ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

ОКРЕВУС®

(OCREVUS®)

Склад:

діюча
речовина: окрелізумаб;

1
флакон
містить 920 мг
окрелізумабу
в 23 мл розчину;

допоміжні
речовини: рекомбінантна
гіалуронідаза
людини (rHuPH20); α,α-трегалози
дигідрат;
кислота
оцтова льодяна;
L-метіонін;
полісорбат
20; натрію ацетат,
тригідрат;
вода для
ін’єкцій.

Лікарська
форма. Розчин
для ін’єкцій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: препарат
являє собою
прозору або
злегка
опалесцентну
рідину від
безбарвного
до злегка
коричневого
кольору.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
та
імуномодулюючі
засоби.
Імуносупресанти.
Моноклональні
антитіла.

Код АТХ L04А G08.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм
дії

Окрелізумаб
— це
рекомбінантне
гуманізоване
моноклональне
антитіло, дія
якого спрямована
проти
B-клітин, які
експресують
CD20.

CD20 — це
поверхневий
антиген, який
експресується
на
пре-B-клітинах,
зрілих
B-клітинах і
B-клітинах
пам’яті. CD20 не
експресується
на стовбурових
лімфоїдних і
плазматичних
клітинах.

Точний
механізм,
шляхом якого
окрелізумаб
чинить
терапевтичну
дію при
розсіяному склерозі
(РС), невідомий,
однак
передбачається,
що він
охоплює
імуномодуляцію
через зменшення
кількості та
функції
CD20-експресуючих
B-клітин.
Після
зв’язування
на поверхні
CD20-експресуючих
B-клітин
окрелізумаб
селективно
зменшує їхню
кількість за
допомогою антитілозалежного
клітинного
фагоцитозу (ADCP), антитілозалежної
клітинної
цитотоксичності
(ADCC), комплементзалежної
цитотоксичності
(CDC) і апоптозу.
Здатність B-клітин
до
відновлення
та наявний гуморальний
імунітет
зберігаються.
Крім того,
окрелізумаб
не впливає на
вроджений імунітет
і загальну
кількість
Т-клітин.

Підшкірна
форма окрелізумабу
містить
рекомбінантну
гіалуронідазу
людини (rHuPH20) —
фермент, що
використовується
для збільшення
дисперсності
та
всмоктування
активних
речовин, що
входять до
складу
препарату,
при
підшкірному
введенні.

Фармакодинамічний
вплив

Лікування
окрелізумабом
призводить
до швидкого
виснаження
пулу CD19+ B-клітин
у крові через
14 днів після
лікування
(перша часова
точка
оцінки), що є
очікуваним
фармакологічним
ефектом. Цей
ефект
зберігався
протягом
усього
періоду лікування
внутрішньовенною
формою окрелізумабу.
Для
підрахунку
кількості
B-клітин
використовуються
саме CD19,
оскільки
Окревус®
перешкоджає
розпізнаванню
CD20 при
проведенні
аналізу.

Дослідження
фази III
показали, що
в періодах між
введеннями
препарату
Окревус®
відновлення
пулу B-клітин
(до вихідного
значення або
вище за нижню
межу норми
(НМН)) хоча б в
одній
часовій
точці
спостерігалося
в менше ніж 5 %
пацієнтів.
Ступінь і
тривалість
виснаження
пулу B-клітин
у
дослідженнях
при первинно-прогресуючому
розсіяному
склерозі
(ППРС) та
рецидивуючих
формах
розсіяного
склерозу (РРС)
були
подібними.

За
результатами
найтривалішого
періоду спостереження
з моменту
останньої
внутрішньовенної
інфузії
препарату
Окревус®
(дослідження
фази II WA21493, n = 51)
медіана
періоду
відновлення
пулу B-клітин
(повернення
до НМН або до
вихідного
значення,
якщо воно
менше за НМН)
становила 72
тижні (27–175
тижнів). У 90 %
пацієнтів
пул B-клітин
відновився
до значень НМН
або
вихідного
значення
приблизно
через два з
половиною
роки після останньої
внутрішньовенної
інфузії препарату.

Клінічна
ефективність
та безпека

Підшкірна
форма

Дослідження
OCARINA II

CN42097 — це
багатоцентрове
рандомізоване
відкрите
дослідження
в
паралельних
групах, що
проводилося
з метою
оцінки
фармакокінетики,
фармакодинаміки,
безпеки,
імуногенності,
рентгенологічних
та клінічних
ефектів
окрелізумабу
при його
підшкірному
введенні в
порівнянні з
відповідними
показниками у
разі введення
окрелізумабу
внутрішньовенно
пацієнтам з
РРС або з
ППРС.
Дослідження
OCARINA II було
спрямоване
на те, щоб
продемонструвати
не гіршу
ефективність
лікування
підшкірною
формою
окрелізумабу
порівняно з його
внутрішньовенною
формою на
основі первинної
фармакокінетичної
(ФК) кінцевої
точки — площі
під кривою
«концентрація-час»
(AUC) до 12 тижня
після
ін’єкції/інфузії
(AUCw1-12).

Загалом
236 пацієнтів з
РРС або ППРС (213
пацієнтів з
РРС, 23
пацієнти з
ППРС) були
рандомізовані
в
співвідношенні
1:1 в групи для
підшкірної
або
внутрішньовенної
форми
введення. Протягом
контрольованого
періоду (з
дня 0 до тижня 24)
пацієнти
отримували
або разову підшкірну
ін’єкцію в
дозі 920 мг в
день 1 дослідження,
або дві
внутрішньовенні
інфузії в дозі
300 мг в дні 1 і 14
дослідження.
Після закінчення
контрольованого
періоду всі
пацієнти
мали
можливість
отримати подальші
підшкірні
ін’єкції
окрелізумабу
в дозі 920 мг на 24
та 48 тижні
(дози 2 та 3
відповідно).
Пацієнтів не
включали в
дослідження,
якщо вони
раніше
отримували
лікування
анти-CD20 антитілами
протягом
останніх 24
місяців, зокрема
окрелізумабом.

Пацієнти
були віком 18–65
років з
оцінкою за
шкалою EDSS від 0 до
6,5 на момент
скринінгу.
Демографічні
показники
були
подібними, а
вихідні
характеристики
були добре
збалансовані
в обох групах
лікування.
Середній вік
учасників
становив 39,9 року
в групі, яка
отримувала
підшкірну
форму
окрелізумабу,
і 40,0 року в
групі, яка
отримувала внутрішньовенну
форму
окрелізумабу.
У групі
підшкірної
форми 34,7 %
пацієнтів
були
чоловічої
статі, а в групі
внутрішньовенної
форми — 40,7 %.
Середня/медіанна
тривалість з
моменту
встановлення
діагнозу РС
становила 5,70/3,10
року в групі
підшкірної
форми та 4,78/2,35
року в групі
внутрішньовенної
форми.

Не менша
ефективність
окрелізумабу
після
підшкірного
введення в
дозі 920 мг
порівняно з
внутрішньовенним
введенням в
дозі 600 мг була
продемонстрована
на основі
первинної ФК
кінцевої точки
– AUC до 12 тижня (AUCw1-12)
після
ін’єкції
(див. розділ
«Фармакокінетика»).

Імуногенність

Підшкірна
форма

У
дослідженнях
OCARINA I та OCARINA II в
жодного
пацієнта не
було
виявлено
антитіл до
лікарського
засобу (АЛЗ),
що виникають
під час лікування
окрелізумабом.
Пацієнти в
дослідженні
OCARINA II проходили
аналіз на АЛЗ
на вихідному
рівні та
кожні 6 місяців
після
лікування
протягом усього
дослідження.
Таким чином, тимчасові
АЛЗ можуть
бути не
виявлені між цими
часовими
точками.

Частота
виникнення
антитіл до rHuPH20
(гіалуронідази)
в пацієнтів,
які
отримували
підшкірну
форму
окрелізумабу
в
дослідженні
OCARINA I, становила 2,3
% (3/132). У жодного
пацієнта з
дослідження
OCARINA II не було
виявлено
антитіл до rHuPH20,
що виникають
під час
лікування.

