дозі 400 мг, супутній прийом 300 мг позаконазоl= 3;у, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, з венетоклакl= 9;ом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 паціє= нтів призводив д = 86; збільшення Cmax венетоклакl= 9;у у 1,6 та 1,9 раза і AUC = 091; 1,9 та 2,4 раза відповідно. = 055;ри одночасномm= 1; застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у та інших сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4 прогнозуєm= 0;ься підвищення AUC венетоклакl= 9;у в середньом = 91; у 5,8–7,8 раза.

Пац= 110;єнтам, які потребують одночасногl= 6; застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A (наприклад ітраконазоl= 3;ом, кетоконазоl= 3;ом, позаконазоl= 3;ом, вориконазоl= 3;ом, кларитроміm= 4;ином, ритонавіроl= 4;) або помірни = 84;и інгібітораl= 4;и CYP3A (наприклад ципрофлоксk= 2;цином, дилтіаземоl= 4;, еритроміциl= 5;ом, флуконазолl= 6;м, верапамілоl= 4;), венетоклакl= 9; слід призна = 95;ати в дозі, зазначеній = 74; таблиці 7. Стан пацієнтів слід ретель = 85;о контролюваm= 0;и щодо появи ознак токсичностo= 0;, також може виникнути необхіднісm= 0;ь у подальшій корекції до = 79;и. Прийом дози венетоклакl= 9;у, яка застосовувk= 2;лася до початку застосуванl= 5;я інгібітора CYP3= A, слід віднов = 80;ти через 2–3 дні після припинення застосуванl= 5;я інгібітора (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Під час лікування венетоклакl= 9;ом слід уникат = 80; вживання грейпфрутіk= 4; і продукції = 079; них, севільс= 100;ких апельсинів = 10; карамболи, оскільки вони можуть містити інгібітори CYP3= A.

Інгіб= 110;тори Р-gp і BCRP.

Вен= 077;токлакс є субстрато = 84; P-gp і BCRP. У 11 здорових добровольцo= 0;в одночасне введення 600 м&#= 1075; рифампіцинm= 1;, інгібітора = 56;-gp, призвело до = 087;ідвищення C_max= вене= токлаксу на 106 %, а AUC∞ венет&#= 1086;клаксу на 78 %. Слід уникати зас = 90;осування венетоклакl= 9;у разом з інгіб= іторами P-gp і BCRP н = 72; початку і пі= 076; час фази титрування дози. Якщо іс&#= 1085;ує необхіднісm= 0;ь застосуванl= 5;я інгібітора P-gp і BCRP, слід здійснюватl= 0; ретельний к = 86;нтроль стану пацієнтів щ = 86;до появи у них о&#= 1079;нак токсичностo= 0;.

Індук= 090;ори CYP3A.

У 11 здорових добровольцo= 0;в при одночасномm= 1; введенні 600 мг рифампіну, сильного індуктора CYP3A, один раз на добу протягом 13 дн&= #1110;в показник C_{max вене=
токлаксу
знизився на 42 =
%,
а AUC∞
венетоклаl=
2;су
на 71 %. Слід
уникати одн
=
86;часного
застосуванl=
5;я
лікарськогl=
6;
засобу Венк
=
83;іксто^®
і сильних
індукторів CYP3A
(наприклад, к&#=
1072;рбамазепін=
у,
фенітоїну,
рифампіну)
або помірни
=
93;
індукторів CYP3A
(наприклад, б&#=
1086;зентану,
ефавіренцу,
етравірину,
модафіліну,
нафциліну).
Слід
розглянути
можливість
застосуванl=
5;я
інших лікар
=
89;ьких
засобів з
меншою
індукцією CYP3A.
=
55;ід
час
лікування
венетоклакl=
9;ом
застосуванl=
5;я
лікарських
засобів, що м&#=
1110;стять
звіробій,
протипоказk=
2;не,
оскільки
вони можуть
знижувати
ефективнісm=
0;ь
лікування
(див. розділ «&=
#1055;ротипоказа=
;ння»).}

Азитромі= 094;ин.
У дослідженнo= 0; взаємодії між лікарськимl= 0; засобами у 12 здорових добровольцo= 0;в, яким разом з венетоклакl= 9;ом вводили азитроміциl= 5;у 500 мг в перший день, а потім по 250 мг один раз на добу протягом 4 днів, було виявлено, що одночасне застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у з азитроміц = 80;ном знижує C_max та AUC_∞=
; венетоклакl= 9;у на 25 % та 35 % відповідно. При коротко = 95;асному застосуванl= 5;і азитроміциl= 5;у при введенн= 10; одночасно з венетоклакl= 9;ом коригуваннn= 3; дози не потр= 110;бно.

Засоби, що знижують кислотністn= 0; шлунка.

За результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного аналізу поп = 91;ляції, засоби, що знижу= ;ють кислотністn= 0; шлунка (інгібітори протонної помпи, антагоністl= 0; рецепторів H2, антациди), нk= 7; впливають н = 72; біодоступнo= 0;сть венетоклакl= 9;у.

Секвестр= 072;нти жовчних кислот.

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я секвестранm= 0;ів жовчних кислот і венетоклакl= 9;у не рекоменд = 91;ється, оскільки це може знизит = 80; всмоктуванl= 5;я венетоклакl= 9;у. Якщо існує необхіднісm= 0;ь у застосуванl= 5;і секвестранm= 0;а жовчних кис = 83;от одночасно з венетоклакl= 9;ом, слід дотрим = 91;ватися інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я секвестранm= 0;а жовчних кислот, щоб знизити риз = 80;к лікарської = 74;заємодії, а венетоклакl= 9; слід приймати пр = 80;наймні через 4–6 годин після введення секвестранm= 0;а.

Засоби, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; крові може змінюватисn= 3; через застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у.

Варфарин.

У дослідженнo= 0; взаємодії лікарських засобів за участю трьо = 93; здорових добровольцo= 0;в введення венетоклакl= 9;у в одноразовіl= 1; дозі 400 мг разом з варфарином = 74; дозі 5 мг призводило до підвищен = 85;я C_max= і AUC∞ R-ва&#= 1088;фарину і S-варфарину на 18–28 %. Оскіль= 082;и доза венетоклакl= 9;у не дала змог= 080; досягти рів = 85;оважного стану, у паці&#= 1108;нтів, які приймають варфарин, ре= 082;омендуєтьс&= #1103; здійснюватl= 0; ретельний к = 86;нтроль за рівнем міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС).

Субстрат= 080; P-gp, BCRP і OATP1B1.

Вен= 077;токлакс є інгібітороl= 4; P-gp, BCRP і OATP1B1 in vitro= . В результат= 10; застосуванl= 5;я 100 мг венетоклакl= 9;у одноразово = 79; 0,5 мг дигоксину, субстрату P-gp, &= #1087;ідвищуєтьс= ;я C_max= і AUC∞ ди = 75;оксину на 35 % і 9 % відповідно. = 057;лід уникати одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я субстратів P-gp або BCRP з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (= 076;игоксин, дабігатран, еверолімус, сиролімус) разом з ліка= 088;ським засобом Вен = 82;ліксто^®.

Якщ= 086; існує необхіднісm= 0;ь у застосуванl= 5;і субстрату P-gp а= ;бо BCRP з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, його слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;. При п= ероральномm= 1; прий&= #1086;мі субс&= #1090;рату P-gp або BC= RP, чутливого д = 86; інгібуваннn= 3; в шлунково-к= 080;шковому тракті (наприклад, д&#= 1072;бігатрану етексилату), його прийом повинен бут = 80; максимальнl= 6; відокремлеl= 5;ий від прийому = 074;енетоклакс&= #1091;, щоб мінімізуваm= 0;и потенційну взаємодію.=

Якщ= 086; одночасно з венетоклакl= 9;ом застосовуєm= 0;ься статин (субстрат OATP [т = 88;анспортний поліпептид органічних аніонів]), рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ретельний м = 86;ніторинг щодо розвитку то = 82;сичності, пов’язаної = 79; дією статинів.=

= 054;собливості застосуванl= 5;я.

Синдром лізису пухлини (СЛП). =

СЛП, включаючи летальні випадки та ниркову недостатніl= 9;ть з необхіднісm= 0;ю діалізу, зус= 090;річалися у пацієнтів = 079; ХЛЛ, які приймали венетоклакl= 9;. Венет= 086;клакс може спричиняти швидке зменшення п = 91;хлини, і, таким чином, може призвести д = 86; виникнення СЛП на початку лікування т = 72; під час фази титрування дози. Зміни в рівні електролітo= 0;в, пов’язані з СЛП, що потребують негайної корекції, мо= 078;уть виникати вж = 77; через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклакl= 9;у та при кожному збільшенні дози. Під час постмаркетl= 0;нгового нагляду пов= 10;домлялося про виникнення СЛП, включаючи л = 77;тальні випадки, після одноразовоk= 5;о прийому 20 мг венетоклакl= 9;у. Потрібно враховуватl= 0; інформацію, = 085;аведену у розділі «С= 087;осіб застосуванl= 5;я та дози», включаючи оцінку ризику, профілактиm= 5;ні заходи, графік титрування дози, лабораторнl= 0;й моніторинг та взаємоді= 11; лікарських засобів для запобіганнn= 3; і зменшення ризику виникнення СЛП.

Риз= 080;к виникнення СЛП динамічно змінюється = 74; силу багатьох факторів, включаючи супутні захворюванl= 5;я (особливо зниження функції нирок), пухлинне навантаженl= 5;я та спленомегаl= 3;ію у пацієнтів = 079; ХЛЛ. Всі пацієнти повинні про = 81;ти оцінку ризику розвитку СЛ = 55; і отримуват = 80; відповідну профілактиl= 2;у СЛП, включаю= 095;и гідратацію = 10; застосуванl= 5;я гіпоурикемo= 0;чних засобів. Необхідно п = 88;оводити моніторинг біохімічноk= 5;о аналізу крові, а відхилення результатіk= 4; від норми слід невідкладнl= 6; коригувати. При збільше = 85;ні загального ризику слід вживати зах = 86;дів інтенсивноo= 1; терапії (внутрішньо = 74;енна гідратація, = 088;етельний моніторинг, госпіталізk= 2;ція). За потреби прийом преп = 72;рату слід перервати, при відновленнo= 0; прийому необхідно дотримуватl= 0;ся вказівок що = 76;о модифікаціo= 1; дози (див. таблицю 4, таблицю 5). Слід дотримуватl= 0;ся інструкцій = 79; підрозділу «Профілактl= 0;ки виникнення синдрому лізису пухлини» ро = 79;ділу «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® і сильних аб= 086; помірних інгібіторіk= 4; CYP3A посилює діn= 2; венетоклакl= 9;у і підвищує ризик виникнення СЛП на початку і пі= 076; час фази титрування = 76;ози. Також дію венетоклакl= 9;у можуть поси = 83;ювати P-глікопроте= 111;н або білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP).

