ІНСТРУКЦІЯ<= /o:p>

для медичного застосування лікар= ського засобу

ПАМІФОС

(PAMIFOS)

Склад:=

діюча речовина: pamidronic acid;

1 мл концентрату містить динатрію памідронату 3 мг, що відповідає 2,527 мг памідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: = прозорий безбарвний розчин без видимих частинок.

Фармакотерапевтична група. =

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ M05B A03.<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'>=

Фармакол= огічні властивості.

Фармакод= инаміка.

Динатрію памідронат – активна речовина препарату Памі= фос – є сильнодіючим інгібітором резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв’язок з кристалами гідроксіапа= титу кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in= <= span lang=3DEN-US style=3D'color:black;mso-ansi-language:EN-US'>vitro= . Вважається, що й in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може пояснюватися зв’язуванням памідронату з мінеральними речовинами. Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини та їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію ці= єї тканини. Припускають, що домінуючим механізмом дії бісфосфонатів, які вступ= ають у зв’язок з кістковою тканиною як <= /i>in vitro, так і in vivo, є їх локальний і прямий антирезорбтивний вплив. Гіперкальціємія може призводити до зменшення об’єму позаклітинної рідини і зниження швидкості клубочкової ниркової фільтрації. Паміфос, зменшуючи вираженість гіперкальціємії, підвищує швидкість клубочкової фільтрації, що у більшості хворих супроводжується зниженням початкового підвищеного рівня креатиніну в сироватці крові.

Результати клінічних досліджень застосування Паміфосу хворим із кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою показали, = що препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовле= ного ураженням кісток.

У випадках коли Паміфос застосовували у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відзнача= лося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крім того, було відзначено= , що у випадках, коли мала місце рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом Паміфосу відзначалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.=

Пацієнти із хворобою Педжета, яка характеризується місцевим підвищенням кісткової резорбції і формування змін у кістковій тканині, добре реагували = на лікування Паміфосом. Клінічна та біохімічна ремісія захворювання була продемонстрована на кістках сцинтиграфії, яка зменшує сечовий гідроксипролі= н та лужну фосфатазу у сироватці крові, а також симптоматичне поліпшення.=

Фармакокінетика.

Загальні властивості.<= /span> Памідронат має високу споріднені= сть із кальцифікованими тканинами.                        У період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму твар= ин не відзначалось. Тому кальцифіковані тканини вважаються «місцем уявної елімінації» памідронату.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовуєть= ся шляхом внутрішньовенних інфузій. За визначенням, після завершення інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрація пам= ідронату в плазмі крові швидко збільшується, а в кі= нці інфузії так само швидко знижується. Уявний період напіврозпаду памідронату у плазмі крові становить 0,8 години. Тому рівноваж= ні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2-3 годи= н. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі крові становить приблизно 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату у процентному вираженні, що затримується= в організмі після введення кожної дози препарату, у людей і тварин одна= кова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об’ємом цієї тканини, а залежить винятково від сумарної дози введеного препарату. Зв’язування циркулюючого памідронату з білками плазми крові відн= осно незначне (приблизно 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення.<= /i> Вважається, що памідронат не заз= нає біотрансформації при виведенні. Після внутрішньовенного введення приблизно 20-55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незмінному стані. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий ча= с (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (у процентно= му вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (у межах 15-180 мг), ні від швидкості інфузії (у межах 1,25-60 мг/годину).= Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напіввиведення становлять відповідно 1,6 і 27 годин. Загальний плазмовий кліренс становить приблизно = 180 мл/хв, а нирковий кліренс – 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окре= мих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Паміфосу щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як= на метаболічному рівні, так і на рівні зв’язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну <30 мл/хв) середнє значення площі= під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сеч= ею знижується зі зниженням кліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функц= ії нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів із порушеннями функції нирок і без= порушень функції нирок. При застосуванні Паміфосу для лікування хворих із порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно. =

Клінічні характеристики.

Показання.=

Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:

-      =    метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характе= ру) і мієломна хвороба (множинна мієлома) III стадії;

-      =    гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;

-      =    хвороба Педжета.

Протипоказання.

= -      =    Гіперчутливість до динатрію памідронату або до інших бісфосфонатів чи до будь-яких компонентів препарату.

