ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарсь= кого засобу

СИНКОПА

(SYNCOPA)

Склад:

діюча речовина: перампанел;

1 таблетка містить 6 мг або 8 мг перампанелу= ;

доп= оміжні речовини: лактоза, моногідрат; гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена; целюлоза мікрокристалічна; повідон; магнію стеарат;

сум= іш для покриття: титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь (макрогол), гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.<= o:p>

Основні фізико-хімічні властивості:

- таблетки по 6 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, круглої форми, двоопуклі;

- таблетки по 8 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, біло-рожевого кольо= ру, круглої форми, двоопуклі.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Інші протиепілептичні засоби. Перампан= ел. Код АТХ N03A X22.

Фармакологічні властивості<= /i>

Фармакодинаміка

Механізм дії

Перампанел є перши= м у своєму класі селективним неконкурентним антагоністом іонотропних α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонат-(АМРА)-глутаматних рецепторів на постсинаптичних нейронах. Глутамат — головний збудливий нейромедіатор у центральній нервовій системі (ЦНС), що відіграє важливу рол= ь у патогенезі низки неврологічних захворювань, спричинених перезбудженням нейронів. Вважається, що активація АМРА-рецепторів глутаматом відповідає за найшвидшу синаптичну передачу збудження в головному мозку.

У дослідженнях in vitro перампанел не конкурував= з АМРА за зв’язування з АМРА-рецептором, проте він витіснявся зі зв’язування неконкурентними антагоністами АМРА-рецепторів. Це свідчить про те, що перампанел є неконкурентним антагоністом АМРА-рецепторів.=

У дослідженнях in vitro перампанел інгібував індуковане AMPA (але не NMDA [N-метил-D-аспартат]) збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію. Перампанел значно подовжував латентний період у АМРА-індукованої моделі епілептичного нападу = in vivo.

Точний механізм розвитку протисудомного ефекту перампанелу у людини підлягає подальшому вивченню.

Фармакодинамічні ефекти

На основі зведених даних трьох досліджень ефективності при парціальних епілептичних нападах бу= ло проведено аналіз фармакокінетики та фармакодинаміки перампанелу. Також було проведено аналіз фармакокінетики та фармакодинаміки перампанелу на основі д= аних дослідження ефективності при первинно генералізованих тоніко-клонічних напа= дах. Згідно з результатами двох аналізів, вплив перампанелу корелює зі зниженням частоти нападів.

Вплив на психомоторні функції. Перампа= нел у дозах 8 мг і 12 мг при одноразовому і багаторазовому прийомі дозозалежно погіршував психомоторні функ= ції у здорових добровольців. Вплив перампанелу = на такі складні психомоторні функції, як здатність керувати автомобілем, посилювався прийомом алкоголю. Характеристики психомоторних функцій поверталися до вихідних значень протягом 2 тижнів піс= ля припинення прийому перампанелу.

Вплив на когнітивну функцію. У дослідженні за участю здорових добровольців для оцінки впливу перампанелу на увагу і пам’ять за допомогою серії стандартних тестів жодного впливу перампанелу як при одноразовому, так і при багаторазовому прийомі в дозах до 12 мг/добу виявлено не було.

У плацебоконтрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів-підлітк= ів, у групі перампанелу не спостерігалося суттєвих змін у когнітивних здібностях = відповідно до Global Cognition Score [загальний когнітивний показник] (Cognitive Drug Research [когнітивні дослідження л= іків], CDR) порівняно з групою плацебо. У відкритому подовженому дослідженні не спостерігалося жодних суттєвих змін у показниках CDR після 52 тижнів лікува= ння перампанелом (див. підрозділ «Педіатрична популяція» нижче).

У відкритому неконтрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів-дітей, після додаткової терапії перампанелом не спостерігалося жодних клінічно важливих = змін у когнітивних здібностях порівняно з початковим рівнем, виміряним за ABNAS = [Attention-Based Neuropsychological Assessment System — Система нейропсихологічної оцінки на основі уваги] (див. підрозділ «Педіатрична популяція» нижче).

Вплив на настрій та швидкість реакції на зовнішній вплив. Швидкість реакції на зовні= шній вплив (збудливість) у здорових добровольців, які отримували перампанел у до= зах від 4 до 12 мг/добу, дозозалежно знижувалася.

Настрій погіршився= тільки після дозування 12 мг/добу. Зміни в настрої були незначними і відображали загальне зниження пильності.

Багаторазовий прий= ом перампанелу в дозі 12 мг/добу також посилював вплив алкоголю на пильність і швидкість реакції на зовнішній вплив, а також підвищував вираженість роздратованості, сплутаності свідомості і депресії за результатами 5-бальної шкали оцінки профілю емоційного стану.

Вплив на електрофізіологічні властивості сер= ця. Перампанел не подовжував інтервал QTc при застосуванні в добових доз= ах до 12 мг/добу і не мав дозозалежного чи клінічно важливого впливу на тривалість комплексу QRS.

Клінічна ефективність і безпека

Парціальні епілептичні напади. Ефективність перампанелу при парціальних нападах була встановлена в трьох рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих багатоцентрових дослідженнях додаткової терапії протягом 19 тижнів за участю дорослих і підлітків. Пацієнти мали парціальні напади, із вторинною генералізацією або= без неї, що не контролювалися належним чином за допомогою одного-трьох супутніх протиепілептичних препаратів (ПЕП). Протягом 6-тижневого базового періоду паці= єнти повинні були мати більше п’яти нападів, період без нападів не повинен був п= еревищувати 25 днів. У цих трьох дослідженнях пацієнти мали середню тривалість епілепсії приблизно 21,06 року. Від 85,3 до 89,1 % пацієнтів одночасно приймали = два або три протиепілептичні препарати з одночасною стимуляцією блудного нерва = чи без.

У двох дослідженнях (дослідження 304 і 305) порівнювали дози перампанелу 8 мг і 12 мг= на добу з плацебо, а у третьому дослідженні (дослідження 306) порівнювали дози перампанелу 2 мг, 4 мг і 8 мг на добу з плацебо. У всіх = трьох дослідженнях після 6-тижневого базового періоду, що= передував рандомізації та був потрібен для встановлення вихідної частоти епілептичних нападів, пацієнти були рандомізовані для отримання відповідно підібраних до= з. Під час періоду титрування в усіх трьох дослідженнях лікування розпочинали з дози 2 мг/добу та збільшували щотижня по 2 мг/добу = до досягнення цільової дози. Пацієнти, у яких спостерігалися нестерпні побічні явища, могли залишатися на тій самій дозі або зменшити дозу до такої, що ра= ніше добре переносилася. У всіх трьох дослідженнях за періодом підбору д= ози слідував період підтримувальної терапії, який = тривав 13 тижнів і протягом якого пацієнти мали отримувати постійну дозу перампане= лу.

Згідно з об’єднаними результатами трьох досліджень, частка 50 % відповіді становила 19 % у групі плацебо, 29 % — для дози 4 мг, 35 % —= для дози 8 мг та 35 % — для дози 12 мг. Статистично значущий вплив на зниж= ення частоти нападів протягом 28 днів (від базового періоду до періоду лікування) порівняно з групою плацебо спостерігався при лікуванні перампанелом у дозах 4 мг/добу (дослідження 306), 8 мг/добу (дослідження 304, 305 і 306) і = 12 мг/добу (дослідження 304 і 305). Частка 50 % відповіді в групах застосування 4 мг, 8 мг і 12 мг перампанелу ста= новила відповідно 23,0 %, 31,5 % і 30,0 % у разі поєднання перампанелу з протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, і 33,3 %, 46,5 = % і 50,0 % у разі поєднання перампанелу з протиепілептичними препаратами, які не індукують ферменти. Ці дослідження показують, що перампанел при застосуванн= і один раз на добу в дозах від 4 до 12 мг як додаткової терапії був значно ефективніший, ніж плацебо.