Нейтроп= ;енія та інфекції.

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; ХЛЛ, яким застосовувk= 2;ли венетоклакl= 9; у складі комбінованl= 6;ї терапії з ритуксимабl= 6;м або обінутузумk= 2;бом та як моноте= 088;апію, спостерігаl= 3;ися випадки виникнення нейтропеніo= 1; 3 або 4 ступеня.
У пацієнтів з ГМЛ нейтропеніn= 3; 3 або 4 ступен= 03; часто спостерігаn= 8;ться перед початком те = 88;апії. На фоні застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з гіпометил= 02;ючими агентами показники кількості н = 77;йтрофілів можуть погіршитисn= 3;. У подальших циклах терапії нейтропеніn= 3; може розвин = 91;тися повторно.

Протягом всього періоду лікування слід моніто = 88;увати показники загального аналізу крові. У разі розвитку тяжкої нейтропеніo= 1; рекомендуєm= 0;ься призупинитl= 0; лікування або зменшит = 80; дозу лікарс= 00;кого засобу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Були повідомленl= 5;я про виникнення тяжких інфе = 82;цій, включаючи сепсис із летальним н = 72;слідком, у пацієнтів, які приймал = 80; венетоклакl= 9;. Під час лікування необхідний моніторинг = 97;одо появи ознак та симптомі = 74; інфекцій. При підозрі на виникнення = 10;нфекції треба негайно призначити лікування, включаючи антимікробl= 5;і препарати, знизити доз = 91; або призупи = 85;ити прийом венетоклакl= 9;у та застосув = 72;ти фактори рос = 90;у (наприклад г= 088;анулоцитар&= #1085;ий колонієстиl= 4;улюючий фактор [G-CSF]).

Вакцина= ;ція.

Без= 087;ека та ефективнісm= 0;ь вакцинації живими атенуйованl= 0;ми вакцинами під час або після лікування венетоклакl= 9;ом не вивчалис= 03;. Живі вакцин = 80; не слід вводити під час і після лікування д = 86; моменту відновленнn= 3; рівня B-клітин.

Індукто= ;ри CYP3A.

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я індукторів CYP3= A4 може призвести д = 86; ослаблення дії венетоклакl= 9;у, а отже, і до неефективнl= 6;сті терапії. Слі= 076; уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у і сильних аб= 086; помірних ін = 75;ібіторів CYP3A4.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку.

Жін= 082;и репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; використовm= 1;вати високоефекm= 0;ивні засоби конт = 88;ацепції під час прийому венетоклакl= 9;у.

Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку / контра&#= 1094;епція у жінок.

Жін= 082;и репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; уникати вагітності під час лікування препаратом Венкліксто^=
® і протягом щонайменше 30 днів після завершення лікування. Тому жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї під час прийому венетоклакl= 9;у і протягом 30 днів після припинення лікування. Н= 072; сьогодні невідомо, чи може венетоклакl= 9; знижувати ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, а тому жінки, які приймають гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, повинні додатково застосовувk= 2;ти бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї.

Вагітні= ;сть.

На основі результатіk= 4; досліджень ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0; у тварин бул= 086; встановленl= 6;, що венетоклакl= 9; може негати = 74;но впливати на = 087;лід при застосу = 74;анні під час вагітності.

Дос= 090;атніх і добре контрольовk= 2;них даних щодо застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у вагітним жінкам не існує. Під час дослідж = 77;нь токсичностo= 0; на тваринах бу = 83;о виявлено, що венетоклакl= 9; чинить токсичну ді= 02; на репродуктиk= 4;ну функцію. Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти венетоклакl= 9; вагітним і жінкам реп= 088;одуктивног&= #1086; віку, які не використовm= 1;ють високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї.

Годуван= ;ня груддю.

Нев= 110;домо, чи виділяєтьсn= 3; венетоклакl= 9; або його метаболіти = 91; грудне молоко.

Не можна виключати ризику для дитини, яка перебуває н = 72; грудному вигодовуваl= 5;ні.

Під час лікування п = 88;епаратом Венкліксто^=
® годування груддю слід припинити.=

Фертиль= ;ність.

Дан= 080;х щодо впливу венетоклакl= 9;у на фертильн= 10;сть людини нема= 08;. З огляду на дані про тестикулярl= 5;у токсичністn= 0; у собак післ= 103; введення клінічно значущих до = 79;, під час лікування препаратом Венкліксто^=
® репродуктиk= 4;на функція мож = 77; бути порушена. Пе= 088;ед початком лікування слід розглянути можливість консультувk= 2;ння пацієнтів ч = 86;ловічої статі стосовно збереження сперми.

Зда= 090;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими мех = 72;нізмами.

Венкл= 110;ксто^® не впливає або незначн = 86; впливає на здатніст= 00; концентрувk= 2;тися при керуван = 85;і транспортнl= 0;ми засобами та при експлуа = 90;ації машин і механізмів. Повідомлялl= 6;ся про втомлюваніl= 9;ть та запаморочеl= 5;ня у деяких пацієнтів під час лікування препаратом Венкліксто^=
®, і це слід враховуватl= 0; при оцінці здатності пацієнта керувати транспортнl= 0;ми засобами.=

Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікування венетоклакl= 9;ом повинен роз = 87;очинати і контролюв = 72;ти лікар, який має досвід з= 072;стосування антинеоплаl= 9;тичних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримують венетоклакl= 9;, може розвинутисn= 3; синдром лізису пухлини (СЛП). Потрібно враховуватl= 0; інформацію, = 085;аведену у цьому розділі, включаючи оцінку ризику, проф= 110;лактичні заходи, графік титрування = 76;ози, лабораторнl= 0;й моніторинг та взаємоді= 11; лікарських засобів для запобіганнn= 3; та зменшенн= 03; ризику виникнення СЛП.

Дозуван= ;ня.

Хро= нічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз=

Титрува= ;ння дози. Почат&#= 1082;ова доза венетоклакl= 9;у становить 20 мг 1 раз на добу протягом 7 днів. Дозу слід поступ = 86;во підвищуватl= 0; до добової дози 400 мг протягом 5 тижнів, як показано у т= 072;блиці 1.

<= /span>

Табли= 094;я 1

Графі= 082; титрування дози для пац= 110;єнтів з ХЛЛ

Тиждень=

Добова доз= 072; лікарськог= 086; засобу Венк&#= 1083;іксто^®

1=

20 мk= 5;

2=

50 мk= 5;

3=

100 м = 75;

4=

200 м = 75;

5=

400 м = 75;

<= /span>

5-тижнева с = 93;ема титрування = 88;озроблена для поступо = 74;ого зниження пухлинного навантаженl= 5;я (об’єму пухлини) і зниження ризику виникнення синдрому лі = 79;ису пухлини (СЛП).<= o:p>

= Венетокл&= #1072;кс у поєднанні = 079; обінутузумk= 2;бом. Курс лікування венетоклакl= 9;ом складаєтьсn= 3; з 12 циклів, кожен цикл триває 28 днів: перші 6 циклі&#= 1074; венетоклакl= 9; приймають в комбінації = 79; обінутузумk= 2;бом, а потім 6 циклів приймають т= 10;льки венетоклакl= 9;. Обінутузум&= #1072;б застосовуюm= 0;ь за такою схемою: 100 мг в 1-й день 1-го циклу, 900 мг в 1-й або 2-й день 1-го циклу 1; надалі — 1000 мг на 8-й та 15-й ден= 100; 1-го циклу, а також в 1-й день кожног = 86; з наступних 28-денних циклів (всього 6 циклів). Фаза титрування дози венетоклакl= 9;у за 5-тижневою схемою (див. т&= #1072;бл. 1) починаєтьсn= 3; на 22-й день 1-го циклу та продовжуєтn= 0;ся до 28-го дня 2-го циклу. Після завершення титрування = 88;екомендова&#= 1085;а доза венетоклакl= 9;у становить 400 мг один раз на добу, починаючи з 1-го дня 3-го циклу з обін= 091;тузумабом і до останнього дня 12-го циклу= .

Доза лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м після фази титрування. Рекомендов&= #1072;на доза венето = 82;лаксу в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м складає 400 мг 1 = 88;аз на добу.

Ритуксима= б призначаютn= 0; після завершення 5-&#= 1090;ижневої фази титрув = 72;ння дози Венкліксто^=
® і отримання добової доз = 80; венетоклакl= 9;у 400 мг протягом= 7 днів.

Венетокла= кс приймають п = 88;отягом 24 місяців, поч= инаючи з 1-го дня 1-го циклу лікув = 72;ння ритуксимабl= 6;м.

Доза лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® для монотерапіo= 1; після фази т= 080;трування. Рекомендов= ана доза венетоклакl= 9;у складає 400 мг 1 раз на добу. Лікув= 072;ння продовжуютn= 0; до моменту про = 75;ресування захворюванl= 5;я або до настання у пацієнта непереносиl= 4;ості лікування.

Гос= трий мієлоїдний лейкоз

Рекомендо= ваний режим дозування венетоклакl= 9;у (включно з титруванняl= 4; дози) наведено у таблиці 2.=

<= /o:p>

<= /o:p>

Тk= 2;блиця 2

Графі= 082; титрування дози = 76;ля пацієнтів і = 79; ГМЛ

День

Добов&= #1072; доза венетоклак= 089;у

1

100 мг=

2

200 мг=

3 і подальші

400 мг=

Азацитиди= н слід застосовувk= 2;ти в дозі 75 мг/м^{2
внутрішньоk=
4;енно
або
підшкірно в
дні 1}–= 7 кожного 28-денного циклу, починаючи з 1-го дня 1-го циклу.

Децитабін слід застосовувk= 2;ти в дозі 20 мг/м^{2
внутрішньоk=
4;енно
в дні 1}–5 кожного 28-денного циклу, починаючи з 1-го дня 1-го циклу.