Вакцинація

У
рандомізованому
відкритому
дослідженні
за участю
пацієнтів з
РРС (N = 102) частка
пацієнтів з
позитивною
відповіддю
на вакцину
проти правця
через 8
тижнів після
вакцинації
становила 23,9 % у групі
застосування
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
порівняно з 54,5 %
у
контрольній
групі (жодної
хворобомодифікуючої
терапії,
окрім
інтерферону-бета).
Середні геометричні
титри
специфічних
антитіл до правцевого
анатоксину
через 8
тижнів становили
3,74 та 9,81 МО/мл
відповідно.
Позитивна
відповідь на ≥
5 серотипів
23-валентної пневмококової
полісахаридної
вакцини через
4 тижні після
вакцинації
становила 71,6 % у групі
застосування
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
та 100 % у
контрольній
групі. У  пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму окрелізумабу,
ревакцинація,
проведена 13-валентною
пневмококовою
полісахаридною
вакциною
через 4 тижні
після застосування
23-валентної
вакцини, не
призвела до
помітного
посилення
відповіді на
12 серотипів,
спільних з
23-валентною
вакциною.
Відсоток пацієнтів
із
серопротективними
титрами
проти п’яти
штамів
вірусу грипу
становив 20,0–60,0 %
та 16,7–43,8 % до
вакцинації, а
через 4 тижні
після
вакцинації —
55,6–80,0 % у
пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму окрелізумабу,
та 75,0– 97,0 % у
контрольній
групі
відповідно (див.
розділи «Особливості
застосування»
та «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика
окрелізумабу
в дослідженнях
РС була
описана
двокамерною
моделлю з
часозалежним
кліренсом і
фармакокінетичними
(ФК)
параметрами,
типовими для
моноклональних
антитіл IgG1.

Після
введення
підшкірної
форми
окрелізумабу
в дозі 920 мг
прогнозована
середня експозиція
((AUC) протягом
24-тижневого
інтервалу дозування)
становила 3730 мкг/мл•добу.
Первинна ФК
кінцева
точка в
дослідженні
OCARINA II, AUCw1-12, після
введення
підшкірної
форми окрелізумабу
в дозі 920 мг не
поступалася
показнику
при введенні
внутрішньовенної
форми окрелізумабу
в дозі 600 мг.
Відношення
середніх
геометричних
значень для AUCw1-12
становило 1,29 (90
% ДІ: 1,23–1,35).

Всмоктування

Розрахункова
біодоступність
після введення
підшкірної
форми
окрелізумабу
в дозі 920 мг
становила 81 %.
Середня Cmax становила
132 мкг/мл, а tmax
досягалася
приблизно
через 4 дні
(діапазон 2–13
днів).

Розподіл

За
популяційними
ФК
розрахунками
центральний
об’єм
розподілу
становив 2,78 л.
Периферичний
об’єм і
міжкамерний
кліренс — 2,68 л і
0,294 л/добу
відповідно.

Метаболізм

Метаболізм
окрелізумабу
безпосередньо
не вивчався,
оскільки
кліренс
антитіл
переважно
відбувається
шляхом
катаболізму
(тобто розпаду
на пептиди та
амінокислоти).

Виведення

Постійний
кліренс
становив 0,17
л/добу, а початковий
часозалежний
кліренс — 0,0489 л/добу
з періодом
напіввиведення
33 тижні. Термінальний
період
напіввиведення
становив 26
днів.

Особливі
групи
пацієнтів

Діти

Дослідження
фармакокінетики
окрелізумабу
в дітей та
підлітків (віком
< 18 років) не
проводилися.

Пацієнти
літнього
віку

Досліджень
фармакокінетики
окрелізумабу
в пацієнтів
віком ≥ 55
років не
проводилося
через
обмежений
клінічний
досвід
застосування
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Ниркова
недостатність

Окремих
досліджень
фармакокінетики
не проводилося.
Пацієнти з
легкою
нирковою недостатністю
були
включені в
клінічні дослідження.
У цих
пацієнтів не
спостерігали
змін фармакокінетики
окрелізумабу.
ФК дані щодо
застосування
препарату пацієнтам
з помірною
або тяжкою
нирковою
недостатністю
відсутні.

Печінкова
недостатність

Окремих
досліджень
фармакокінетики
не проводилося.
Пацієнти з
легкою
печінковою
недостатністю
були
включені в
клінічні
дослідження.
У цих пацієнтів
не
спостерігали
змін
фармакокінетики
окрелізумабу.
ФК дані щодо
застосування
препарату
пацієнтам з
помірною та
тяжкою
печінковою
недостатністю
відсутні.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Окревус®
показаний
для
лікування
дорослих
пацієнтів з
рецидивуючими
формами
розсіяного склерозу
(РРС) з
активним
захворюванням,
що визначається
клінічними
або
візуалізаційними
ознаками.

Окревус®
показаний
для
лікування
дорослих
пацієнтів з
раннім
первинно-прогресуючим
розсіяним
склерозом
(ППРС) з
огляду на тривалість
хвороби та
ступінь
інвалідизації,
а також з
візуалізаційними
ознаками, характерними
для
запальної
активності.

Протипоказання.

•           Гіперчутливість
до діючої
речовини або
до будь-якої з
допоміжних
речовин.

•           Поточна
активна
інфекція
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

•           Тяжкий
імунодефіцит
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

•           Відомі
активні
злоякісні
новоутворення
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Не
було
проведено
досліджень
взаємодії, оскільки
не
очікується
жодних
взаємодій за
участю
ферментів
цитохрому Р450,
інших метаболізуючих
ферментів
або
транспортерів.

Вакцинація

Безпека
вакцинації
живими або
живими
ослабленими
вакцинами
після
терапії
окрелізумабом
не вивчалася.

Наявні
дані щодо
впливу
протиправцевої
вакцини,
23-валентного
пневмококового
полісахариду,
неоантигену
гемоціаніну
лімфи равлика
та
вакцин проти
сезонного грипу на
пацієнтів,
які
отримують
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
(див. розділи «Особливості
застосування»
та
«Фармакологічні
властивості»).

Після
лікування протягом 2
років
внутрішньовенною
формою
окрелізумабу частка
пацієнтів з
позитивними
титрами антитіл
проти S. pneumoniae,
епідемічного
паротиту,
краснухи та
вітряної
віспи
загалом була подібною
до такої
частки
на вихідному
рівні.

Імуносупресанти

Не
рекомендується
застосовувати
інші імуносупресивні
препарати
одночасно з
окрелізумабом,
окрім
кортикостероїдів
для симптоматичного
лікування
рецидивів РС
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Особливості
застосування.

Відстежуваність

Для
покращення відстежуваності
застосування
біологічного
лікарського засобу
торгова
назва та
номер серії
введеного
препарату
повинна бути
чітко
задокументована.

Ін’єкційні
реакції

Лікування
підшкірною
формою
окрелізумабу
може супроводжуватися
виникненням
ін’єкційних
реакцій, які
можуть бути
пов’язані з
вивільненням
цитокінів
та/або інших
хімічних
медіаторів.
Слід
проінформувати
пацієнтів, що
інфузійні
реакції
можуть
виникати протягом
періоду до 24
годин після
інфузії.
Симптоми
ін’єкційних
реакцій
частіше
виникають
після першої ін’єкції.
Ін’єкційні
реакції
можуть бути місцевими
або
системними.
Загальні
симптоми
місцевих
ін’єкційних
реакцій у
місці введення
включають
еритему,
біль, набряк
та свербіж.
До загальних
симптомів
системних
ін’єкційних
реакцій
належать
головний
біль і нудота
(див. розділ «Побічні
реакції»).

Незадовго
до ін’єкції
пацієнти
повинні отримати
премедикацію
для зменшення
ризику
виникнення
ін’єкційних
реакцій (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»). За
пацієнтами
слід
спостерігати
протягом
щонайменше
однієї
години після
введення
першої дози
лікарського
засобу на
випадок
появи
будь-яких
симптомів
тяжких ін’єкційних
реакцій. При
застосуванні
першої дози
лікарського
засобу слід
забезпечити
наявність відповідних
ресурсів для
лікування
тяжких
ін’єкційних
реакцій,
реакцій
гіперчутливості
та/або
анафілактичних
реакцій. Необхідність
спостереження
за станом
пацієнта після
введення
наступних
доз
визначається
на розсуд лікуючого
лікаря. Ін’єкційні
реакції, що
виникли,
можна
усунути за
допомогою
симптоматичного
лікування.