Дані плацебоконтрольованих досліджень демонструють, що покращення контр= олю над нападами спостерігається при застосуванні перампанелу в дозі 4 мг один = раз на добу і збільшується у разі підвищення дози до 8 мг/добу. При збільшенні добової дози до 12 мг не спостерігалося додаткового підвищення ефективності препарату порівняно з дозою 8 мг для всієї популяції пацієнтів. Підвищ= ення ефективності перампанелу в дозі 12 мг відзначалося тільки у пацієнтів,= у яких не було відповіді на дозу 8 мг. Клінічно значуще зниження частоти напа= дів порівняно з плацебо спостерігалося вже на другому тижні після досягнення добово= ї дози 4 мг.

Від 1,7 до 5,8 % пацієнтів, які приймали перампанел у клінічних дослідженнях, позбулися нападів протягом 3-місячного періоду підтримки порівняно з 0–1,0 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Відкрите продовжене дослідження. = 97 % пацієнтів з парціальними нападами, які завершили участь у рандоміз= ованому дослідженні, були включені до відкритого продовженого дослідження (n =3D 11= 86). Пацієнти з рандомізованого дослідження були переведені на перампанел протяг= ом 16 тижнів з наступним довгостроковим періодом підтримки (≥ 1 рік). Середня добова доза становила 10,05 мг.

Первинно генералізовані тоніко-клонічні напа= ди. Ефективність перампанелу як додатк= ової терапії первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів була встановлена в ході багатоцентрового рандомізованого подвійно сліпого плацебоконтрольовано= го дослідження (дослідження 332) <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>у пацієнтів віком від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією. До дослідження бу= ли залучені пацієнти, які приймали стабільні дози від 1 до 3 протиепілептичних препаратів (ПЕП) і мали принаймні 3 первинно генералізовані тоніко-клонічні напади протягом 8-тижневого базового періоду. Популяція налічувала 164 пацієн= ти (перампанел N =3D 82, плацебо N =3D 82). Підбір дози до цільового значення 8 мг на добу або до найвищої переносимої дози проходив протягом 4 тижнів. Підтримувальний період становив 13 тижнів на рівні останньої досягнутої дози наприкінці періоду титрування. Загальний період лікування становив 17 тижнів. Досліджуваний препарат приймали один раз на д= обу.

Частка 50 % відповіді при первинно генералізованих тоніко-клонічних нападах протягом періоду підтримки була значно вищою в групі перампанелу (58= ,0 %), ніж у групі плацебо (35,8 %), P =3D 0,0059. 50 % відповідь була у= 22,2 % пацієнтів, які приймали перампанел у комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, і у 69,4 % пацієнтів, яким перампанел застосовували у комбінації з протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Кількість пацієнтів, які приймали перампанел і протиепілептичні лікарські засоби, що індукують ферменти, була невеликою (n =3D 9)= . Зниження медіани частоти первин= но генералізованих тоніко-клонічних нападів за 28 днів протягом періодів титрування та підтрим= увальної терапії (комбінованої) проти попередньої рандомізації було більшим у групі = застосування перампанелу (–76,5 %), ніж у групі плацебо (–38,4 %), P < 0,00= 01. Протягом 3 місяців підтримувального періоду 30,9 % (25/81) пацієнтів, = які приймали перампанел у клінічних дослідженнях, позбулися первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів порівняно з 12,3 % (10/81) пацієнтів, які отримували плацебо= .

Інші підтипи ідіопатичного генералізованого нападу. Ефективність і безпека перампанелу у пацієнтів з міоклонічними судомами не встановлені. Наявних да= них недостатньо, щоб зробити якісь висновки.

Ефективність перампанелу при лікуванні абсансів не була доведена.

Серед пацієнтів із первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами (дослідження 332), які також мали супутні міоклонічні напади, звільнення від нападів було досягнут= о у 16,7 % (4/24) пацієнтів, які приймали перампанел, порівняно з 13,0 % (3/23)= у групі плацебо. Серед пацієнтів із супутніми абсансами судоми зникли у 22,2 % (6/27) пацієнтів, які приймали перампанел, порівняно з 12,1 % (4/33) пацієн= тів, які приймали плацебо. Звільнення від усіх нападів було досягнуто у 23,5 % (19/81) пацієнтів, які застосовували перампанел, порівняно з 4,9 % (4/81) пацієнтів, які отримували плацебо.

Відкрите продовжене дослідження. = Зі 140 пацієнтів, які завершили основне дослідження (дослідження 332), 114 пацієнтів (81,4 %) увійшли до фази продовження. Пацієнти з рандомізованого дослідження були переведені на перампанел протягом 6 тижнів з наступним довгостроковим періодом підтримки (≥ 1 рік). У фазі продовження = 73,7 % (84/114) пацієнтів отримували модальну добову дозу перампанелу понад 4–8 мг/добу, а 16,7 % (19/114) — модальну добову дозу більшу ніж 8–12 мг/добу. Зменшення частоти первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів принайм= ні на 50 % спостерігалося у 65,9 % (29/44) пацієнтів після 1 року лікування під час фази продовження (порівняно з вихідною частотою нападів, = до застосування перампанелу). Ці результати узгоджувалися з даними щодо відсоткової зміни частоти нападів і показали, що 50 % пацієнтів із первинно= генералізованими тоніко-клонічними нападами були загалом стабільними протягом приблизно від 26 тижнів до кінця другого року. Подібні результати були отримані, коли всі напади та абсанси порівняно з міоклонічними нападами були оцінені з час= ом.

Перехід на монотерапію. У ретроспективному дослідженні клінічної практики 51 пацієнт з епілепсією, який отримував перампанел як додаткову терапію, перейшов на монотерапію перампанелом. У більшості цих пацієнтів в анамнезі були парціал= ьні напади. З них 14 пацієнтів (27 %) повернулися до додаткової терапії протягом наступних місяців. Тридцять чотири (34) пацієнти були під наглядом= протягом щонайменше 6 місяців, із них 24 пацієнти (71 %) залишалися на монотера= пії перампанелом щонайменше 6 місяців. За десятьма (10) пацієнтами спостерігали щонайменше 18 місяців, із них 3 пацієнти (30 %) залишалися на монотерапії перампанелом щонайменше 18 місяців.=

Педіатрична популяція

Європейське агентс= тво з лікарських засобів відстрочило зобов’язання подати результати досліджень перампанелу в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції з резистен= тною до лікування епілепсією (синдроми епілепсії, пов’язані з локалізацією та ві= ком) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У трьох базових подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях III фази брали участь 143 підлітки віком= від 12 до 18 років. Результати, отримані у підлітків, були схожі з результатами дорослих пацієнтів.

У дослідженні 332 брали участь 22 підлітки в= іком від 12 до 18 років. Отримані дані у підлітків були подібними до результатів, отриманих у дорослій популяції.

