MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA3726.34A2A450" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA3726.34A2A450 Content-Location: file:///C:/6A0BD261/UA171590102_631A.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" Реєстраціl= 1;не посвідченнn= 3;

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

дл= 103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

Дар = 91;навір КРКА

(Darunavir KRKA)

 

Скl= 3;ад:

діюча речовина: дарунавір;

1 таб = 83;етка, вкрита плівковою оболонкою, містить 600 мг дарунавіру;

допомі= 078;ні речовини: цk= 7;люлоза мікрокристk= 2;лічна; кросповідоl= 5;, тип А; гідрl= 6;ксипропілц= 077;люлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; l= 9;иліконізов= 072;на целюлоза мікрокристk= 2;лічна; магнію стеарат; плівкова о= 073;олонка: плівкова суміш (суміш полівінілоk= 4;ого спирту, макроголу, m= 0;итану діоксиду, тk= 2;льку); заліза окси = 76; жовтий; заліза окси = 76; червоний.=

 

Ліка= ;рська форма. Та&#= 1073;летки, вкриті плівковою оболонкою.=

&= #1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивост= ;і: оранжев= 086;-коричневі овальні дво = 86;пуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «S 2» з одного боку.

 

Фармак&#= 1086;терапе&#= 1074;тична група. Противірус= ні засоби для системного застосуванl= 5;я. Інгібітори протеази. Ко= 076; АТХ J05A E10.

 

Фарм&#= 1072;кологічні властивостo= 0;.

Фармакодиl= 5;аміка.

= 052;еханізм діїДар&= #1091;навір є інгібітороl= 4; димеризаціo= 1; та каталіти = 95;ної активності протеази ві = 88;усу імунодефіцl= 0;ту людини першого тип = 91; (ВІЛ-1) (KD 4,5×10 –12 М= ;). Він вибірково інгібує розщепленнn= 3; поліпротеїl= 5;ів Gag-Pol ВІЛ в інфікованиm= 3; вірусом клі = 90;инах та запобіга = 08; утворенню п = 86;вноцінних вірусів.

= 055;ротивірусн&= #1072; активність іn vіtro=

Дар&= #1091;навір виявляє активність проти лабор = 72;торних штамів та клінічних ізолятів ВІ = 51;-1 та лабораторнl= 0;х штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованиm= 3; лініях Т-клітин, мононуклеаl= 8;них клітинах периферичнl= 6;ї крові та моноцитах/м = 72;крофагах людини зі се= 088;едніми значеннями ЕС50 у межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавір демонструє антивіруснm= 1; активність in vitro проти широкого спектра вірусів групи ВІЛ-1 М (A, B, = C, D, E, F, G) та первинних ізолятів групи О зі значеннями ЕС50 у межах від < 0,1 до 4,3 нМ. Ц&#= 1110; значення ЕС50 значно нижч = 10; 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацo= 0;й (від 87 мкМ до >100 м= кМ).

= 056;езистентні&= #1089;ть

In vitro селекцo= 0;я резистентнl= 0;х до дарунавіру вірусів із дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси не бу= 083;и здатні до росту при наявності дарунавіру = 74; концентрацo= 0;ї більше 400 нМ. Вo= 0;руси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунаві = 88;у (діапазон: 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислоm= 0; у гені протеази. Зниження чутливості до дарунавіру = 91; вірусів, що з&#= 8217;являлися у процесі експерименm= 0;у щодо відбор = 91;, не може бути пояснене появою цих мутацій протеази.

Зас&= #1090;осування антиретровo= 0;русної терапії пок = 72;зало, що вірусологіm= 5;на відповідь н = 72; лікування к = 86;мбінацією дарунавіру = 79; низькою дозою ритонавіру знижуваласn= 3;, якщо на початку лікування було 3 або більше мутацій, які спричиняли резистентнo= 0;сть до дарунаві = 88;у (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L або M, T74P, L76V, I8= 4V та L89V), або якщо ці мутації розвивалисn= 3; протягом пе = 88;іоду лікування.

Вір&= #1091;си, ізольовані = 91; пацієнтів, які приймал = 80; дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу і зазнали вірусологіm= 5;ної невдачі вна = 89;лідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими д = 86; типранавірm= 1;, у переважні = 81; більшості випадків за = 83;ишалися чутливими д = 86; типранавірm= 1; після лікування.

Най&= #1085;ижча частота випадків розвитку резистентнl= 6;сті вірусів ВІЛ спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, яким раніше не застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русну терапію та яких вперше лікували дарунавіроl= 4; у комбінаці = 11; з іншими ант= 080;ретровірус&= #1085;ими препаратамl= 0;.

= 055;ерехресна резистентнo= 0;сть

Бул&= #1086; доведено, що віруси, резистентнo= 0; до більшост = 10; інгібіторі&= #1074; протеази, залишаютьсn= 3; чутливими д = 86; дарунавіру; = 087;ерехресної резистентнl= 6;сті з іншими інг= 110;біторами протеази не спостерігаl= 3;ося.

Фармакокіl= 5;етика.

Екс&= #1087;озиція дарунавіру вища у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, ніж у здорових до = 73;ровольців. Збільшення експозиції дарунавіру = 91; пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, порівняно з = 10; здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; можна пояснити ви = 97;ою концентрацo= 0;єю α1-кислого глікопротеo= 1;ну (AAG) у пацієнтіk= 4;, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, внаслідок ч = 86;го більша кількість дарунавіру зв’язуєтьсn= 3; з AAG плазми крові, тим самим збільшуючи концентрацo= 0;ю дарунавіру = 74; плазмі кров = 10;.

Дар&= #1091;навір метаболізуn= 8;ться переважно ф = 77;рментами CYP3A. Ритонавір пригнічує ферменти CYP3A і таким чином суттєво збільшує концентрацo= 0;ю дарунавіру = 74; плазмі кров = 10;.

= 040;бсорбція<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi= -language: UK;mso-fareast-language:UK'>

Піс&= #1083;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дарунавір швидко абсорбуєтьl= 9;я. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (= = Cmax) дарунавірm= 1; в плазмі кро= 074;і за наявност = 10; низької доз = 80; ритонавіру досягаєтьсn= 3; через 2,5–4,0 години.

Абс&= #1086;лютна біодоступнo= 0;сть однієї дози дарунавіру 600 мг при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становить п = 88;иблизно 37 % і збільшуєтьl= 9;я до 82 % при застосуванl= 5;і 100 мг ритонавіру 2 &#= 1088;ази на добу. Загальний фармакокінk= 7;тичний підсилюючиl= 1; ефект ритон = 72;віру виявляєтьсn= 3; приблизно у 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після однор = 72;зового пероральноk= 5;о прийому 600 мг дарунавіру = 91; комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При застосуванl= 5;і натще відносна біодоступнo= 0;сть дарунавіру = 79;а наявності низької доз = 80; ритонавіру була на 30 % нижчою, ніж при застосуванl= 5;і під час вжив= 072;ння їжі. Таким чином, таблетки дарунавіру слід приймати разом із ритонавіроl= 4; під час їди. Тип їжі не впливає на експозицію дарунавіру.

= 056;озподіл

При&= #1073;лизно 95 % дарунавіру зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;. Дарунавір зв’язуєтьсn= 3; насамперед = 79; AAG.

Піс&= #1083;я внутрішньоk= 4;енного введення об’єм розпо = 76;ілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшу= вався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) при застосуванl= 5;і 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.

= 041;іотрансфор&= #1084;ація

В експерименm= 0;ах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальl= 5;ому метаболізмm= 1;. Дарунавір інтенсивно метаболізуn= 8;ться в печінці си= 089;темою CYP, майже виключно ізоферментl= 6;м CYPЗА4. При застосуванl= 5;і 14С-дарунавір&#= 1091; більша частина радіоактивl= 5;ості в плазмі крові після одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я 400 мг дарунаві= ру та 100 мг ритонавіру припадала н = 72; частку вихідної діючої речовини. У людини ідентифікоk= 4;ано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітіk= 4; щодо дикого типу ВІЛ бул= 072; щонайменше = 91; 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

= 042;иведення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi= -language: UK;mso-fareast-language:UK'>

Піс&= #1083;я одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я 400/100 мг 14С-дарунавір&#= 1091; з дозою ритонавіру приблизно 79,5 % та 13,9 % введеного 14С-дарунавір&#= 1091; визначалисn= 3; у калі та сечі відповідно. На частку незміненогl= 6; дарунавіру припадало п = 88;иблизно 41,2 % та 7,7 % введеної дози в калі та сечі відповідно. = 050;інцевий період напіввиведk= 7;ння дарунавіру становив пр = 80;близно 15 годин при його застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з ритонавіроl= 4;.

Клі&= #1088;енс дарунавіру після внутрішньоk= 4;енного введення тільки дарунавіру (150 мг) становив 32= ,8 л/годину та 5,9 л/годину k= 9; низькою доз = 86;ю ритонавіру.

= 054;собливі групи пацієнтів<= u>

Діти

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 2 рази на добу у дітей віко= 084; від 6 до 17 рокі= в з масою тіла &#= 8805; 20 кг, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення дарунавіру/ = 88;итонавіру у дозах, зале&#= 1078;них від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції = 91; дорослих, як= 110; приймали комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 2 рази на добу у дітей віко= 084; від 3 до 6 років= ; з масою тіла 15-20 кг, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення дарунавіру/ = 88;итонавіру у дозах, залежних ві = 76; маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції = 91; дорослих, як= 110; приймали комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 1 раз на добу у дітей віком від 12 до 18 рокі = 74; з масою тіла ≥ 40 кг, яким рані&#= 1096;е не застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення дарунавіру/ = 88;итонавіру в дозі 800/100 мг 1 раз на добу призвело до експозиції, = 087;одібної до експозиції = 91; дорослих, як= 110; приймали комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 800/100 мг 1 ра= ;з на добу. Тому аналогічниl= 1; режим дозування 1 раз на добу можна викор = 80;стовувати для лікування підлітків віком від 12 до= 18 років з масо= 102; тіла > 40 кг, яким раніше застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування т = 72; які не мають мутацій, що спричиняютn= 0; резистентнo= 0;сть до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількісm= 0;ю РНК ВІЛ-1 у плазмі кров = 10; <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин × 106= /л (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 1 раз на добу у дітей віком від 3 до 6 рокі&= #1074; з масою тіла від 14 кг до < 20 кk= 5;, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення дарунавіру/ = 88;итонавіру у дозах, залежних ві = 76; маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції = 91; дорослих, як= 110; приймали комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Крім того, пі&#= 1076;тверджено схеми дозування дарунавіру/ = 88;итонавіру 1 раз на добу для дітей з масою тіла н= 077; менше 15 кг, яким раніше не застосов = 91;вали антиретровo= 0;русне лікування або яким вже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, з відсутніми мутаціями, щ= 086; спричиняютn= 0; резистентнo= 0;сть до дарунаві = 88;у (DRV-RAMs)*, і кількісm= 0;ю РНК ВІЛ-1 у плазмі кров = 10; < 100000 копій/мл тk= 2; CD4+ ≥ 100 клітин × 10= 6/л (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього вікуПопуляційl= 5;ий фармакокінk= 7;тичний аналіз у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів (n=3D12, вік ≥ 65) показав, що фармакокінk= 7;тика дарунавіру суттєво не відрізняєтn= 0;ся у віковому діапазоні (18–7= 5 років) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Однак досту = 87;ні лише обмежені дані щодо пацієнтів віком від 65 років.

Стать

Бул&= #1086; виявлено дещо вищу (16,8 %) експозицію дарунавіру = 91; ВІЛ-інфіков = 72;них жінок, ніж у чоловіків. Ц= 103; розбіжністn= 0; не вважаєть = 89;я клінічно значущою.

Пацієнти із порушеннямl= 0; функції нирок

Рез&= #1091;льтати дослідженнn= 3; балансу мас = 079;і застосуванl= 5;ям 14С-дарунавір&#= 1091; в комбінаці = 11; з ритонавіроl= 4; показали, що &#= 1087;риблизно 7,7 % прийнятої дози дарунавіру було виведено зі сечею у незміненомm= 1; вигляді.

Від&= #1089;утні значні відмінностo= 0; фармакокін&#= 1077;тики дарунавіру = 91; пацієнтів і = 79; помірно вираженими порушеннямl= 0; функції нирок (кліренс сироватковl= 6;го креатиніну = 89;тановить 30–60 мл/хв) (див. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» та «Спосіб з= 072;стосування та дози»).

 

Пацієнти із порушеннямl= 0; функції печінки

Дар&= #1091;навір метаболізуn= 8;ться та виводить = 89;я переважно печінкою. Пр= 080; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дарунавіру = 79; ритонавіроl= 4; (600/100 мг) 2 рази на добу було встановленl= 6;, що загальна концентрацo= 0;я дарунавіру = 74; плазмі кров = 10; пацієнтів із легкою (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) та помірною (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю була схожою = 079; такою у здорових до = 73;ровольців.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi= -language: UK;mso-fareast-language:UK'>

Одн&= #1072;к концентрацo= 0;я вільної фракції дар = 91;навіру була вищою приблизно н = 72; 55 % (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) і &= #1085;а 100 % (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) відповідно. Клінічна важливість цього підви = 97;ення невідома, тому слід застосовувk= 2;ти дарунавір з обережністn= 2;. Вплив тяжко = 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику дарунавіру не досліджуваk= 4;ся (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вагі&= #1090;ність та післяпологl= 6;вий період

Загальна експозиція = 76;арунавіру/р&= #1080;тонавіру після прийому в дозі 600/100 мг 2 рази на добу та 800/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровo= 0;русного лікування була загало = 84; нижчою у період вагітності порівняно з післяпологl= 6;вим періодом. Однак фармакокінk= 7;тичні параметри незв’язаноk= 5;о (тобто активного) дарунавіру були менш зн= 080;женими у період вагітності порівняно з післяпологl= 6;вим періодом через підвищення незв’язаноo= 1; фракції дарунавіру = 91; період вагітності = 87;орівняно з післяпологl= 6;вим періодом.=

<= o:p> 

Клінічl= 5;і характерисm= 0;ики.

Пока= ;зання.