У разі
виникнення
ознак
ін’єкційних
реакцій, що
загрожують
життю, слід
негайно припинити
застосування
препарату
Окревус® і
провести
належне
лікування. Для
таких
пацієнтів
слід
назавжди
припинити лікування
препаратом
Окревус®. У
разі виникнення
тяжких
ін’єкційних
реакцій слід
негайно
перервати
ін’єкцію та
застосувати
відповідне
підтримуюче
лікування.
Завершити
ін’єкцію
слід лише
після того,
як всі
симптоми
зникнуть.

Зв’язок застосування
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
з виникненням
інфузійних
реакцій може
бути
пов’язаний
із
вивільненням
цитокінів
та/або інших
хімічних
медіаторів.
Ці реакції
можуть
проявлятися
у вигляді
свербежу,
висипу,
кропив’янки,
набряку,
подразнення
горла,
орофарингеального
болю,
задишки,
набряку
глотки або
гортані,
припливів,
гіпотензії,
пірексії,
втоми, головного
болю,
запаморочення,
нудоти, тахікардії
та
анафілаксії. Після
введення
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
були
зареєстровані
випадки
тяжких
інфузійних
реакцій,
деякі з яких
потребували
госпіталізації.

За
симптоматикою
гіперчутливість
може клінічно
не
відрізнятися
від
ін’єкційних реакцій
або
інфузійних
реакцій. При
підозрі на
реакцію
гіперчутливості
потрібно
негайно припинити
введення
препарату та назавжди
відмінити
його (див.
розділ
«Реакції
гіперчутливості»
нижче).

Реакції
гіперчутливості

Також
може
виникнути
реакція
гіперчутливості
(гостра
алергічна
реакція на
лікарський
засіб).
Ін’єкційні
реакції
можуть
клінічно не
відрізнятися
від гострих
реакцій
гіперчутливості
1 типу (IgE-опосередкованих).

Реакція
гіперчутливості
може
виникнути під
час
будь-якого
введення,
хоча
зазвичай не
проявляється
під час
першого
введення. У
разі виникнення
тяжчих
симптомів,
ніж раніше,
або нових
тяжких
симптомів
при
наступних
введеннях
слід
запідозрити
можливу
реакцію гіперчутливості.
Пацієнтам з
відомою
IgE-опосередкованою
гіперчутливістю
до
окрелізумабу
або до
будь-якої з
допоміжних
речовин
забороняється
проводити
лікування препаратом
Окревус® (див.
розділ «Протипоказання»).

Інфекція

Пацієнтам
з активною
інфекцією
необхідно
відкласти
застосування
окрелізумабу,
доки
інфекція не
зникне.

Рекомендується
перевірити
імунний статус
пацієнта
перед
початком лікування,
оскільки
пацієнтам з
тяжким імунодефіцитом
(наприклад, з
лімфопенією,
нейтропенією,
гіпогаммаглобулінемією)
не слід призначати
лікарський
засіб
Окревус®
(див. розділи «Протипоказання»
та «Побічні
реакції»).

У дослідженнях
внутрішньовенної
форми окрелізумабу
загальна
частка
пацієнтів, у
яких
розвинулася
серйозна
інфекція,
була подібною
до такої у
пацієнтів
групи
порівняння
(див. розділ «Побічні
реакції»).
Частота
інфекцій 4
(загрозливих
для життя) та 5
(летальних)
ступенів
була низькою
в усіх групах
лікування,
але при ППРС
вона була
вищою в разі
використання
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
в порівнянні
з плацебо щодо
загрозливих
для життя (1,6 %
проти 0,4 %) та
летальних (0,6 %
проти 0 %)
інфекцій. Усі
випадки
загрозливих
для життя
інфекцій минули
без відміни
окрелізумабу.

При ППРС
пацієнти з
труднощами
ковтання мають
вищий ризик
розвитку
аспіраційної
пневмонії.
Лікування
окрелізумабом
може додатково
підвищити
ризик
розвитку
тяжкої
пневмонії в
цих
пацієнтів.
Лікарі
повинні
вживати
негайних
заходів щодо
пацієнтів з
пневмонією.

Прогресуюча
мультифокальна
лейкоенцефалопатія
(ПМЛ)

Вірусна
інфекція
Джона
Каннінгема (JCV),
що призводить
до ПМЛ,
спостерігалася
в пацієнтів,
які
отримували
анти-СО20-антитіла,
зокрема
окрелізумаб,
і переважно
була
пов’язана з
факторами
ризику (наприклад,
наявність
лімфопенії, літній
вік пацієнта,
застосування
кількох
імуносупресантів).

Лікарі
повинні
проявляти
пильність
щодо ранніх
ознак і
симптомів
ПМЛ, які
можуть включати
будь-яке нове
виникнення
або
погіршення наявних
неврологічних
ознак або
симптомів, що
нагадують
симптоми
загострення
РС.

При
підозрі на
ПМЛ слід
призупинити
терапію
препаратом
Окревус®.
Потрібно
провести
необхідну
оцінку за допомогою
МРТ,
переважно з
контрастуванням
(і порівняти
її з МРТ,
виконаною до
початку
лікування), а
також
провести
підтверджувальний
аналіз
ліквору на
наявність
дезоксирибонуклеїнової
кислоти (ДНК) JCV
та повторні
неврологічні
дослідження.
При підтвердженні
ПМЛ
лікування
препаратом
Окревус®
необхідно припинити
назавжди.

Реактивація
вірусу
гепатиту B

У
пацієнтів,
які
отримували
лікування
анти-CD20
антитілами,
зафіксовано
реактивацію
вірусу
гепатиту B
(ВГВ), що в
окремих
випадках призводило
до
фульмінантного
гепатиту,
печінкової недостатності
та
летального
наслідку.

Перед
призначенням
препарату
Окревус®
усім
пацієнтам
слід
провести скринінг
на ВГВ
відповідно
до
національних
настанов. Пацієнтам
з активною
інфекцією
ВГВ (тобто активна
інфекція,
підтверджена
позитивними
результатами
визначення
поверхневого
антигену ВГВ (HBsAg)
та антитіл до
серцевинного
антигену ВГВ
(НВсAb)) не слід
приймати
препарат
Окревус®
(див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з
позитивною
серологією
(тобто негативні
на HBsAg і
позитивні на
антитіла до
серцевинного
антигену ВГВ
(HBcAb+)), носії ВГВ
(позитивні на
поверхневий
антиген, HBsAg+)
повинні
проконсультуватися
зі
спеціалістами
із
захворювань
печінки перед
початком лікування
та
перебувати
під наглядом
і лікуванням
відповідно
до місцевих
медичних
стандартів
для запобігання
реактивації
гепатиту B.

Відстрочена
нейтропенія

Повідомлялося
про випадки
пізнього
настання
нейтропенії,
щонайменше
через 4 тижні після
останньої
внутрішньовенної
інфузії
окрелізумабу
(див. розділ «Побічні
реакції»).
Хоча іноді
розвивалася
нейтропенія 3
або 4 ступеня,
в більшості
випадків
спостерігався
ступінь 1 або 2.
У пацієнтів з
ознаками та
симптомами інфекції
рекомендується
вимірювати кількість
нейтрофілів
у крові.

Злоякісні
новоутворення

У контрольований
період
основних клінічних
досліджень у
пацієнтів,
які отримували
лікування
окрелізумабом
внутрішньовенно,
спостерігали
підвищену
частоту
виникнення
злоякісних
новоутворень
(включаючи
рак молочної
залози)
порівняно з
контрольними
групами.
Частота
виникнення відповідала
фоновому
рівню,
очікуваному
для
популяції
пацієнтів з
розсіяним
склерозом
(РС). Після
приблизно 10
років
безперервного
лікування
окрелізумабом
протягом
контрольованого
періоду та
відкритої
розширеної фази
(ВРФ)
основних
клінічних
досліджень частота
злоякісних
новоутворень
залишалася в
межах
фонового
рівня,
очікуваного
для
популяції пацієнтів
з РС.