19-тижневе рандомізоване подвійно сліпе плацебоконтрольоване дослідження з відкритою ф= азою продовження (дослідження 235) було проведено для оцінки короткочасного впли= ву перампанелу як додаткової терапії (цільовий діапазон доз від 8 до 12 мг один раз на добу) на когнітивні функції у 133 пацієнтів-підлітків віком від= 12 до 18 років з неконтрольованими належним чином парціальними нападами (перампанел n =3D 85, плацебо n =3D 48). Когнітивні фун= кції оцінювали за допомогою загального когнітивного t-показника [Global Cognition t-Score] системи CDR, який об’єднує 5 категорій: силу уваги, безперервність уваги, якість епізодичної вторинної пам’яті, якість робочої пам’яті та швидкість пам’яті. Середня змі= на (стандартне відхилення [СВ]) t-показника CDR від вихідного рівня до кінця подвійно сліп= ого лікування (19 тижнів) становила 1,1 (7,14) у групі плацебо та –1,0 (8,86) у групі перампанелу, із середньою різницею між групами лікування за методом найменших квадратів (95 % ДІ [довірчий інтервал]) –2,2 (–5,2; 0,8). Не було статистично значущої різниці між групами лікування (р =3D 0,145).= t-показники CDR у групах плацебо та перампанелу становили 41,2 (10,7) і 40,8 (13,0) відповідно на початковому рівні. Для пацієнтів, які отримували перампанел у відкритій фазі продовження (n =3D 112), середня зміна (СВ) від вихідного рівня до кінця відкритого лікування (52 тижні) t-показника CDR становила –1,0 (9,91). Це не було статистично значущим (р =3D 0,9= 6). Після 52 тижнів лікування перампанелом (n =3D 114) не спостерігалося жодного впливу на ріст кісток. Не було виявлено впливу на ма= су тіла, зріст і статевий розвиток після 104 тижнів лікування (n =3D = ;114).

Відкрите неконтрольоване дослідження (дослідження 311) було проведено для оцінки співвідношення експозиція-ефективність перампанелу як додаткової терапії у 180 пацієнтів віком від 4 до 11 років= з неконтрольованими належним чином парціальними або первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами. Дози титрувалися прот= ягом 11 тижнів до цільової дози 8 мг/добу чи максимальної переносимої дози (не більше 12 мг/добу) — для пацієнтів, які не приймали супутні протиепілептичні препарати, що індукують CYP3A (карбамазепін, окскарбазепін, еслікарбазепін і фенітоїн), або до цільової дози 12 мг/= добу чи максимальної переносимої дози= (не більше 16 мг/добу) — для пацієнтів, які одночасно приймали протиепілептичний = препарат, що індукує CYP3A. Доза перампанелу, досягнута наприкінці титрування, підтримувалася протягом 12 тижнів (загалом 23 тижні впливу) після завершення основного дослідження. Пацієнти, які вступили у фазу продовження, отримували лікування протягом додаткових 29 тижнів із загальною тривалістю впливу 52&n= bsp;тижні.

Серед пацієнтів із парціальними нападами (n =3D 148) зміна медіани частоти нападів за 28 днів, частка= щонайменше 50 % відповіді та частка пацієнтів без нападів після 23 тижнів лікування перампанелом становили –40,1 %, 46,6 % (n =3D 69/148) і 11,5 % (n =3D 17/148) відповідно щодо парціальних нападів загалом. Вплив лікування на зниження медіани частоти нападів (40–52 тижні: n =3D = ;108 пацієнтів, –69,4 %), показник 50 % відповіді
(40–52 тижні: 62,0 %, n =3D 67/108) і частка пацієнтів без нападів (40= –52 тижні: 13,0 %, n =3D 14/108) були стійким після 52 тижнів лікуван= ня перампанелом.

У підгрупі пацієнт= ів із парціальними нападами та вторинно генералізованими нападами (n =3D 54 пацієнти) відповідні значення становили –58,7 %, 64,8 % (n =3D 35/54) і 18,5 % (n =3D 10/54). Вплив лікування на зниження медіани частоти нападів (40–52 тижні: n =3D 41 пацієнт, = –73,8 %), показник 50 % відповіді (40–52 тижні: 80,5 %, n =3D 33/41) і частку пацієнт= ів без нападів (40–52 тижні: 24,4 %, n =3D 10/41) був стійким після 52 т= ижнів лікування перампанелом.

Серед пацієнтів із первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами (n =3D 22, 19 пацієнтів віком 7 — <12 років і 3 пацієнти віком 4 — <7 років) зміна медіани частоти нападів за 28 днів, частка щонайменше= 50 % відповіді та частка пацієнтів без на= падів становили –69,2 %, 63,6 % (n =3D 14/22) і 54,5 % (n =3D 12/22) відповідно. Вплив лікування на зниження медіани час= тоти нападів (40–52 тижні: n =3D 13, –100,0 %), показник 50 % відповіді (40–52 тижні: 61,5 %, n =3D 8/13) і частку па= цієнтів без нападів (40–52 тижні: 38,5 %, n =3D = ;5/13) зберігався після 52 тижнів лікування перампанелом. Ці результати слід оціню= вати обережно, оскільки кількість пацієнтів дуже мала.

Подібні результати були отримані в підгрупі пацієнтів із первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами ідіопатичної генералізованої епілепсії (n =3D 19, 17 пацієнтів віком 7 — <12 років і 2 пацієнтів= віком 4 — <7 років); відповідні значення становили 56,5 %, 63,2 % (n =3D 12/19) = і 52,6 <= /span>% (n =3D 10/19). Вплив лікування на зниження медіани часто= ти нападів (тижні 40–52: n =3D 11, –100,0 %), частку 50 % відповіді (тижні 40–52: 54,5= <= /span>%,
n =3D 6/11) і частку пацієнтів без нападів (40–52 тижні: 36,4 %, n =3D 4/11) зберігався після 52 тижнів лікування перампанелом. Ці результати слід оцінювати обережно, оскільки кількість пацієнтів дуже мала.

Фармакокінетика

Фармакокінетику перампанелу вивчали у здорових дорослих добровольців (віком від
18 до 79 років), дорослих, підлітків та дітей з парціальними нападами та первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами, дорослих із хворобою Паркінсона, дорослих із діабетичною нейропатією, дорослих із розсіяним склерозом, а також у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Абсорбція

Перампанел швидко всмоктується після перорального прийому без ознак вираженого метаболізму «першого проходження».

Суспензія перампан= елу для перорального застосування біоеквівалентна таблеткам перампанелу, прийня= тим натщесерце, при застосуванні однакових доз у міліграмах. Коли ці лікарські форми застосовували в одноразовій дозі 12 мг разом із їжею з високим вмістом жиру, пероральна суспензія перампанелу досягала еквівалентної AUC0–∞ і приблизно на 23 % нижчої C_max із 2-годинною затримкою часу досягнення максимальної експозиції (t_max) порівняно з таблетками= . Проте популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував, що за змодельованих = умов рівноважного стану C_max і AUC_{(0–24 год)} суспензії для перорального застосування перампанелу відповідали таким показникам таблетов= аної форми як натще, так і після їди.

При одночасному застосуванні з їжею з високим вмістом жиру C_max і AUC_0–W=
34; одноразової дози 12 мг суспензії для перорального застосування перампанелу = були приблизно на 22 % і 13 % відповідно нижчими порівняно з прийомом натще.

Розподіл

Дані досліджень in vitro показують, що перампанел приблизно на 95 % зв’язується з білками плазми крові.

In vitro було показано, що перампанел не є ні субстратом, ні значимим інгібітором транспортних пептидів органічних аніонів (OATP) 1B1 і 1B3, переносників органічних аніонів (OAT) 1, 2, 3 і 4, переносників органічних катіонів (OCT) 1, 2 і 3, а також
Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Біотрансформація

Перампанел екстенс= ивно метаболізується шляхом первинного окиснення та подальшого глюкуронування. М= етаболізм перампанелу опосередковується головним чином ізоферментами CYP3A, відповідн= о до результатів клінічних досліджень за участю здорових добровольців, яким ввод= или перампанел, мічений радіоактивним ізотопом, і досліджень in vitro з використанням рекомбінантних CYP людини та мікросом печінки людини.