Лік&= #1072;рський засіб Дарун = 72;вір КРКА у комбінації = 79; низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровo= 0;русними лікарськимl= 0; засобами показаний для лікування пацієнтів, і= 085;фікованих вірусом іму = 85;одефіциту людини (ВІЛ-1) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дар&= #1091;навір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 600 мг показаний для забезпеченl= 5;я необхідногl= 6; режиму дозування:=

= 057;лід з обережністn= 2; починати лікування п = 88;епаратом Дарунавір К = 56;КА у комбінаці = 11; з низькою дозою ритонавіру, враховуючи історію лікування кожного пацієнта і форми мутацій, асоційованo= 0; з різними препаратамl= 0;. Потрібно керуватися результатаl= 4;и генотипногl= 6; або фенотипногl= 6; тестування, якщо можлив = 86;, та історією лікування пацієнта пр = 80; застосуванl= 5;і препарату Д = 72;рунавір КРКА (див. розділи «Фармакl= 6;динаміка», «Особл&#= 1080;вості застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

 

Протипо= казання.

Гіпер= 095;утливість до дарунавіру або до допом= 110;жних речовин, що входять до складу преп = 72;рату.

Тяжка печінкова недостатніl= 9;ть (клас С за кла&= #1089;ифікацією Чайлда-П’ю).

Комбі= 085;ація з рифампіци = 85;ом при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з низькою до= 079;ою ритонавіру*.

Супут= 085;є застосуванl= 5;я з комбінаці = 08;ю лопінавір/р = 80;тонавір*.

Супут= 085;є застосуванl= 5;я із рослинни = 84;и препаратамl= 0;, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum)*<= /i>.

Одночас&= #1085;е застосуванl= 5;я дарунавіру = 79; низькою дозою ритонавіру та активним = 80; субстанціяl= 4;и, кліренс яки = 93; значною мірою визначаєтьl= 9;я активністю ізоферментm= 1; CYPЗА4 та збільшення концентрацo= 0;ї яких у плазм= 110; крові пов’я = 79;ано з розвитком серйозних та/або загро= 079;ливих для життя побічних ре = 72;кцій. До таких препаратів належать:=

-&nb= sp;         альф&= #1091;зоcин;

-&nb= sp;         аміо&= #1076;арон, бепридил, дронедарон, = 110;вабрадин, хінідин, ранолазин;=

-&nb= sp;         асте&= #1084;ізол, терфенадин;

-&nb= sp;         колх&= #1110;цин при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; нирковою та/або печінковою недостатніl= 9;тю*;

-&nb= sp;         преп&= #1072;рати, що містять алкалоїди ріжків (дигі= 076;роерготамі&= #1085;, ергометрин, ерготамін т = 72; метилергонl= 6;він);

-&nb= sp;         елба&= #1089;вір/гразопl= 8;евір;

-&nb= sp;         циса&= #1087;рид;

-&nb= sp;         дапо&= #1082;сетин;

-&nb= sp;         домп&= #1077;ридон;

-&nb= sp;         нало&= #1082;сегол;

-&nb= sp;         луразид&= #1086;н, пімозид, кветіапін, сертиндол*;

-&nb= sp;         триа&= #1079;олам, пероральниl= 1; мідазолам (застережен = 85;я щодо парентералn= 0;ного застосуванl= 5;я мідазоламу див. у розділі «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»);

-&nb= sp;         силд&= #1077;нафіл, що застосовуєm= 0;ься для лікуван = 85;я легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, аванафіл);

-&nb= sp;         симв&= #1072;статин, ловастатин = 10; ломітапід*;

-&nb= sp;         тика&= #1075;релор*.

*Ди&#= 1074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій».

 

Взаємо&#= 1076;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

= 044;ослідження взаємодій були проведені т = 10;льки серед дорослих пацієнтів.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>=

Л= 110;карські засоби, на які може впливати да = 88;унавір, підсилений ритонавіроl= 4;

Д= 072;рунавір/рит= онавір – інгібітор = 80; CYP3A, CYP2D6 та Р-гліко= 087;ротеїну (Р-гп). Одночасне застосуванl= 5;я комбінації дарунавір/р = 80;тонавір із лікарськимl= 0; засобами, як= 110; метаболізуn= 2;ться переважно CYP3A та/або CYP2D6 або транспортуn= 2;ться Р-гп, може спричиняти підвищення концентрацo= 0;ї таких препаратів = 91; плазмі кров = 10;, що насампер = 77;д може бути причиною їх посиленого або тривалі = 96;ого терапевтичl= 5;ого ефекту, а також побічної ді = 11;.

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я дарунавіру/ = 88;итонавіру з препаратамl= 0;, які активно метаболізуn= 2;ться CYP3A, може призвести д = 86; зниження концентрацo= 0;ї цих активни = 93; метаболітіk= 4; у плазмі крові, що пот&#= 1077;нційно може призвести д = 86; втрати їхнь = 86;го терапевтичl= 5;ого ефекту (див. таблицю 1). Ком= бінацію дарунавіру = 79; низькою дозою ритон = 72;віру не слід застосовувk= 2;ти одночасно з препаратамl= 0;, кліренс яки = 93; багато в чом= 091; визначаєтьl= 9;я ізоферментk= 2;ми CYP3A та збільшення системної експозиції яких може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні реа = 82;ції (вузький терапевтичl= 5;ий індекс) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

З= 072;гальний фармакокінk= 7;тичний підсилюючиl= 1; ефект ритонавіру виявляєтьсn= 3; приблизно в 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру = 87;ісля одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о прийому 600 мг дарунавіру = 74; комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. &= #1058;ому дарунавір слід приймати ті = 83;ьки з низькою дозою ритонавіру як фармакок = 10;нетичний підсилювач (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

К= 083;інічні дослідженнn= 3; зі застосуванl= 5;ям лікарських засобів, які метаболізуn= 2;ться цитохромамl= 0; CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, пок= 072;зали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригніченнn= 3; активності CYP2= D6 при застосуванl= 5;і комбінації дарунавір/р = 80;тонавір, що може бути пояснено за = 89;тосуванням низьких доз ритонавіру. Одночасне застосуванl= 5;я дарунавіру та ритонавіру = 79; лікарськимl= 0; засобами, як= 110; переважно метаболізуn= 2;ться CYP2D6 (наприклад, &#= 1110;з флекаїнідоl= 4;, пропафенонl= 6;м, метопрололl= 6;м), може призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї цих лікарських засобів у плазмі кров = 10;, що може збільшити або подовжити ї = 93; терапевтичl= 5;ий ефект та побічні реакції. Одночасне застосуванl= 5;я дарунавіру та ритонаві = 88;у з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; переважно метаболізуn= 2;ться CYP2С9 (наприклаk= 6;, із варфарином) та CYP2С19 (наприклад, і&#= 1079; метадоном), може призвести д = 86; зниження си = 89;темного впливу цих лікарських засобів, що м&#= 1086;же зменшити аб = 86; скоротити терапевтичl= 5;ий ефект.

Х= 086;ча вплив на CYP2С8 досліджуваk= 4;ся лише in vit= ro, одночасне застосуванl= 5;я дарунавіру та ритонаві = 88;у з лікарськимl= 0; засобами, що переважно метаболізуn= 2;ться CYP2С8 (наприклаk= 6;, із паклітак = 89;елом, розиглітазl= 6;ном, репаглінідl= 6;м), може призвести д = 86; зниження системного = 74;пливу таких лікарських засобів, що може зменши = 90;и або скоротити ї = 93; терапевтичl= 5;ий ефект.

Р= 080;тонавір пригнічує б = 10;лки-транпор&= #1090;ери Р-гп, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосуванl= 5;я зі субстратамl= 0; цих транспортеl= 8;ів може спричи = 85;ити підвищення концентрацo= 0;ї цих речовин = 091; плазмі кров = 10; (наприклад, дабігатранm= 1; етексилат, дигоксин, статини та бозентан; ди= 074;. таблицю 1).

Лік= арські засоби, що впливають н = 72; експозицію дарунавіру/ = 88;итонавіру

Даруна= вір та ритонаві = 88; метаболізуn= 2;ться ферментами CYP3= A. Очікується, що лікарськ = 10; засоби, які індукують CYP3A, можуть збільшуватl= 0; кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводи = 90;ь до зниження концентрацo= 0;ї цих сполук, а потім і дарунавіру = 74; плазмі кров = 10;, що зі свого боку викликає втрату терапевтичl= 5;ого ефекту і мож= 083;ивий розвиток резистентнl= 6;сті (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»). До протипоказk= 2;них індукторів CYP3A належать рифампіцин, рослинні препарати, щ= 086; містять екстракт звіробою, та лопінавір.=

Одночасне застосуванl= 5;я дарунавіру та ритонаві = 88;у з іншими лікарськимl= 0; засобами, що пригнічуютn= 0; CYP3A, може знижувати к = 83;іренс дарунавіру та ритонавіру та призводи = 90;и до підвищення концентрацo= 0;ї дарунавіру та ритонавіру = 74; плазмі кров = 10;. Одночасне застосуванl= 5;я з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, з індинавіром, азольними протигрибкl= 6;вими засобами, зокрема з клотримаз= 086;лом) не рекомендуєm= 0;ься; ці взаємоді = 11; описані в та= 073;лиці 1.

Т= 072;блиця взаємодій<= /span>

В= 079;аємодії дарунавіру/ = 88;итонавіру з антиретро = 74;ірусними та неантиретрl= 6;вірусними лікарськимl= 0; засобами зазначені у таблиці 1. Напрямок стрілки для кожного фармакокінk= 7;тичного параметра базується н = 72; 90 % довірчому інтервалі (Д= 030;) середнього геометричнl= 6;го значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–12= 5 % (не визначен= 086; – НВ).

Д= 077;які дослідженнn= 3; взаємодії (відмічені у &#= 1090;аблиці «#») проводил&#= 1080;, застосовуюm= 5;и меншу дозу дарунавіру, ніж рекомендовk= 2;но, або викорис = 90;овуючи інший режим дозування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Тому ефекти одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарських засобів можуть бути = 085;едооцінені, показаний клінічний моніторинг безпеки.

Н= 072;ведений нижче перелік прикладів взаємодії між лікарськимl= 0; засобами не = 108; вичерпним, тому слід ознайомитиl= 9;я з інструкцієn= 2; для медичного застосуванl= 5;я кожного дік = 72;рського засобу, який застосовуєm= 0;ься разом із дарунавіроl= 4;, щоб отримат = 80; інформацію = 97;одо метаболізмm= 1;, шляху взаємодії, потенційниm= 3; ризиків та необхідних визначених дій при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і.

Т= 072;блиця 1

В= 079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та рекомендацo= 0;ї щодо дозування<= /span>

Ф&= #1077;зотеродин<= /o:p>

С&= #1086;ліфенацин<= /o:p>

Л&= #1110;карський засіб за нап&= #1088;ямками лікування

В&= #1079;аємодія

З&= #1084;іна середнього геометричн= 086;го значення (%)

Р&= #1077;комендації щодо одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я

А&= #1053;ТИРЕТРОВІР= ;УСНІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАН&#= 1053;Я ВІЛ

Інгібіто= ;ри переносу молекулярн= 086;го ланцюга інтегрази

Д&= #1086;лутегравір= ;

д&= #1086;лутегравір AUC ↓ 22 %

д&= #1086;лутегравір C24 год ↓38 %

д&= #1086;лутегравір Cmax ↓ 11 %

д&= #1072;рунавір ↔*

* Відповідно до порівняльн= 080;х даних перехресни= 093; досліджень та історичних даних із фармакокін= 077;тики

Д&= #1072;рунавір із низькою дозою ритонавіру та долутеграв= 110;ру можна застосовув= 072;ти без корекції доз.

Р&= #1072;лтегравір<= /o:p>

Д&= #1077;які клінічні дослідженн= 103; показали, що ралтеграві= 088; може призвести до незначно&#= 1075;о зниження концентрац= 110;ї дарунавіру в плазмі крові.

Д&= #1086;тепер вплив ралтеграві= 088;у на концентрац= 110;ю дарунавіру в плазмі крові не є клінічно значущим. Да&= #1088;унавір із низькою дозою ритонавіру та ралтеграві= 088; можна засто&#= 1089;овувати без корекції доз.

Нуклеози= ;дні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (НІЗТ)

Д&= #1080;данозин

400 мг 1 раз на добу

д&= #1080;данозин AUC ↓ 9 %

д&= #1080;данозин Cmin НВ

д&= #1080;данозин Cmax ↓ 16 %

д&= #1072;рунавір AUC ↔

д&= #1072;рунавір Cmin ↔

д&= #1072;рунавір Cmax ↔

Д&= #1072;рунавір із низькою дозою ритон&#= 1072;віру та диданозин можна застосовув= 072;ти без корекці&#= 1111; доз. Диданоз&= #1080;н слід застосовув= 072;ти натще: приймати за 1 годину до аб&= #1086; через 2 години після прийому дарунавіру з низькою дозою ритонавіру з їжею.

Т&= #1077;нофовір дизопрокси= 083;

245 мг 1 раз на добу

т&= #1077;нофовір AUC ↑ 22 %

т&= #1077;нофовір Cmin ↑ 37 %

т&= #1077;нофовір Cmax ↑ 24 %

#д= арунавір AUC ↑ 21 %

#д= арунавір Cmin ↑ 24 %

#д= арунавір Cmax ↑ 16 %

(↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 &#= 1090;ранспорту в ниркових канальцях)

П&= #1088;и одночасном= 091; застосуван= 085;і  даруl= 5;авіру з низькою дозою ритонавіру в комбінаці&#= 1111; з тенофовіро= 084; дизо= ;проксилом рекомендує= 090;ься контроль функції нирок, особл&= #1080;во у пацієнтів &= #1079;і системним а&#= 1073;о нирковим захворюван= 085;ям або у пацієнтів, я&= #1082;і приймають нефротокси= 095;ні засоби.

Е&= #1084;трицитабін= ;/тенофовіру алафенамід

т&= #1077;нофовіру алафенамід ↔

т&= #1077;нофовір ↑

Р&= #1077;комендован= ;а доза емтрицитаб= 110;ну/тенофові= ру алафенамід= 091; становить 200/10 мг 1 раз на д= обу при застосуван= 085;і з дарунавіро= 084; і низькою дозою ритонавіру.

А&= #1073;акавір

Е&= #1084;трицитабін= ;

Л&= #1072;мівудин

С&= #1090;авудин

З&= #1080;довудин

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Оскільки шляхи елімінації різні в інших НІЗТ - зидовудину, емтрицитаб= 110;ну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізу= 108;ться CYP450, не очікується взаємодії цих лікарсь&#= 1082;их засобів та дарунавіру з низькою дозою ритонавіру.