Пацієнтів
з відомим
активним
злоякісним новоутворенням
не слід
лікувати
окрелізумабом
(див. розділ
«Протипоказання»).
Слід розглянути
індивідуальне
співвідношення
користі та
ризику для
пацієнтів з
відомими
факторами
ризику
розвитку
злоякісних
новоутворень
та для
пацієнтів,
які проходять
активний
моніторинг
щодо
рецидиву злоякісного
новоутворення.
Пацієнти
повинні
проходити
стандартний
скринінг на
рак молочної
залози
згідно з
місцевими
рекомендаціями.

Лікування
пацієнтів з
тяжким
імунодефіцитом

Пацієнтам
з тяжким
імунодефіцитом
не слід призначати
Окревус® до
нормалізації
стану (див.
розділ «Протипоказання»).

Застосування
окрелізумабу
одночасно з імуносупресантами
(наприклад з
довгостроковою
терапією
кортикостероїдами,
небіологічними
та біологічними
хворобомодифікуючими
протиревматичними
препаратами
[ХМПРП],
мікофенолату
мофетилом,
циклофосфамідом,
азатіоприном)
при інших
аутоімунних
станах
призводило
до
збільшення
частоти
серйозних
інфекцій,
включно з
умовно-патогенними
інфекціями. Інфекції
включали,
зокрема,
атипову
пневмонію та
пневмонію, спричинену
pneumocystis jiroveci,
вітрянкову
пневмонію,
туберкульоз
і гістоплазмоз.
Окремі з цих
інфекцій у
рідкісних
випадках
мали
летальні
наслідки.
Пошуковий
аналіз
виявив такі
фактори, що
супроводжуються
ризиком
тяжких
інфекцій:
вищі дози
препарату
Окревус®,
ніж
рекомендовані
при РС, інші
супутні захворювання,
тривале
застосування
імуносупресивних
препаратів
або
кортикостероїдів.

Для
симптоматичного
лікування
загострень PC
не
рекомендується
одночасне
застосування
інших
імуносупресивних
препаратів
та препарату
Окревус®,
за винятком
кортикостероїдів.
Існують обмежені
дані щодо
того, чи
пов’язане
супутнє
застосування
кортикостероїдів
для симптоматичного
лікування
рецидивів РС
з підвищеним
ризиком
розвитку інфекцій
у клінічній
практиці. У
базових дослідженнях
внутрішньовенної
форми окрелізумабу
при РС
застосування
кортикостероїдів
для
лікування
рецидивів не
було пов’язане
з підвищеним
ризиком
розвитку
серйозних
інфекцій.

Призначати
терапію
препаратом
Окревус® після
імуносупресивної
терапії або
імуносупресивну
терапію
після
терапії
препаратом
Окревус®
слід з
урахуванням
того, що
можливе
перекриття
їхніх
фармакодинамічних
ефектів (див.
розділ «Фармакологічні
властивості»).
При
призначенні
препарату
Окревус®
слід дотримуватися
обережності,
беручи до
уваги
фармакодинаміку
інших
хворобомодифікуючих
препаратів
для
лікування РС.

Вакцинація

Безпека
імунізації
живими або
живими ослабленими
(атенуйованими)
вакцинами
після терапії
препаратом
Окревус®
не вивчалася;
вакцинація
живими
ослабленими
або живими
вакцинами не
рекомендується
під час
лікування і доки
не
відновиться
число
B-клітин. У
клінічних
випробуваннях
час до відновлення
B-клітин
становив у
середньому 72
тижні.

У ході
відкритого
рандомізованого
дослідження
у пацієнтів
із РРС, які
отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу,
спостерігалася
частково
виражена
ослаблена
гуморальна
імунна
відповідь на
протиправцеву
вакцину, 23-валентну
пневмококову
полісахаридну
вакцину з
ревакцинацією
або без неї,
неоантиген
гемоціаніну
лімфи
равлика, а
також
вакцину
проти сезонного
грипу (див.
розділи «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Рекомендується
проводити
вакцинацію
пацієнтів,
які
отримують
лікування
окрелізумабом,
інактивованими
вакцинами
проти сезонного
грипу.

Лікарі
повинні
перевірити
статус
імунізації
пацієнтів,
які
розглядаються
для лікування
окрелізумабом.
Пацієнти, які
потребують
вакцинації,
повинні
завершити
імунізацію
щонайменше
за 6 тижнів до
початку лікування
окрелізумабом.

Внутрішньоутробний
вплив
окрелізумабу
та вакцинація
новонароджених
і немовлят
живими та ослабленими
живими
вакцинами

Через
можливе
виснаження
B-клітин у немовлят,
матері яких в
період
вагітності
приймали
Окревус®,
рекомендується
відкласти
вакцинацію
живими або
живими
ослабленими
вакцинами до
відновлення
рівня
B-клітин.
Перед
початком
проведення
вакцинації у
новонароджених
і немовлят необхідно
підрахувати
кількість
CD19-позитивних
B-клітин.

Рекомендується
проводити
всі
вакцинації,
окрім як
живими або
живими
ослабленими
вакцинами,
відповідно
до
національного
календаря
щеплень, а
також
вимірювати
титри
вакциноіндукованої
відповіді,
щоб перевірити,
чи
сформувалася
у людини
захисна імунна
відповідь,
оскільки
ефективність
вакцинації
може
знизитися.

Питання
щодо безпеки
вакцинації
та термінів
її
проведення
слід обговорювати
з
відповідним
педіатром
(див. розділ «Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю»).

Натрій

Цей
лікарський
засіб
містить
менше 1 ммоль (23
мг)/дозу
натрію, тобто
практично
вільний від
натрію.

Застосування
у період вагітності
або
годування
груддю.

Жінки
репродуктивного
віку

Жінки репродуктивного
віку повинні
використовувати
засоби
контрацепції
під час
застосування
окрелізумабу
та протягом 4 місяців
після
останньої
ін’єкції
окрелізумабу.

Вагітність

Дані
щодо
застосування
окрелізумабу
вагітним
жінкам обмежені.
Окрелізумаб —
це
імуноглобулін
класу G (IgG). Як
відомо, IgG
проникають
через
плацентарний
бар’єр. Для
новонароджених
і немовлят,
матері яких
зазнали
внутрішньоутробного
впливу
окрелізумабу,
слід
розглянути
можливість
відкладення
вакцинації
живими або
ослабленими
живими вакцинами.
Дані щодо
кількості
B-клітин у новонароджених
і немовлят,
які зазнали
впливу
окрелізумабу,
не збиралися,
тому потенційна
тривалість
виснаження
B-клітин у
новонароджених
і немовлят невідома
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Повідомлялося
про минуще
зменшення
кількості
периферичних
B-лімфоцитів
і
лімфоцитопенію
в деяких
немовлят,
матері яких
отримували
анти-CD20
антитіла
протягом
вагітності.
Виснаження
B-клітин внутрішньоутробно
також було
виявлено в дослідженнях
на тваринах.

Дослідження
на тваринах
(ембріофетальна
токсичність)
не виявили
тератогенних
ефектів. У
дослідженнях
пре- та
постнатального
розвитку
було
виявлено
репродуктивну
токсичність.

Окрелізумаб
вагітним
можна
призначати
тільки тоді,
коли очікувана
користь для вагітної
перевищує
потенційний
ризик для
плода.

Годування
груддю

Відомо,
що
імуноглобуліни
G (IgG) людини
виводяться з
грудним
молоком у
перші кілька
днів після
народження
дитини (період
молозива),
після чого їхня
концентрація
швидко
знижується
до низького рівня.