У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у може бути тимчасово призупиненl= 6; для корекці= 11; гематологіm= 5;них токсичних реакцій та відновленнn= 3; показників аналізу крові (див. т= 072;блицю 6).
Терапію венетоклакl= 9;ом у комбінаці= 11; з гіпометил= 02;ючим агентом слі = 76; продовжуваm= 0;и до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я або виникнення = 85;еприйнятни&#= 1093; токсичних реакцій.=

Профілакт&#= 1080;ка виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП).<= o:p>

У пацієнтів, які отримують венетоклакl= 9;, може розвин = 91;тися СЛП. Детальl= 5;і рекомендацo= 0;ї щодо лікува = 85;ня в залежност= 10; від показання, з= 072; яким застосовуєm= 0;ься препарат, наводяться = 91; відповідниm= 3; підрозділаm= 3; нижче.

Хро= 085;ічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз. Застосуван&= #1085;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® може призводити до швидкого зменшення пухлини, а тому спричиняє ризик розви = 90;ку СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрув = 72;ння у всіх пацієнтів з ХЛЛ, незалежно від рівня пухлинного навантаженl= 5;я чи інших характерисm= 0;ик пацієнта. Зміни рівня електролітo= 0;в, сумісні з СЛП, що потребуютn= 0; швидкого лікування, можуть виникати вж = 77; через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклакl= 9;у і при кожном= 091; збільшенні дози. Перед прийомом першої дози = 074;енетоклакс&= #1091; слід оцінит = 80; специфічні для кожного пацієнта фактори ризику виникнення СЛП і провес= 090;и профілактиm= 5;ну гідратацію та гіпоурикемo= 0;чну терапію з метою зниження ризику виникнення = 57;ЛП.
Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється = 74; силу багатьох факторів, включаючи супутні захворюванl= 5;я, зокрема ниркову недостатніl= 9;ть (кліренс кре= 072;тиніну < 80 мл/хв) та пухлинне навантаженl= 5;я. Спленомегаl= 3;ія може вплива = 90;и на ризик виникнення СЛП. Ризик може знижув = 72;тися у міру зниження пухлинного навантаженl= 5;я в результат= 10; лікування венетоклакl= 9;ом.

Перед початком лікування венетоклакl= 9;ом у всіх паціє= 085;тів потрібно провести оцінку пухл = 80;нного навантаженl= 5;я, включаючи рентгенолоk= 5;ічну оцінку (наприклад, КТ-скануван = 85;я). Слід виконати біохімічниl= 1; аналіз кров= 10; (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) і усунути всі відхилення від норми.

У таблиці 3 наведено рекомендовk= 2;ні заходи для п= 088;офілактики виникнення СЛП та порядок про = 74;едення моніторингm= 1; стану пацієнтів п= 10;д час лікування венетоклакl= 9;ом, які ґрунтую = 90;ься на результа = 90;ах визначення пухлинного навантаженl= 5;я в клінічних дослідженнn= 3;х. Додатково слід врахов = 91;вати всі супутні захворюванl= 5;я пацієнтів під час проведення профілактиl= 2;и СЛП та моніторингm= 1; стану пацієнтів, я= 082;і отримують амбулаторнk= 7; або стаціонарнk= 7; лікування.

<= /span>

= ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;               Таблиця 3

Р = 77;комендован&#= 1110; заходи для профілактиl= 2;и СЛП на основ= 110; визначення пухлинного навантаженl= 5;я у пацієнтів із ХЛЛ

Рівень пухлинного навантажен= 085;я

Профілакт&#= 1080;ка

Моніторин&#= 1075; біохімічни= 093; показників крові ^c,d

Г&#= 1110;дратація^а

Г&#= 1110;поурикеміч= на терапія^b<= /span>

Д&#= 1077; і як часто проводити оцінку

Ниk= 9;ький

&#= 1042;сі ЛВ < 5 см

&#= 1090;а

&#= 1040;КЛ

&l= t; 25 × 10^9/л

Пеl= 8;орально

(1,5–2 л= ;)

Алl= 6;пуринол

Амбулаторl= 5;о

• Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години.

• Насту = 87;ні підвищення дози: перед прийомом.

Сеl= 8;едній

&#= 1041;удь-який

&#= 1051;В від 5 см до < 10 с = 84;

&#= 1072;бо

&#= 1040;КЛ

&#= 8805; 25 × 10⁹/л

&#= 1055;ерорально

(1= ,5–2 л), слід розглянути можливість додатковог= 086; внутрішньо-&#= 1074;енного введення

Алl= 6;пуринол

Амбулаторl= 5;о

• Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години. Якщо КлКр < 80 мл/хв, слід розгля&#= 1085;ути необхідніс= 090;ь госпіталіз= 072;ції (періодичні&#= 1089;ть моніторинг= 091; нижче в таблиці).

• Наступні підвищення дози: перед прийомом.

Виl= 9;окий

&#= 1041;удь-який ЛВ ≥ 10 см

&#= 1072;бо

&#= 1040;КЛ

&#= 8805; 25 × 10⁹/л

&#= 1090;а

&#= 1073;удь-який ЛВ ≥ 5 см

&#= 1055;ерорально

(1= ,5–2 л) та внутрішньо-&#= 1074;енно (150/200 мл/год, якщl= 6; переносить= 089;я пацієнтом)

Алl= 6;пуринол, слід розглянути можливість використан= 085;я расбуриказ= 080; при підвищеном= 091; вихідному рівні сечової кислоти

В стаціонарі

• Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 4, 8, 12 та 24 години.

Амбулаторl= 5;о

• Насту&= #1087;ні підвищення дози: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години.

&#= 1040;КЛ — абсолютна кількість лімфоцитів; КлКр — кліренс креатиніну; ЛВ — лімфатични= 081; вузол.

^&#=
1072;Паці= єнти повинні бути проінформо= 074;ані про необхід&#= 1085;ість дотримання водного режиму за два дні до по= чатку лікування та протягом всієї фази титрування дози, особливо перед і під час першого прийому дози та перед кожни&#= 1084; збільшення= 084; дози. Внутрішньо= 074;енна гідратація призначаєт= 100;ся у разі, коли п= ;ацієнт не може вживати необхідну кількість води перорально.

^{b =}Прий= ом алопуринол= 091; або інгібітора ксантинокс= 080;дази слід розпочати за 2–3 дні до початку прийому венетоклак= 089;у.

^{c =}Моні= торинг показників біохімічно= 075;о аналізу крові (калій, сечова кисл&#= 1086;та, фосфор, кальцій та креатинін) слід провод&#= 1080;ти у реальному часі.

^{d =}Якщо перед черговим збільшення= 084; дози у пацієнта зберігаєть= 089;я підвищений ризик розвитку СЛП, то також необхідний моніторинг через 6–8 годин та 24 години після першого прийому нов&#= 1086;ї дози.

Мод= ифікація дози через синдром лізису пухл = 80;ни та інші прояви токсичностo= 0;.

Хронічн= ;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз. При появі ознак токсичностo= 0; може з’явитися н = 77;обхідність у перериваннo= 0; прийому та/або зменш= 077;нні дози. У таблиці 4 та таблиці 5 наведено рекомендацo= 0;ї щодо модифі = 82;ації дози венетоклакl= 9;у у разі появи ознак токсичностo= 0;.

Табли= 094;я 4

Реком= 077;ндації щодо модифі = 82;ації дози венетоклакl= 9;у у разі появи ознак токсичностo= 0; під час лікування ХЛЛ

Я= 074;ище^а

В= 080;падок

З= 072;ходи

Синдр&= #1086;м лізису пухлини

Зміни біохімічно= 075;о аналізу крові або симптоми, що вказують на СЛП

Будь-як= 080;й

Утрима = 90;ись від прийому дози венетоклак= 089;у наступного дня. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, то прийом препарату можна відновити з тієї ж дози. <= /o:p>

Якщо дл= 103; нормалізац= 110;ї змін біохімічно= 075;о аналізу бул&#= 1086; потрібно бі&#= 1083;ьше 48 годин, то прийом препарату слід віднов&#= 1080;ти зі зменшеної дози (див. таб= ;лицю 5).

Якщо розвинувся клінічний СЛП^b, то після його зникнення прийом преп&#= 1072;рату слід відновити зі зменшеної дози (див. таб= ;лицю 5).

Негем&= #1072;тологічні прояви токсичност= 110;

Явища негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;

Перший випадок

Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у.

Після зниження токсичност= 110; до 1-го ступеня або до початковог= 086; рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з &= #1090;ієї ж дози. Модифікаці= 103; дози не потрібна.

Другий та наступні випадки

Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у.

Після зникнення проявів токсичност= 110; прийом вене&#= 1090;оклаксу слід відновити зі зменшено&#= 1111; дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 5. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.

Гемат&= #1086;логічні прояви токсичност= 110;

Нейтр&= #1086;пенія 3 ступеня з інфекцією або лихоманкою;

гемат&= #1086;логічні токсичні розлади 4 ступеня (крі&= #1084; лімфопенії)

Перший випадок

Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у.

Для зменшення ризику виникнення інфекцій, асоційован= 080;х з нейтропені= 108;ю, і якщо є клінічні показання, одночасно з венетоклак= 089;ом може бути призначено гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF). Після зниження токсичност= 110; до 1-го ступен= ;я або до початковог= 086; рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з тієї ж дози. <= /o:p>

Други&= #1081; та наступні випадки

Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у.

Розгля = 85;ути можливість застосуван= 085;я G-CSF, якщо є клінічні показання. Після зникнення проявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшеної дози відпов&#= 1110;дно до рекоменда= 094;ій, наведених у &= #1090;аблиці 5. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.

Для пацієнтів, які потребують зниження до&#= 1079;и до рівня нижче 100 мг більше ніж на 2 тижні, слo= 0;д розглянути можливість припинення застосуван= 085;я венетоклак= 089;у.

^аГрадацію побічних реакцій наведено відповідно до NCI CTCAE версії 4.0.<= o:p>

^bКлінічни= ;й СЛП визначаєть= 089;я як лабораторн= 080;й СЛП з клінічними проявами, такими як гостра ниркова недостатні= 089;ть, серцеві аритмії, або судоми та/або раптова смерть (див. розділ «Поб&#= 1110;чні реакції»).

<= /span>

Табли= 094;я 5

Зниже= 085;ня дози через СЛП або інші токсичні яв = 80;ща для пацієнтів з ХЛЛ

Д= ;оза при призупинен= 085;і (мг)<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>

Д= ;оза при відновленн= 110; (мгa= )

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

^aМодифікова= ;ну дозу слід водити протягом 1 ти= жня до підвищення дози.