= -      =    Застосування у період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування <= /span>лікарського засобу Паміфос із протипухлинними засобами, які= часто застосовуються, не супроводжувалося будь-якою значущою взаємодією.

Одно= часне застосування інших бісфосфонатів, антигіперкальцемічних засобів та кальцитоніну може призвести до гіпокальціємії з відповідними клінічними симптомами (парестезія, тетанія, артеріальна гіпотензія).

Не застосовувати одночасно з іншими бісфосфонатами.

При комбінованому застосуванні Паміфосу і кальцитоніну у хворих із вираженою гіперкальціємією відзначався синергізм дії, що призводило до більш значного зниження концентрації кальцію у сироватці крові. Обережність необхідна при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратам= и. У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції може бути збільшеним, = якщо препарат застосовувати у комбінації з талідомідом. Оскільки памідронат зв’язується з кістковою тканиною, теоретично він м= оже перешкоджати проведенню сцинтиграфічного дослідження кісткової тканини. Слі= д з обережністю застосовувати памідронат у комбінації з антиангіогенними препаратами, оскільки у пацієнтів, які одночасно лікувалися цими препаратами, спостерігалося збільшення частоти випадків остеонекрозу щелепи (ОНЩ)= .

=

Особливості застосування.

-       Паміфос призначений тільки для внутрішньовенного застосування.

-       Готовий розчин застосовувати негайно після розведення.

-       Паміфос містить 0,= 65 ммоль натрію у максимальній дозі 90 мг. Це слід враховувати пацієнтам, яким потрібно контролювати вміст натрію в їжі.

<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'>-      = Не застосовувати препарат з іншими бісфосфонатами, оскільки наслідки такого комбінованого лікування не вивчали.=

-&nb= sp;      Судоми можуть вини= кати у пацієнтів із гіперк= альціємією (зумовленою злоякісними пухлинами), яким вводили інші електроліти.

Основні

Препарат Паміфос не слід вводити внутрішньовенно струминно, а тільки шляхом повільної внутрішньовенної інфузії після попереднього розведення. Перед застосуванням препарату Паміфос 3 мг/мл пацієнті= в необхідно обстежити, щоб переконатися, що вони мають достатню кількість рідини в організмі. Це особливо важливо для пацієнтів, які отримують діуретики. Дуже важливо на початку лікування гіперкальціє= мії, що спровокована пухлиною, проведення внутрішньовенної регідратації для відновлення діурезу. Пацієнти повинні мати достатню кількість рід= ини в організмі перед і протягом усього лікування натрію памідронатом, але гіпергідратації слід уникати. З початку проведення = терапії препаратом Паміфос необхідно контролювати стандартні метаболічні параметри<= /span>, вклю= чаючи концентрацію кальцію і фосфатів у сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопаратиреозу.<= /span>

У деяких пацієнтів= з гіперкальціємією, зумовленою злоякісними пухлинами, були спровоковані випадки судом через зміни в електролітному скл= аді, пов’язані з цим захворюванням і<= /span>з його ефективним лікуванням.

У пацієнтів із захворюваннями серця, особливо у людей літнього віку, введення розчину натрію хлориду, = що використовується для приготування інфузійного розчину, може спровоку= вати серцеву недостатність (гостру лівошлуночкову або хронічну). Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричиняти розвиток цього ускладнення.

Пацієнтам з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією сл= ід регулярно проводити гематологічні дослідження. Безпека та ефективність з= астосування памідронату динатрію = для дітей та підлітків не встановлені.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Ниркова недостатність=