У проспективному
багатоцентровому
відкритому дослідженні
MN42989 (SOPRANINO) 13 жінок,
які годували
груддю,
отримували
окрелізумаб
із медіаною 2,0 місяця
після пологів
(діапазон 0,5–5,0
місяця).
Низькі
концентрації
окрелізумабу
виявляли в
грудному молоці
протягом 60
днів після
першої
післяпологової
інфузії
матері
(медіана
відносної
дози для
немовляти
становила 0,27 %
[діапазон 0,0–1,8 %]),
що вказує на
мінімальне
проникнення
окрелізумабу
в грудне
молоко. Через
30 днів після
першої
післяпологової
інфузії
матері окрелізумаб
не виявляли в
усіх наявних
зразках
сироватки
крові немовлят,
яких
годували
груддю (n = 9), а
рівні
B-лімфоцитів
у немовлят
були в межах
норми в усіх
наявних
зразках
крові (n = 10).
Протягом
періоду
подальшого
спостереження
тривалістю 44,6
тижня
(діапазон 8,6–62,7
тижня) у немовлят,
яких
годували
груддю, не
спостерігали
жодного
впливу
окрелізумабу
на здоров’я, ріст
та розвиток.

Хоча
клінічні
дані щодо
немовлят, які
потенційно
зазнали впливу
окрелізумабу
через грудне
молоко та отримували
живі або живі
атенуйовані
вакцини,
відсутні,
жодних
ризиків не
очікується з
огляду на
нормальні
рівні
B-лімфоцитів
та
невизначальні
рівні
окрелізумабу
в сироватці крові,
що спостерігалися
у цих
немовлят.

В
окремому
проспективному
клінічному
дослідженні
низькі
концентрації
окрелізумабу
в грудному
молоці
(медіана
відносної дози
для
немовляти 0,1 %
[діапазон 0,07–0,7 %])
протягом 90
днів після
першої
післяпологової
інфузії
матері
спостерігали
у 29 жінок, які
годували
груддю та
отримували
окрелізумаб
із медіаною 4,3
місяця після
пологів
(діапазон 0,1–36
місяців).
Подальше
спостереження
за 21 немовлям,
яких
годували
груддю
щонайменше 2
тижні,
показало
нормальний
ріст та розвиток
до 1 року.

Окрелізумаб
можна
застосовувати
під час грудного
вигодовування,
починаючи
через кілька
днів після пологів.

Фертильність

Дані
доклінічних
досліджень
чоловічої та
жіночої
фертильності,
що
проводилися
на яванських
макаках, не
виявили
особливого
ризику
застосування
препарату
для людини.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Окревус® не
впливає або
чинить
незначний
вплив на здатність
керувати
транспортними
засобами та
працювати з
іншими механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Лікування
пацієнта з
розсіяним
склерозом
препаратом
Окревус®
повинно бути
розпочато і
проводитися
під наглядом
досвідченого
невролога.
Перше введення
повинно
відбуватися
під клінічним
наглядом із
забезпеченням
відповідної
медичної
підтримки на
випадок тяжких
реакцій,
таких як
тяжкі
ін’єкційні
реакції,
реакції
гіперчутливості
та/або анафілактичні
реакції (див.
розділ «Особливості
застосування»).

Премедикація
для зниження
можливих
ін’єкційних
реакцій

Незадовго
до кожної
ін’єкції
препарату
Окревус®
слід вводити
наведені
нижче два
препарати,
щоб знизити
ризик
місцевих і
системних
ін’єкційних
реакцій:

•           20
мг
перорального
дексаметазону
(або еквівалент);

•           пероральний
антигістамінний
засіб (наприклад
дезлоратадин
або еквівалент).

Можна
також
розглянути питання
про
премедикацію
жарознижувальним
засобом
(наприклад парацетамолом)
незадовго до
кожної
ін’єкції
препарату
Окревус®.

Дозування

Рекомендована
доза
становить 920
мг кожні 6 місяців.

Не
потрібно
розділяти
початкову дозу
або наступні
дози на
окремі
прийоми.

Дози
препарату
Окревус®
повинні
вводитись з
інтервалом
щонайменше 5
місяців.

Припинення
ін’єкції або
лікування у
разі виникнення
ін’єкційних
реакцій

Ін’єкційні
реакції, які
загрожують
життю

У разі
виникнення
ознак ін’єкційних
реакцій, що
загрожують
життю, слід
негайно припинити
застосування
препарату
Окревус® і
провести
належне
лікування. Для
таких
пацієнтів
слід
назавжди
припинити лікування
препаратом
Окревус®
(див. розділ «Протипоказання»).

Тяжкі
ін’єкційні
реакції

У разі
виникнення
тяжких
ін’єкційних
реакцій слід
негайно
перервати
ін’єкцію та застосувати
відповідне
підтримуюче
лікування.
Ін’єкцію
можна
відновити
після зникнення
всіх
симптомів
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Відстрочені
або
пропущені
дози

Якщо
запланована
ін’єкція
препарату
Окревус®
пропущена,
ін’єкцію
препарату
Окревус®
слід
провести
якомога
швидше, не
чекаючи часу введення
наступної
запланованої
дози. Дози
препарату
Окревус®
повинні
вводитись з
інтервалом 6 місяців
(щонайменше 5
місяців).

Особливі
групи
пацієнтів

Дорослі
віком від 55
років

З огляду
на обмежені
дані щодо
внутрішньовенної
лікарської форми
окрелізумабу
(див. розділ «Фармакологічні
властивості»)
пацієнтам
віком від 55
років не
потрібно
коригувати дозу
препарату.
Пацієнтам, включеним
у поточні
клінічні
випробування,
продовжують
вводити
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
в дозі 600 мг
кожні шість
місяців
після
досягнення
ними віку
понад 55 років.
Застосування
підшкірної
лікарської форми
окрелізумабу
пацієнтам
віком від 65 років
не вивчалося.

Ниркова
недостатність

Безпека
та ефективність
застосування
препарату
Окревус®
пацієнтам з
нирковою
недостатністю
окремо не
вивчалися.
Пацієнти з
легкою
нирковою
недостатністю
були
включені в
клінічні
випробування.
Досвід
застосування
препарату
Окревус®
пацієнтам із
помірною та
тяжкою
нирковою недостатністю
відсутній.
Окревус®
являє собою
моноклональне
антитіло та
виводиться
за допомогою
катаболізму
(тобто розпаду
на пептиди та
амінокислоти).
Тому передбачається,
що пацієнтам
із нирковою
недостатністю
корекція
дози не
потрібна (див.
розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Печінкова
недостатність

Безпека
та ефективність
застосування
препарату
Окревус® пацієнтам
із
печінковою
недостатністю
окремо не вивчалися.
Пацієнти з
легкою
печінковою
недостатністю
були
включені в
клінічні
випробування.
Досвід
застосування
препарату Окревус®
пацієнтам із
помірною та
тяжкою
печінковою
недостатністю
відсутній.
Окревус®
являє собою
моноклональне
антитіло і
виводиться
за допомогою
катаболізму
(а не печінкового
метаболізму).
Тому
передбачається,
що пацієнтам
із
печінковою
недостатністю
корекція
дози не
потрібна
(див. розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Діти

Безпека
та ефективність
застосування
препарату Окревус®
дітям і
підліткам віком
від 0 до 18 років
не
встановлені.
Дані
відсутні.

Спосіб
застосування

Окревус®,
розчин для
ін’єкцій, 920 мг,
не
призначений
для
внутрішньовенного
введення і
завжди повинен
вводитися підшкірно
медичним
працівником.

Важливо
звірятися з
етикеткою на
упаковці, щоб
переконатися,
що пацієнту вводиться
потрібна
форма
препарату
(внутрішньовенна
або підшкірна)
та
правильним
шляхом відповідно
до
призначення
лікаря.

Пацієнти
можуть
розпочинати
лікування із застосування
внутрішньовенної
або підшкірної
форми
окрелізумабу,
а пацієнти,
які вже
отримують
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу,
можуть
продовжувати
лікування
внутрішньовенною
формою
окрелізумабу
або перейти
на Окревус®,
розчин для
ін’єкцій, 920 мг.