Д&= #1072;рунавір з низькою доз&#= 1086;ю ритонавіру можна застосовув= 072;ти із цими НІЗТ без корекції доз.

Ненуклео= ;зидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)

Е&= #1092;авіренц 600 мг 1 раз на добу

е&= #1092;авіренц AUC ↑ 21 %

е&= #1092;авіренц Cmin ↑ 17 %

е&= #1092;авіренц Cmax ↑ 15 %

#д= арунавір AUC ↓ 13 %

#д= арунавір Cmin ↓ 31 %

#д= арунавір Cmax ↓ 15 %

(↑ ефавіренцу від пригніченн= 103; CYP3A)

(↓ дарунавіру від індукції CYP3A)

П&= #1088;и застосуван= 085;і дарунавіру з низькою до&= #1079;ою ритонавіру в комбінації з ефавіренцо= 084; рекомендує= 090;ься контролюва= 090;и токсичний вплив на центральну нервову сис&#= 1090;ему, пов’язаний зі збільшення= 084; концентрац= 110;ї ефавіренцу.

Е&= #1092;авіренц у комбінації з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричи&#= 1085;ити недостатнє значення Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосовув= 072;ти у комбінації з дарунавір&#= 1086;м/ритонавір= ;ом, слід призначати дозування дарунавіру/&#= 1088;итонавіру по 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Е&= #1090;равірин 100 мг 2 рази на добу

е&= #1090;равірин AUC ↓ 37 %

е&= #1090;равірин Cmin ↓ 49 %

е&= #1090;равірин Cmax ↓ 32 %

д&= #1072;рунавір AUC ↑ 15 %

д&= #1072;рунавір Cmin ↔

д&= #1072;рунавір Cmax ↔

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовув= 072;ти одночасно з етравірино= 084; у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози.

Н&= #1077;вірапін 200 мг 2 рази на добу

н&= #1077;вірапін AUC ↑ 27 %

н&= #1077;вірапін Cmax ↑ 47 %

н&= #1077;вірапін Cmax ↑ 18 %

#д= арунавір: концентрац= 110;я збігалася з попереднім= 080; даними

(↑ невірапіну від пригніченн= 103; CYP3A)

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовув= 072;ти з невірапіно= 084; без корекці&#= 1111; доз.

Р&= #1080;лпівірин 150 мг 1 раз на добу

р&= #1080;лпівірин AUC ↑ 130 %

р&= #1080;лпівірин Cmin ↑ 178 %

р&= #1080;лпівірин Cmax ↑ 79 %

д&= #1072;рунавір AUC ↔

д&= #1072;рунавір Cmin ↓ 11 %

д&= #1072;рунавір Cmax ↔

Д&= #1072;рунавір із низькою дозою ритонавіру і рилпівіри&#= 1085; можна застосовув= 072;ти без корекці&#= 1111; доз.

Інгібіто= ;ри протеази (ІП) ВІЛ – без додатковог= 086; застосуван= 085;я низької дози ритона&#= 1074;іру†

А&= #1090;азанавір 300 мг 1 раз на добу

а&= #1090;азанавір AUC ↔

а&= #1090;азанавір Cmin ↑ 52 %

а&= #1090;азанавір Cmax ↓ 11 %

#д= арунавір AUC ↔

#д= арунавір Cmin ↔

#д= арунавір Cmax ↔

А&= #1090;азанавір: порівняння

а&= #1090;азанавіру/l= 8;итонавіру 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір= 091; 300 мг 1 раз на добу в комбінації з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м 400/100 мг 2 рази на добу.

Д&= #1072;рунавір: порівняння дарунавіру/&#= 1088;итонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/&#= 1088;итонавіру 400/100 мг 2 рази на добу в комбінації з атазанаві&#= 1088;ом 300 мг 1 раз на добу.

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовув= 072;ти з атазанавір= 086;м без корекції доз.

І&= #1085;динавір 800 мг 2 рази на добу

і&= #1085;динавір AUC ↑ 23 %

і&= #1085;динавір Cmin ↑ 125 %

і&= #1085;динавір Cmax ↔

#д= арунавір AUC ↑ 24 %

#д= арунавір Cmin ↑ 44 %

#д= арунавір Cmax ↑ 11 %

І&= #1085;динавір: порівняння

і&= #1085;динавіру/рl= 0;тонавіру 800/100 мг 2 рази на добу з індин&= #1072;віром/даруl= 5;авіром/рито&#= 1085;авіром 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/&#= 1088;итонавіру 400/100 мг 2 рази на добу з дарун&= #1072;віром/ритоl= 5;авіром 400/100 мг у комбінації з індинавір&#= 1086;м 800 мг 2 рази на добу.

П&= #1088;и застосуван= 085;і у комбінації з дарунавір&#= 1086;м з низькою дозою ритонавіру може бути не&= #1086;бхідне зниження дози індинавіру з      800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу у разі непер&= #1077;носимості.=

С&= #1072;квінавір 1000 мг 2 рази на добу

#д= арунавір AUC ↓ 26 %

#д= арунавір Cmin ↓ 42 %

#д= арунавір Cmax ↓ 17 %

с&= #1072;квінавір AUC ↓ 6 %

с&= #1072;квінавір Cmin ↓ 18 %

с&= #1072;квінавір Cmax ↓ 6 %

С&= #1072;квінавір:

п&= #1086;рівняння саквінавір= 091;/ритонавіру 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавір= 091;/дарунавіру= /ритонавіру 1000/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір:

п&= #1086;рівняння дарунавіру/&#= 1088;итонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/&#= 1088;итонавіру 400/100 мг у комбін= ації зі саквінавір= 086;м 1000 мг 2 рази на добу.

Н&= #1077; рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти дарунавір із низькою дозою ритонавіру одночасно з&#= 1110; саквінавір= 086;м.

ІП ВІЛ – з одночасним застосуван= 085;ям низької дози ритонавіру†

Л&= #1086;пінавір/риm= 0;онавір 400/100 мг 2 рази на добу.

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Л&= #1086;пінавір/риm= 0;онавір 533/133,3 мг 2 рази на добу

л&= #1086;пінавір AUC ↑ 9 %

л&= #1086;пінавір Cmin ↑ 23 %

л&= #1086;пінавір Cmax ↓ 2 %

д&= #1072;рунавір AUC ↓ 38 %‡

д&= #1072;рунавір Cmin ↓ 51 %‡

д&= #1072;рунавір Cmax ↓ 21 %‡

л&= #1086;пінавір AUC ↔

л&= #1086;пінавір Cmin ↑ 13 %

л&= #1086;пінавір Cmax ↑ 11 %

д&= #1072;рунавір AUC ↓ 41 %

д&= #1072;рунавір Cmin ↓ 55 %

д&= #1072;рунавір Cmax ↓ 21 %

‡ дані базуються на нестандарт= 080;зованій дозі

В&= #1085;аслідок зменшення експозиції (A= UC) дарунавіру на 40 % відповідні дози комбінації не встановлен= 110;. Тому одночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та комбінації препаратів лопінавір/р&#= 1080;тонавір протипоказ= 072;но (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

А&= #1053;ТАГОНІСТ CCR5

М&= #1072;равірок 150 мг 2 рази на добу

м&= #1072;равірок AUC ↑ 305 %

м&= #1072;равірок Cmin НВ

м&= #1072;равірок Cmax ↑ 129 %

к&= #1086;нцентрація дарунавіру та ритонавіру співпадала з попереднім= 080; даними

Д&= #1086;за маравіроку повинна становити 150 мг 2 рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з дарунавір&#= 1086;м із низькою дозою ритонавіру.

А&= #1053;ТАГОНІСТ α1-АДРЕНОРЕЦ&#= 1045;ПТОРІВ

А&= #1083;ьфузозин

Н&= #1072; підставі теоретични= 093; міркувань очікується, що дарунавір збільшуват= 080;ме концентрац= 110;ю альфузозин= 091; в плазмі крові

(п= ригнічення CYP3A).

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та альфузозин= 091; протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

А&= #1053;ЕСТЕТИК

А&= #1083;ьфентаніл<= /o:p>

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Метаболізм альфентані= 083;у відбуваєть= 089;я за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічува= 090;ися дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритон&#= 1072;віру може вимагати зниження дози альфен&#= 1090;анілу та потребує контролю ризику розв&#= 1080;тку подовженог= 086; або відтерміно= 074;аного пригніченн= 103; дихання.

А&= #1053;ТИАНГІНАЛЬ= ;НІ/АНТИАРИТ= 052;ІЧНІ ПРЕПАРАТИ

Д&= #1080;зопірамід<= /o:p>

Ф&= #1083;екаїнід

Л&= #1110;докаїн (системний)

М&= #1077;ксилетин

П&= #1088;опафенон

&nb= sp;

&nb= sp;

А&= #1084;іодарон

Б&= #1077;придил

Д&= #1088;онедарон

І&= #1074;абрадин

Х&= #1110;нідин

Р&= #1072;нолазин

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що дарунаві&#= 1088; з низькою дозою ритонавіру збільшуват= 080;ме концентрац= 110;ю цих антиаритмі= 095;них препаратів у плазмі кро&= #1074;і (пригніченн&#= 1103; CYP3A та/або CYP2D6).

Р&= #1077;комендуєть= ;ся з обережніст= 102; застосовув= 072;ти дарунавір із низькою дозою ритонавіру з антиаритмі= 095;ними препаратам= 080; та, по можлив= ості, контролюва= 090;и терапевтич= 085;і концентрац= 110;ї цих препаратів.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру з аміодароно= 084;, бепридилом, дронедарон= 086;м, івабрадино= 084;, хінідином або ранолазино= 084; протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Д&= #1080;гоксин 0,4 мг одноразово

д&= #1080;гоксин AUC ↑ 61 %

д&= #1080;гоксин Cmin НВ

д&= #1080;гоксин Cmax ↑ 29 %

(↑ дигоксину від можливого пригніченн= 103; P-гп)

Д&= #1080;гоксин має вузький терапевтич= 085;ий діапазон, тому рекомендує= 090;ься призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку т&= #1077;рапії у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з комбінаціє= 102; дарунавір/р&#= 1080;тонавір. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтич= 085;ий ефект при оцінці загального клінічного стану пацієнта.

А&= #1053;ТИБІОТИКИ<= /o:p>

К&= #1083;аритроміци= ;н 500 мг 2 рази на добу

к&= #1083;аритроміци= ;н AUC ↑ 57 %

к&= #1083;аритроміци= ;н Cmin ↑ 174 %

к&= #1083;аритроміци= ;н Cmax ↑ 26 %

#д= арунавір AUC ↓ 13 %

#д= арунавір Cmin ↑ 1 %

#д= арунавір Cmax ↓ 17 %

К&= #1086;нцентрація 14-OH-кларитром = 10;цину не була виявлена при застосуван= 085;і у комбінації з дарунавір&#= 1086;м/ритонавір= ;ом

(↑ кларитромі= 094;ину через пригніченн= 103; CYP3A і можливе пригніченн= 103; P-гп).

Р&= #1077;комендуєть= ;ся з обережніст= 102; застосовув= 072;ти кларитромі= 094;ин одночасно з &= #1076;арунавіром із низькою дозою ритонавіру.

П&= #1088;и застосуван= 085;і пацієнтам із порушенням= 080; функції нирок див. інструкцію для медичного застосуван= 085;я кларитромі= 094;ину для визначення рекомендов= 072;ної дози.

А&= #1053;ТИКОАГУЛЯН= ;ТИ/АНТИТРОМ= 041;ОЦИТАРНІ

А&= #1087;іксабан

Р&= #1080;вароксабан= ;

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Одночасне застосуван= 085;я підсиленог= 086; дарунавіру з цими антикоагул= 103;нтами може підвищуват= 080; їх концентрац= 110;ю (пригніченн&#= 1103; CYP3A та/або P-гп).<= /span>

З&= #1072;стосування підсиленог= 086; дарунавіру з прямим пероральни= 084; антикоагул= 103;нтом (DOAC), який метаболізу= 108;ться CYP3A4 і переносить= 089;я P-гп, не рекомендує= 090;ься, оскільки це може призве&#= 1089;ти до підвищеног= 086; ризику кровотечі.

&nb= sp;

Д&= #1072;бігатрану етексилат

Е&= #1076;оксабан

д&= #1072;бігатрану етексилат (150 мг):

д&= #1072;рунавір/риm= 0;онавір 800/100 мг разова доза:

д&= #1072;бігатран AUC ↑ 72 %

д&= #1072;бігатран Cmax ↑ 64 %

&nb= sp;

д&= #1072;рунавір/риm= 0;онавір 800/100 мг 1 раз на добу:

д&= #1072;бігатран AUC ↑ 18 %

д&= #1072;бігатран Cmax ↑ 22 %

&nb= sp;

д&= #1072;рунавір/коk= 3;іцистад 800 мг/150 мг разова доза:<= o:p>

д&= #1072;бігатран AUC ↑ 164 %

д&= #1072;бігатран Cmax ↑ 164 %

&nb= sp;

д&= #1072;рунавір/коk= 3;іцистад 800 мг/150 мг 1 раз н = 72; добу:

д&= #1072;бігатран AUC ↑ 88 %

д&= #1072;бігатран Cmax ↑ 99 %

&nb= sp;

Д&= #1072;рунавір/риm= 0;онавір:

С&= #1083;ід розглянути можливість клінічного моніторинг= 091; та/або зниження дози DOAC при одночасном= 091; застосуван= 085;і із  дарунавір= 086;м/ритонавір= ом, якщо DOAC переносить= 089;я P-гп, але не метаболізу= 108;ться CYP3A4, включаючи дабігатран= 091; етексилат і едоксабан.

&nb= sp;

Д&= #1072;рунавір/коk= 3;іцистат:

Н&= #1077;обхідні клінічний моніторинг і зниження дози, при одночасном= 091; застосуван= 085;і із  дарунавір= 086;м/ кобіцистад= 086;м, якщо DOAC перен = 86;ситься P-гп, але не метаболізу= 108;ться CYP3A4, включаючи дабігатран= 091; етексилат і едоксабан.