При необхідносm= 0;і відновленнn= 3; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у зменшеній дозі у паціє= 085;тів, яким було перервано терапію або зменшено дозу довше ніж на 1 тиждень впродовж пе = 88;ших 5 тижнів титрування дози або довше ніж на 2 тижні після завершення фази титрув = 72;ння дози (наприклад, на всіх або деяких рівн= 03;х титрування дози, див. таблицю 5), слі= д повторно оцінити ризик виникнення СЛП.

=

Г= острий мієлоїдний лейкоз.<= /u> Пр&= #1080; застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м або децитабіноl= 4; дозу венето = 82;лаксу титрують протягом 3 днів поспі = 83;ь (див. таблицю 2).

Слід в&= #1078;ивати профілактиm= 5;них заходів, перелічениm= 3; нижче.

У всіх пацієнтів перед початком терапії вен = 77;токлаксом кількість лейкоцитів має станови = 90;и < 25 × 10⁹/л; перед застосуванl= 5;ям венетоклакl= 9;у може бути необхідною циторедукцo= 0;я.

= У всіх пацієнтів має бути належний рівень гідр = 72;тації та всі пацієнти ма= 02;ть отримувати антигіперуl= 8;икемічні засоби пере = 76; застосуванl= 5;ям першої дози = 074;енетоклакс&= #1091; і під час фази титрування дози.

Перед початком терапії венетоклакl= 9;ом слід оцінит = 80; біохімічні показники крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) т= 072; відкоригувk= 2;ти наявні відхилення від норми.&nbs= p;

Необх&#= 1110;дно моніторуваm= 0;и біохімічні показники крові на ная= 074;ність можливих ознак СЛП перед отриманням та через 6–8 годи&#= 1085; після отримання кожної ново= 11; дози у фазі титрування і = через 24 години після досягнення максимальнl= 6;ї дози.

Для пацієнтів з факторами ризику розвитку СЛ = 55; (такими як наявність циркулюючиm= 3; бластів, високий ступінь ураження кісткового мозку лейкозом, підвищений рівень лакт = 72;тдегідроге&#= 1085;ази [ЛДГ] перед початком терапії або знижена функція нирок) слід розглянути доцільністn= 0; додаткових заходів, нап= 088;иклад посиленого лабораторнl= 6;го моніторингm= 1; та зменшенн= 03; початкової дози венетоклакl= 9;у.=

Нео&= #1073;хідно часто контролюваm= 0;и кількість ф = 86;рмених елементів крові до зникнення ц = 80;топенії. Модифікаціn= 3; дози та тимчасове п = 77;реривання терапії через цитопенію залежать ві = 76; досягнення ремісії. Рекомендацo= 0;ї щодо модифі = 82;ації дози венетоклакl= 9;у у зв’язку з небажаними реакціями наведено в таблиці 6.=

Таблиця&nb= sp;6

Рекомен= 076;ації щодо модифікаціo= 1; дози венето = 82;лаксу для пацієнтів і = 79; ГМЛ

у зв’я= 079;ку з виникненн= 03;м небажаних реакцій =

= 53;ебажана реакція

Час виникнення

= 52;одифікація дози

Гема&= #1090;ологічні небажані реакції

Нейтропе= ;нія 4 ступеня (абсолютна кількість нейтрофілі= 074; [АКН] < 500/мкл) з лихоманкою чи інфекцією або без них або тромбоцито= 087;енія 4 ступеня (кількість тромбоциті= 074; < 25 × 10³/мкл)=

= Виникає раніше, ніж досягнуто ремісії^a<= /span>

У більшості випадків, якщо цитопенія виникла раніше, ніж ремісія, не слід призупинят= 080; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у в комбінації з азацитиди&#= 1085;ом або децитабіно= 084;.

= Перший випадок після досяг&#= 1085;ення ремісії, який триває принаймні 7 днів

Слід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостеріга= 090;и за кількіст&#= 1102; формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов’язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF).

Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.

Поk= 4;торні випадки протягом циклів піс&#= 1083;я досягнення ремісії, які тривають 7 днів або довше

Слo= 0;д відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостеріга= 090;и за кількіст&#= 1102; формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов’язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; G-CSF.=

Піl= 9;ля зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;, а також протягом кожного з наступних циклів зменшити тривалість застосуван= 085;я венетоклак= 089;у на 7 днів, тобто кожен подальший цикл має ста&= #1085;овити 21 день, а не 28 днів. =

Диk= 4;. також інструкцію для медичного застосуван= 085;я азацитидин= 091;.

Негемато= ;логічні небажані реакції

Проя&= #1074;и негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступеня

Буk= 6;ь-який час виникнення

Прl= 0;зупинити прийом венетоклак= 089;у, якщо реакці&#= 1103; не зменшилася після застосуван= 085;я підтримува= 083;ьної терапії.

Піl= 9;ля зменшення реакції до 1 ступеня або до вихідного рівня слід поновити терапію вен&#= 1077;токлаксом у тій самій дозі.

^a Слід розглянути доцільніст= 100; проведення дослідженн= 103; кісткового мозку.

Модифікац&#= 1110;я дози для застосуванl= 5;я з інгібітор = 72;ми CYP3A.

Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® з сильними або помірними інгібітораl= 4;и CYP3A підвищує експозицію = 74;енетоклакс&#= 1091; (тобто C_max та AUC) &#= 1110; може підвищ = 91;вати ризик виникнення СЛП на початку та п= 110;д час фази титрування дози, а також ризик виник = 85;ення інших токсичних явищ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнт&= #1072;м із хронічни = 84; лімфоцитарl= 5;им лейкозом (ХЛЛ) одночас&#= 1085;е застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A протипоказk= 2;не на початку терапії та у фазі титрування дози.

Якщо необхідно застосовувk= 2;ти інгібітор CYP3A, слід дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й стосовно лікарських взаємодій, наведених у таблиці 7. =

Стан пацієнтів слід ретельніше контролюваm= 0;и щодо появи ознак токсичностo= 0;, тому що може виникнути необхіднісm= 0;ь корекції дози. Початкову дозу венетоклакl= 9;у, яку застосо = 74;ували до початку прийому інгібітора CYP3= A, слід відновити через 2–3 дні після відміни інгібітора.

<= /span>

Табли= 094;я 7

Реком= 077;ндації щодо застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у з інгібітораl= 4;и CYP3A

Інг= ;ібітори

Фаз= ;а

ХЛЛ= ;

ГМЛ= ;

Потужні інгібітори CY= P3A

Початок терапії та фаза титрування
дози

Протипока&#= 1079;ано

Ден= ;ь 1 — <= /span>10 мг<= /p>
Ден= ;ь 2 — <= /span>20 мг<= /p>
Ден= ;ь 3 — <= /span>50 мг<= /p>
Д= 077;нь 4 — <= /span>100 мг або менше

Стабільна добова доза (після фази титрування дози)

З= 084;еншити дозу венетоклак= 089;у до 100 мг або менше (чи принаймні на 75 %, якщо доза вже була модифікова= 085;а з інших прич&= #1080;н)

Пом= ;ірні інгібітори CY= P3A^a

Усі= ;

Зме= ;ншити дозу венетоклак= 089;у принаймні на 50 %.

^a Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у з помірними інгібітора= 084;и CYP3A на початку терапії та у фазі титрування дози пацієнтам із ХЛЛ. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; застосуван= 085;я альтернати= 074;них лікарських засобів або зменшити дозу венетоклак= 089;у, як описано в цій таблиці. =

&= #1055;ропущена доза.=

Якщо з моменту пропуску пр = 80;йому дози венетоклакl= 9;у минуло до 8 годин, паціє= 085;т повинен прийняти пропущену дозу якнайш = 74;идше в той же день. Якщо з моменту пропуску прийому доз = 80; минуло біль = 96;е ніж 8 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, прийом препарату потрібно відновити у звичайному режимі наступного дня.

Якщо після прийому доз = 80; у пацієнта виникає блювання, у цей день він не повинен приймати додаткову дозу. Наступну призначену дозу слід прийняти у з= 074;ичайний час наступного дня.

Особливі категорії пацієнтів.=

Пац= 110;єнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) не пот&#= 1088;ібна особлива корекція до = 79;и (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Нир= 082;ова недостатніl= 9;ть.

Пацієнт = 80; зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну <= 80 мл/хв) можуть потребуватl= 0; інтенсивніm= 6;ої профілактиl= 2;и та ретельні = 96;ого контролю дл= 03; зниження ризику вини = 82;нення СЛП на початку і протягом фази титрув = 72;ння дози (див. «Профілактl= 0;ка виникнення синдрому лізису пухлини»). Пацієнтам з = 090;яжкою нирковою недостатніl= 9;тю (КлКр ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв) венетоклакl= 9; слід застосовувk= 2;ти тільки у разі, якщо користь перевищує ризик. Через підвищений ризик виникнення СЛП необхід = 85;ий ретельний контроль що = 76;о ознак токсичностo= 0;. Пацієнтам з легкою, помірною аб = 86; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (КлКр ≥ 15 мл/х&#= 1074; та < 90 мл/хв) коригуваннn= 3; дози не потрібно.=

Печ= 110;нкова недостатніl= 9;ть.

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатніl= 9;тю не рекомендовk= 2;но коригувати дозу. У пацієнтів з помірною печінковою недостатніl= 9;тю слід здійснюватl= 0; ретельний моніторинг щодо появи ознак токсичностo= 0; на початку і в період титрування дози (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу на 50 % протягом всього періоду лікування. У &#= 1094;их пацієнтів слід здійснюватl= 0; ретельний м = 86;ніторинг щодо появи ознак токсичностo= 0; (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосі= 073; застосуванl= 5;я.

Лікарськи= й засіб Венкл= 10;ксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою оболонкою, п= 088;изначений для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки потрібно приймати кожного дня приблизно в один і той же час та ковта= 090;и цілими, запиваючи водою. Таблетки слід приймати пі = 76; час їди, щоб уникнути ризику недо = 89;татньої ефективносm= 0;і терапії (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). Таблетки не слід розжовуватl= 0;, подрібнюваm= 0;и або розламуватl= 0; перед ковтанням.=

Під час фази титрування дози венетоклакl= 9; слід приймати вранці, щоб полегшити лабораторнl= 0;й моніторинг.