Були повідомлення про = порушення функції нирок (включаючи ниркову недостатність) через тривале застосування Паміфосу пацієнтам із множинною мієломою. Бісфосфонати, у тому числі й Паміфос, пов’язують з токсичним впливом на нирки, який проявляється= порушенням функції нирок і потенційною нирковою недостатністю. У пацієнтів після прийому початкової або одноразової = дози препарату можливе порушення функції нирок, яке прогресуватиме до ниркової недостатності й діалізу. Препарат виділяється нирками у незміненому вигляді, тому ризик негативних ниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Препарат не слід призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, – гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, коли користь від лікування переважає потенційний ризик. Оскільки стосовно тяжкої ниркової недостатності наявні тільки обмежені фармакокінетичні дані, рекомендацій щодо доз препарату для = цієї популяції пацієнтів надати не можна. Через ризик порушення функції нирок, яке, можливо, прогресуватиме до нирков= ої недостатності, одноразова доза препарату не повинна перевищувати 90 мг, рекомендується також дотримуватися нео= бхідної швидкості введення. Як і при застосуванні і= нших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки крові до введення кожної дози препарату. У пацієнтів, яким протягом тривалого часу часто проводять інфузії Паміфосу, особливо у тих випадках, коли в них є супутні захворювання нирок = або відзначається схильність до ураження нирок унаслідок основного захворювання (наприклад, при мієломній хворобі і/або гіперкальціємії, зумовленій злоякіс= ними пухлинами), необхідно періодично оцінювати функцію нирок (використовуючи результати стандартних лабораторних аналізів і клінічні дані). Ця рекоменда= ція випливає з повідомлень про можливість порушення функції нирок (навіть до розвитку ниркової недостатності) під час тривалого лікування Паміфосом пацієнтів із мієломн= ою хворобою. Однак, оскільки у цих випадках відзначалося також прогресування основного захворювання і/або супутніх захворювань нирок, характер причинно-наслідкового зв’язку між порушенням функції нирок і застосуванням Паміфосу залишився нез’ясованим. = Пацієнти, які отримували інфузії Паміфосу для лікування кісткових метастазів а= бо мієломи, повинні утриматися від подальшого прийому препарату, якщо функція нирок порушилася. Інфузії Паміфосу не можна застосовувати одночасно з іншими бісфосфонатами, тому що їх загальний вплив не вивчався.

Печінкова недостатність

Оскільки немає даних щодо застосування препарату пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю, конкретні рекомендації щодо д= оз препарату для цієї популяції пацієнтів відсутні.

Добавки кальцію і вітаміну D

У разі відсутнос= ті гіп= еркальціємії у пацієнтів з літичними метастаз= ами кісток або множинною мієломою і в пацієнтів із хворобою Педжета, можливий р= изик виникнення дефіциту кальцію або вітаміну D; необхідно застосовувати перорально кальцій і вітамін D, щоб мінімізувати ризик гіпокальціємії у та= ких пацієнтів.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

У клінічних випробуваннях= і в= постмаркетинговий період повідомлялося про ОНЩ у пацієнтів, які отримували памідронат. Початок лікування/новий курс лікування слід відкласти для хворих з незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин у порожнині рота, за винятком випадків невідкладних станів. У пацієнтів із<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'> суп= утніми факторами ризику до лікування бі= сфосфонатами доцільно провести стоматологічне обстеження із застосуванням профілактичних стоматологічних процедур та зробити індивідуальну оцінку співвідношення ризик/користь.
Оцінюючи ризик розвитку ОНЩ, слід враховувати такі фактори ризику:

-      =     активність бісфосфонатів (високий ризик у разі застосування сильнодіючих шлях введення (високий ризик при парентеральному введенні) і = накопичена доза бісфосфонатів;

-          рак, патологічні стани (наприклад, анемія, коагулопатії, інфекція), куріння;

-          супутня терапія: , інгібітори ангіогенезу, променева терапія шиї і голови, кортикостероїди;

-          стоматологічні захворювання в анамнезі<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'= >, погана гігієна порожнини рота, , інвазивні стоматологічні процедури (наприклад, видалення зубів), а також погане припасування