Дозу 920 мг
слід вводити
у вигляді
підшкірної
ін’єкції в
ділянку
живота
протягом
приблизно 10
хвилин.
Рекомендується
використовувати
набір для
підшкірних
інфузій
(наприклад, з
голкою-метеликом).
Будь-який залишковий
об’єм, що
залишився у
інфузійному
наборі для
підшкірного
введення, не
повинен
вводитися
пацієнту

Ін’єкцію
слід робити у
ділянку
живота, за
винятком 5 см
навколо
пупка.
Забороняється
вводити
препарат у
ділянки
шкіри з почервонінням,
синцями,
чутливістю
або твердістю,
а також у
місця, де є
родимки або
шрами.

Введення
розчину для
ін’єкцій
повинно завжди
здійснюватися
медичним
працівником.
Після
введення
першої дози
рекомендується
здійснювати спостереження
за станом
пацієнта, а
також
забезпечити
доступ до
відповідної
медичної
допомоги для
лікування
тяжких реакцій,
таких як
ін’єкційні
реакції, протягом
щонайменше
однієї
години після
ін’єкції. При
введенні
наступних
доз
необхідність
спостереження
після
ін’єкції
визначається
на розсуд лікаря
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Інструкції
щодо
приготування
та поводження
з лікарським
засобом
перед
введенням

Перед
введенням
лікарський
засіб Окревус®
слід
оглянути
візуально,
щоб
переконатися
у
відсутності
механічних
включень або
зміни
кольору.

Цей
лікарський
засіб
призначений
лише для
одноразового
застосування
та повинен бути
приготований
медичним
працівником
з дотриманням
асептичних
умов.

Не виявлено
несумісності
між цим
лікарським засобом
та
поліпропіленом
(PP),
полікарбонатом
(PC),
поліетиленом
(PE),
полівінілхлоридом
(PVC), поліуретаном
(PUR) та
нержавіючою
сталлю.

Приготування
шприца

•           Перед
застосуванням
флакон слід
вийняти з
холодильника,
щоб дати
розчину набути
кімнатної
температури.

•           За
допомогою
шприца та
голки для
перенесення
(рекомендується
21G) відберіть весь
вміст
розчину для
ін’єкцій
Окревус® з
флакона.

•           Видаліть
голку для
перенесення
та під’єднайте
набір для
підшкірних
інфузій
(наприклад, з
голкою-метеликом),
що містить голку
для ін’єкцій
24–26G.
Використовуйте
для введення
набір для
підшкірних
інфузій із залишковим
об’ємом, що
НЕ перевищує
0,8 мл.

•           Заповніть
лінію для
підшкірних
інфузій розчином
для ін’єкцій,
щоб видалити
повітря з
інфузійної
лінії, і
зупиніться
перед тим, як
рідина
досягне голки.

•           Переконайтеся,
що в шприці
міститься
рівно 23 мл
розчину
після
заповнення
та витіснення
надлишкового
об’єму зі
шприца.

•           Вводьте
негайно, щоб
уникнути
засмічення голки.
Не зберігайте
приготований
шприц, який
був
приєднаний
до вже
заповненого
набору для
підшкірних
інфузій.

Якщо
доза не
вводиться
негайно, див.
розділ «Зберігання
шприца»
нижче.

Зберігання
шприца

•           Якщо
дозу не
потрібно
вводити
негайно, асептично
наберіть
весь вміст
розчину для
ін’єкцій Окревус®
з флакона у
шприц, щоб
врахувати
об’єм дози (23
мл) та об’єм,
необхідний для
наповнення
підшкірного
інфузійного набору.
Замініть
голку для
перенесення
на ковпачок
для шприца.
Не
під’єднуйте
набір для
підшкірних
інфузій на
час зберігання.

•           Якщо
шприц з
препаратом зберігався
у
холодильнику,
перед
введенням
дайте шприцу набути
кімнатної
температури.

•           Хімічна
та фізична стабільність
приготованого
препарату у шприці
була
продемонстрована
протягом 30
днів у разі
зберігання
при температурі
від 2 до 8 °C та
додатково
протягом 8
годин без
захисту від
впливу
світла при
температурі
≤ 30 °C.

•           З
мікробіологічної
точки зору
препарат
слід
використати
негайно
після
перенесення
з флакона у
шприц. Якщо
він не був
використаний
відразу, за
час та умови зберігання
до початку
застосування
відповідає
користувач. В
нормі час
зберігання не
має
перевищувати
24 годин при
температурі
від 2 до 8 °C, якщо
приготування
розчину не відбувалося
за
контрольованих
та
валідованих
асептичних
умов.

Утилізація

Будь-який
невикористаний
лікарський
препарат і
відходи слід
утилізувати
згідно з
місцевими
вимогами.

Діти.

Безпека
та ефективність
застосування
препарату Окревус®
для дітей і
підлітків (віком
від 0 до 18 років)
не
встановлені.
Дані
відсутні.

Передозування.

Існує
обмежений
досвід
клінічних
досліджень
застосування
доз
окрелізумабу,
які
перевищують
схвалені до
застосування.
Найвища доза,
яка
вивчалася в
пацієнтів з РС,
становить 2000
мг, яку
вводили як
дві окремі дози
по 1000 мг
внутрішньовенно
інфузійно з
інтервалом 2
тижні
(дослідження
фази II щодо
підбору дози
при РРРС) і 1200
мг, яку
вводили у
вигляді підшкірної
ін’єкції
(дослідження
фази Ib щодо підбору
дози).
Побічні
реакції
відповідали
профілю
безпеки
препарату
Окревус® в
базових
дослідженнях.

Специфічного
антидоту при
передозуванні
немає. При
передозуванні
слід негайно
припинити
ін’єкцію та
спостерігати
за станом
пацієнта
щодо
розвитку
ін’єкційних
реакцій (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Побічні
реакції.

Резюме
профілю
безпеки

У контрольований
період
основних клінічних
досліджень
найбільш
важливими та
часто
зареєстрованими
побічними
реакціями
були
інфузійні
реакції (ІР) (34,3 %
у пацієнтів з
рецидивуючим
розсіяним
склерозом (РРС)
та 40,1 % у
пацієнтів з
первинно-прогресуючим
розсіяним
склерозом
(ППРС)) та
інфекції (58,5 % у
пацієнтів з
РРС та 72,2 % у
пацієнтів з
ППРС) (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Загалом
2376 пацієнтів
були
включені в
контрольований
період
основних
клінічних
досліджень; з
них 1852
пацієнти
перейшли у
відкриту
розширену фазу
(ВРФ). Усі
пацієнти
перейшли на
лікування
окрелізумабом
протягом ВРФ.
1155 пацієнтів
завершили
ВРФ, що
становить
приблизно 10 років
безперервного
лікування
окрелізумабом
(15 515
пацієнто-років
експозиції)
протягом
контрольованого
періоду та
ВРФ. Загальний
профіль
безпеки, що
спостерігався
протягом
контрольованого
періоду та
ВРФ, залишається
відповідним
профілю
безпеки, який
спостерігали
протягом
контрольованого
періоду.

Профіль
безпеки
препарату
Окревус®,
розчину для ін’єкцій,
відповідав
відомому
профілю
безпеки
внутрішньовенної
форми окрелізумабу,
наведеному
нижче в
таблиці 1, за
винятком
дуже
поширеної
побічної
реакції у вигляді
ІР.

Перелік
побічних
реакцій у
вигляді
таблиці

Побічні
реакції, зареєстровані
протягом
контрольованого
періоду
основних клінічних
випробувань
із
застосуванням
внутрішньовенної
форми окрелізумабу
та отримані
зі
спонтанних
повідомлень,
наведено
нижче в
таблиці 1.
Побічні
реакції
згруповані
за класами
систем органів
(КСО) відповідно
до Медичного
словника з
питань
регуляторної
діяльності (MedDRA)
та за
частотою
виникнення.
Частоту
визначено
таким чином:
дуже часто (≥
1/10); часто (≥ 1/100 та <
1/10); нечасто (≥ 1/1 000
та < 1/100); рідко (≥ 1/10
000 та < 1/1 000), дуже рідко
(< 1/10 000) та
частота
невідома
(неможливо
оцінити з наявних
даних). У
межах
кожного
класу систем
органів
побічні
реакції
представлено
за зменшенням
частоти.