Слід уникати вживання разом з венетоклакl= 9;ом грейпфрутіk= 4; і продукції = 079; них, к= ;арамболи та севільсь = 82;ого апельсину (д= 080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

=

Діти.=

Дан= 110; щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® дітям (віком до 18 років) відсутні.

Перед= ;озування.Спе= 094;ифічного антидоту до = 074;енетоклакс&= #1091; не існує. У разі передозуваl= 5;ня за станом пацієнтів с = 83;ід здійснюватl= 0; ретельнішиl= 1; контроль і п= 088;оводити відповідне підтримуючk= 7; лікування. Під час фази титрування дози лікування слід переривати, = 072; стан пацієнтів слід ретельно контролюваm= 0;и щодо виникнення ознак СЛП (га&#= 1088;ячка, озноб, нудота, блювання, сплутаністn= 0; свідомості, задишка, епілептичнo= 0; напади, нере= 075;улярне серцебиття, темна і мутн= 072; сеча, підвищ= 077;на втомлюваніl= 9;ть, біль у м’яза= 093; та суглобах, біль у живот= 110; і здуття живота) разо= 084; з іншими ознаками токсичностo= 0; (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). З огляду на ве= 083;икий об’єм розподілу венетоклакl= 9;у і широке зв’язуваннn= 3; з білками, малоймовірl= 5;о, що діаліз забезпечитn= 0; значне виведення в = 77;нетоклаксу.<= o:p>

Поб= ;ічні реакції.

Коротки= ;й опис профіл= 02; безпеки.

Хронічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Загальний профіль безпеки лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® ґрунтуєтьсn= 3; на даних клінічних д = 86;сліджень за участю 758 пацієнтів з ХЛЛ, які отримували = 83;ікування венетоклакl= 9;ом в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритукси = 84;абом та приймали венетоклакl= 9; як монотерапіn= 2;. Аналіз безпеки включав пацієнтів з = 076;вох досліджень ІІІ фази (дос&#= 1083;ідження CLL14 та MURANO), двох досліджень ІІ фази (M13-982 та M14-032= ) й одного дослідженнn= 3; І фази (M12-175). CLL14 було рандомізовk= 2;ним контрольовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, у якому брал= 080; участь 212 попередньо не ліковани = 93; пацієнтів з ХЛЛ та супутніми з = 72;хворювання&#= 1084;и, які отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом. Під час рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази за участю 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ оцінювали застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у у комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м. У дослідженнn= 3;х фази ІІ та І, у яких брали участь 352 пацієнти з лікованим раніше ХЛЛ, в тому числі 212 пацієнтів з делецією 17p хромосоми і 146 пацієнтів, для яких лікування інгібітороl= 4; В-клітинног = 86; рецептора виявилося неефективнl= 0;м, оцінювали застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у як монотера = 87;ії.

Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше (= 805; 20 %) виникали у пацієнтів, які приймал = 80; Венкліксто^=
® в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритуксимабl= 6;м, були: нейтропеніn= 3;, діарея та ін= 092;екції верхніх дихальних шляхів. У дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; найбільш часто спост = 77;рігалися такі побічн= 10; реакції, як нейтропеніn= 3;, зниження числа нейтрофіліk= 4;, діарея, нудота, анемія, втомлюваніl= 9;ть та інфекції верхніх дихальних шляхів. До серйозних п = 86;бічних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше (= 805; 2 %), у пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; Венкліксто^=
® у комбінаці= 11; з обінутузу = 84;абом або ритукси = 84;абом, належали пневмонія, с= 077;псис, фебрильна нейтропеніn= 3; і СЛП. У дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; Венкліксто^=
® найбільш частими серйозними побічними р = 77;акціями (≥ 2 %) були пневмонія т = 72; фебрильна нейтропеніn= 3;.

Гострий мієлоїдний лейкоз

Загальний профіль без = 87;еки лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® описаний на основі дани = 93;, отриманих від 314 пацієн&#= 1090;ів з уперше діагностовk= 2;ним гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), які отримували = 91; клінічних дослідженнn= 3;х лікування венетоклакl= 9;ом у комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами (азацитидин = 86;м або децитабіноl= 4;) (рандомізов = 72;не дослідженнn= 3; 3-ї фази VIALE-A та нерандомізl= 6;ване дослідженнn= 3; 1-ї фази M14-358).

У дослідженнo= 0; VIALE-A найбільш частими побічними реакціями (X= 05; 20 %) будь-якого ступеня тяж = 82;ості у пацієнтів, які отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м, були тромбо = 94;итопенія, нейтропеніn= 3;, фебрильна н = 77;йтропенія, нудота, діарея, блювання, анемія, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;, пневмонія, гіпокаліємo= 0;я та зниження апетиту.=

Найбільш частими серйозними побічними р = 77;акціями (≥ 5 = ;%) у пацієнтів, що отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м, були фебрильна нейтропеніn= 3;, пневмонія, сепсис та геморагічнo= 0; ускладненнn= 3;.

У дослідженнo= 0; M14-358 найбільш частими побічними реакціями (X= 05; 20 %) будь-якого ступеня тяж = 82;ості у пацієнтів, які отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з децитабіноl= 4;, були тромбо = 94;итопенія, фебрильна нейтропеніn= 3;, нудота, геморагічнo= 0; ускладненнn= 3;, пневмонія, діарея, підвищена втомлюваніl= 9;ть, запаморочеl= 5;ня/синкопе, блювання, нейтропеніn= 3;, артеріальнk= 2; гіпотензія, гіпокаліємo= 0;я, зниження ап = 77;титу, головний біль, біль у животі й анемія. Найб= 110;льш частими серйозними небажаними реакціями (X= 05; 5 %) були фебрильна нейтропеніn= 3;, пневмонія, бактерієміn= 3; та сепсис.

Частота летальних випадків за 30-денний= ; період у дослідженнo= 0; VIALE-A становила 7,4= % (21/283) при застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м та 6,3 % (9/144) у групі плацебо + азацитидин.

Частота летальних випадків за 30-денний<= /a> період у дослідженнo= 0; M14-358 при застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з децитабіноl= 4; становила 6,5 % (2/31).

= Перел= 110;к побічних реакцій<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk60229189'>

Побічні реакції наведено нижче за системами органів згідно з MedDRA [Медич= 085;ий словник для регуляторнl= 6;ї діяльності] і за частотою виникнення. Частота визначаєтьl= 9;я так: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — &= lt; 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (= < 1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних). В межах кожно= 11; групи за частотою небажані реакції представлеl= 5;о в порядку зменшення ступеня їх серйозностo= 0;.

Хро&= #1085;ічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Побічні реакції, про які повідомлялl= 6;ся при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® як   монотерапo= 0;ї або у комбінації = 79; обінутузум&= #1072;бом чи ритуксим = 72;бом пацієнтам і = 79; ХЛЛ, наведен= 086; у таблиці 8.

Табли= 094;я 8

Побіч= 085;і реакції, як виникали у пацієнтів з = 061;ЛЛ під час лікування венетоклакl= 9;ом

Сис = 90;еми органів

=

Час = 90;ота

Поб= 10;чні реакції

(всі ступені тяжкості)^а

Поб= 10;чні реакції, які мають сту&= #1087;інь тяжкості ≥ 3а

Інфекції тk= 2; інвазії

Дуже часто

Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів

Часто

Сепсис, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів

Сепсис, пневмонія, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів

Порушення k= 9; боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; систем

Дуже часто

Нейтропені= ;я, анемія, лімфопенія

Нейтропені= ;я, анемія

Часто

Фебрильна нейтропені= 103;

Фебрильна нейтропені= 103;, лімфопенія

Порушення k= 9; боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Гіперкаліє= ;мія, гіперфосфа= 090;емія, гіпо = 82;альціємія

Часто

Синдром лізису пухлини,

гіперурике= ;мія

Синдром лізису пухлини, гіперкаліє= 084;ія,

гіперфосфа= ;темія,

гіпокальці= ;ємія,

гіперурике= ;мія

Порушення k= 9; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота, запор

Часто

Діарея, блювання, нудота

Нечасто

Запор

Загальні розлади і реакції в місці введення

Дуже часто

Втомлювані= ;сть

Часто

Втомлювані= ;сть

Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень

Часто

Підвищення рівня креатиніну в крові

Нечасто

Підвищення рівня креатиніну в крові

^а Небажаl= 5;ні явища, які найбільш часто зустрічали= 089;я в клінічних дослідженн= 103;х (дослідженн&#= 1103; CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 та М12-175).

Гl= 6;стрий мієлоїдний лейкоз

Чk= 2;стоту виникнення небажаних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся при застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® в комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами па = 94;ієнтам із ГМЛ, узагальненl= 6; в таблиці 9.

Таблиця&= nbsp;9

Побіч= 085;і реакції, як виникали у пацієнтів з = 043;МЛ під час лікування венетоклакl= 9;ом

Сис= ;теми органів

Ч= 072;стота

Побічн&= #1110; реакції

(в&#= 1089;і ступені тяжкості)^а

П= 086;бічні реакції, які мають ступінь тяжкості ≥ 3^&#=
1072;

Інфекц= 10;ї та інвазії

Дуж= ;е часто

Пне= ;вмонія^b

Сеп= ;сис^b

Інф= ;екція сечовивідн= 080;х шляхів

Пне= ;вмонія^b

Сеп= ;сис^b

Час= ;то

Інф= ;екція сечовивідн= 080;х шляхів

Поруше = 85;ня з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем

Дуж= ;е часто

Ней= ;тропенія^b<= /o:p>

Феб= ;рильна нейтропені= 103;

Ане= ;мія^b

Тро= ;мбоцитопен= 10;я^b

Ней= ;тропенія^b<= /o:p>

Феб= ;рильна нейтропені= 103;

Ане= ;мія^b

Тро= ;мбоцитопен= 10;я^b

Поруше = 85;ня з боку обміну речовин і харчування

Дуж= ;е часто

Гіп= ;окаліємія=

Зни= ;ження апетиту

Гіп= ;окаліємія=

Час= ;то

Син= ;дром лізису пухлини

Зни= ;ження апетиту

Неч= ;асто

Син= ;дром лізису пухлини

Поруше = 85;ня з боку нервової системи

Дуж= ;е часто

Зап= ;аморочення/= 089;инкопе^b

Гол= ;овний біль

Час= ;то

Зап= ;аморочення/= 089;инкопе^b

Неч= ;асто

Гол= ;овний біль

Судинн= 10; порушення

Дуж= ;е часто

Арт= ;еріальна гіпотензія

Гем= ;орагічні ускладненн= 103;^b

Гем= ;орагічні ускладненн= 103;^b

Час= ;то

Арт= ;еріальна гіпотензія

Поруше = 85;ня з боку дихальної системи, орг&= #1072;нів грудної клітки та середостін= 085;я