Під час лікування<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'> Паміфосом (3 мг/мл) всім пацієнтам рекомендує= ться підтримувати належну гігієну порожнини рота, проходити регулярні огляди у стоматолога і негайно п= овідомляти про появу таких симптомів, як рухливість зубів, біль або припухлість, незагойні виразки або виділення. У той же час інвазивні стоматологічні<= /span> процедури слід проводити тільки після<= /span> ретельного обстеження, уникаючи контак= ту з памідроновою кислотою. Якщо у пацієнтів під час терапії бісфосфонатами розвивається остеонекроз щелепи, стоматологічна хірургія може погіршити= стан. Але не існує даних про те, що припинення терапії бісфосфонатами зменшує риз= ик остеонекрозу щелепи у пацієнтів, які потребують проведення стомат= ологічних процедур. Випадки остеонекрозу (насамперед щелепи) були зареєстровані у пацієнтів, які лікува= лися бісфосфонатами, також спостерігалися ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість звітів посилається на онкохворих, яким видаляли зуби= чи проводили іншу щелепну хірургію. Імовірність остеонекрозу щелепи збільшуєть= ся при наявності факторів ризику, включаючи діагноз рак, супровідної терапії (наприклад, хіміотерапія, радіотерапія, терапія кортикостероїдами) та супут= ніх захворювань (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекція, попередні захворюва= ння ротової порожнини). Хоча причина не може бути визначена, краще уникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися. Ведення пацієнта, у якого розвинувся остеонекроз щелепи,= слід здійснювати у тісній співпраці із стоматологом або хірургом-стоматологом із досвідом лікування остеонекрозу щ= елепи. Лікування памідроновою кислотою слід тимчасово припинити до поліпшення стану і пом’якшення факторів ризику, якщо це = можливо.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Про остеонекроз зовнішнього слухового проходу повідомлялося, в основному, у зв’язку з тривалою терапією бісфосфонатами. Фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають застосування стероїду й хіміотерапії та місцеві<= /span> фактори ризику, такі як інфекції або травми. <= /span>Імов= ірність остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід враховувати у хворих, які отримую= ть бісфосфонати і звертаються з симптомами з боку вуха, в тому числі із симптомами хронічних інфекцій вуха.

М’язово-скелетний біль

У постмаркетингових спостереженнях було зареєстровано виражений біль у кістках, суглобах і/або м’язах, який іноді призводив до непрацездатності у пацієнтів, які приймали бісфосфонати, у тому числі інфузії Паміфос. Однак такі повідомлення були нечастими= . Час до появи симптомів після початку прийому препарату варіює від кількох д= іб до кількох місяців. У більшості пацієнтів ці симптоми зникали після припине= ння лікування. У частини пацієнтів виникав рецидив симптомів після того, як у с= хему лікування включали ті самі препарати або інші бісфосфонати.

Атипові перело= ми стегнової кістки

Атипові підвертельні і діафізарні переломи стегнової кістки відзначалися при терапії бісфосфонатами, насамперед у пацієнтів, які отримують тривале лікування остеопо= розу. Ці поперечні або короткі косі переломи можуть відбуватися у будь-якому місці вздовж стегна. Дані переломи мають місце після мінімальних травм або ж нетравматичних переломів, при цьому деякі пацієнти відчувають біль у стегні= чи в паховій ділянці, часто даний перелом має видимі риси стресового перелому, після кількох тижнів – кількох місяців вони перетворюються у перелом стегна. Переломи часто двобічні, тому контралате= ральна стегнова кістка повинна бути досліджена у пацієнтів, які лікуються бісфосфо= натами, які зазнали стегнових переломів. Також повідомлялося про погане загоєння цих переломів. Слід розглянути рішення про припинення бісфосфонатної терапії у хворих, в яких підозрюють виникнення атипових переломів стегнової кістки, враховуючи стан пацієнта, на основі індивідуальної оцінки ризику-користі. П= ід час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про будь-який біл= ь у ділянці стегна або паху, кожен пацієнт із такими симптомами повинен бути обстежений на наявність неповного перелому с= тегнової кістки.

&= nbsp;

Застос= ування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не слід засто= совувати у період вагітності, за винятком випадків гіперкальціємії, що є небезпечними для життя. Жінки, які проходять курс лікування препаратом Паміфос, у період лактації повинні відмовитися від годування дитини груддю. Жінки репродуктивного= віку повинні застосовувати високоефективні контрацептивн= і засоби у період лікування.

=

Здатні= сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід застерігати пацієнтів, що після інфузії Паміфосу зрідка можуть розвинутися сонливість і/або запаморочення. У таких випадках рекомендується відмовитися від керування автотранспортом, іншими потенційно= небезпечними механізмами або від діяльності, що може стати небезпечною внаслідок зниження швидкості реакції пацієнта.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Паміфос не мо= жна вводити внутрішньовенно струминно.