Таблиця
1

Клас систем
органів

(КСО) за MedDRA

Дуже часто

Часто

Невідомо

Інфекційні
та
паразитарні
захворювання

Інфекція
верхніх
дихальних
шляхів, назофарингіт,
грип

Синусит,

бронхіт,

герпес
ротової порожнини,
гастроентерит,
інфекція
дихальних
шляхів,

вірусна
інфекція, оперізувальний
лишай;

кон’юнктивіт,
запалення
підшкірної
клітковини

Порушення
з боку крові
та
лімфатичної
системи

Нейтропенія

Відстрочена

нейтропенія3

Порушення
з боку
дихальної
системи,
органів
грудної
клітки та
середостіння

Кашель,

нежить

Результати
лабораторних
та
інструментальних
досліджень

Зниження
рівня
імуноглобуліну
M у крові

Зниження
рівня
імуноглобуліну
G у крові

Травми,
отруєння та
ускладнення
процедур

Інфузійні
реакції1,
ін’єкційні
реакції2,3

1
Спостерігалися
лише в об’єднаному
наборі даних
щодо
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу.

2
Спостерігалися
в
дослідженні
за межами об’єднаного
набору даних щодо
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
(пов’язані з
підшкірним
введенням).

3
Спостерігалися
в
післяреєстраційний
період.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Ін’єкційні
реакції

Залежно
від
симптоматики
виділяють
системні та
місцеві
ін’єкційні
реакції.

У
дослідженні
OCARINA II першу
ін’єкцію
препарату
отримали 118 пацієнтів,
які раніше не
отримували
лікування
окрелізумабом.
Найпоширенішими
симптомами,
пов’язаними
з системними
та місцевими
ін’єкційними
реакціями,
були: головний
біль (2,5 %),
нудота (1,7 %),
еритема в
місці
ін’єкції (29,7 %),
біль у місці
ін’єкції (14,4 %), набряк
у місці
ін’єкції (8,5 %) та
свербіж у
місці ін’єкції
(6,8 %). У 48,3 % цих
пацієнтів
після першої
ін’єкції
виникли
ін’єкційні
реакції. Зі 118 пацієнтів
у 11,0 % та 45,8 %
пацієнтів
спостерігався
принаймні
один випадок
системної та
місцевої ін’єкційної
реакції
відповідно. У
більшості
випадків (82,5 %) ін’єкційні
реакції виникали
протягом 24
годин після
завершення
ін’єкції, а
не під час
ін’єкції. Усі
ін’єкційні
реакції були
несерйозними
та мали легкий
(71,9 %) або
помірний (28,1 %)
ступінь
тяжкості. Середня
тривалість
ін’єкційних
реакцій становила
3 дні для
системних
реакцій та 4 дні
для місцевих
реакцій. Усі
пацієнти
одужали
після
ін’єкційних реакцій,
26,3 % з яких потребували
симптоматичного
лікування.

У
дослідженні
OCARINA I 125 пацієнтів
отримали
одну або кілька
підшкірних
ін’єкцій
окрелізумабу
в дозі 1200 мг. Зі 125
пацієнтів,
які отримали
першу
ін’єкцію, в 16,0 %
пацієнтів
спостерігався
щонайменше
один випадок
системної
ін’єкційної
реакції та в 64,0 %
пацієнтів
спостерігався
щонайменше
один випадок
місцевої
ін’єкційної
реакції.
Серед 104
пацієнтів,
які отримали
другу ін’єкцію,
частота
виникнення
системних і місцевих
ін’єкційних
реакцій
знизилася до
7,7 % та 37,5 %
відповідно.
Усі
ін’єкційні реакції
були
несерйозними,
і всі, окрім
однієї, були
легкого або
помірного
ступеня тяжкості,
як і при
першій
ін’єкції.
Після другої
ін’єкції всі
ін’єкційні
реакції були
несерйозними
та легкого
або
помірного
ступеня
тяжкості. 21,2 % та
17,9 % пацієнтів, у
яких виникли
ін’єкційні
реакції,
потребували
симптоматичного
лікування
після першої
та другої
ін’єкції
відповідно.

Зв’язок
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
з
інфузійними
реакціями
може бути пов’язаний
із
вивільненням
цитокінів
та/або інших
хімічних
медіаторів.
Ці реакції
можуть
проявлятися
у вигляді
свербежу,
висипу,
кропив’янки,
набряку,
подразнення
горла,
орофарингеального
болю,
задишки,
набряку
глотки або
гортані, припливів,
гіпотензії,
пірексії,
втоми, головного
болю,
запаморочення,
нудоти,
тахікардії
та
анафілаксії.
У разі
введення
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
були зареєстровані
випадки
тяжких
інфузійних
реакцій,
деякі з яких
потребували
госпіталізації.

Інфекція

У
дослідженнях
з активним контролем
за участю
пацієнтів з
рецидивуючим
розсіяним склерозом
(РРС)
інфекції
виникли у 58,5 %
пацієнтів,
які
отримували
окрелізумаб
внутрішньовенно,
порівняно з 52,5 %
пацієнтів,
які отримували
інтерферон
бета-1а.
Серйозні
інфекції (СІ)
виникли у 1,3 %
пацієнтів,
які
отримували окрелізумаб
внутрішньовенно,
порівняно з 2,9 %
пацієнтів,
які
отримували
інтерферон
бета-1а. У
плацебо-контрольованому
дослідженні
у пацієнтів з
первинно-прогресуючим
розсіяним
склерозом
(ППРС) інфекції
виникли у 72,2 %
пацієнтів,
які
отримували окрелізумаб
внутрішньовенно,
порівняно з 69,9 %
пацієнтів,
які
отримували
плацебо. СІ
виникли у 6,2 %
пацієнтів,
які
отримували
окрелізумаб
внутрішньовенно,
порівняно з 6,7 %
пацієнтів,
які
отримували
плацебо.

Усі
пацієнти
перейшли на
внутрішньовенне
введення
окрелізумабу
протягом
відкритої розширеної
фази (ВРФ) в
основних
дослідженнях
внутрішньовенного
введення
окрелізумабу
як пацієнтам
з РРС, так і пацієнтам
з ППРС.
Протягом ВРФ
у пацієнтів з
РРС та ППРС
загальний
ризик СІ не
збільшився
порівняно з тим,
що спостерігався
протягом
контрольованого
періоду. Як і
протягом
контрольованого
періоду,
частота СІ у
пацієнтів з
ППРС залишалася
вищою, ніж у
пацієнтів з
РРС.

Відповідно
до
попереднього
аналізу факторів
ризику СІ при
аутоімунних
захворюваннях,
відмінних
від РС (див.
розділ
«Особливості
застосування»),
було
проведено
багатофакторний
аналіз
факторів
ризику СІ на
основі даних
про сукупну
експозицію
за приблизно
10 років,
отриманих
протягом
контрольованого
періоду та
ВРФ основних
клінічних
досліджень.
Фактори
ризику СІ у
пацієнтів з
РРС включають
наявність
щонайменше 1
супутнього
захворювання,
нещодавній
клінічний
рецидив та показник
за
Розширеною
шкалою
оцінки ступеня
інвалідизації
(EDSS) ≥ 6,0. Фактори
ризику СІ у пацієнтів
з ППРС
включають
індекс маси
тіла понад 25
кг/м²,
наявність
щонайменше 2
супутніх
захворювань,
показник за шкалою
EDSS ≥ 6,0 та рівень IgM
< нижньої
межі норми (НМН).
Супутні
захворювання
включали, зокрема,
серцево-судинні
захворювання,
захворювання
нирок та
сечовивідних
шляхів,
попередні
інфекції та
депресію.

Інфекції
дихальних
шляхів

Частка
інфекцій
дихальних
шляхів у
пацієнтів,
які
отримували
лікування
препаратом
Окревус®,
була більшою,
ніж у
пацієнтів,
які отримували
лікування
інтерфероном
бета-1а або
плацебо.