Дуж= ;е часто

Зад= ;ишка

Час= ;то

Зад= ;ишка

Поруше = 85;ня з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуж= ;е часто

Нуд= ;ота

Діа= ;рея

Блю= ;вання

Сто= ;матит

Біл= ;ь у животі

Час= ;то

Нуд= ;ота

Діа= ;рея

Блю= ;вання

Неч= ;асто

Сто= ;матит

Гепато = 73;іліарні розлади

Час= ;то

Хол= ;ецистит / жовчнокам’= 103;на хвороба^b<= /span>

Хол= ;ецистит / жовчнокам’= 103;на хвороба^b<= /span>

Поруше = 85;ня з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуж= ;е часто

Арт= ;ралгія

Неч= ;асто

Арт= ;ралгія

Загаль = 85;і розлади і реакції в місці введення

Дуж= ;е часто

Під= ;вищена втомлювані= 089;ть

Заг= ;альна слабкість

Час= ;то

Під= ;вищена втомлювані= 089;ть

Заг= ;альна слабкість

Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень

Дуж= ;е часто

Зни= ;ження маси тіла

Під= ;вищення рівня білірубіну в крові

Час= ;то

Зни= ;ження маси тіла

Під= ;вищення рівня білірубіну в крові

^a Зазначаєть= 089;я лише найвища частота, яка була зареєстров= 072;на в дослідженн= 103;х (за даними досліджень VIALE-A та M14-358).

^{b <=
/span>}Охоп&= #1083;ює різні терміни, під якими документув= 072;лася ця небажана реакція.

Припиненн&#= 1103; лікування і зниження дози через побічні реакції на лікарський засіб.

Хронічн= ;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Через розвиток побічних реакцій лікування було припинено у 16 = % пацієнтів, які отримували комбінованm= 1; терапію вен = 77;токлаксом з обінутузумk= 2;бом чи ритуксим = 72;бом в ході клінічних досліджень СLL14 та MURANO. У досл= 10;дженнях монотерапіo= 1; венетоклакl= 9;ом лікування було припинено через появу побічних реакцій у 11 % пацієнтів.=

Зниження дози через розвиток побічних ре = 72;кцій проводили у 21 % пацієнтів, які приймал = 80; комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом з обінутузумk= 2;бом у досліджен = 85;і CLL14, у 15 % пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом та ритуксимабl= 6;м у дослідженнo= 0; MURANO, та у 14 % паціє = 85;тів, які отримували венетоклакl= 9; у дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1;.

Тимчасове перериваннn= 3; прийому через появу побічних ефектів застосовувk= 2;ли у 74 % пацієнтів= ;, які приймал = 80; комбінованm= 1; терапію вен = 77;токлаксом з обінутузумk= 2;бом у досліджен = 85;і CLL14, і у 71 % пацієнтів які отримували комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом та ритуксимабl= 6;м у досліджен = 85;і MURANO. Найбільш частою побічною реакцією, що призводила до перериваннn= 3; прийому вен = 77;токлаксу, була нейтропеніn= 3; (41% та 43 % у дослід= женнях CLL14 та MURANO відповідно). У дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; Венкліксто^=
® тимчасово припинити лікування через появу небажаних явищ довелося 40 % пацієнтів, найбільш частою побічною реакцією була нейтропеніn= 3; (5 %).

Гострий мієлоїдний лейкоз

В дослідженнo= 0; VIALE-A через побічні реакції 24 % пацієнтів, які отримували комбінацію венетоклакl= 9;у та азацитидинm= 1;, припинили лікування венетоклакl= 9;ом. Через побічні реакції доз = 80; венетоклакl= 9;у зменшували 2&nb= sp;% пацієнтів, а 72 % пацієнтів &= #1090;имчасово призупинялl= 0; прийом венетоклакl= 9;у. 53 % пацієнтів, які досягли елімінації бластних клітин в кістковому мозку, терап= 110;ю тимчасово призупинялl= 0; у зв’язку з тим, що АКН становила < 500/мкл. Найбільш частими побічними реакціями, щ= 086; призвели до перериваннn= 3; прийому вен = 77;токлаксу (> 10 %), були фебрильна нейтропеніn= 3;, нейтропеніn= 3;, пневмонія т = 72; тромбоцитоl= 7;енія.

В дослідженнo= 0; M14-358 через побічні реакції 26 % пацієнтів, які отримували комбінацію венетоклакl= 9;у та децитабіну, припинили лікування венетоклакl= 9;ом. Через побічні реакції доз = 80; венетоклакl= 9;у зменшували 6&nb= sp;% пацієнтів, а 65 % пацієнтів т = 80;мчасово призупинялl= 0; прийом вене = 90;оклаксу. Найбільш частими побічними реакціями, щ= 086; призвели до призупиненl= 5;я прийому вен = 77;токлаксу (≥ 5 = ;%), були фебрильна нейтропеніn= 3;, нейтропеніn= 3; /= зl= 4;еншення кількості нейтрофіліk= 4;, пневмонія, зменшення кількості тромбоцитіk= 4; та зменшенн= 03; кількості лейкоцитів.

Опис окремих побічних реакцій.

Син= 076;ром лізису пухлини.

Синдром лізису пухлини є важливим ідентифікоk= 4;аним ризиком на початку прийому лік = 72;рського засобу= Венклікстl= 6;^®.

Хронічн= ;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

В початкових дослідженнn= 3;х фази 1 з підбору доз = 80;, в яких фаза титрування була коротш = 86;ю (2–3 тижні), а початкова доза була вищою, часто= 090;а виникнення СЛП становила 13 % (m= 1; 10 із 77 пацієнтів; 5 випадків СЛ = 55;, підтверджеl= 5;их даними лабо = 88;аторного дослідженнn= 3;; 5 клінічних випадків СЛП), в тому числі 2 летал&#= 1100;них випадки і 3 випадки гострої ниркової недостатноl= 9;ті, в 1 випадку виникла необхіднісm= 0;ь у діалізі.

Ризик виникнення СЛП знизивс= 03; після перег = 83;яду режиму дозування і зміни у профілактиm= 5;них заходах та заходах з мо= 085;іторингу. У клінічних дослідженнn= 3;х із застосуванl= 5;ям венетоклакl= 9;у пацієнти з лімфатичниl= 4; вузлом ≥ 10 см абl= 6; пацієнти з абсол= ютною кількістю лімфоцитів ≥ 25 × 10⁹/л= ; та лімфатичниl= 4; вузлом ≥ 5 см бул= ;и госпіталізl= 6;вані з метою інте= 085;сивної гідратації = 10; моніторинг&= #1091; у перший ден= 100; застосуванl= 5;я доз 20 мг і 50 мг під час фази титрування.

В ході клінічних досліджень = 91; 168 пацієнтів з ХЛЛ, що розпо&#= 1095;инали прийом лікарськогl= 6; засобу з доб= 086;вої дози 20 мг, яку протягом 5 тижнів підвищувалl= 0; до добової дози 400 мг, у досліджен = 85;ях M13-982 та M14-032 частота виникнення СЛП станови = 83;а 2 %. Всі випадки СЛП виявлялися тільки лабораторнl= 6; (відхилення від норми протягом 24 годин ≥= ; 2 таких критеріїв: калій > 6 ммоль/л, сечова кислота > 476 мкмоль/л, кальцій < 1,75 ммоль/л або фосфор > 1,5 мм= ;оль/л; або про які повідомлялl= 6;ся як про явища &#= 1057;ЛП) і виникали у пацієнтів з лімфатичниl= 4;и вузлами роз = 84;іром ≥ 5 см або з АКЛ ≥ 25 × 10⁹/л. Жодного випадку СЛП = 079; такими клінічними = 85;аслідками, як гостра ниркова недостатніl= 9;ть, серцеві ари = 90;мії, раптова смерть та/аб= 086; інсульт у ци= 093; пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося. Всі пацієнт = 80; мали клірен = 89; креатиніну X= 05; 50 мл/хв.

Під час відкритого рандомізовk= 2;ного дослідженнn= 3; III фази частота виникнення СЛП у пацієн= 090;ів, які отримували лікування венетоклакl= 9;ом в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м, становила 3 % (6/194). Після включення в клінічне дослідженнn= 3; 77 пацієнтів із 389 в протокол були внесен= 10; поправки, як= 110; включали проведення = 87;рофілактик&#= 1080; СЛП та заход= 080; щодо спостережеl= 5;ня за розвитко = 84; СЛП, які описані = 074; розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози». Роз&#= 1074;иток СЛП, який припинявся протя= гом двох днів, спостерігаl= 3;и під час фази титрування дози венетоклакl= 9;у. Всі 6 пацієнт&#= 1110;в завершили фазу титрув = 72;ння дози та дося= 075;ли рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; венетоклак&= #1089;у 400 мг. Не спостk= 7;рігалося клінічних о = 79;нак СЛП у пацієн= 090;ів, які отримували лікування н = 72; основі діюч = 86;ї 5-тижневої схеми титру = 74;ання дози і заходів з профілактиl= 2;и і контролю СЛП (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Час&= #1090;ота відхилень лабораторнl= 0;х показників від норми (≥ 3 с= ;тупеня тяжкості), пов’язаних = 10;з СЛП, станови= 083;а 1 % — гіперкалієl= 4;ія, 1 % — гіперфосф= атемія та 1 % — гіперур= ;икемія.

У відкритому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; фази III (CLL14) частота виникнення СЛП становила 1,4 % (3/21= 2) у пацієнтів, які отримували венетоклакl= 9; + обінутузумk= 2;б. Усі три випадки СЛП були купіру = 74;ані та не призвели до = 074;ідмови від дослідженнn= 3;. У двох випадках СЛ = 55; було відкладено = 79;астосуванн&#= 1103; обінутузумk= 2;бу.

Під час постмаркетl= 0;нгового нагляду пов= 10;домлялося про виникнення СЛП, включаючи л = 77;тальні випадки, після одноразовоk= 5;о прийому 20 мг венетоклакl= 9;у.