Концентрат для інфузій= перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кал= ьцію (наприклад, 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози). Концен= трація Паміфосу в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Отрима= ний внаслідок цього розчин Паміфосу вводити внутрішньовенно повільно шляхом інфузії. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/годину (1 мг/хв). Зазвичай дозу Паміфосу, що стано= вить 90 мг і міститься у 250 мл інфузійного розчину, вводять протягом 2 годин. Для пацієнтів із мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій= злоякісними пухлинами, не рекомендується перевищувати дозу Паміфосу, що становить 90 мг= , і вводити її у 500 мл інфузійного розчину більше 4 годин. Щоб звести до мінім= уму реакції у місці інфузії препарату, ін’єкційну голку необхідно акуратно встановити у просвіті вени відносно великого діаметра. Динатрію памідронат слід застосовувати= під наглядом лікаря, який має в розпорядженні обладнан= ня для моніторингу клінічних та біохімічних ефектів. Пацієнтам, які лікуються Паміфосом = 3 мг/мл, слід надати інструкцію для медичного застосування препарату.

Використовувати лише свіжоприготований та прозорий ро= зчин.

З мікробіологічної точки зору продукт необхідно використати негайно. <= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'>Якщо не застосувати йо= го негайно, термін зберігання та умови зберігання під час застосування є відповідальністю користувача і зазвичай не перевищують 24 годин при темпера= турі від 2‒8 °C, за винятком випадків, коли розведення відбувається в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

= Після розведення в 5 % розчині глюкози або в 0,9 % розчині натрію хлори= ду хімічна та фізична стабільність при використанні була продемонстрована прот= ягом 96 годин при 25 °C.

&nb= sp;

Метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Паміфос слід застосовувати у дозі 90 мг у вигляді одноразових інфузій= , які проводити кожні              4 тижн= і. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують хіміотер= апію з тритижневими інтервалами, Паміфос у дозі 90 мг також можна застосовувати з тритижневими інтервалами.

Показання

Зразок лікування

Розчин для інфузій,=

мг/мл

Швидкість інфузії, мг/год=

Метастази у кістках=

90 мг/2 години

кожні 4 тижні

90/250

45

Множинна мієлома

90 мг/4 години

кожні 4 тижні

90/500

22,5

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосу= вання Паміфосу або у процес= і терапії рекомендуєт= ься провести регідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлорид= у. Сумарна доза Паміфосу, яка застосовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних щодо                                          невідкоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Паміфосу можна застосовувати і для тих зна= чень рівня кальцію, які відкориговані після регідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Початковий рівень ка= льцію у крові

Рекомендована сумарн= а доза

препарату (мг)

Концентрація препарату у розчині, мг/мл<= /span>

Максимальна швидкість інфузії, мг/год

(ммоль/л)=

(мг %)

Не більше 3

Не більше 12

15-30

30/125

22,5

3-3,5

12-14

30-60

30/125

60/250

22,5

3,5-4

14-16

60-90

60/250

90/500

22,5

Понад 4

більше 16=

90=

90/500

22,5

Сумарну дозу Паміфосу = можна ввести як протягом одноразової інфузії, так і за допомогою кількох інфузій,= що здійснюються протягом 2-4 послідовних днів. Максимальна курсова доза препар= ату                 (і для першого, і для нас= тупних курсів лікування) становить 90 мг. Підвищення дози не посилює терапевтичного ефекту. Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові зазвичай спостерігається через 24-48 годин після введення Памі= фосу, а нормалізація цього показника – протягом 3-7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у крові в межах вказаного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату. Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. При відновленні гіперкальціємії слід проводити повторні курси введення Паміфосу. Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості кур= сів введення препарату ефективність Паміфосу може знижуватися.

Хвороба Педжета.

Рекомендований курс лі= кування становить у сумарній дозі від 180 до 210 мг, які слід вводити в одиничних дозах або 30 мг 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів поспіль, або 6= 0 мг кожні 2 тижні протягом 6 тижнів. Досвід застосування на даний час показує, = що будь-які легкі і скороминущі побічні ефекти зазвичай виникають після першої дози. Тому при використанні уніфікованих доз 60 мг рекомендується розпочина= ти лікування з початкової дози 30 мг з подальшим застосува= нням 60 мг раз на 2 тижні (загальна доза становить<= span style=3D'color:black'> 210 мг). Кожна доза 30 мг або 60 мг повинна бути роз= ведена в 125 мл або 250 мл 0,9 % розчину хлориду натрію відповідно, швидкість введ= ення не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Цей курс або підвищені рівні дозування відповідно до тяжкості захворювання, аж до максимальної загальної дози 360 мг (у вигляді розділених доз 60 мг), можна повторювати кожні 6 місяців до досягнення ремісії захворювання, і якщо відбувається рецидив.