Після застосування перампанелу, міченого радіоактивним ізотопом, у плазмі крові виявляли лише слідові кількості метаболітів перампанелу.

Елімінація

Після прийому дози міченого радіоактивним ізотопом перампанелу вісьмома здоровими добровольцями літнього віку 30 % радіоакти= вної мітки виявляли в сечі і 70 % — у калі. Виділена радіоактивна мітка являла= собою, головним чином, суміш окиснених та кон’югованих метаболітів. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу зведених да= них 19 досліджень І фази середній t_½ перампанелу становив 105 годин. При одноча= сному застосуванні в комбінації із сильним індуктором CYP3A карбамазепіном середній t_½ становив 25 годин.

Лінійність / нелінійність

У популяційному фармакокінетичному аналізі на основі зведених даних двадцяти досліджень І ф= ази за участю здорових добровольців, які отримували перампанел від 0,2 до 36&nb= sp;мг у вигляді одноразової або багаторазової дози, одного дослідження ІІ фази і п’яти досліджень ІІІ фази за участю пацієнтів із парціальними нападами, які отримували перампанел від 2 до 16 мг/добу, та двох досліджень ІІІ фази= за участю пацієнтів із первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами, я= кі отримували перампанел у дозах від
2 до 14 мг/добу, було виявлено лінійну залежність між дозою і концентрацією перампанелу в плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю. = Фармакокінетику перампанелу після прийому одноразової дози 1 мг оцінювали у 12 пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірно= го ступеня (класи А та B за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно з 12 здоровими добр= овольцями з відповідними популяційними характеристиками. Середній уявний кліренс незв’язаного перампанелу у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого сту= пеня становив 188 мл/хв проти 338 мл/хв у здорових добровольців, а у пацієнтів з печінковою недостатністю помірного ступеня становив 120 мл= /хв проти 392 мл/хв у здорових добровольців. T_1/2у пацієнтів з печінковою недостатністю був подовжений: при легкому ступені — до 306 годин проти 125 годин у здорових добровольців, при помірному ступені — до 295 годин проти 139 годин у здорових добровольців.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетику перампанелу у паці= єнтів із нирковою недостатністю окремо не вивчали. Перампанел елімінується майже виключно шляхом утворення метаболітів з подальшою їх швидкою екскрецією. У плазмі крові виявляють лише слідові кількості метаболітів перампанелу. Згід= но з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з парціа= льними нападами та кліренсом креатиніну в діапазоні від 39= до 160 мл/хв, які отримували під час плацебоконтрольованих досліджень перампанел у дозах до 12 мг/добу, кліренс креатиніну не впл= ивав на кліренс перампанелу. У пацієнтів із первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами, які отримували перампанел у дозі до 8 мг/добу під час плацебоконтрольовано= го клінічного дослідження, вихідний кліренс креатиніну не впливав на кліренс перампанелу.

Стать. Згідно з результатами популяційного фармакок= інетичного аналізу, у пацієнтів із парціальними нападами, які отримували перампанел у дозах до 12 мг/добу, і пацієнтів= із первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами, які отримували перамп= анел у дозах до 8 мг/добу під час плацебоконтрольованих клінічних досліджен= ь, кліренс перампанелу у жінок (0,54 л/год) був на 18 % нижче, ніж у чоловіків (0,66 л/год).

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).= У популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів із парціальни= ми нападами (віком від 12 до 74 років) і первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами (віком від 12 до 58 років), які отримували перампанел до 8 мг або до 12 мг/добу під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень, не було виявлено істотного впливу віку на кліренс перампанелу. Вважається, що корекція дози для пацієнтів літнього віку не є необхідною (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти дитячого віку. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу на ос= нові зведених даних, у дітей віком від 4 до 11 років, пацієнтів-підлітків в= іком ≥ 12 років та дорослих кліренс перампанелу збільшувався зі збільшенням маси тіла. Тому дітям віком від 4 до 11 років з масою тіла < 30 кг потрібна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оцінка лікарських взаємодій in vitro

Інгібування ферментів, що метаболізують ліка= рські засоби. У мікросомах печінки людини перампанел (у концентрації 30 мкмоль/л) чинив слабку інгібувальну дію на CYP2C8 та UGT1A9 серед основних печінкових ферментів CYP і UGT.

Індукція ферментів, що метаболізують лікарсь= кі засоби. Порівняно= з контрольними препаратами (включно з фенобарбіталом і рифампіцином) було виявлено, що перампанел слабко індукує CYP2B6 (у концентрації 30 мкмоль/л) і CYP3A4/5 (у концентрації не менше 3 мкмоль/л) серед основних печінкових ферментів CYP і UGT культивованих гепатоцитів людини.

Клінічні характеристики

Показання

Перампанел показаний як додаткове лікування:

- парціальних нападів у пацієнтів з епіл= епсією віком від 4 років (з масою тіла ≥ 30 кг) із вторинно генералізов= аними нападами або без них;

- первинно генералізованих тоніко-клоніч= них нападів у пацієнтів віком від 7 років (з масою тіла ≥ 30 кг) з ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Протипоказання

Гіперчутливість до діюч= ої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. роз= діл «Склад»).<= /o:p>

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій

Перампанел не вважається потужним індуктором= або інгібітором ферментів цитохрому Р450 або UGT (див. розділ «Фармакокінетика»).

Гормональні контрацептиви<= o:p>

У здорових жінок, які отримували 12 мг (але не 4 мг/добу або 8 мг/добу) протягом 21 доби одночасно з комбінованим пероральним контрацептивом, перампанел знижував експозицію левоноргестрелу (середні значення C_max і AUC зменшувалися на 40 %). Перампанел у доз= і 12 мг не впливав на AUC етинілестрадіолу, тоді як C_max знижувалася = на 18 %. Таким чином, слід враховувати можливість зниження ефективності гормональних контрацептивів, що містять прогестаген, для жінок, які потребу= ють перампанел у дозі 12 мг/добу, і слід використовувати додатковий надійн= ий метод контрацепції (внутрішньоматкова спіраль (ВМС), презерватив) (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Взаємодія між перампанелом та іншими протиепілептичними лікарськими засобами

Потенційні взаємод= ії між перампанелом та іншими протиепілептичними препаратами (ПЕП) оцінювалися= в клінічних дослідженнях. Популяційний фармакокінетичний аналіз трьох об’єдна= них досліджень ІІІ фази за участю підлітків і дорослих пацієнтів з парціальними нападами оцінював вплив перампанелу (в дозах до 12 мг один раз на добу= ) на фармакокінетику інших протиепілептичних препаратів. В іншому популяційному фармакокінетичному аналізі об’єднаних даних двадцяти досліджень І фази за участю здорових добровольців із застосуванням перампанелу до 36 мг, а також одного дослідження ІІ фази та шести досліджень ІІІ фази у дітей, підлітків і дорослих із парціальними або первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами із застосуванням перампанелу до 16 мг один = раз на добу оцінювали вплив супутніх протиепілептичних препаратів на кліренс перампанелу. Вплив цих взаємодій на середню рівноважну концентрацію підсумо= вано в таблиці нижче.