Т&= #1080;кагрелор

В&= #1080;ходячи з теоретични= 093; міркувань, одночасне застосуван= 085;я підсиленог= 086; дарунавіру з тикагрелор= 086;м може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю тикагрелор= 091; (пригніченн&#= 1103; CYP3A та/або P-гп).<= /span>

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я підсиленог= 086; дарунавіру з тикагрелор= 086;м протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

К&= #1083;опідогрель= ;

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що одночасн&#= 1077; застосуван= 085;я клопідогре= 083;ю з підсилени&#= 1084; дарунавіро= 084; зменшить концентрац= 110;ю активного метаболіту клопідогре= 083;ю в плазмі крові, що може знизити антиагрега= 085;тну дію клопідогре= 083;ю.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я клопідогре= 083;ю з підсилени&#= 1084; дарунавіро= 084; не рекомендує= 090;ься.  Слід застосовув= 072;ти інші антиагрега= 085;ти, на які не впливає пригніченн= 103; або посилен&#= 1085;я CYP (наприклад, прасугрель).<= o:p>

В&= #1072;рфарин

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Концентрац= 110;я варфарину може змінюватис= 103; внаслідок одночасног= 086; застосуван= 085;я з дарунавіро= 084; з низькою дозою ритонавіру.

Р&= #1077;комендован= ;о контролюва= 090;и міжнародне &#= 1085;ормалізова= не відношення при застосуван= 085;і варфарину у комбінації з дарунавіро= 084; з низькою дозою ритонавіру.

П&= #1056;ОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ

Ф&= #1077;нобарбітал= ;

Ф&= #1077;нітоїн

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що фенобарб&#= 1110;тал та фенітоїн зменшувати= 084;уть концентрац= 110;ю дарунавіру та його фармакокін= 077;тичного підсилювач= 072; у плазмі крові (індукція ферментів CYP450).<= o:p>

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовув= 072;ти одночасно з цими препар&#= 1072;тами.

К&= #1072;рбамазепін= ;

200 мг 2 рази на добу

к&= #1072;рбамазепін AUC ↑ 45 %

к&= #1072;рбамазепін Cmin ↑ 54 %

к&= #1072;рбамазепін Cmax ↑ 43 %

д&= #1072;рунавір AUC ↔

д&= #1072;рунавір Cmin ↓ 15 %

д&= #1072;рунавір Cmax ↔

Н&= #1077; рекомендує= 090;ься змінювати дозу даруна&#= 1074;іру/ритонав= ;іру. Якщо необхідно поєднувати застосуван= 085;я дарунавіру/&#= 1088;итонавіру з карбамазе&#= 1087;іном, стан пацієнтів слід контро&#= 1083;ювати щодо можливих, пов’язаних із карбамаз&#= 1077;піном, побічних реакцій. Для отримання адекватної відповіді необхідно контролюва= 090;и концентрац= 110;ю карбамазеп= 110;ну та титрувати його дозу. За результата= 084;и досліджень, доза карбам&#= 1072;зепіну може бути знижена на 25–= ;50 % при застосуван= 085;і дарунавіру/&#= 1088;итонавіру.<= /o:p>

К&= #1083;оназепам

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Одночасне застосуван= 085;я підсиленог= 086; дарунавіру з клоназепам= 086;м може збільшити концентрац= 110;ю клоназепам= 091; (пригніченн&#= 1103; CYP3A).

Р&= #1077;комендуєть= ;ся клінічний моніторинг при одночасном= 091; застосуван= 085;і підсиленог= 086; дарунавіру з клоназепам= 086;м.

А&= #1053;ТИДЕПРЕСАН= ;ТИ

П&= #1072;роксетин 20 мг 1 раз на добу

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

С&= #1077;ртралін 50 мг 1 раз на добу

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

А&= #1084;ітриптилін= ;

Д&= #1077;зипрамін

І&= #1084;іпрамін

Н&= #1086;ртриптилін= ;

Т&= #1088;азодон

п&= #1072;роксетин AUC ↓ 39 %

п&= #1072;роксетин Cmin ↓ 37 %

п&= #1072;роксетин Cmax ↓ 36 %

#д= арунавір AUC ↔

#д= арунавір Cmin ↔

#д= арунавір Cmax ↔

с&= #1077;ртралін AUC ↓ 49 %

с&= #1077;ртралін Cmin ↓ 49 %

с&= #1077;ртралін Cmax ↓ 44 %

#д= арунавір AUC ↔

#д= арунавір Cmin ↓ 6 %

#д= арунавір Cmax ↔

&nb= sp;

&nb= sp;

С&= #1091;путнє застосуван= 085;я із дарунавіро= 084;/ритонавіро= м (низька доза)  може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю цих антидепрес= 072;нтів у плазмі кро&= #1074;і (пригніченн&#= 1103; CYP2D6 та/або CYP3A).

П&= #1088;и одночасном= 091; застосуван= 085;і дарунавіру з низькою дозою ритонавіру з антидепрес= 072;нтами рекомендує= 090;ься титрування дози антидепрес= 072;нтів відповідно до клінічної оцінки відповіді на лікування антидепрес= 072;нтами.

С&= #1083;ід контролюва= 090;и відповідь на лікуванн&#= 1103; антидепрес= 072;нтами у пацієнтів, які отримую&#= 1090;ь стабільні дози антиде&#= 1087;ресантів та розпочинаю= 090;ь лікування д&#= 1072;рунавіром= з низькою дозою ритонавіру. <= o:p>

П&= #1088;и одночасном= 091; застосуван= 085;і дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та цих антидепрес= 072;нтів рекомендує= 090;ься клінічне спостереже= 085;ня за станом пацієнтів, може бути не&= #1086;бхідною корекція дози антидепрес= 072;нтів.

П&= #1056;ОТИБЛЮВАЛЬ= ;НІ ЗАСОБИ (АНТИЕМЕТИК&#= 1048;)

Д&= #1086;мперідон

Н&= #1077; досліджува= 083;ася.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я домперідон= 091; з підсилени&#= 1084; дарунавіро= 084; протипоказ= 072;не.

П&= #1056;ОТИГРИБКОВ= ;І ЗАСОБИ

В&= #1086;риконазол<= /o:p>

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Ритонавір може зменшу&#= 1074;ати концентрац= 110;ю вориконазо= 083;у в плазмі крові

(і= ндукція ферментів CYP450).<= o:p>

В&= #1086;риконазол не слід застосовув= 072;ти з дарунавір&#= 1086;м із низькою дозою ритонавіру, окрім випадків, коли оцінка співвіднош= 077;ння користь/риз&#= 1080;к виправдову= 108; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у.

Ф&= #1083;уконазол

І&= #1079;авуконазол= ;

І&= #1090;раконазол<= /o:p>

П&= #1086;законазол<= /o:p>

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

К&= #1083;отримазол<= /o:p>

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Дарунавір може підвищ&#= 1091;вати плазмову концентрац= 110;ю протигрибк= 086;вих засобів, а позаконазо= 083;, ізавуконаз= 086;л, ітраконазо= 083; або флуконазол можуть підвищуват= 080; концентрац= 110;ю дарунавіру (пригніченн&#= 1103; CYP3A та/або Р-гп).<= /o:p>

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Одночасне системне за&#= 1089;тосування клотримазо= 083;у та підсиленог= 086; дарунавіру може підвищити концентрац= 110;ю дарунавіру та/або клотримазо= 083;у в плазмі кро&= #1074;і. Дарунавір AUC2= 4год ↑ 33 % (на основі популяційн= 086;ї фармакокін= 077;тичної моделі).

Р&= #1077;комендуєть= ;ся обережніст= 100; та клінічне спостереже= 085;ня. При одночасном= 091; застосуван= 085;і добова доза ітраконазо= 083;у не повинна перевищува= 090;и 200 мг. 

З&= #1040;СОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ

К&= #1086;лхіцин

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Одночасне застосуван= 085;я колхіцину та дарунавіру з низькою дозою ритон&#= 1072;віру може збільшити експозицію колхіцину (пригніченн&#= 1103; CYP3A та/або P-гп). =

П&= #1072;цієнтам із нормальною функцією печінки або нирок рекомендує= 090;ься зменшити дозу колхіц&#= 1080;ну або зробити перерву у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосуван= 085;я дарунавіру з ниk= 9;ькою дозою ритонавіру. Протипоказ= 072;но застососув= 072;ти дарунавір із колхіцином пацієнтам із порушенням= 080; функції нирок або пе&= #1095;інки (див. розділи «Протипока= 079;ання» та «Особливос= 090;і застосув&#= 1072;ння»).

П&= #1056;ОТИМАЛЯРІЙ= ;НІ ЗАСОБИ

А&= #1088;теметер/люl= 4;ефантрин 80/480 мг, 6 доз черk= 7;з 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин

а&= #1088;теметер AUC ↓ 16 %

а&= #1088;теметер Cmin ↔

а&= #1088;теметер Cmax ↓ 18 %

д&= #1080;гідроартем= ;ізин AUC ↓ 18 %

д&= #1080;гідроартем= ;ізин Cmin ↔

д&= #1080;гідроартем= ;ізин Cmax ↓ 18 %

л&= #1102;мефантрин AUC ↑ 175 %

л&= #1102;мефантрин Cmin ↑ 126 %

л&= #1102;мефантрин Cmax ↑ 65 %

д&= #1072;рунавір AUC ↔

д&= #1072;рунавір Cmin ↓ 13 %

д&= #1072;рунавір Cmax ↔

З&= #1072;стосування дарунавіру та артеметеру/&#= 1083;юмефантрин= у можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшення= 084; експозиції люмефантри= 085;у цю комбінацію препаратів слід застосовув= 072;ти з обережніст= 102;.

А&= #1053;ТИМІКОБАКТ= ;ЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ

Р&= #1080;фампіцин

Р&= #1080;фапентин

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Рифампіцин та рифапент&#= 1080;н є потужними індукторам= 080; CYP3А, вони можу= 090;ь призвести до суттєвого зниження концентрац= 110;ї інших інгібіторі= 074; протеази та, як наслідок – до вірусологі= 095;ної невдачі та розвитку резистентн= 086;сті (індукція ферментів CYP450). Під час спро&= #1073; подолати зменшення експозиції підвищення= 084; дози інших інгібіторі= 074; протеази з н&= #1080;зькими дозами ритонавіру при застосуван= 085;і рифампіцин= 091; дуже часто спостеріга= 083;ися реакції з боку печінки.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та рифапентин= 091; не рекомендує= 090;ься. Одночасне застосуван= 085;я рифампіцин= 091; з дарунавір&#= 1086;м із низькою дозою ритонавіру протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Р&= #1080;фабутин 150 мг через день

р&= #1080;фабутин AUC** ↑ 55 %

р&= #1080;фабутин Cmin** ↑ НВ

р&= #1080;фабутин Cmax** ↔

д&= #1072;рунавір AUC ↑ 53 %

д&= #1072;рунавір Cmin ↑ 68 %

д&= #1072;рунавір Cmax ↑ 39 %

** сума активної фракції рифабутину (вихідна лікарська речовина

+ метаболіт 25-О-дезацетил= ;)

Д&= #1086;слідження взаємодії показали порівнянні системні експозиції рифабутину при застосуван= 085;і 300 мг рифабутину 1 = раз на добу окремо та 150 м = 75; 1 раз на 2 доби = 091; комбінації з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м (600/100 мг 2 рази на добу) із 10-разовим збільшення= 084; добової експозиції активного метаболіту 25-О-дезацетил= ;рифабутину. Крім того, AUC суми діючих речовин рифабутину (незмінна вихідна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил= ;) збільшилас= 100; у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась порівнянно= 102;. Дані порівняння &#= 1079;і стандартно= 102; дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні. (ри= фабутин є індуктором і субстрато&#= 1084; ферментів цитохрому CYP3h= 0;). У досліджен&#= 1085;ях взаємодії спостеріга= 083;ося збільшення системної експозиції дарунавіру при одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і комбінації дарунавіру і 100 мг ритонавіру з рифабутино= 084; (150 мг 1 раз на 2 доби).

З&= #1085;иження дози рифабутину на 75 % від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на 2 доби= ;) та підвищений контроль пов’язаних із рифабутино= 084; побічних реакцій необхідний для пацієнтів, які застосо&#= 1074;ують комбінацію дарунавіру з ритонавіро= 084;. У разі виникнення проблем безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування рифабутину та/або моніт&= #1086;ринг рівня рифабутину.

С&= #1083;ід враховуват= 080; офіційні керівництв= 072; щодо відповідно= 075;о лікування туберкульо= 079;у у ВІЛ-інфіков&#= 1072;них пацієнтів.

Н&= #1072; підставі даних з безпеки дарунавіру/&#= 1088;итонавіру, збільшення експозиції дарунавіру &#= 1087;ри наявності рифабутину не потребує коригуванн= 103; дози даруна&#= 1074;іру/ритонав= ;іру.

Н&= #1072; підставі даних фармакокін= 077;тичного моделюванн= 103; зменшувати дозу на 75 % також слід п&= #1072;цієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших ніж 300 мг на добу.

П&= #1056;ОТИПУХЛИНН= ;І ЗАСОБИ

Д&= #1072;затиніб

Н&= #1110;лотиніб

В&= #1110;нбластин

В&= #1110;нкристин

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Е&= #1074;еролімус

І&= #1088;инотекан

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що дарунаві&#= 1088; підвищуват= 080;ме концентрац= 110;ю цих протипухли= 085;них засобів у плазмі крові (пригніченн&#= 1103; CYP3A).

К&= #1086;нцентрація цих лікарських засобів мож&#= 1077; підвищуват= 080;ся при одночасном= 091; застосуван= 085;і з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних ре&#= 1072;кцій, пов’язаних із прийомом цих препара&#= 1090;ів. Слід з обережніст= 102; призначати ці протипух&#= 1083;инні засоби одночасно з дарунавіро= 084; з низькою дозою ритонавіру. <= o:p>

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я еверолімус= 091; або іринотекан= 091; із дарунавіро= 084; з низькою дозою ритонавіру не рекомендує= 090;ься.

А&= #1053;ТИПСИХОТИЧ= ;НІ ЗАСОБИ/НЕЙР&#= 1054;ЛЕПТИКИ

К&= #1074;етіапін

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуват= 080;ме концентрац= 110;ю цих антипсихот= 080;чних засобів у плазмі крові (пригніченн&#= 1103; CYP3A).