У
клінічних
випробуваннях
за участю
пацієнтів з
РРС інфекцію
верхніх
дихальних
шляхів
перенесли 39,9 % і
33,2 % пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
й інтерферон
бета-1а
відповідно, а
інфекцію
нижніх
дихальних
шляхів перенесли
7,5 % і 5,2 %
пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
й інтерферон
бета-1а
відповідно.

У
клінічному
випробуванні
за участю
пацієнтів з
ППРС
інфекцію
верхніх
дихальних шляхів
перенесли 48,8 % і
42,7 % пацієнтів,
які отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
й плацебо, а
інфекцію
нижніх
дихальних шляхів
перенесли 9,9 % і
9,2 % пацієнтів,
які
отримували внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
й плацебо
відповідно.

Інфекції
дихальних
шляхів,
зареєстровані
в пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу,
були
переважно легкого
або
помірного
ступеня
тяжкості (80–90 %).

Герпес

В
клінічних дослідженнях
РРС з
активним
препаратом
порівняння
про
герпетичні
інфекції
повідомлялося
частіше в
пацієнтів,
які
отримували
Окревус®,
ніж у
пацієнтів,
які
отримували
інтерферон
бета-1а,
зокрема
оперізувальний
герпес (2,1 % у
порівнянні з
1 %), простий
герпес (0,7 % у
порівнянні з
0,1 %), герпес
ротової
порожнини (3,0 % у
порівнянні з
2,2 %), генітальний
герпес (0,1 % у
порівнянні з
0 %) і герпесвірусна
інфекція (0,1 % у
порівнянні з
0 %). Більшість
інфекцій
були легкого
або
помірного
ступеня
тяжкості,
крім одного
випадку 3
ступеня.
Пацієнти
одужали після
стандартного
лікування.

У
плацебо-контрольованому
клінічному
дослідженні ППРС
про герпес
ротової
порожнини
повідомлялося
частіше в
пацієнтів,
які
отримували
лікування
препаратом
Окревус®,
ніж у
пацієнтів,
які
отримували
плацебо (2,7 % у
порівнянні з
0,8 %).

Відхилення
лабораторних
показників

Імуноглобуліни

Лікування
окрелізумабом
призводило
до зниження
загального
рівня
імуноглобулінів
протягом
контрольованого
періоду
основних
клінічних
досліджень
внутрішньовенного
введення
окрелізумабу,
переважно за
рахунок
зниження
рівня IgM.

Дані
клінічних
досліджень,
отримані
протягом
контрольованого
періоду та
відкритої
розширеної
фази (ВРФ),
продемонстрували
зв’язок між
зниженням
рівня IgG (і
меншою мірою
IgM або IgA) та
підвищенням частоти
серйозних
інфекцій (СІ).
У 2,1 % пацієнтів
з
рецидивуючим
розсіяним
склерозом (РРС)
та у 2,3 %
пацієнтів з
первинно-прогресуючим
розсіяним
склерозом
(ППРС)
спостерігали
СІ в періоди,
коли рівень IgG
був нижчим за
нижню межу
норми (< НМН).
Різниця в
частоті СІ
між
пацієнтами з
рівнем IgG < НМН та
пацієнтами з
рівнем IgG ≥ НМН
з часом не
збільшувалася.
Тип,
тяжкість,
латентний
період, тривалість
та наслідки
СІ, що
спостерігалися
під час
епізодів зниження
рівня
імуноглобулінів
нижче НМН, відповідали
загальним
характеристикам
СІ, що
спостерігалися
у пацієнтів,
які отримували
лікування
окрелізумабом
протягом
контрольованого
періоду та
ВРФ. Протягом
10 років
безперервного
лікування
окрелізумабом
середні
рівні IgG у
пацієнтів з
РРС та ППРС
залишалися
вищими за
НМН.

Лімфоцити

При
РРС зниження
рівня
лімфоцитів <
нижня межа
норми (НМН)
спостерігалося
у 20,7 % і 32,6 % пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
й інтерферон
бета-1а відповідно.
При ППРС
зниження
кількості
лімфоцитів < НМН
спостерігалося
у 26,3 % і 11,7 %
пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу
й плацебо
відповідно.

Більшість
випадків
такого
зниження в
пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму окрелізумабу,
були 1
ступеня (< НМН
— 800 клітин/мм3)
та 2 ступеня
(від 500 до 800 клітин/мм3)
тяжкості.
Приблизно 1 %
пацієнтів у
групі внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
мали лімфопенію
3 ступеня (від 200
до 500 клітин/мм3).
У жодного з
пацієнтів не
було зареєстровано
лімфопенії 4
ступеня (< 200
клітин/мм3).

Підвищена
частота
серйозних
інфекцій спостерігалася
під час
епізодів
підтвердженого
зниження
загальної
кількості
лімфоцитів у
пацієнтів,
які
отримували
внутрішньовенну
форму
окрелізумабу.
Кількість серйозних
інфекцій
була занадто
низькою, щоб
зробити
остаточні
висновки.

Нейтрофіли

У дослідженні
РРС з
активним
препаратом
порівняння кількість
нейтрофілів
зменшилася в
14,7 % пацієнтів,
які
отримували
Окревус®,
порівняно з 40,9 %
пацієнтів,
які
отримували інтерферон
бета-1а. У
плацебо-контрольованому
клінічному дослідженні
ППРС зменшення
кількості
нейтрофілів
у пацієнтів,
які
отримували
Окревус®,
спостерігалося
дещо частіше
(12,9 %) порівняно з
пацієнтами,
які
отримували
плацебо (10,0 %);
серед них
більший
відсоток
пацієнтів (4,3 %) у
групі
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
мали
нейтропенію 2
або вищого
ступеня
проти 1,3 % у
групі
плацебо; приблизно
1 % пацієнтів у
групі
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
мали
нейтропенію 4
ступеня
проти 0 % у
групі
плацебо.

Більшість
випадків
зниження
нейтрофілів були
минущими
(спостерігалися
лише один раз
у
конкретного
пацієнта,
який
отримував лікування
окрелізумабом)
і були 1 (від < НМН
до 1500 клітин/мм3)
та 2 (від 1000 до 1500
клітин/мм3)
ступеня
тяжкості.
Загалом приблизно
1 % пацієнтів
у групі
внутрішньовенної
форми
окрелізумабу
мали
нейтропенію 3
або 4 ступеня.
Один пацієнт
з
нейтропенією
3 ступеня (від 500
до 1000 клітин/мм3)
та один
пацієнт з
нейтропенією
4 ступеня (< 500 клітин/мм3)
потребували
специфічного
лікування гранулоцитарним
колонієстимулюючим
фактором і
продовжували
лікування
окрелізумабом
після
епізоду.
Нейтропенія
може
виникати
через кілька
місяців після
введення
окрелізумабу
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Інші
побічні
реакції

Один
пацієнт, який
отримував
внутрішньовенну
форму окрелізумабу
в дозі 2000 мг,
помер від
синдрому
системної
запальної
відповіді
(ССЗВ)
невідомої етіології
після
магнітно-резонансної
томографії
(МРТ) через 12
тижнів після
останньої
інфузії;
розвиток
ССЗВ могла
спричинити
анафілактоїдна
реакція на
контрастну
речовину
гадоліній, що
використовується
для МРТ.

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
важливе
значення. Це
дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу.
Медичним та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних реакцій
та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
національну
систему звітності
(https://aisf.dec.gov.ua).

Термін
придатності.

24 місяці.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
від 2 до 8 ºС в
оригінальній
упаковці з
метою
захисту від
світла. Не
заморожувати.
Не
струшувати.
Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.
За необхідності
невідкритий
флакон можна
зберігати
поза
холодильником
при
температурі
≤ 25 °C до 12 годин.
Флакони
можна
виймати та
повертати в
холодильник
таким чином,
щоб загальний
час
перебування
невідкритого
флакона поза
холодильником
не
перевищував
12 годин при
температурі
≤ 25 °C.

Упаковка.

По 23 мл у
флаконі. По
одному
флакону у
картонній
коробці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля
Рош Лтд

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження його
діяльності.

Вурмісвег,
4303 Кайсераугст,
Швейцарія