ПЕП, що застосовується сумісно

Вплив ПЕП на концентрацію перампанелу

Вплив перампанелу на концентрацію ПЕП

Карбамазепін

Зниження у 3 раз= и

Зниження менше, = ніж на 10 %

Клобазам

Не впливає<= /o:p>

Зниження менше, = ніж на 10 %

Клоназепам<= /o:p>

Не впливає<= /o:p>

Не впливає<= /o:p>

Ламотриджин=

Не впливає<= /o:p>

Зниження менше, = ніж на 10 %

Леветирацетам

Не впливає<= /o:p>

Не впливає<= /o:p>

Окскарбазепін

Зниження у 2 раз= и

Збільшення на 35= % *

Фенобарбітал

Не впливає<= /o:p>

Не впливає<= /o:p>

Фенітоїн

Зниження у 2 раз= и

Не впливає<= /o:p>

Топірамат

Зниження на 20 %=

Не впливає<= /o:p>

Вальпроєва кисло= та

Не впливає<= /o:p>

Зниження менше, = ніж на 10 %

Зонісамід

Не впливає<= /o:p>

Не впливає<= /o:p>

* Без урахування активного метаболіту моногідроксикарбазепіну.<= /o:p>

Згідно з результат= ами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів із парціальними на= падами та пацієнтів із первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами, загал= ьний кліренс перампанелу підвищувався при одночасному застосуванні з карбамазепі= ном (у 3 рази) та фенітоїном або окскарбазепіном (у 2 рази), які є відомими індукторами ферментів метаболізму (див. розділ «Фармакокінетика»). Цей ефект слід брати до уваги та контролювати під час додавання або вилучення цих протиепілептичних препаратів із схеми лікування пацієнта. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбітал, топірамат, зонісамід, клобазам, ламотриджин і вальпроєва кислота не впливали клінічно значущим чином на кліренс перампане= лу.

За результатами по= пуляційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів із парціальними нападами перампанел= не впливав клінічно значущим чином на кліренс клоназепаму, леветирацетаму, фенобарбіталу, фенітоїну, топірамату, зонісаміду, карбамазепіну, клобазаму, ламотриджину та вальпроєвої кислоти при найвищій дозі перампанелу (12 мг/добу).

Встановлено, що перампанел знижує кліренс окскарбазепіну на 26 %. Окскарбазепін швидко метаболізується цитозольною редуктазою до активного метаболіту моногідроксикарбазепіну. Вплив перампанелу на концентрацію моногідроксикарбазепіну невідомий.

Перампанел титруют= ь до досягнення клінічного ефекту незалежно від інших супутніх протиепілептичних засобів.

Вплив перампанелу на субстрати CYP3A

У здорових добровольців перампанел (6 мг один раз на добу протягом 20 днів) зменшував = AUC мідазоламу на 13 %. Не можна виключити більшого зниження експозиції мідазол= аму (або інших чутливих субстратів CYP3A) у разі прийому більш високих доз перампанелу.

Вплив індукторів цитохрому Р450 на фармакокінетику перампанелу<= /o:p>

Очікується, що пот= ужні індуктори ізоферментів цитохрому Р450, такі як рифампіцин і звіробій, знижуватимуть концентрацію перампанелу, і не виключається можливість підвищ= ення плазмових концентрацій реактивних метаболітів у їх присутності. Показано, що фелбамат знижує концентрацію деяких лікарських засобів, а також може знижув= ати концентрацію перампанелу.

Вплив інгібіторів цитохрому Р450 на фармакокінетику перампанелу=

У здорових добровольців прийом кетоконазолу (в дозі 400 мг один раз на добу протягом 10 днів), який є інгібітором ізоферменту CYP3A4, збільшував AUC перампанелу на 20 % і подовжував період напіввиведення перампанелу на 15 % (67,8 години проти 58,4 години). Посилення ефекту не можна виключити, коли перампанел застосовують з іншим інгібітором CYP3A з довшим періодом напіввиведення, ніж у кетоконазолу, або коли інгібітор застосовують протягом більш тривалого періоду лікування.

Леводопа

У здорових добровольців прийом перампанелу (в дозі 4 мг один раз на добу протягом 19 днів) не впливав на C_max або AUC леводопи.

Алкоголь

Вплив перампанелу = на уважність та пильність, наприклад при керуванні автомобілем, був адитивним = або синергічним до впливу самого алкоголю, як було виявлено в дослідженні фармакодинамічної взаємодії у здорових добровольців. Багаторазове введення перампанелу в дозі 12 мг/добу підвищувало рівень роздратованості, сплутаності свідомості = та депресії за 5-бальною шкалою оцінки профілю стану настрою (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ці ефекти також можуть спостерігатися, коли перампанел = застосовують у комбінації з іншими депресантами ЦНС.

Педіатрична популяція

Дослідження лікарс= ької взаємодії проводилися лише у дорослих.

Згідно з результат= ами популяційного фармакокінетичного аналізу, у підлітків віком ≥ 12 років та дітей віком від 4 до 11 років не було помітних відмінностей порівн= яно з досліджуваною дорослою популяцією.

Особливості застосування

Суїцидальні думки

Повідомлялося про суїцидальні думки та поведінку у пацієнтів, які отримували протиепілептичні препарати за кількома показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень протиепілептичних лікарських засобів також показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього ризику невідомий, і наявні дані не виключають можливості підвищення ризику при застосуванні перампанелу.

Тому слід спостері= гати за пацієнтами (дітьми, підлітками і дорослими) щодо ознак суїцидальних думо= к та поведінки і, коли треба, розглянути можливість відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які їх доглядають) слід порадити звернутися до лікаря, якщо з’являться ознаки суїцидальних думок або поведінки.

Тяжкі шкірні побічні реакції

На тлі лікування перампанелом повідомлялося про т= яжкі шкірні побічні реакції, зокрема про медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) і синдром Стівенса — Джонсона, які мо= жуть бути небезпечними для життя або летальними (частота невідома; див. розділ «Побічні реакції»). П= ід час призначення лікування пацієнтів слід попередити про ознаки та симптоми й ув= ажно стежити за шкірними реакціями.=

Симптоми DRESS-синдрому включають, як правило, гарячку, висипання, пов’язані з ураженням інших систем органів, лімфаденопатію, порушення функц= ії печінки та еозинофілію. Важливо відзначити, що ранні прояви гіперчутливості, такі як гарячка або лімфаденопатія, можуть бути наявними, навіть якщо висип= не помітний.

Симптоми синдрому Стівенса — Джонсона включають, як правило, відшаруван= ня шкіри (епідермальний некроз/пухир) < 10 %, еритематозну шкіру (злиття), швидке прогресування, болючі атипові ураження, схожі на мішені, пурпурові плями з широким розповсюдженням або велику еритему (злиття), буль= озне / ерозивне ураження більше двох слизових оболонок.

Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці реакції, застосу= вання перампанелу слід негайно припинити та розглянути альтернативне лікування (у разі потреби).

Якщо у пацієнта розвинулася серйозна реакція, така як синдром Стівенса = — Джонсона або DRESS-синдром, на застосування перампанелу, лікування перампанелом не м= ожна відновлювати у цього пацієнта за будь-яких обставин.

Абсанс і міоклонічні напади

Абсанси та міоклонічні напади є двома поширеними типами генералізованих нападів, які часто виникають у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією. Відомо, що інші ПЕП можуть викликати або посилювати ці типи нападів. Пацієнти з міоклонічними нападами та абсансами повинні перебувати = під наглядом під час лікування перампанелом.

Порушення з боку нервової системи

Перампанел може спричиняти запаморочення та сонливість і, отже, впливат= и на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Гормональні контрацептиви

У дозах 12 мг/добу перампанел може знизити ефективність гормональних контрацептивів, що містять прогестаген; за таких обставин під час застосува= ння перампанелу рекомендується використання додаткових негормональних форм контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Падіння

Ймовірно, що існує підвищений ризик падінь, особливо у людей літнього в= іку; основна причина незрозуміла.