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та кветіапіно= 084; протипоказ= 072;не, оскільки може спричинити збільшення кветіапіно= 079;алежної токсичност= 110;. Підвищена концентрац= 110;я кветіапіну може призвести до коми.

П&= #1077;рфеназин

Р&= #1080;сперидон

Т&= #1110;оридазин

&nb= sp;

&nb= sp;

Л&= #1091;разидон

П&= #1110;мозид

С&= #1077;ртиндол

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що дарунаві&#= 1088; підв= ;ищуватиме концентрац= 110;ю цих антипсихот= 080;чних засобів у плазмі крові (пригн&= #1110;чення CYP3A, CYP2D6 та/або P-гп).=

М&= #1086;же з’явитися необхідніс= 090;ь зниження до&#= 1079;и цих препаратів при одночасном= 091; застосуван= 085;і з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру. <= o:p>

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та пімозиду або сертиндолу протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Б&= #1045;ТА-БЛОКАТОi= 6;И

К&= #1072;рведилол

М&= #1077;топролол

Т&= #1080;молол

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що дарунаві&#= 1088; підвищуват= 080;ме концентрац= 110;ю цих бета-блокат&#= 1086;рів у плазмі кро&= #1074;і (пригніченн&#= 1103; CYP2D6)

Р&= #1077;комендован= ;е клінічне спостереже= 085;ня при одночасном= 091; застосуван= 085;і дарунавіру з бета-блокат&#= 1086;рами. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокат&#= 1086;ра.

Б&= #1051;ОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ

А&= #1084;лодипін

Д&= #1080;лтіазем

Ф&= #1077;лодипін

Н&= #1110;кардипін

Н&= #1110;федипін

В&= #1077;рапаміл

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що дарунаві&#= 1088; з низькою дозою ритонавіру може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю блокаторів кальцієвих каналів у плазмі кров&#= 1110; (пригніченн&#= 1103; CYP3A та/або CYP2D6).

Р&= #1077;комендован= ;е клінічне спостереже= 085;ня за терапевтич= 085;ими та побічними ефектами пр&#= 1080; одночасном= 091; застосуван= 085;і цих лікарсь&#= 1082;их засобів разом із дарунавіро= 084; з низькою дозою ритонавіру.

К&= #1054;РТИКОСТЕРО= ;ЇДИ

К&= #1086;ртикостеро= ;їди, що переважно метаболізу= 102;ться за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазо= 085;, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинол= 086;н)

Ф&= #1083;утиказон: у клінічних дослідженн= 103;х при одночасном= 091; застосуван= 085;і 100 мг ритонавo= 0;ру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтрk= 2;назального флутиказон= 091; пропіонату (4= рази на добу) протягом 7 днів здоровими добровольц= 103;ми, концентрац= 110;я флутиказон= 091; пропіонату в плазмі кро&= #1074;і значно збільшувал= 072;ся, тоді як внутрішній &#= 1088;івень кортизолу знижувався приблизно д&#= 1086; 86 % (90 % ДІ 82–89 %). Більший ефект може очікуватис= 103; при інгаляційн= 086;му шляху введення флукатизон= 091;. Вплив системного прийому кортикосте= 088;оїдів, включаючи синдром Кушинга та с&= #1091;пресію надниркови= 093; залоз, зафік&= #1089;овано у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляці&#= 1081;ний або інтраназал= 100;ний флутиказон. Вплив високої системної експозиції флутиказон= 091; на рівень ритонавіру в плазмі кро&= #1074;і невідомий.

І&= #1085;ші кортикосте= 088;оїди: взаємодія не досліджу&#= 1074;алася. Концентрац= 110;я цих лікарських засобів у плазмі кров&#= 1110; може збільшуват= 080;ся при одночасном= 091; прийомі з да&= #1088;унавіром із низькою дозою ритонавіру, &= #1097;о призводить до зменшення концентрац= 110;ї кортизолу в сироватці крові.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та кортикосте= 088;оїдів (будь-якого шляху введення), які метаболізу= 102;ться за допомогою CYP3A,  може збільшити ризик розвитку системних кортикосте= 088;оїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркови= 093; залоз.&nbs= p;

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я разом із кортикосте= 088;оїдами, які метабол&#= 1110;зуються за допомогою CYP3A, не рекоменд&#= 1091;ється, за винятком випадків потенційно= 111; переваги лікування над ризиком, коли стан пацієнтів п&#= 1086;трібно контролюва= 090;и щодо появи системних кортикосте= 088;оїдних ефектів.

С&= #1083;ід розглянути можливість застосуван= 085;я альтернати= 074;них кортикосте= 088;оїдів, менш залежн&#= 1080;х від метаболізм= 091; CYP3A, наприклад беклометаз= 086;ну, особливо для тривалого застосуван= 085;я.

Д&= #1077;ксаметазон (для системного застосуван= 085;я)

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Дексаметаз= 086;н може зменшу&#= 1074;ати концентрац= 110;ю дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A).

С&= #1083;ід з обережніст= 102; застосовув= 072;ти системний дексаметаз= 086;н для системного застосуван= 085;я із підсиленим дарунавіро= 084;.

А&= #1053;ТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНО= 042;ИХ РЕЦЕПТОРІВ

Б&= #1086;зентан

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Одночасне системне застосуван= 085;я бозентану та дарунавіру з низькою дозою ритонавіру може призвести до підвищення концентрац= 110;ї бозентану в &= #1087;лазмі крові.

П&= #1088;и одночасном= 091; застосуван= 085;і з дарунавір&#= 1086;м з низькою дозою ритонавіру слід спосте&#= 1088;ігати за переносимі= 089;тю бозентану пацієнтом.

П&= #1056;ОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТ&= #1048;ТУ С (ВГС))

Інгібіто= ;ри NS3-4A

Е&= #1083;басвір/газl= 6;превір

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру може підвищуват= 080; експозицію газопревір= 091; (пригніченн&#= 1103; CYP3A та OATP1B).

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та елбасвіру/г&#= 1072;зопревіру протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Г&= #1083;екапревір/l= 7;ібрентасві= 088;

З теоретични= 093; міркувань підсилений дарунавір може збільшити вплив глекапреві= 088;у та пібрентасв= 110;ру (пригніченн&#= 1103; P-гп, BCRP та/або OATP1B1/3).

Н&= #1077; рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти підсилений дарунавір одночасно з глекапреві= 088;ом/пібрента= свіром.

Р&= #1054;СЛИННІ ПРЕПАРАТИ

Е&= #1082;стракт звіробою (Hypericum perforatum)=

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що екстракт звіробою зменшувати= 084;е концентрац= 110;ю дарунавіру та ритонавіру &#= 1091; плазмі крові (індукція CYP450).

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовув= 072;ти одночасно з &= #1083;ікарськими засобами, що містять екстракт звіробою (ди&= #1074;. розділ «Протипока= 079;ання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застос&#= 1091;вання треба припи&#= 1085;ити і по можливості перевірити рівень вірусів. Експозиція дарунавіру (а також експ= озиція ритонавіру) може підвищитис= 103; після припинення застосуван= 085;я екстракту звіробою.

Е&= #1092;ект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.

І&= #1053;ГІБІТОРИ HMG COA-РЕДУКТАЗИ

Л&= #1086;вастатин

С&= #1080;мвастатин<= /o:p>

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Очікується, що ловастат&#= 1080;н та симвастати= 085; можуть мати помітно біл&#= 1100;шу концентрац= 110;ю у плазмі крові при одночасном= 091; застосуван= 085;і з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру (пригніченн&#= 1103; CYP3A).

П&= #1110;двищена концентрац= 110;я ловастатин= 091; та симвастати= 085;у може спричинити міопатію, у      т. ч. рабдоміолі= 079;. Тому одночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та ловастатин= 086;м та симвастати= 085;ом протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

А&= #1090;орвастатин 10 мг 1 раз на добу

а&= #1090;орвастатин AUC ↑ у 3–4 рази

а&= #1090;орвастатин Cmin ↑ ≈ 5,5–10 разів

а&= #1090;орвастатин Cmax ↑ ≈ 2 рази=

#д= арунавір/ри = 90;онавір

Я&= #1082;що рекомендов= 072;но застосуван= 085;я аторвастат= 080;ну та дарунаві&#= 1088;у з ниk= 9;ькою дозою ритонавіру, початкова д&#= 1086;за аторвастат= 080;ну повинна становити 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастат= 080;ну здійснюват= 080; відповідно до клінічної відповіді.

П&= #1088;авастатин 40 мг, разова доза

п&= #1088;авастатин AUC ↑ 81 %

п&= #1088;авастатин Cmin НВ

п&= #1088;авастатин Cmax ↑ 63 %

у обмеженій підгрупі пацієнтів спостеріга= 083;ося збільшення у 5 разів

Я&= #1082;що необхідно застосуван= 085;я правастати= 085;у та дарунавіру з низькою дозою ритонавіру, рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти найменшу можливу початкову дозу правастати= 085;у та титрувати її до досягн&= #1077;ння бажаного клінічного ефекту, одночасно враховуючи безпеку застосуван= 085;я.

Р&= #1086;зувастатин 10 мг 1 раз на добу

р&= #1086;зувастатин AUC ↑ 48 %║

р&= #1086;зувастатин Cmax ↑ 144 %║

║ згідно з опублікова= 085;ими даними щодо &= #1076;арунавіру/l= 8;итонавіру

Я&= #1082;що необхідно застосуван= 085;я розувастат= 080;ну та дарунаві&#= 1088;у з низькою дозою ритонавіру, рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти найменшу можливу початкову дозу розувастат= 080;ну та титрувати її до досягнення бажаного клінічного ефекту, одно&= #1095;асно враховуючи безпеку застосуван= 085;я.

І&= #1053;ШІ ГІПОЛІПІДЕ= 052;ІЧНІ ЗАСОБИ

Л&= #1086;мітапід

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Теоретично  підсилени= 081; дарунавір може збільшити вплив ломітапіду при одночасном= 091; застосуван= 085;і (пригніченн&#= 1103; CYP3A).

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

А&= #1053;ТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТО = 56;ІВ

Р&= #1072;нітидин 150 мг 2 рази  на добу

#д= арунавір AUC ↔

#д= арунавір Cmin ↔

#д= арунавір Cmax ↔

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру може застосовув= 072;тись одночасно з антагоніст= 072;ми        Н2-рецепто= 088;ів без коригуванн= 103; дози.

І&= #1052;УНОСУПРЕСА= ;НТИ

Ц&= #1080;клоспорин<= /o:p>

С&= #1080;ролімус

Т&= #1072;кролімус

Е&= #1074;еролімус

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Експозиція цих імуносупре= 089;антів буде збільшуват= 080;ся при одночасном= 091; застосуван= 085;і з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру (&= #1087;ригнічення CYP3A).

Р&= #1077;комендован= ;о здійснюват= 080; спостереже= 085;ня за терапевтич= 085;ими ефектами імуносупре= 089;антів при одночасном= 091; застосуван= 085;і препаратів. <= o:p>

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я еверолімус= 091; з дарунавір&#= 1086;м з низькою дозою ритонавіру не рекоменд&#= 1091;ється.

І&= #1053;ГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІС&#= 1058;И

С&= #1072;льметерол<= /o:p>

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Одночасне застосуван= 085;я сальметеро= 083;у та дарунавіру &#= 1110;з низькою дозою ритонавіру &#= 1084;оже призвести до підвищення концентрац= 110;ї сальметеро= 083;у в плазмі крові.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я сальметеро= 083;у та дарунаві&#= 1088;у з низькою дозою ритонавіру не рекоменд&#= 1091;ється. Ця комбінація може призве&#= 1089;ти до підвищеног= 086; ризику побі&#= 1095;них реакцій з боку серцево-суд&#= 1080;нної системи, у т. m= 5;. до подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії при застосуван= 085;і сальметеро= 083;у.

Н&= #1040;РКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИК= 048;/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ

М&= #1077;тадон індивідуал= 100;на доза від 55 до 150 мг 1 раз на добу

R(-) метадон AUC ↓ 16 %

R(-) метадон Cmin ↓= 15 %

R(-) метадон Cmax ↓= 24 %

&nb= sp;

Н&= #1077;має необхіднос= 090;і знижувати дозу метадо&#= 1085;у на початку терапії з одночасним застосуван= 085;ям дарунавіру/&#= 1088;итонавіру. Однак збіль&#= 1096;ення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасном= 091; застосуван= 085;і через індукцію метаболізм= 091; ритонавіро= 084;. Тому рекоме&#= 1085;довано клінічне спостереже= 085;ня, оскільки підтримуюч= 072; терапія може потреб&#= 1091;вати корекції доз для деяких пацієнтів.

Б&= #1091;пренорфін/l= 5;алоксон 8 мг/2 мг – 16 мг/4 мг 1 раз на добу

б&= #1091;пренорфін AUC ↓ 11 %

б&= #1091;пренорфін Cmin ↔

б&= #1091;пренорфін Cmax ↓ 8 %

н&= #1086;рбупренорф= ;ін AUC ↑ 46 %

н&= #1086;рбупренорф= ;ін Cmin ↑ 71 %

н&= #1086;рбупренорф= ;ін Cmax ↑ 36 %

н&= #1072;локсон AUC ↔

н&= #1072;локсон Cmin НВ

н&= #1072;локсон Cmax ↔

К&= #1083;інічне значення збільшення фармакокін= 077;тичних параметрів норбупрено= 088;фіну не було встановлен= 077;.

П&= #1088;и одночасном= 091; застосуван= 085;і з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м корекцію дози бупренорфі= 085;у можна не проводити, однак рекомендов= 072;но вести ретельне клінічне спостереже= 085;ня щодо симптомів опіоїдної інтоксикац= 110;ї.

Ф&= #1077;нтаніл

О&= #1082;сикодон

Т&= #1088;амадол

Т&= #1077;оретично підсилений дарунавір може збільшити концентрац= 110;ю у плазмі кро&= #1074;і цих анальгетик= 110;в  (пригнічен&#= 1085;я CYP2D6 та/або CYP3A).

Р&= #1077;комендуєть= ;ся клінічний моніторинг при одночасном= 091; застосуван= 085;і підсиленог= 086; дарунавіру з цими анальгетик= 072;ми.