Гостри&#= 1081; мієлоїдний лейкоз=

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 3-ї фази (VIALE-A) у па = 94;ієнтів, які отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м, частота випадків розвитку СЛ = 55; становила 1,1 % (3/283, 1 випадок клінічного СЛП). У дослідженнo= 0; вимагалося досягти зменшення кількості л = 77;йкоцитів до < 25 × 10⁹/л перед початком терапії венетоклакl= 9;ом, а також передбачалk= 2;ся схема титрування дози додатково д = 86; стандартниm= 3; заходів про = 92;ілактики і моніторингm= 1; (див. розділ &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Усі випадки СЛП виникли під час фази тит= 088;ування дози.

У дослідженнo= 0; M14-358 не повідомлялl= 6;ся про випадки лабораторнl= 6;го або клінічного СЛП при заст= 086;суванні венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з децитабіноl= 4;.

= &nbs= p;           = Нейтр= ;опенія та інфекції.

Під ча&#= 1089; прийому лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® може розвинутисn= 3; нейтропеніn= 3;.

      =       Хронічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

У дослідженнo= 0; CLL14 в групі венетоклакl= 9; + обінутузумk= 2;б нейтропеніn= 2; (будь-якого ступеня) бул= 086; зафіксованl= 6; у 58 % пацієнтів; 41 % пацієнтів, які отримували венетоклакl= 9; + обінутузумk= 2;б, тимчасово переривали прийом венетоклакl= 9;у, а 2 % пацієнтів через нейтропеніn= 2; припинили лікування венетоклакl= 9;ом. Нейтропеніn= 3; 3-го ступеня с&= #1087;остерігала= ;ся у 25 % пацієнтів, а 4-го ступеня — у 28 %. Середня тривалість нейтропеніo= 1; 3-го або 4-го ступеня становила 22 дні (діапазо= 085; від 2 до 363 днів). Повідомлялl= 6;ся про фебрильну нейтропеніn= 2; у 6 % пацієнтів, інфекції ступеня ≥ 3 у 19 % та серйозні інфекції у 19 % пацієнтів. Смерть від інфекції спостерігаl= 3;ася у 1,9 % пацієнтіk= 4; під час лікування т = 72; у 1,9 % пацієнтів після припинення лікування.=

У клінічному дослідженнo= 0; MURANO частота виникнення нейтропеніo= 1; різного ступеня тяжкості у пацієнтів, я= 082;і отримували венетоклакl= 9; + ритуксимаб, складала 61 = %. Серед пацієнтів, які отримували лікування к = 86;мбінацією венетоклакl= 9; = + ритуксимаб, 43 % тимчасово переривали лікування і 3 % припинили лікування венетоклакl= 9;ом у зв’язку з розвитком нейтропеніo= 1;.

Часто= 090;а розвитку нейтропеніo= 1; 3-го ступеня т&= #1103;жкості становила 32 %, нейтропеніo= 1; 4-го ступеня т&= #1103;жкості — 26 %. Медіана тривалості нейтропеніo= 1; 3-го або 4-го ступеня тяжкості складала 8 днів (діапазон ві= 076; 1 до 712 днів). Клінічні ускладненнn= 3; нейтропеніo= 1;, включаючи фебрильну нейтропеніn= 2;, інфекції ступеня тяжко= ;сті ≥ 3 та серйозні інфекції, спостерігаl= 3;ися з меншою частотою у пацієнтів, які отримували = 74;енетоклакс + ритуксимаб, в порівнянн= 10; з пацієнтам = 80;, які приймал = 80; бендамустиl= 5; в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м: частота розвитку фебрильної нейтропеніo= 1; — 4 % в порівнянні = 79; 10 %, інфекцій ступеня тяжкості ≥ = 3 — 18 % в порівнянні = 79; 23 %, серйозних інфекцій — 21 % в порівнянн= 10; з 24 %.

Гост&= #1088;ий мієлоїдний лейкоз

У дослідженнo= 0; VIALE-A у 45 % пацієнтів була зареєстровk= 2;на нейтропеніn= 3; ≥ 3 ступеl= 5;я тяжкості. Також повідомлялl= 6;ся про такі неб= 072;жані реакції у групі венетоклакl= 9; + азацитидиl= 5; у порівнянн= 10; з групою плацебо + азацитидин відповідно: = 092;ебрильна нейтропеніn= 3; — 42 % та 19 %, інфекції ≥ 3 ступеня тяжкості — 64 % та 51 % і серйозні інфекції — 57 % та 44 %.

У дослідженнo= 0; M14-358 нейтропен= 10;я розвиваласn= 3; у 35 % (усіх ступенів) та &#= 1091; 35 % (3 або 4 ступеня) пацієнтів у групі венетоклакl= 9; + децитабін.

Повідомл&#= 1077;ння про побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має в= 077;лике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua/= .

=

У разі виникнення небажаних ефектів при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу, будь ласка, зв’яжіться = 79; представниm= 4;твом «ЕббВі Біофармасьn= 2;тикалз ГмбХ» в Україні: 01032, м. Київ, вул. Жилянська, 110, 8 поверх, тел.: +380 (4= 4) 498 0800, email: ua_ppd_pv_mailbox@abbvie.com.

Термін придатностo= 0;.

Вен= 082;ліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг: 2 роки.

Вен= 082;ліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг: 2 роки.

Вен= 082;ліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: 3 роки.

=

= 059;мови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

= 059;паковка.

Вен= кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

по 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у = 082;артонній коробці;

Вен= кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

по 1 таблетці у блістері, по 7 блістерів у = 082;артонній коробці;

Вен= кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

по 1 або 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у = 082;артонній коробці;

по 4 т= аблетки у блістері, по 7 блістерів у = 082;артонній коробці; 4 картонні коробки у груповій упаковці.=

=

= 050;атегорія відпуску.

За рецептом.=

=

Виробник.<= o:p>

Вир= 086;бник (випуск сері= 111;):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Німеч= ;чина / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнахо= ;дження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Кно= 083;ьштрассе, 67061 Людвігсхафk= 7;н, Німеччина / Knollstra= sse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Тиждень=	Добова доз= 072; лікарськог= 086; засобу Венк&#= 1083;іксто^®
1=	20 мk= 5;
2=	50 мk= 5;
3=	100 м = 75;
4=	200 м = 75;
5=	400 м = 75;

День	Добов&= #1072; доза венетоклак= 089;у
1	100 мг=
2	200 мг=
3 і подальші	400 мг=

Рівень пухлинного навантажен= 085;я	Профілакт&#= 1080;ка	Моніторин&#= 1075; біохімічни= 093; показників крові ^c,d
Г&#= 1110;дратація^а	Г&#= 1110;поурикеміч= на терапія^b<= /span>	Д&#= 1077; і як часто проводити оцінку
Ниk= 9;ький	&#= 1042;сі ЛВ < 5 см &#= 1090;а &#= 1040;КЛ &l= t; 25 × 10^9/л	Пеl= 8;орально (1,5–2 л= ;)	Алl= 6;пуринол	Амбулаторl= 5;о • Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години. • Насту = 87;ні підвищення дози: перед прийомом.
Сеl= 8;едній	&#= 1041;удь-який &#= 1051;В від 5 см до < 10 с = 84; &#= 1072;бо &#= 1040;КЛ &#= 8805; 25 × 10⁹/л	&#= 1055;ерорально (1= ,5–2 л), слід розглянути можливість додатковог= 086; внутрішньо-&#= 1074;енного введення	Алl= 6;пуринол	Амбулаторl= 5;о • Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години. Якщо КлКр < 80 мл/хв, слід розгля&#= 1085;ути необхідніс= 090;ь госпіталіз= 072;ції (періодичні&#= 1089;ть моніторинг= 091; нижче в таблиці). • Наступні підвищення дози: перед прийомом.
Виl= 9;окий	&#= 1041;удь-який ЛВ ≥ 10 см &#= 1072;бо &#= 1040;КЛ &#= 8805; 25 × 10⁹/л &#= 1090;а &#= 1073;удь-який ЛВ ≥ 5 см	&#= 1055;ерорально (1= ,5–2 л) та внутрішньо-&#= 1074;енно (150/200 мл/год, якщl= 6; переносить= 089;я пацієнтом)	Алl= 6;пуринол, слід розглянути можливість використан= 085;я расбуриказ= 080; при підвищеном= 091; вихідному рівні сечової кислоти	В стаціонарі • Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 4, 8, 12 та 24 години. Амбулаторl= 5;о • Насту&= #1087;ні підвищення дози: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години.
&#= 1040;КЛ — абсолютна кількість лімфоцитів; КлКр — кліренс креатиніну; ЛВ — лімфатични= 081; вузол. ^&#= 1072;Паці= єнти повинні бути проінформо= 074;ані про необхід&#= 1085;ість дотримання водного режиму за два дні до по= чатку лікування та протягом всієї фази титрування дози, особливо перед і під час першого прийому дози та перед кожни&#= 1084; збільшення= 084; дози. Внутрішньо= 074;енна гідратація призначаєт= 100;ся у разі, коли п= ;ацієнт не може вживати необхідну кількість води перорально. ^{b =}Прий= ом алопуринол= 091; або інгібітора ксантинокс= 080;дази слід розпочати за 2–3 дні до початку прийому венетоклак= 089;у. ^{c =}Моні= торинг показників біохімічно= 075;о аналізу крові (калій, сечова кисл&#= 1086;та, фосфор, кальцій та креатинін) слід провод&#= 1080;ти у реальному часі. ^{d =}Якщо перед черговим збільшення= 084; дози у пацієнта зберігаєть= 089;я підвищений ризик розвитку СЛП, то також необхідний моніторинг через 6–8 годин та 24 години після першого прийому нов&#= 1086;ї дози.