Агресія, психічні розлади

Повідомлялося про агресивну, ворожу та аномальну поведінку у пацієнтів,= які отримували терапію перампанелом. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували перампанел, агресія, гнів, дратівливість і психотичні розлади частіше спостерігалися при застосуванні вищих доз. Здебільшого вказані явища були або легкого, або середнього ступеня тяжкості, і пацієнти одужували спонтанно чи після коригування дози. Проте у деяких пацієнтів виникали думки про заподіяння шкоди іншим, фізичний напад або загрозливу поведінку (<1 = % в клінічних дослідженнях перампанелу). Також у пацієнтів з’являлися думки про вбивство. Пацієнтам і особам, які їх доглядають, слід рекомендувати негайно повідомити медичного працівника про значні зміни в настрої або моделях поведінки. Дозу перампанелу потрібно зменшити, якщо такі симптоми виникають= , і розглянути питання про припинення лікування, якщо симптоми є серйозними (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розвиток залежності

Слід бути обережними з пацієнтами із зловжив= анням психоактивними речовинами в анамнезі та спостерігати за пацієнтами щодо поя= ви симптомів зловживання перампанелом.

Супутній прийом протиепілептичних засобів, що індукують CYP 3A<= /o:p>

Частота відповіді після додавання перампанел= у у фіксованих дозах була нижчою, коли пацієнти отримували супутні протиепілепт= ичні препарати, що індукують фермент CYP3A (карбамазепін, фенітоїн, окскарбазепі= н), порівняно з частотою відповіді у пацієнтів, які одночасно отримували протиепілептичні препарати, що не індукують фермент CYP3A. Потрібно спостерігати за реакцією пацієнтів, коли вони переходять із супутніх неінду= кторних протиепілептичних лікарських засобів на лікарські засоби, що індукують ферменти, і навпаки. Залежно від індивідуальної клінічної відповіді та пере= носимості дозу мо= жна збільшувати або зменшувати на 2 мг за один раз (див. розділ «Спосіб застосу= вання та дози»).

Інші супутні (не протиепілептичні) лікарські засоби, що індукують або інгібують цитохром Р450

Під час додавання або вилучення індукторів та інгібіторів цитохрому Р450 слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо переносимості та клінічної відповіді, оскільки рівень перампанелу в плазмі крові може бути знижений або підвищений; може бути потрібне відповідне коригування дози перампанелу.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки гепатотоксичності (головним чином підвищення рівня печінкових ферментів) при застосуванні перампанелу в комбінації з іншими протиепілептичними засобами. Якщо спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів, слід розглянути можливість моніторингу функції печінки.

Непереносимість лактози=

Лікарський засіб містить лактозу, тому його = не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими= як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.

Застосування у період вагітності або годування груддю=

Контрацепція

Перампанел не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції, за винятком випадків, коли є нагальна потреба. Перампанел може знизити ефективність гормональних контрацептивів, що містять прогестаген. Тому рекомендується до= даткова негормональна форма контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Вагітність

Кількість даних щодо застосування перампанелу вагітним жінкам обмеже= на (менше 300 випадків). Дослідження на тваринах не виявили тератогенних ефектів= у щурів і кроликів, але ембріотоксичність спостерігалася у щурів при дозах, токсичних для материнського організму. Перампанел не рекомендується під час вагітності.

Грудне годування

Дослідження на щурах у період лактації показали екскрецію перампанел= у та його метаболітів у молоко. Невідомо, чи виділяється перампанел у грудне мол= око людини. Не можна виключити ризик для новонароджених / немовлят. Слід прийня= ти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії перампанелом, враховуючи користь від грудного вигодовування для дитини і користь терапії = для жінки.

Фертильність

У дослідженні фертильності у самок щурів спостерігалися подовжені та нерегулярні естральні цикли при застосуванні високих доз (30 мг/кг), однак = ці зміни не вплинули на фертильність і ранній ембріональний розвиток. Не було виявлено впливу на чоловічу фертильність. Вплив перампанелу на фертильність людини не встановлено.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами

Перампанел має помірний вплив на здатність керувати транспортними засоб= ами або працювати з іншими механізмами.

Перампанел може спричиняти запаморочення та сонливість і таким чином впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами, працювати зі складними механізмами або займатися ін= шими потенційно небезпечними видами діяльн= ості, доки не з’ясується= , чи впливає перампанел на їхню здатність до такої діяльності (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосуван= ня

Перампанел слід приймати перорально 1 раз/добу перед сном, незалежно від вживання їжі= (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетку слід проковтнути цілою, запиваючи склянкою води. Таблетку не можна розжовувати, подрібнювати або розламувати. Таблетку неможливо точно розділити, оскільки на ній немає лінії розлому.

Таблетки по 6 мг або 8 мг не можуть бути розподілені на частини, тому = у разі необхідності призначення перампанелу у дозі менше 2 мг необхідно скористати= ся іншим лікарським засобом з діючою речовиною перампанел, що дозволяє можливі= сть дозування перампанелу по 0,5 мг та 1 мг.=

Дозування

Дозу лікарського засобу потрібно підбирати залежно від індивідуальної клінічної відповіді пацієнта, щоб досягнути оптимального балансу між ефективністю і переносимістю.

Перампанел приймати внутрі= шньо один раз на день перед сном.

Лікар повинен призначити найбільш підходящу лікарську форму і дозування препарату відповідно до маси тіла та рекомендованої щоденної дози.=

Парціальні напади

Було показано, що перампанел в дозах від 4 до = 12 мг/добу ефективний у лікуванні парціальних нападів.

У таблиці нижче на= ведено рекомендовані дози для дорослих, підлітків та дітей віком від 4 років. Детальніше = див. під таблицею.=

=

=

Дорослі/підлітки (віком від 12 років)

Діти (4–11 років)

≥ 30 кг

Рекомендована початкова доза

2 мг/добу

2 мг/добу

Титрування (поступові кроки)

2 мг/добу<= o:p>

(з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )

2 мг/добу<= o:p>

(з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )

Рекомендована підтримувальна доза

4–8 мг/доб= у

4–8 мг/доб= у

Титрування (поступові кр= оки)

=

2 мг/добу<= o:p>

(з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )

2 мг/добу<= o:p>

(з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )

Рекомендована максимальна доза

12 мг/добу=

12 мг/добу=

Дорослі, підлітки віком ≥ 12 рокі= в

Прийом лікарського засобу слід розпочинати з дози 2 мг/добу. Дозу можна збільшувати залеж= но від клінічної відповіді та переносимості на 2 мг (щотижня або кожні 2 тижні залежно від періоду напіввиведення, див. нижче) до підтримувальної до= зи від 4 до 8 мг/добу. Залежно від індивідуальної клінічної відповіді та переносимості перампанелу в дозі 8 мг/добу можливе подальше збільшення дози препарату = до 12 мг/добу з кроком 2 мг/добу. Пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що не скорочують період напіввиведення перампанелу (див. розділ «Особливості застосування»), слід титрувати дозу перампанелу з інтервалом щонайменше 2 тижні. Пацієнтам, які одночасно прийм= ають лікарські засоби, що скорочують період напіввиведення перампанелу (див. роз= діл «Особливості застосування»), слід титрувати (збільшувати) дозу перампанелу з інтервалом щонайменше 1 тиждень.