&nb= sp;

Е&= #1057;ТРОГЕНВМІС= ;НІ КОНТРАЦЕПТ= 048;ВИ

Д&= #1088;оспіренон<= /o:p>

Е&= #1090;инілестрад= ;іол

(3 мг/0,02 мг 1 раз на добу)

&nb= sp;

Е&= #1090;инілестрад= ;іол

Н&= #1086;ретиндрон

35 мкг/1 мг 1 раз н= 072; добу

Не досліджува= 083;ася з дарунавір&#= 1086;м/ритонавір= ;ом.

 

 

 

е&= #1090;инілестрад= ;іол AUC ↓ 44 %  β

е&= #1090;инілестрад= ;іол Cmin ↓ 62 %  β

е&= #1090;инілестрад= ;іол Cmax ↓ 32 %  β

н&= #1086;ретиндрон AUC ↓ 14 % &#= 946;

н&= #1086;ретиндрон Cmin ↓ 30 % β

н&= #1086;ретиндрон Cmax ↔ β

β з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м

П&= #1088;и одночасном= 091; застосуван= 085;і дарунавіру з препаратом, що містить дроспірено= 085;, рекомендує= 090;ься клінічний моніторинг через ризик гіперкаліє= 084;ії.

&nb= sp;

А&= #1083;ьтернативн= ;і або додаткові контрацепт= 080;вні заходи рекомендов= 072;ні, коли естрогенвм= 110;сні контрацепт= 080;ви застосовую= 090;ь одночасно з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритон&#= 1072;віру. Пацієнтки, які отримують естрогени як гормональн= 091; замісну терапію, повинні пер&#= 1077;бувати під клінічним спостереже= 085;ням щодо ознак естрогенно= 111; недостатно= 089;ті.

А&= #1053;ТАГОНІСТИ ОПІОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ

Н&= #1072;локсегол

Не дослі&#= 1076;жувалася.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я налоксегол= 091; з підсилени&#= 1084; дарунавіро= 084; протипоказ= 072;не.

І&= #1053;ГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТ= 045;РАЗИ 5-ГО ТИПУ (ФДЕ-5)

Д&= #1083;я лікування еректильно= 111;

д&= #1080;сфункції

А&= #1074;анафіл

С&= #1080;лденафіл

Т&= #1072;далафіл

В&= #1072;рденафіл

У дослідженн= 110; взаємодії# зіставна системна експозиція силденафіл= 091; спостеріга= 083;ася як при разовому прийомі 100 мг силденафіл= 091; окремо, так і при одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і разової дози силденафіл= 091; 25 мг у комбінації з дарунавір&#= 1086;м і низькою дозою ритонавіру.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я аванафілу з дарунавіро= 084; з низькою дозою ритонавіру протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»). Одночасне з&#= 1072;стосування інших інгібіторі= 074; ФДЕ-5 із дарун= ;авіром з низькою дозою ритонавіру у лікуванні еректильно= 111; дисфункції слід проводити з обережніст= 102;. Якщо показане одночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру &#= 1079;і силденафіл= 086;м, варденафіл= 086;м або тадалафіло= 084;, рекомендов= 072;на разова доза силденафіл= 091; не повинна перевищува= 090;и 25 мг на 48 годи = 85;, варденафіл= 091; – 2,5 мг на 72 години, тадалафілу – 10 мг на 72 години.

Д&= #1083;я лікування легеневої артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111;

С&= #1080;лденафіл

Т&= #1072;далафіл

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Одночасне застосуван= 085;я силденафіл= 091; або тадалафілу для лікуван&#= 1085;я легеневої артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру може збільшуват= 080; концентрац= 110;ю силденафіл= 091; або тадалафілу у плазмі крові (пригніченн&#= 1103; CYP3A).

Б&= #1077;зпечна та ефективна доза силденафіл= 091; для лікування легеневої артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; з одночасним застосуван= 085;ям дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не встановл&#= 1077;на. Існує підвищений ризик виникнення пов’язаних &#= 1079;і силденафіл= 086;м побічних реакцій (у т. m= 5;. розладів зору, артеріальн= 086;ї гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосуван= 085;я дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та силденафіл= 091; для лікуван&#= 1085;я легеневої артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»). Одночасне застосуван= 085;я тадалафілу для лікування легеневої артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру не рекоменд&#= 1091;ється.

І&= #1053;ГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ

О&= #1084;епразол

20 мг 1 раз на добу

#д= арунавір AUC ↔

#д= арунавір Cmin ↔

#д= арунавір Cmax ↔

Д&= #1072;рунавір з низькою дозою ритонавіру може застосовув= 072;тись одночасно з інгібітора= 084;и протонної помпи без коригуванн= 103; дози.

С&= #1045;ДАТИВНІ/СНi= 4;ДІЙНІ ПРЕПАРАТИ

Б&= #1091;спірон

К&= #1083;оразепат

Д&= #1110;азепам

Е&= #1089;тазолам

Ф&= #1083;уразепам

М&= #1110;дазолам (парентерал&#= 1100;ний)

З&= #1086;лдипем

М&= #1110;дазолам (пероральни&#= 1081;)

Т&= #1088;іазолам

Н&= #1077; досліджува= 083;ася. Заспокійли= 074;і/снодійні препарати значною мірою метаболізу= 102;ться CYP3А. Одночасн = 77; застосуван= 085;я з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м може значно підвищити концентрац= 110;ю цих препара&#= 1090;ів. Одночасне застосуван= 085;я парентерал= 100;ного мідазоламу з дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру &#= 1084;оже значно підвищити концентрац= 110;ю цього бензодіазе= 087;іну. Дані щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я парентерал= 100;ного мідазоламу з іншими інг&= #1110;біторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрац= 110;ї мідазоламу &#= 1074; плазмі кров&#= 1110; у  3–4 рази.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і дарунавіру з цими заспокійли= 074;ими/снодійн= ими препаратам= 080; рекомендує= 090;ься клінічне сп&#= 1086;стереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози заспокійли= 074;их/снодійни= х препаратів. <= o:p>

Якщ= ;о парентерал= 100;ний мідазолам застосовую= 090;ь разом із дарунавіро= 084; із низькою дозою ритонавіру, це повинно відбуватис= 103; у відділенн&#= 1110; інтенсивно= 111; терапії або подібних до нього умовах для забезпечен= 085;я ретельного клінічного спостереже= 085;ня та надання відповідно= 111; медичної допомоги у разі пригніченн= 103; дихання та/або подов&= #1078;еної седації. Слід оцінити можливість корекції дози мідазоламу, особливо якщо вводит&#= 1100;ся більше, ніж одноразова доза.

Заст= ;осування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру з тріазоламо= 084; або пероральни= 084; мідазоламо= 084; протипоказ= 072;не (див. розділ «= ;Протипоказ = 72;ння»).

З&= #1040;СОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНО= 031; ЕЯКУЛЯЦІЇ

 

Д&= #1072;поксетин

Н&= #1077; досліджува= 083;ася.

О&= #1076;ночасне застосуван= 085;я дапоксетин= 091; з підсиленим дарунавіро= 084; протипоказ= 072;не.

 

У&= #1056;ОЛОГІЧНІ ЗАСОБИ

 

Н&= #1077; досліджува= 083;ася.

С&= #1083;ід застосовув= 072;ти з обережніст= 102;. Потрібно моніторити побічні реакції фезотероди= 085;у або соліфенаци= 085;у, може знадобитис= 103; зниження дози фезоте&#= 1088;одину або соліфенаци= 085;у.

 

#= Дослідженнn= 3; проводилисn= 3; з дозами дарунавіру, нижчими від рекомендовk= 2;них або з іншим режимом дозування (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

= 224; Ефективнісm= 0;ь та безпека застосуванl= 5;я дарунавіру та 100 мг ритонавіру = 79; будь-якими іншими інгібітораl= 4;и протеази ВІ = 51; (наприклад, і&#= 1079; (фос)ампрена= 074;іромта типранавірl= 6;м) ВІЛ-інфіков = 72;ним пацієнтам встановленl= 6; не було. Згід&#= 1085;о зі сучасним = 80; рекомендацo= 0;ями щодо лікування, подвійна терапія інгібітораl= 4;и протеази в цілому не рекомендуєm= 0;ься.

= ‡ Дослідженн= ;я проводилосn= 3; з тенофовір = 91; дизопроксиl= 3;у фумаратом 300 мг 1 раз на добу.

=  

Особли= 074;ості застосуванl= 5;я.

Рекомен= ;довано проводити регулярну оцінку вірусологіm= 5;ної відповіді. При зменшен = 85;і або втраті вірусологіm= 5;ної відповіді с = 83;ід провести аналіз на резистентнo= 0;сть.

h= 4;арунавір слід завжди = 079;астосовува&= #1090;и перорально = 79; низькими дозами ритонавіру = 03;к фармакокінk= 7;тичний підсилювач та у комбінації = 79; іншими антиретровo= 0;русними лікарськимl= 0; засобами (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Тому перед початком терапії слі = 76; ознайомитиl= 9;я з інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я ритонавіру.

h= 7;більшення дози ритонавіру вище рекоме = 85;дованої незначно підвищило концентрацo= 0;ю дарунавіру. Не рекомендуєm= 0;ься змінювати дозу ритонавіру.

h= 4;арунавір зв’язуєтьсn= 3; переважно з AAG. Це зв’язуваннn= 3; з білком є індикатороl= 4; насиченостo= 0; зв’язку, що залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї. Тому заміщення б = 10;лка лікарськимl= 0; засобами, як= 110; мають вищу с= 087;орідненіст&= #1100; до зв’язуваннn= 3; з AAG, не виключене (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

&#= 1055;ацієнти, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування (р= 077;жим дозування – 1 раз на добу)

h= 4;арунавір у комбінаці = 11; з кобіциста = 90;ом або з низькою дозою ритонавіру, або з іншим фармакокінk= 7;тичним підсилювачk= 7;м 1 раз на добу не можна застосовувk= 2;ти пацієнтам, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, з однією або більше мутаціями, щ= 086; спричиняютn= 0; резистентнo= 0;сть до дарунавіру (DRV-RAMs), або при кількості Р = 53;К ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл, або з кількістю CD4+ < 100 клітин × 106/л (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Комбінації = 79; оптимізова&= #1085;им фоновим режимом (ОФР), іншиl= 4; ніж ≥ 2 НІЗТ, &= #1091; цієї категорії пацієнтів н = 77; вивчалися. Д= 086;ступні обмежені дані щодо пацієнтів і = 79; генетичнимl= 0; групами ВІЛ-1, відмінними від групи В (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

&#= 1044;іти

h= 4;арунавір не рекомендуєm= 0;ься застосувувk= 2;ти дітям віком до 12 років із масою тіла < 40 кг (ди&= #1074;. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

 

 

&#= 1042;агітність

h= 4;арунавір/ри&#= 1090;онавір можна застосовувk= 2;ти у період вагітності лише у випадках, коли очікуваl= 5;а кор= исть від застосуванl= 5;я переважає над потенці = 81;ним ризиком. Слід бути обережними при застосуванl= 5;і препарату в = 72;гітним жінкам одночасно з іншими ліка = 88;ськими засобами, як= 110; можуть знизити концентрацo= 0;ю дарунавіру (див. розділи &= laquo;Фармакокін= ;етика» та «В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1055;ацієнти літнього віку

i= 4;скільки інформація про застосу = 74;ання дарунавіру пацієнтам віком від 65 років обмежена, слід з обережністn= 2; призначати дарунавір т = 72;ким пацієнтам, оскільки в них частіше сп= 086;стерігають&= #1089;я порушенl= 5;я функції печ = 10;нки й супутні захворюванl= 5;я або вони отримую= ;ть супутню терапію (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а» та «В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1058;яжкі реакції з боку шкіри=

i= 5;ротягом програми клінічних досліджень = 76;арунавіру/ритоl= 5;авіру (N =3D 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксованo= 0; тяжкі реакц = 10;ї з боку шкіри, які супроводжуk= 4;алися гарячкою та/або підвищенняl= 4; рівня печін = 82;ових трансамінаk= 9;. DRESS-синдром (медикамент = 86;зні висипання з еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и симптомами) та синдром Стівенса–Дk= 8;онсона спостерігаl= 3;ись рідко (< 0,1 %), протягом післяреєстl= 8;аційного періоду заф = 10;ксовано випадки токсичного епідермальl= 5;ого некролізу т = 72; гострого генералізоk= 4;аного екзантематl= 6;зного пустульозу. Якщо розвиваютьl= 9;я ознаки або симптоми тяжких реакцій з бо= 082;у шкіри, слід негайно припинити застосуванl= 5;я дарунавіру/ = 88;итонавіру. Вони можуть включати (ал= 077; не обмежуютьсn= 3;) тяжкі висипання або висипання, щ= 086; супроводжуn= 2;ться гарячкою, загальним нездужанняl= 4;, втомою, боле= 084; у м’язах або суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивo= 0;том, гепатитом та/або еозинофіліn= 8;ю.

i= 9; пацієнтів, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, висипання частіше спостерігаl= 3;ися при режимах застосуванl= 5;я дарунавір/р = 80;тонавір + ралтеграві= 088; порівняно зі застосуванl= 5;ям дарунавіру/ = 88;итонавіру без ралтегравіl= 8;у або ралтегравіl= 8;у без дарунавіру (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

h= 4;арунавір містить сульфонаміk= 6;ну групу. Паціє= 085;там із відомою алергією на сульфонаміk= 6;и слід застос = 86;вувати дарунавір з обережністn= 2;.

Гепатот= ;оксичність

Зафіксовано випадки медикаментl= 6;зного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичнl= 6;го гепатиту) пі= 076; час застосуванl= 5;я дарунавіру.

Протяго= ;м клінічних досліджень = 76;арунавіру/ритоl= 5;авіру (N =3D 3063) гепатит був зафіксованl= 0;й у 0,5 % пацієнтіk= 4;, які отримували комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію (КАР= 058;) дарунавір/р = 80;тонавір. Пацієнти з уже існуючи = 84;и порушеннямl= 0; функції печінки, у т. ч= . із хронічним гепатитом В або С в активній фа = 79;і, мають підвищений ризик виникнення порушень з боку печінк = 80;, включаючи тяжкі побіч = 85;і реакції з боку печінк = 80; з потенційн = 86; летальним наслідком. У раз= 110; супутньої противірусl= 5;ої терапії геп = 72;титів В та С необхідно звернутися за відповід = 85;ою інформацієn= 2; до інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарських = 79;асобів.

i= 5;еред початком лікування дарунавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; слід провести відповідні аналізи та контролюваm= 0;и стан пацієнтів протягом лікування.=

i= 3;еобхідний моніторинг рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ) та аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) у пацієнтів і = 79; хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнем трансамінаk= 9;, що був підвищений до початку лікування, особливо пі = 76; час перших місяців терапії дарунавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084;.

i= 5;ри появі нових або посиленні і = 89;нуючих порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегаl= 3;ія) у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь дарунавір/р = 80;тонавір, слід розглянути питання про перериваннn= 3; або припинення терапії.