Я= 074;ище^а	В= 080;падок	З= 072;ходи
Синдр&= #1086;м лізису пухлини
Зміни біохімічно= 075;о аналізу крові або симптоми, що вказують на СЛП	Будь-як= 080;й	Утрима = 90;ись від прийому дози венетоклак= 089;у наступного дня. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, то прийом препарату можна відновити з тієї ж дози. <= /o:p> Якщо дл= 103; нормалізац= 110;ї змін біохімічно= 075;о аналізу бул&#= 1086; потрібно бі&#= 1083;ьше 48 годин, то прийом препарату слід віднов&#= 1080;ти зі зменшеної дози (див. таб= ;лицю 5). Якщо розвинувся клінічний СЛП^b, то після його зникнення прийом преп&#= 1072;рату слід відновити зі зменшеної дози (див. таб= ;лицю 5).
Негем&= #1072;тологічні прояви токсичност= 110;
Явища негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;	Перший випадок	Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у. Після зниження токсичност= 110; до 1-го ступеня або до початковог= 086; рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з &= #1090;ієї ж дози. Модифікаці= 103; дози не потрібна.
	Другий та наступні випадки	Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у. Після зникнення проявів токсичност= 110; прийом вене&#= 1090;оклаксу слід відновити зі зменшено&#= 1111; дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 5. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Гемат&= #1086;логічні прояви токсичност= 110;
Нейтр&= #1086;пенія 3 ступеня з інфекцією або лихоманкою; гемат&= #1086;логічні токсичні розлади 4 ступеня (крі&= #1084; лімфопенії)	Перший випадок	Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у. Для зменшення ризику виникнення інфекцій, асоційован= 080;х з нейтропені= 108;ю, і якщо є клінічні показання, одночасно з венетоклак= 089;ом може бути призначено гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF). Після зниження токсичност= 110; до 1-го ступен= ;я або до початковог= 086; рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з тієї ж дози. <= /o:p>
	Други&= #1081; та наступні випадки	Перерв = 72;ти прийом венетоклак= 089;у. Розгля = 85;ути можливість застосуван= 085;я G-CSF, якщо є клінічні показання. Після зникнення проявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшеної дози відпов&#= 1110;дно до рекоменда= 094;ій, наведених у &= #1090;аблиці 5. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Для пацієнтів, які потребують зниження до&#= 1079;и до рівня нижче 100 мг більше ніж на 2 тижні, слo= 0;д розглянути можливість припинення застосуван= 085;я венетоклак= 089;у. ^аГрадацію побічних реакцій наведено відповідно до NCI CTCAE версії 4.0.<= o:p> ^bКлінічни= ;й СЛП визначаєть= 089;я як лабораторн= 080;й СЛП з клінічними проявами, такими як гостра ниркова недостатні= 089;ть, серцеві аритмії, або судоми та/або раптова смерть (див. розділ «Поб&#= 1110;чні реакції»).

Д= ;оза при призупинен= 085;і (мг)<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>	Д= ;оза при відновленн= 110; (мгa= )
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
^aМодифікова= ;ну дозу слід водити протягом 1 ти= жня до підвищення дози.

= 53;ебажана реакція	Час виникнення	= 52;одифікація дози
Гема&= #1090;ологічні небажані реакції
Нейтропе= ;нія 4 ступеня (абсолютна кількість нейтрофілі= 074; [АКН] < 500/мкл) з лихоманкою чи інфекцією або без них або тромбоцито= 087;енія 4 ступеня (кількість тромбоциті= 074; < 25 × 10³/мкл)=	= Виникає раніше, ніж досягнуто ремісії^a<= /span>	У більшості випадків, якщо цитопенія виникла раніше, ніж ремісія, не слід призупинят= 080; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у в комбінації з азацитиди&#= 1085;ом або децитабіно= 084;.
= Перший випадок після досяг&#= 1085;ення ремісії, який триває принаймні 7 днів	Слід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостеріга= 090;и за кількіст&#= 1102; формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов’язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF). Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.
Поk= 4;торні випадки протягом циклів піс&#= 1083;я досягнення ремісії, які тривають 7 днів або довше	Слo= 0;д відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостеріга= 090;и за кількіст&#= 1102; формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов’язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; G-CSF.= Піl= 9;ля зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;, а також протягом кожного з наступних циклів зменшити тривалість застосуван= 085;я венетоклак= 089;у на 7 днів, тобто кожен подальший цикл має ста&= #1085;овити 21 день, а не 28 днів. = Диk= 4;. також інструкцію для медичного застосуван= 085;я азацитидин= 091;.
Негемато= ;логічні небажані реакції
Проя&= #1074;и негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступеня	Буk= 6;ь-який час виникнення	Прl= 0;зупинити прийом венетоклак= 089;у, якщо реакці&#= 1103; не зменшилася після застосуван= 085;я підтримува= 083;ьної терапії. Піl= 9;ля зменшення реакції до 1 ступеня або до вихідного рівня слід поновити терапію вен&#= 1077;токлаксом у тій самій дозі.
^a Слід розглянути доцільніст= 100; проведення дослідженн= 103; кісткового мозку.

Інг= ;ібітори	Фаз= ;а	ХЛЛ= ;	ГМЛ= ;
Потужні інгібітори CY= P3A	Початок терапії та фаза титрування дози	Протипока&#= 1079;ано	Ден= ;ь 1 — <= /span>10 мг<= /p> Ден= ;ь 2 — <= /span>20 мг<= /p> Ден= ;ь 3 — <= /span>50 мг<= /p> Д= 077;нь 4 — <= /span>100 мг або менше
Стабільна добова доза (після фази титрування дози)	З= 084;еншити дозу венетоклак= 089;у до 100 мг або менше (чи принаймні на 75 %, якщо доза вже була модифікова= 085;а з інших прич&= #1080;н)
Пом= ;ірні інгібітори CY= P3A^a	Усі= ;	Зме= ;ншити дозу венетоклак= 089;у принаймні на 50 %.
^a Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у з помірними інгібітора= 084;и CYP3A на початку терапії та у фазі титрування дози пацієнтам із ХЛЛ. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; застосуван= 085;я альтернати= 074;них лікарських засобів або зменшити дозу венетоклак= 089;у, як описано в цій таблиці. =

Сис = 90;еми органів =	Час = 90;ота	Поб= 10;чні реакції (всі ступені тяжкості)^а	Поб= 10;чні реакції, які мають сту&= #1087;інь тяжкості ≥ 3а
Інфекції тk= 2; інвазії	Дуже часто	Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів
Часто	Сепсис, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів	Сепсис, пневмонія, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів
Порушення k= 9; боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; систем	Дуже часто	Нейтропені= ;я, анемія, лімфопенія	Нейтропені= ;я, анемія
Часто	Фебрильна нейтропені= 103;	Фебрильна нейтропені= 103;, лімфопенія
Порушення k= 9; боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Гіперкаліє= ;мія, гіперфосфа= 090;емія, гіпо = 82;альціємія
Часто	Синдром лізису пухлини, гіперурике= ;мія	Синдром лізису пухлини, гіперкаліє= 084;ія, гіперфосфа= ;темія, гіпокальці= ;ємія, гіперурике= ;мія
Порушення k= 9; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Дуже часто	Діарея, блювання, нудота, запор
Часто		Діарея, блювання, нудота
Нечасто		Запор
Загальні розлади і реакції в місці введення	Дуже часто	Втомлювані= ;сть
Часто		Втомлювані= ;сть
Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень	Часто	Підвищення рівня креатиніну в крові
Нечасто		Підвищення рівня креатиніну в крові
^а Небажаl= 5;ні явища, які найбільш часто зустрічали= 089;я в клінічних дослідженн= 103;х (дослідженн&#= 1103; CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 та М12-175).

Сис= ;теми органів	Ч= 072;стота	Побічн&= #1110; реакції (в&#= 1089;і ступені тяжкості)^а	П= 086;бічні реакції, які мають ступінь тяжкості ≥ 3^&#= 1072;
Інфекц= 10;ї та інвазії	Дуж= ;е часто	Пне= ;вмонія^b Сеп= ;сис^b Інф= ;екція сечовивідн= 080;х шляхів	Пне= ;вмонія^b Сеп= ;сис^b
Час= ;то		Інф= ;екція сечовивідн= 080;х шляхів
Поруше = 85;ня з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем	Дуж= ;е часто	Ней= ;тропенія^b<= /o:p> Феб= ;рильна нейтропені= 103; Ане= ;мія^b Тро= ;мбоцитопен= 10;я^b	Ней= ;тропенія^b<= /o:p> Феб= ;рильна нейтропені= 103; Ане= ;мія^b Тро= ;мбоцитопен= 10;я^b
Поруше = 85;ня з боку обміну речовин і харчування	Дуж= ;е часто	Гіп= ;окаліємія= Зни= ;ження апетиту	Гіп= ;окаліємія=
Час= ;то	Син= ;дром лізису пухлини	Зни= ;ження апетиту
Неч= ;асто		Син= ;дром лізису пухлини
Поруше = 85;ня з боку нервової системи	Дуж= ;е часто	Зап= ;аморочення/= 089;инкопе^b Гол= ;овний біль
Час= ;то		Зап= ;аморочення/= 089;инкопе^b
Неч= ;асто		Гол= ;овний біль
Судинн= 10; порушення	Дуж= ;е часто	Арт= ;еріальна гіпотензія Гем= ;орагічні ускладненн= 103;^b	Гем= ;орагічні ускладненн= 103;^b
Час= ;то		Арт= ;еріальна гіпотензія
Поруше = 85;ня з боку дихальної системи, орг&= #1072;нів грудної клітки та середостін= 085;я	Дуж= ;е часто	Зад= ;ишка
Час= ;то		Зад= ;ишка
Поруше = 85;ня з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Дуж= ;е часто	Нуд= ;ота Діа= ;рея Блю= ;вання Сто= ;матит Біл= ;ь у животі
Час= ;то		Нуд= ;ота Діа= ;рея Блю= ;вання
Неч= ;асто		Сто= ;матит
Гепато = 73;іліарні розлади	Час= ;то	Хол= ;ецистит / жовчнокам’= 103;на хвороба^b<= /span>	Хол= ;ецистит / жовчнокам’= 103;на хвороба^b<= /span>
Поруше = 85;ня з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини	Дуж= ;е часто	Арт= ;ралгія
Неч= ;асто		Арт= ;ралгія
Загаль = 85;і розлади і реакції в місці введення	Дуж= ;е часто	Під= ;вищена втомлювані= 089;ть Заг= ;альна слабкість
Час= ;то		Під= ;вищена втомлювані= 089;ть Заг= ;альна слабкість
Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень	Дуж= ;е часто	Зни= ;ження маси тіла Під= ;вищення рівня білірубіну в крові
Час= ;то		Зни= ;ження маси тіла Під= ;вищення рівня білірубіну в крові
^a Зазначаєть= 089;я лише найвища частота, яка була зареєстров= 072;на в дослідженн= 103;х (за даними досліджень VIALE-A та M14-358). ^{b <= /span>}Охоп&= #1083;ює різні терміни, під якими документув= 072;лася ця небажана реакція.