Діти (віком від 4 до 11 років) з масою тіла ≥ 30 кг

Прийом лікарського засобу слід розпочинати з дози 2 мг/добу. Дозу можна збільшувати зале= жно від клінічної відповіді та переносимості на 2 мг (щотижня або кожні 2 тижні залежно від періоду напіввиведення, див. нижче) до підтримувальної до= зи від 4 до 8 мг/добу. Залежно від індивідуальної клінічної відповіді та переносимості перампанелу в дозі 8 мг/добу можливе подальше збільшення дози препарату до 12 мг/добу з кроком 2 мг/добу. Пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що не скорочують період напіввиведення перампанелу (див. розділ «Особливості застосування»), слід титрувати дозу перампанелу з інтервалом щонайменше 2 тижні. Пацієнтам, які одночасно прийм= ають лікарські засоби, що скорочують період напіввиведення перампанелу (див. роз= діл «Особливості застосування»), слід титрувати (збільшувати) дозу перампанелу з інтервалом щонайменше 1 тиждень.

Первинно генералізовані тоніко-клонічні напа= ди

Перампанел у дозах= до 8 мг/добу виявився ефективним при лікуванні первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

У таблиці нижче на= ведено рекомендовані дози для дорослих, підлітків та дітей віком від 7 років. Детальніше = див. під таблицею.=

Дорослі/підлітки (віком від 12 років)

Діти (7–11 рокі= в)

≥ 30 кг

Рекомендована початкова доза

2 мг/добу<= /o:p>

2 мг/добу<= /o:p>

Титрування (поступові кроки)

2 мг/добу<= o:p>

(з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=

2 мг/= добу

(з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=

Рекомендована підтримувальна доза

До 8 мг/до= бу

4–8 мг/добу

Титрування (поступові кроки)

2&nbs= p;мг/добу

= (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=

2 мг/добу<= /o:p>

(з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=

Рекомендована максимальна доза<= /span>

12 мг/добу=

12 мг/добу=

Дорослі, підлітки віком ≥ 12 років

Прийом лікарсь= кого засобу слід розпочинати з дози 2 мг/добу. Дозу можна збільшувати залежно від клінічної відповіді та переносимості на 2 мг (щотижня або кожні 2 тижні, залежно від періоду напіввиведення, див. нижче)= до підтримувальної дози до 8 мг/добу. Залежно від індивідуальної клінічної відповіді та переносимості перампанелу в дозі 8 мг/добу дозу можна збільшити до 12 мг/добу, що може бути ефективним для деяких пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що не скорочують період напіввиведення перампанелу (див. розділ «Особливості застосування»), слід титрувати дозу з інтервалом щонайм= енше 2 тижні. Пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що скорочують період напіввиведення перампанелу (див. розділ «Особливості застосування»), слід титрувати (збільшувати) дозу перампанелу з інтервалом щонайменше 1 тиж= день.

Діти (віком від 7 до 11 років) з масою тіла ≥ 30 кг

Прийом лікарсь= кого засобу слід розпочинати з дози 2 мг/добу. Дозу можна збільшувати залежно від клінічної відповіді та переносимості на 2 мг (щотиж= ня або кожні 2 тижні залежно від періоду напіввиведення, див. нижче) до підтримувальної дози від 4 до 8 мг/добу. Залежно від індивідуальної клінічної відповіді та переносимості перампанелу в дозі 8 мг/добу можливе подальше збільшення дози п= репарату до 12 мг/добу з кроком 2 мг/добу. Пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що не скорочують період напіввиведення перампан= елу (див. розділ «Особливості застосування»), слід титрувати дозу з інтервалом щонайменше 2 тижні. Пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що скорочують період напіввиведення перампанелу (див. розділ «Особливості застосування»), слід титрувати (збільшувати) дозу перампанелу з інтервалом щонайменше 1 тиждень.

Припинення лікування

Рекомендується припиняти прийом ліка= рського засобу поступово, щоб звести до мінімуму ймовірність підвищення частоти нап= адів. Однак, завдяки тривалому періоду напіввиведення та подальшому повільному зниженню концентрації перампанелу в плазмі крові, у разі крайньо= ї потреби прийом перампанелу можна припинити раптово.

Пропущені прийоми дози=

Один пропущений пр= ийом дози: оскільки перампанел має тривалий період напіввиведення, пацієнт повин= ен зачекати та прийняти наступну дозу за розкладом.

Якщо було пропущен= о прийом більше ніж 1 дози протягом часу, що не перевищує 5 періодів напіввивед= ення (3 тижні для пацієнтів, які не приймають протиепілептичні препарати, що індукують метаболізм перампанелу, 1 тиждень для пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати, що індукують метаболізм перампанелу, див. = розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути питання= про відновлення лікування з останнього рівня дози.

Якщо пацієнт не приймав перампанел упродовж часу, що перевищує 5 періодів напіввиведен= ня, рекомендується дотримуватися наведених вище рекомендацій щодо початкового дозування.

Застосування пацієнтам літнього віку (віком = від 65 років)

До клінічних дослі= джень перампанелу при епілепсії не було залучено достатню кількість пацієнтів вік= ом від 65 років, щоб визначити, чи відрізняється у них реакція від такої у пац= ієнтів молодшого віку. Аналіз даних про безпеку у 905 пацієнтів літнього віку, які отримували перампанел (у подвійно сліпих дослідженнях, проведених за показаннями, не пов’язаними з епілепсією), не виявив вікових відмінностей у профілі безпеки. Поряд із відсутністю вікової різниці в експозиції перампан= елу результати показують, що корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрі= бна. Проте перампанел слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку, враховуючи потенційну взаємодію з іншими лікарськими засобами у пацієнтів, = які приймають багато медикаментів (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок

Пацієнтам із легким порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із помірною або тяжкою нирковою недостатністю і пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі.

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки

Збільшення дози для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки має ґрунтуватися = на клінічній відповіді та переносимості. Пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки прийом можна розпочинати з 2 мг/добу. Паціє= нтам слід титрувати (збільшувати) дозу з кроком по 2 мг не частіше ніж кожні 2 т= ижні залежно від переносимості та ефективності.

Доза перампанелу д= ля пацієнтів із легким та помірним порушенням не повинна перевищувати 8 мг/доб= у.

Не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

<= /span>

Діти

Безпека та ефективність перампанелу ще не встановлені для дітей віко= м до 4 років за показанням парціальні напади і для дітей віком до 7 років за показанням первинно генералізовані тоніко-клонічні напади.

У даній лікарській формі лікарський засіб застосовують дітям з масою тіла ≥ 30 кг.<= o:p>

<= /span>

Передозування

Симптоми: повідомлялося про постмаркетингові випадки навмисного та випадкового передозування у пацієнтів-дітей при дозах перампанелу до 36 мг та у дорослих пацієнтів при дозах до 300 мг. Серед спостережуваних побічних реакцій були: зміна психічного стану, збудження, агресивна поведінка, кома = та пригнічений рівень свідомості. Пацієнти одужали без наслідків.

Ліку= вання: специфічного антидоту проти ефектів перампанелу немає.

Показано загальне підтримувальне лікування пацієнта, що включає моніторинг життєво важливих п= оказників і спостереження за клінічним станом пацієнта. Враховуючи тривалий період напіввиведення, ефекти, спричинені перампанелом, можуть бути подовженими. Ч= ерез низький нирковий кліренс перампанелу проведення спеціальних процедур, таких як форсований діурез, гемодіаліз або гемоперфузія, є малоефективним.=

Побічні реакції<= /i>

Короткий опис профілю безпеки

Серед 1639 пацієнт= ів з парціальними нападами, які отримували перампанел в усіх проведених контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях, 1147 приймали препарат протягом 6 місяців і 703 — довше 12 місяців.

У контрольованих та неконтрольованих дослідженнях за участю пацієнтів з первинно генералізовани= ми тоніко-клонічними нападами 114 пацієнтів отримували перампанел, з них 68 пацієнтів отримували лікування протягом 6 місяців і 36 пацієнтів — довше 12 місяців.