&#= 1055;ацієнти зі супутніми захворюванl= 5;ями

Пацієнт= ;и із порушенн = 03;ми функції печінки

h= 1;езпека та ефективнісm= 0;ь дарунавіру не встановл = 77;ні для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, том= 091; препарат протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю. У зв’язку зі збільшенняl= 4; концентрацo= 0;ї вільної фра = 82;ції дарунавіру = 74; плазмі кров = 10; пацієнтам і = 79; легкою та помірною печінковою недостатніl= 9;тю слід з обере= 078;ністю застосовувk= 2;ти дарунавір.=

Пацієнт= ;и з порушення = 84;и функції нирок

i= 3;емає спеціальниm= 3; застереженn= 0; або необхід = 85;ості корекції дози даруна = 74;іру/ритонав&= #1110;ру для пацієнтів з = 085;ирковою недостатніl= 9;тю. Оскільки дарунавіру та ритонавіру властивий високий сту = 87;інь зв’язуваннn= 3; з білками плазми крові, гемодіаліk= 9; або перитонеалn= 0;ний діаліз не ві= 076;іграють значної рол = 10; у виведенні цих препара = 90;ів з організму. Тому для таких паціє = 85;тів немає спеці = 72;льних застереженn= 0; або необхідносm= 0;і корекції дози.

Пацієнт= ;и, хворі на гемофілію

f= 8; дані про посилення кровотеч, включаючи с = 87;онтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуван = 85;і інгібітораl= 4;и протеази. Деякі з цих пацієнтів додатково отримували фактор VIII. Білn= 0;ше ніж у половині описаних випадків лікування інгібітораl= 4;и протеази тривало без = 087;ерерви або поновлювалl= 6;ся після призупиненl= 5;я. Було висунуто припущення про причинн = 80;й взаємозв’яk= 9;ок, однак механізм цього зв’яз = 82;у не встановл = 77;но. Тому хворих на гемофілі = 02; слід попереджатl= 0; про можливість посилення к = 88;овотеч.

Маса тіла та параметри метаболізмm= 1;

i= 5;ротягом антиретровo= 0;русної терапії мож = 83;иве збільшення маси тіла та рівня ліпідів у крові, а також глюкози. Частково та = 82;і зміни можут = 00; бути пов’язані з контролем захворюванl= 5;я та способом життя. У деяких випадках бу = 74; встановлен&= #1080;й зв’язок підвищення рівня ліпід = 10;в із лікуванням, = 086;днак зв’язок збільшення маси тіла з лікуванням вивчений недостатньl= 6;. Слід керуватися настановамl= 0; щодо лікува = 85;ня ВІЛ-інфекці = 11; у питаннях моніторингm= 1; рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення о = 73;міну ліпідів потр= ;ібно лікувати згідно з клінічною практикою.=

Остеоне= ;кроз

j= 1;оча етіологія остеонекроk= 9;у обґрунтоваl= 5;а багатьма факторами (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, зловживаннn= 3; алкоголем, тяжку імуносупреl= 9;ію, збільшення індексу мас = 80; тіла), випадк&#= 1080; остеонекроk= 9;у відмічалисn= 3; частіше у па= 094;ієнтів з прогресуючl= 6;ю хворобою ВІ = 51; та/або трива= 083;ою дією комбінованl= 6;ї противірусl= 5;ої терапії. Пацієнтів слід проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість медичної консультацo= 0;ї, якщо вони ві= 076;чують біль у суглобах, скутість суглобів аб = 86; утруднення рухів.

&#= 1047;апальний синдром відновленнn= 3; імунітету<= /span>

i= 9; ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на початку К= 040;РТ може проявлятисn= 3; запальна відповідь організму н = 72; безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладненнn= 3; або погіршення симптоматиl= 2;и. Зазвичай такі реакці = 11; спостерігаn= 2;ться в перші тижн= 110; або місяці застосуванl= 5;я КАРТ, наприк= 083;ад цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, ген= 077;ралізовані та/або місцеві мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу бу = 76;ь-яких запалень і проводити відповідну = 90;ерапію. Також у клінічних дослідженнn= 3;х при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дарунавіру та низької дози ритонавіру спостерігаl= 3;ася реактиваціn= 3; простого герпесу та о= 087;ерізувальн&= #1086;го лишаю.

i= 6;озвиток аутоімунниm= 3; порушень (наприклад, хвороби Гре = 81;вса та аутоімунноk= 5;о гепатиту) також спостерігаk= 4;ся у зв’язку з імунною реактиваціn= 8;ю, однак періо = 76; появи таких порушень є більш варіабельнl= 0;м та можливий навіть чере = 79; багато місяців після почат = 82;у антиретровo= 0;русної терапії (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»).

&#= 1042;заємодія з лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Дея&= #1082;і дослідженнn= 3; взаємодії проводили, застосовуюm= 5;и меншу дозу дарунавіру, ніж рекомендовk= 2;но, тому ефекти одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарських = 79;асобів можуть бути недооціненo= 0;. Показаний клінічний моніторинг безпеки зас = 90;осування.

h= 5;фавіренц у комбінаці = 11; з підсилени = 84; дарунавіро&= #1084; 1 раз на добу може спричинити недостатнє значення Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосовувk= 2;ти у комбінаці = 11; з дарунавіроl= 4;, слід призначати дарунавір/р = 80;тонавір у дозуванні 600= /100 мг 2 рази на доб= 091; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1055;овідомляло= ся про летальн = 10; наслідки вз = 72;ємодії та такі, що загрожувалl= 0; життю, у паці&#= 1108;нтів, які лікувалися колхіцином та потужним = 80; інгібітораl= 4;и CYP3A і Р-гп (див. розділи «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Заl= 9;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

= 042;агітність

Заз&= #1074;ичай, приймаючи рішення про застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних засобів для лікування ВІЛ-інфекці = 11; вагітним жі = 85;кам з метою зменшення ризику передачі ВІ = 51; новонароджk= 7;ному, слід врахов = 91;вати дані, отримані у процесі досліджень на тваринах, а також клінічний д = 86;свід лікування вагітних.=

Пов&= #1085;оцінних і добре контрольовk= 2;них досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; дарунавіру = 74;агітним не проводилосn= 3;. Дослідженнn= 3; на тваринах не показали прямого шкі = 76;ливого впливу на вагітність, ембріональl= 5;ий/внутрішн&#= 1100;оутробний розвиток, пологи або післяпологl= 6;вий період.

Ком&= #1073;інацію дарунавіру = 79; низькою дозою ритон = 72;віру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосуванl= 5;я для майбутньої матері переважає потенційниl= 1; ризик для пл= 086;да.

= 055;еріод годування груддю

Нев&= #1110;домо, чи виділяєтьсn= 3; дарунавір у грудне молоко жінк = 80;. Дослідженнn= 3; на тваринах показали, що дарунавір потрапляє у молоко у великих кількостях (1000 мг/кг/добу) та призводить до токсично = 89;ті у потомства. Враховуючи ризик розвитку побічних реакцій у дітей, жінки &#= 1087;ід час застосуванl= 5;я препарату Д = 72;рунавір КРКА повинн = 10; бути проінструкm= 0;овані щодо утриму = 74;ання від годуван = 85;я груддю. Для запобіганнn= 3; передачі ВІ = 51; немовлятам = 88;екомендова&#= 1085;о уникати год = 91;вання груддю ВІЛ-інфіков = 72;ним жінкам.

= 060;ертильніст&= #1100;

Нем&= #1072;є даних щодо впливу дарунавіру на здатніст = 00; до народжуванl= 5;я у людей. У дослідженнn= 3;х на тваринах впливу на спарювання або здатність д = 86; народжуванl= 5;я не спостерігаl= 3;ось.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дарm= 1;навір у комбінаці = 11; з ритонавіроl= 4; не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом та іншими механізмамl= 0;. Однак під ча= 089; застосуванl= 5;я схем лікува = 85;ня, що містять дарунавір з низькою дозою ритонавіру, повідомлялl= 6;ся про запаморочеl= 5;ня у деяких пацієнтів, т= 086;му це слід врах= 086;вувати при оцінці здатності пацієнта керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м та іншими механізмамl= 0; (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»).

 <= /i>

Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози.

Лік&= #1091;вання повинен при = 79;начати лікар, кваліфіковk= 2;ний у терапії ВІЛ-інфекці = 11;. Після початку терапії дарунавіроl= 4; пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу, лікарську форму або припиняти т = 77;рапію без консультацo= 0;ї лікаря.

Дозуваl= 5;ня

Лік&= #1072;рський засіб Дарун = 72;вір КРКА завжди слід приймати перорально = 79; низькою дозою ритонавіру = 03;к фармакокінk= 7;тичного підсилювачk= 2;, а також у комбінації = 79; іншими антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;. Таким чином, &#= 1079;алежно від обстави = 85;, перед початком терапії дар = 91;навіром може бути необхідно ознайомитиl= 9;я з інструкці = 08;ю для медичного застосуванl= 5;я ритонавіру.

Цей препарат доступний тільки у формі таблеток, тому його не застосовуюm= 0;ь пацієнтам, які не здатн= 110; ковтати ціл = 10; таблетки, наприклад малим дітям. Для лікування цих пацієнтів слід переві = 88;яти наявність більш прийнятних лікарських форм, що містять дарунавір.=

Нем&= #1086;жливо підібрати усі режими дозування цього препарату дітям. Необхідно перевірити наявність інших дозувань таблеток та лікарських форм даруна = 74;іру.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосо = 74;ували антиретровo= 0;русне лікування<= i>

Рек&= #1086;мендована доза дарунавіру = 89;тановить 600 мг 2 рази на добу у комбінації = 79;і 100 мг ритонаві= ру 2 рази на доб= 091; під час вживання їж = 10;. Дарунавір КРКА, таблетки, вк= 088;иті плівковою оболонкою, п= 086; 600 мг слід зас&= #1090;осовувати для режиму дозування п = 86; 600 мг 2 рази на добу.

 

= 044;орослі пацієнти, яким раніше не застосов = 91;вали антиретровo= 0;русне лікування

Рек&= #1086;мендований режим дозування для пацієнт = 10;в, яким раніше не застосов = 91;вали антиретровo= 0;русну терапію, див. &= #1074; інструкції для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу для п= 088;епарату Дарунавір К= ;РКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 400 мг і 800 мг.

Діти, яким раніше не застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування (віком від 12 до= ; 17 років з масо= 102; тіла ≥ 40 кг)

Доз&= #1091;вання дарунавіру та ритонавіру = 79;алежно від маси тіл= 072; для дітей наведено у т= 072;блиці 2.

 

= 058;аблиця 2

Доз= ;а таблеток дарунавіру та ритонавіру, рекомендов= 072;на для дітей, яким раніше не застосов&#= 1091;вали антиретров= 110;русне лікування (в&= #1110;ком від 12 до 17 років)

Маса тіла (кг)

Доза (1 раз на добу під час вжив&= #1072;ння їжі)

≥ 40 кг

800 мг дарунавіру/100 мг ритонавіру 1 раз на добу

Діти, яким раніше вже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування (віком від 12 до= ; 17 років з масо= 102; тіла ≥ 40 кг)

Зви&= #1095;айна доза даруна = 74;іру – прийом 2 рази на добу &#= 1110;з ритонавіроl= 4; під час вживання їж = 10;.

Реж&= #1080;м дозування дарунавіру = 79; ритонавіроl= 4; 1 раз на добу п&#= 1110;д час вживанн = 03; їжі можна застосовувk= 2;ти для лікування пацієнтів, які раніше вже приймал = 80; антиретровo= 0;русні препарати т = 72; в яких відсутні мутації, що спричиняютn= 0; резистентнo= 0;сть до дарунаві = 88;у (DRV-RAMs)* при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі кров = 10; < 100000 копій/мл тk= 2; з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин= × 106/л.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

 

Доз&= #1072; дарунавіру та ритонавіру для дітей, ро&#= 1079;рахована на масу тіла, наведена в таблиці 3.

Рек&= #1086;мендований режим дозування дарунавіру = 79; низькою дозою ритонавіру не повинен п= 077;ревищувати рекомендовk= 2;ну дозу препар = 72;ту для доросли = 93; (600 мг/100 мг 2 рази на добу або 800 мг/100 мг 1 раз на добу).

 

= 058;аблиця 3

Доз= ;а таблеток дарунавіру та ритонавіру, рекомендов= 072;на для дітей, яким раніше вже застосовув= 072;ли антиретров= 110;русне лікування (віком від 12 д = 86; 17 років)

Маса тіла (кг)

Доз= ;а (1 раз на добу під час вжив&= #1072;ння їжі)

Доз= ;а (2 рази на добm= 1; під час вжив&= #1072;ння їжі)

≥ 40 кг

800 мг дарунавіру/100 мг ритонавіру 1 раз на добу

600 мг дарунавіру/100 мг ритонавіру 2 рази на добу<= o:p>

Для дітей, яким раніше вже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, рекомендовk= 2;но проведення генотипногl= 6; тестування ВІЛ. Однак за відсутностo= 0; можливості = 90;акого тестування пацієнтам, яким раніше не застосовувk= 2;ли лікування і = 85;гібіторами протеази, рекомендовk= 2;ний режим дозування дарунавіру/ = 88;итонавіру – 1 раз на добу= ; пацієнтам, яким раніше вже застосовувk= 2;ли лікування і = 85;гібіторами протеази – 2 рази на добу.

= 056;екомендаці&= #1111; щодо пропущ = 77;ної дози

Якщ&= #1086; пропущений = 87;рийом дози дарунавіру та/або ритонавіру = 74; межах 6 годин від звичайного застосуванl= 5;я, пацієнти повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані про необхіднісm= 0;ь прийому прописаної дози дарунавіру та ритонавіру = 79; їжею якомог = 72; швидше. Якщо пройшло більше 6 годин від звичайного часу прийом = 91; препарату, пропущену дозу не слід приймати, а пацієнт повинен відновити звичайний режим дозув = 72;ння.