Застосування для лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.=

Препарат не слід засто= совувати для лікування хворих із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатині= ну <30 мл/хв), за винятком випадків, що несуть загрозу для                                              життя, – гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат є вищим за потенційний ризик. Як і при застосуванні інших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки крові до введення кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках або множин= ною мієломою, які отримують лікарський засіб= Паміфос, потрібно припинити терапію, якщо є ознаки порушення функції нирок, доки функція нирок не повернеться на 10 = % до початкового значення. Ці рекомендації ґрунтуються на клінічних дослідженнях= , у яких порушення функції нирок визначалося= таким чином:

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     у пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну – підвищення на 0,5 мг/= мл;

<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'>-      =     у пацієнтів з відхиленим від норми початковим рівнем креатиніну – підви= щення на 1,0 мг/дл.

Фармакокінетичні дослі= дження, які проводили у пацієнтів з пухлинами, з нормальною чи зниженою функцією ни= рок, показали, що регулювання дози не потрібне при станах від незначного (кліренс креатиніну 61-90 мл/хв) до помірного порушення = функції нирок (кліренс креатиніну
30-60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно
20-22 мг/год).<= /o:p>

Застосування для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Фармакокінетичні дослі= дження показали, що пацієнта= м із порушеннями функції печінки від незначного до помірного сту= пеня тяжкості корекція дози препарату не потрібна. Динатрію памідронат не досліджували у пацієнтів з тяжкими пору= шеннями функції печінки, тому рекомендацій щодо застосування препарату цим пацієнтам немає.

=

Діти.<= o:p>

= Безпека та ефективність застосування препарату дітям невідомі, тому не слід признач= ати Паміфос цій категорії пацієнтів.

Передозування.

Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, які отримали дозу препара= ту, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознаки гіпокальціємії (парестезії, тет= анія та артеріальна гіпотензія) можуть бути усунені інфузією кальцію глюконату.<= o:p>

Побічні реакції.

Побічні реакції на препарат Паміфос зазвичай слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомна гіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1-2 °С), що зазвичай розвиваються у перші 48 годин пі= сля інфузії препарату. Пропасниця, як правило, минає самостійно і не потребує лікування. Гострі грипоподібні реакції зазвич= ай розвиваються тільки з першою інфузією памідронату. Місцеві запалення м’яких тканин у м= ісці введення відбуваються час= то (≥1/100, <1/10),= особливо при введенні високих доз.

В одному з клінічних випробувань порівнювалися побічні реакції при застосуванні золедронату
(4 мг) та памідронату (90 мг); кількість мерехтінь передсердь була вищою в групі, яка приймала памідронат (12/556, 2,2 %), порівняно з дослідною групо= ю, яка приймала золедронат (3/563, 0,5 %). Такий факт був виявлений при клінічних випробуваннях, у яких брали участь пацієнти з постменопаузним остеопорозом. Група пацієнтів, яка приймала золедронову кислоту (5 мг), мала вищий рівень мерехтіння передсердя порівняно з плацебо (1,3 % проти 0,6 %). Механізм виникнення мерехтінь передсердь невідомий.

У постмаркетингових спостереженнях були зареєстровані такі реакції: атипові підвертельні і діафізарні переломи стегнової кістки (побічна реакція лікарських засобів класу бісфосфонатів).

Критерії оцінки частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/= 100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена).

Інфекції: дуже часто - реактива= ція Herpes simplex і Herpes <= span lang=3DEN-US style=3D'color:black;mso-ansi-language:EN-US'>zoster.

З боку крові: часто - анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія; дуже рідко - лейкопенія.=

З боку імунної системи= : нечасто - алергічні р= еакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, ангіоневротичний наб= ряк; дуже рідко - анафілактичний шок.

З боку центральної нер= вової системи: часто - симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія, м’язові спазми), голов= ний біль, безсоння, сонливість; нечасто - судоми, збудження, запаморочення, летаргія; дуже рідко - сплутаність свідомості, зорові галюцинації.