Побі= чні реакції, що призводили до виходу пацієнтів із досліджень

У контрольованих клінічних дослідженнях ІІІ фази за участю пацієнтів з парціальними нападами частота припинення лікування внаслідок побічної реакції становила 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) і 13,7 % (35/255) у рандомізованих пацієн= тів, які отримували перампанел у рекомендованих дозах 4 мг/добу, 8 мг/= добу та 12 мг/добу відповідно, та 1,4 % (6/442) у пацієнтів, які отримували плацебо.

Побічними реакціям= и, які найчастіше призводили до припинення лікування, були запаморочення та сонливість (з частото= ю більше 1 % і частіше у загальній групі перампанелу, ніж у групі плацебо).=

У контрольованому клінічному дослідженні III фази = за участю пацієнтів з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами частота припинення лікування внаслідок побічної реакції становила 4,= 9 % (4/81) у пацієнтів, рандомізованих для отримання перампанелу 8 мг, і 1= ,2 % (1/82) у пацієнтів, рандомізованих для отримання плацебо.

Побічною реакцією,= яка найчастіше призводила до припинення лікування, було запаморочення (з частотою більше 2 % і частіше у загальній групі перампанелу, ніж у групі плацебо).

Постмаркетингове застосування

Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема про медикаментозну реакцію з еозинофі= лією та системними симптомами (DRESS-синдром), пов’язану з лікуванням перампанел= ом (див. розділ «Особливості застосування»).

У таблиці нижче наведено побічні реакції за результатами перегляду повної бази даних клініч= них досліджень перампанелу з безпеки. Побічні реакції розподілено за системами органів і частотою. Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій було використано таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (від &= #8805; 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), невідомо (не можна оцінити за наявними даними). В межах кожної категорії частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення ступеня тяжкості.<= o:p>

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Невідомо

Обмін речовин, метаболізм

Знижений апетит,=

підвищений апетит

З боку психіки

Агресія,

гнів,

тривога,

сплутаність свідомост= і

Суїцидальні думки,

спроба самогубства,

галюцинації,

психотичний розлад

З боку нервової системи

Запаморочення,

сонливість=

Атаксія,

дизартрія,=

порушення рівноваги,<= o:p>

дратівливість

З боку органів зору

Диплопія,<= /span>

нечіткість зору<= /o:p>

З боку органів слуху та рівноваги=

Запаморочення

Травна система

Нудота

З боку шкіри і підшкірної тканини=

Медикаментозна реакці= я з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)*,=

синдром Стівенса = ;— Джонсона*=

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Біль у спині

Загальні розлади

Порушення ходи,<= /o:p>

втомлюваність

Лабор= аторні та інструментальні дані

Збільшення маси тіла =

Травми, інтоксикації = та ускладнення маніпуляцій

Падіння

* Див. розділ «Особливості застосування».

Педіатрична популяція

Згідно з даними щодо 196 підлітків з парціальними нападами і первинно генералізованими тоніко-клоніч= ними нападами, які отримували перампанел у подвійно сліпих дослідженнях, загальн= ий профіль безпеки у підлітків був подібним до профілю у дорослих, за винятком агресії, яка спостерігалася частіше у підлітків, ніж у дорослих.=

Згідно з даними щодо 180 пацієнтів-дітей, які отримували перампанел у багатоцентровому відкритому дослідженні, загальний профіль безпеки у дітей був подібним до профілю безп= еки у підлітків і дорослих, за винятком сонливості, дратівливості, агресії та збудження, які спостерігалися частіше у дітей порівняно з дорослими.

Наявні дані щодо дітей = не свідчать про жодний клінічно значущий вплив перампанелу на параметри росту та розвит= ку, зокрема на масу тіла, зріст, функцію щитовидної залози, рівень інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1), когнітивні функції (за ABNAS), поведінку (оцінену = за контрольним списком поведінки дитини [Child Behavior Checklist —CBCL]) і спритність (оцінену за допомогою тесту = LGPT [Lafayette Grooved= Pegboar= d Test — = випробування за допомогою спеціальної перфорованої дошки]). Однак довготривалий вплив [більше 1 року] на навчання, інтелект, ріст, ендокринну функцію та статеве дозрівання у дітей залишається невідомим.

Повідомлення про підозр= ювані побічні реакції

Повідомл= ення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосува= нні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатност= і

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недост= упному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці.

= ;

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник<= /span>

ПАТ «Київмедпрепа= рат».

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності

Україна,= 01032, м. Київ, ву= л. Саксаганського, 139.

ПЕП, що застосовується сумісно	Вплив ПЕП на концентрацію перампанелу	Вплив перампанелу на концентрацію ПЕП
Карбамазепін	Зниження у 3 раз= и	Зниження менше, = ніж на 10 %
Клобазам	Не впливає<= /o:p>	Зниження менше, = ніж на 10 %
Клоназепам<= /o:p>	Не впливає<= /o:p>	Не впливає<= /o:p>
Ламотриджин=	Не впливає<= /o:p>	Зниження менше, = ніж на 10 %
Леветирацетам	Не впливає<= /o:p>	Не впливає<= /o:p>
Окскарбазепін	Зниження у 2 раз= и	Збільшення на 35= % *
Фенобарбітал	Не впливає<= /o:p>	Не впливає<= /o:p>
Фенітоїн	Зниження у 2 раз= и	Не впливає<= /o:p>
Топірамат	Зниження на 20 %=	Не впливає<= /o:p>
Вальпроєва кисло= та	Не впливає<= /o:p>	Зниження менше, = ніж на 10 %
Зонісамід	Не впливає<= /o:p>	Не впливає<= /o:p>

=	Дорослі/підлітки (віком від 12 років)	Діти (4–11 років)
≥ 30 кг
Рекомендована початкова доза	2 мг/добу	2 мг/добу
Титрування (поступові кроки)	2 мг/добу<= o:p> (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )	2 мг/добу<= o:p> (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )
Рекомендована підтримувальна доза	4–8 мг/доб= у	4–8 мг/доб= у
Титрування (поступові кр= оки) =	2 мг/добу<= o:p> (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )	2 мг/добу<= o:p> (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )
Рекомендована максимальна доза	12 мг/добу=	12 мг/добу=

	Дорослі/підлітки (віком від 12 років)	Діти (7–11 рокі= в)
≥ 30 кг
Рекомендована початкова доза	2 мг/добу<= /o:p>	2 мг/добу<= /o:p>
Титрування (поступові кроки)	2 мг/добу<= o:p> (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=	2 мг/= добу (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=
Рекомендована підтримувальна доза	До 8 мг/до= бу	4–8 мг/добу
Титрування (поступові кроки)	2&nbs= p;мг/добу = (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=	2 мг/добу<= /o:p> (з інтервалом щонайменше 1 тиждень= = )=
Рекомендована максимальна доза<= /span>	12 мг/добу=	12 мг/добу=

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Невідомо
Обмін речовин, метаболізм		Знижений апетит,= підвищений апетит
З боку психіки		Агресія, гнів, тривога, сплутаність свідомост= і	Суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичний розлад
З боку нервової системи	Запаморочення, сонливість=	Атаксія, дизартрія,= порушення рівноваги,<= o:p> дратівливість
З боку органів зору		Диплопія,<= /span> нечіткість зору<= /o:p>
З боку органів слуху та рівноваги=		Запаморочення
Травна система		Нудота
З боку шкіри і підшкірної тканини=				Медикаментозна реакці= я з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром),= синдром Стівенса = ;— Джонсона=
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини		Біль у спині
Загальні розлади		Порушення ходи,<= /o:p> втомлюваність
Лабор= аторні та інструментальні дані		Збільшення маси тіла =
Травми, інтоксикації = та ускладнення маніпуляцій		Падіння