Ці вказівки базуються н = 72; 15-годинному періоді напіввиведk= 7;ння дарунавіру = 87;ри застосуванl= 5;і ритонавіру = 10; рекомендовk= 2;ному інтервалі застосуванl= 5;я приблизно 12 годин.

Якщ&= #1086; у пацієнта с= 087;остерігаєт&= #1100;ся блювання протягом 4 годин після прийому пре = 87;арату, слід якнайшвидшk= 7; прийняти наступну дозу лікарс = 00;кого засобу Дарунавір К = 56;КА з ритонавіроl= 4; під час вжив= 072;ння їжі. Якщо пацієнт блю = 08; більше ніж через 4 години післ = 03; прийому лік = 72;рського засобу, йому не потрібно приймати наступну дозу лікарс = 00;кого засобу Дарунавір КРКА з ритонавіроl= 4; до наступного запланованl= 6;го часу.

Особлиk= 4;і групи пацієнтів<= u>

= 055;ацієнти літнього вікуЩод&= #1086; цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому даруна = 74;ір слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю (див. розділи &= laquo;Фармакокін= ;етика» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

= 055;ацієнти із порушеннямl= 0; функції печ = 10;нки

Дар&= #1091;навір метаболізуn= 8;ться в печінці. Немає необхідносm= 0;і в коригуваннo= 0; дози пацієнтам і = 79; легкою (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) або помірно = 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю, однак таким пацієнтам слід застосовувk= 2;ти дарунавір з = 086;бережністю. Немає фармакокінk= 7;тичних даних щодо пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю. Тяжка печін = 82;ова недостатніl= 9;ть може призвести д = 86; збільшення концентрацo= 0;ї дарунавіру = 81; погіршення його профіл = 02; безпеки. Том= 091; дарунавір н = 77; слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) (див. розділи &= laquo;Фармакокін= ;етика», «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 055;ацієнти із порушеннямl= 0; функції нирок

Пац&= #1110;єнтам із порушеннямl= 0; функції нирок змінювати д = 86;зування дарунавіру/ = 88;итонавіру не потрібно. (див. розділи &= laquo;Фармакокін= ;етика» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Вагітність та післяпологl= 6;вий період

Для застосуванl= 5;я дарунавіру/ = 88;итонавіру під час вагітності та післяпологl= 6;вого періоду корекція до = 79;и не потрібна. Дарунавір/р = 80;тонавір не слід застосовувk= 2;ти в період вагітності, окрім випадків, ко= 083;и очікувана користь переважає потенційниl= 1; ризик (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

= 057;посіб застосуванl= 5;я

При&= #1081;мати лікарський засіб Дарун = 72;вір КРКА з низькою дозою ритон = 72;віру не пізніше ніж через 30 хвилин післ = 03; їди. Вид їжі не впливає на концентрацo= 0;ю дарунавіру = 74; плазмі кров = 10; (див. розділи &= laquo;Фармакокін= ;етика», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

 

= 044;іти

Діт&= #1103;м з масою тіла &l= t;40 кг не слід за&#= 1089;тосовувати дарунавір/р = 80;тонавір, оскільки дозування для цієї категорії н = 77; встановлен&= #1086; на достатні = 81; кількості пацієнтів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Дар&= #1091;навір/ритоl= 5;авір не слід застосовувk= 2;ти дітям віком = 076;о 12 років з міркувань б = 77;зпеки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Доз&= #1072; лікарськогl= 6; засобу Дарунавір КРКА та ритонавіру, розрахованk= 2; на масу тіла, наведена в таблиці 3.=

&= nbsp;

Передозува&= #1085;ня.

Від&= #1086;мості щодо досвід = 91; гострого передозуваl= 5;ня при застосуванl= 5;і дарунавіру = 79; низькою доз = 86;ю ритонавіру обмежені. Здорові добровольцo= 0; приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру = 91; вигляді роз = 95;ину для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я та до 1600 мг дар = 91;навіру у вигляді таблеток у комбінації = 79; ритонавіроl= 4;, при цьому побічні симптоматиm= 5;ні ефекти не спостерігаl= 3;ися.

Спе&= #1094;ифічний антидот при передозуваl= 5;ні дарунавіру невідомий. При передозуваl= 5;ні дарунавіроl= 4; слід проводити загальну підтримуючm= 1; терапію з моніторингl= 6;м основних фізіологічl= 5;их показників та спостережеl= 5;ням за клінічни = 84; станом пацієнта.

Оск&= #1110;льки дарунавір швидко зв’язуєтьсn= 3; з білками, діаліз не бу= 076;е ефективним при виведенні значної кіл = 00;кості активної речовини.

 

Побі= 095;ні реакції.

= Найчастіші побічні реакції – ді= 072;рея, нудота, висипання, головний біль та блюв= 072;ння. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра нирк = 86;ва недостатніl= 9;ть, інфаркт міокарда, си= 085;дром імунного відновленнn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія, остеонекроk= 9;, діарея, гепатит та пірексія. Ну= 076;ота поl= 4;ірної інтенсивноl= 9;ті частіше спостерігаl= 3;ася у нелікованиm= 3; пацієнтів.

= Перелік побічних реакцій (див. таблицю 4)<= /p>

= Побічні реакції згр = 91;повані за системам = 80; органів та частотою. У межах кожно = 11; категорії частоти побічні реа = 82;ції представлеl= 5;і у порядку зменшення серйозностo= 0;. Частота представлеl= 5;а нижче відповідно до таких кри= 090;еріїв: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та &l= t; 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та         =   < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); частота н = 77;відома (частота не може бути визначена з = 076;оступних даних).

= Таблиця 4

= Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у клінічних випробуванl= 5;ях з дарунавір/р = 80;тонавір та в післяреєстl= 8;аційний період

Систем= 072; органів/частота

Побічна реакція

Інфекц= 110;ї та інвазії

нечасто

герпес

З боку крові та лімфатично= 111; системи

нечасто

тромбоцито= 087;енія, нейтропені= 103;, анемія, лейк&= #1086;пенія

рідко

підвищення кількості еозинофілі= 074;

З боку імунної системи

нечасто

запальний синдром імунного відновленн= 103;, гіперчутли= 074;ість (до лікарськог= 086; засобу)

З боку ендокринно= 111; системи

нечасто

гіпотиреої= 076;изм, підвищення рівня тиреотропі= 085;у в крові

Поруше= 085;ня метаболізм= 091; та розлади харчування

часто

цукровий діабет, гіпертригл= 110;церидемія, гіперхолес= 090;еролемія, гіперліпід= 077;мія

нечасто

подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіпергліке= 084;ія, резистентн= 110;сть до інсуліну, зниження рівня ліпопротеї= 085;ів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегі= 076;рогенази у крові

З боку психіки

часто

безсоння

нечасто

депресія, дезорієнта= 094;ія, тривога, розлади сну, аномальні сни, нічні жа= хи, зниження лібідо

рідко

сплутаніст= 100; свідомості, емоційна нестабільн= 110;сть, неспокійни= 081; стан

З боку нервової системи

часто

головний біль, периферичн= 072; нейропатія, запамороче= 085;ня

нечасто

летаргія, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам’яті, сон&= #1083;ивість

рідко

синкопе, конвульсії, агевзія, порушення ритму фаз сну

З боку органів зору

нечасто

гіперемія кон’юнктив= 080;, сухість очей

рідко

розлади зору

З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

нечасто

вертиго

З боку серця

нечасто

інфаркт міокарда, стенокарді= 103;, подовження інтервалу QT, тахікардія

рідко

гострий інфаркт міокарда, синусова брадикарді= 103;, відчуття серцебиття

З боку судин

нечасто

артеріальн= 072; гіпертензі= 103;, припливи крові

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

нечасто

диспное, кашель, носова кровотеча, подразненн= 103; глотки

рідко

ринорея

З боку травної сис&#= 1090;еми

дуже часто

діарея

часто

блювання, нудота, біль у животі, підвищення &#= 1088;івня амілази крові, диспепсія, здуття живо&#= 1090;а, метеоризм

нечасто

панкреатит, гастрит, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, афтозний стоматит, позиви до блювання, сухість у ротовій порожнині, абдоміналь= 085;ий дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, оральна дизестезія

рідко

стоматит, блювання кров’ю, хейліт, сухість губ, обкладений язик

З боку п&= #1077;чінки та жовчовивід= 085;их шляхів

часто

підвищення рівня АЛТ

нечасто

гепатит, цитолітичн= 080;й гепатит, печінковий стеатоз, гепатомега= 083;ія, підвищення рівня транс&#= 1072;міназ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну крові, підви&= #1097;ення рівня лужної фосфатази, підвищення &#= 1088;івня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази

З боку шкіри та підшкірних тканин

часто

висипання (включаючи макульозні, макулопапу= 083;ьозні, папульозні, еритематоз= 085;і та свербляч&#= 1110; висипання), свербіж

нечасто

ангіоедема, генералізо= 074;ані висипання, алергічний дерматит, кропив’янк= 072;, екзема, ерит&= #1077;ма, гіпергідро= 079;, нічна пітливість, алопеція, акне, сухість шкіри, пігментаці= 103; нігтів

рідко

DRESS-синдром, синдром Стівенса–Д= 078;онсона, мультиформ= 085;а еритема, дерматит, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеро&= #1076;ерма

частота невідома

токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, гострий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз

З боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

нечасто

міалгія, остеонекро= 079;, спазми м’язів, м’язова слабкість, артралгія, біль у кінцівках, о&= #1089;теопороз, підвищення рівня креатинфос= 092;окінази крові

рідко

м’язово-ске&#= 1083;етна скутість, артрит, скутість суглобів

рідко

кристалічн= 072; нефропатія§

З боку сечовиділь= 085;ої системи

нечасто

гостра ниркова недостатні= 089;ть, ниркова нед&#= 1086;статність, нефролітіа= 079;, підвищення рівня креатиніну крові, протеїнурі= 103;, білірубіну= 088;ія, дизурія, ніктурія, полакіурія

рідко

зниження ниркового кліренсу креатиніну

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних за&#= 1083;оз

нечасто

еректильна дисфункція, гінекомаст= 110;я

Загаль= 085;і реакції та порушення у місці введе&#= 1085;ня

часто

астенія, стомлювані= 089;ть

нечасто

пірексія, біль у грудях, пери&= #1092;еричний набряк, нездужання, відчуття жа&#= 1088;у, роздратова= 085;ість, біль

рідко

озноб, аномальні відчуття, ксероз

§ В= 080;явлена у післяреєстl= 8;аційний період побічна реа = 82;ція.

= Опис окремих побічних реакцій

Висипання

= Висипання виникали ві = 76; легкого до помірного ступеня тяжкості (на= 081;частіше – протягом перших чотирьох тижнів лікування) т= 072; зникали при продовженнo= 0; лікування. У випадку появи тяжки = 93; реакцій з боку шкіри д= 080;в. попередженl= 5;я у розділі «О= 089;обливості застосуванl= 5;я».

Показники метаболізмm= 1;

= Антиретровo= 0;русна терапія мож = 77; бути пов’язана з = 10; збільшенняl= 4; маси тіла, а також підвищенняl= 4; рівня ліпідів і глюкози у крові (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Порушення = 79; боку м’язової та сполучної т = 82;анини

= Повідомлялl= 6;ся про випадки підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази, міалгію, міо= 079;ит, рідко – про р&#= 1072;бдоміоліз при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; протеази, особливо у комбінації = 79; нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи.

= Особливим чином, випадки остеонекроk= 9;у були зареєстровk= 2;ні в пацієнтів із загально = 74;изнаними факторами ризику, а також у пацієнтів і = 79; прогресуючl= 6;ю ВІЛ-інфекці = 08;ю та/або при тр&#= 1080;валому впливі КАРТ. &#= 1063;астота таких випадків невідома (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Запальний синдром відновленнn= 3; імунітету

= У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з тяжкою імун = 85;ою недостатніl= 9;тю на початку проведення = 50;АРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматl= 0;чні або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. За= 092;іксовано також аутоі = 84;унні порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит), однак періо = 76; розвитку таких порушень більш варіабельнl= 0;й та можливий через тривалий ча = 89; після почат = 82;у лікування (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Кровотечі = 91; пацієнтів і = 79; гемофілією

= Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів і = 79; гемофілією, які отримували антиретровo= 0;русні інгібітори протеази (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

= Діти

= Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.=

= Інші особливі категорії пацієнтів<= /span>

Пацієнти і = 79; хронічним г = 77;патитом В та С

= У таких пацієнтів частіше підвищувавl= 9;я рівень трансамінаk= 9; печінки на початку та під час лікування, н= 110;ж у пацієнтів без хронічн = 86;го вірусного гепатиту (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

= Повідомленl= 5;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідо= млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має в= 072;жливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua=

 

Термін придатностo= 0;.

3 роки. Після першого відкриття ф = 83;акона препарат можна застосовувk= 2;ти протягом 3 місяців.

&n= bsp;

У= мови зберігання.

Збер= ;ігати флакон щільно закритим дл = 03; захисту від дії вологи. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.<= /o:p>

 

 

Упаковl= 2;а.

По 30 таблето = 82; у флаконі з поліетиленm= 1; високої щільності з поліпропілk= 7;новою кришкою, що закручуєтьl= 9;я, із захистом від відкриваннn= 3; дітьми; по 2 флакони у картонній коробці.

 

Категоl= 8;ія відпуску.

За рецептом.=

 

Виl= 8;обник.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

 

= 052;ісцезнаход&= #1078;ення виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

= 064;мар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

------=_NextPart_01DA3726.34A2A450 Content-Location: file:///C:/6A0BD261/UA171590102_631A.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA3726.34A2A450 Content-Location: file:///C:/6A0BD261/UA171590102_631A.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA3726.34A2A450 Content-Location: file:///C:/6A0BD261/UA171590102_631A.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DA3726.34A2A450 Content-Location: file:///C:/6A0BD261/UA171590102_631A.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA3726.34A2A450 Content-Location: file:///C:/6A0BD261/UA171590102_631A.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

 

PAGE 

&nb= sp;

1

 

 

------=_NextPart_01DA3726.34A2A450 Content-Location: file:///C:/6A0BD261/UA171590102_631A.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA3726.34A2A450--