З боку органів зору: часто - кон’юнктивіт;= нечасто - увеїт (ірит, іридоцикліт); дуже рідко - склерит, епісклерит, ксантопсія; частота невідома - орбітальне запалення.

З боку серцево-судинно= ї системи: часто - артеріальна гіпертензія; нечасто - артеріальна гіпотензія; дуже рідко - лівошлуночкова недостатність (задишка, набряк легенів) або застійна серцева недостатність (набряки) внаслідок гіперволемії; частота невідома - фібриляція передсердь.=

З боку <= /span>дихальної системи, грудної клітки та середостіння: дуже рідко - гострий респіраторний дистрес-синдром, інтер= стиціальне захворювання легенів.

З боку шлунково-кишков= ого тракту: часто - нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит; нечас= то - диспепсія.

З боку шкіри: часто - висипання; не= часто - свербіж.

З боку скелетно-м’язов= ої системи: часто - транзиторний біль у кістках, артралгія, міалгія;                    нечасто - м’язові спаз= ми; рідко - атипові підвертельні та діафізарні переломи стегнової кістки;                     дуже рідко - остеонек= роз зовнішнього слухового проходу (побічна реакція, притаманна класу бісфосфона= тів); частота невідома - остеонекроз щелепи.

З боку нирок: нечасто - гостра нирк= ова недостатність; рідко - фокально-сегментарний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром; дуже рідко - ускладнення вже наявних захворювань нирок, гематурія, розлади ниркових канал= ьців, тубулоінтерстиціальний нефрит, гломерулонефропатія.

Загальні порушення: дуже часто - пропасни= ця і грипоподібні симптоми, що рідко супроводжуються нездужанням, ознобом, відчу= ттям підвищення втомлюваності і припливами; часто - реакції у місці введення препарату (біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлеб= іт),   генералізований біль;<= /span>

Біохімічні розлади: дуже часто - гіпокальціємія, гіпофосфатемія; ч= асто - гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові; нечасто - зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентра= ції сечовини у сироватці крові; дуже рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Остеонекроз щелепи

Випадки остеонекрозу (щелепи) були зареєстровані, в основному, в онкологічних хворих, які лікувалися препаратами, що пригнічують резорбцію кісток, такими як Паміфос 3 мг/мл. Більшість із цих пацієнтів також отримували хіміотерапію <= span class=3Dhps>і кортикостероїди і мали ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієл= іт. Більшість звітів посилається на онкохворих, яким видаляли зуби ч= и проводили іншу щелепну хірургію.

Випадки остеонекрозу щелепи, в основі яких лежать пух= лини (прогресуючий рак молочної залози, множинна мієлома), зустрічаються частіше= .
Звітність про<= u> під= озрювані небажані реакції

Звітність про підозрювані= неб= ажані реакції лікарського засобу після отримання реєстраційного статусу має важливе значення. Це = дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення<= /span> користі/ризику лікарського засобу. Лікарі = просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції (подробиці = нижче).

=

Термін придатності. <= /b>= 4 роки.

=

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Концентрат не потр= ебує особливих умов зберігання.

=

Несумісність.<= /i>

Не слід змішувати препарат разом з іншими бісфосфонат= ами, а також використовувати для приготування розчину препарати, що містять каль= цій.

Упаковка. По 5 м= л, 10 мл, 20 мл, 30 мл у флаконі № 1. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bo= ld'>За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепар= ате мбХ, Німеччина.

Medac Gesellschaft = fur klinische Spezialpraparate= m.b.H., Germany.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяль= ності.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина.

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.

ІНСТРУКЦІЯ<= /o:p>

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Застосування для лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.=

Застосування для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

=

Початковий рівень ка= льцію у крові	Рекомендована сумарн= а доза препарату (мг)	Концентрація препарату у розчині, мг/мл<= /span>	Максимальна швидкість інфузії, мг/год
(ммоль/л)=	(мг %)
Не більше 3	Не більше 12	15-30	30/125	22,5
3-3,5	12-14	30-60	30/125 60/250	22,5
3,5-4	14-16	60-90	60/250 90/500	22,5
Понад 4	більше 16=	90=	90/500	22,5