ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

КУВАН®

(KUVAN®)

Склад:

діюча
речовина: сапроптерину дигідрохлорид;

1 таблетка розчинна містить сапроптерину
дигідрохлориду 100 мг (еквівалентно 77 мг сапроптерину);

допоміжні речовини: маніт (Е 421),
кальцію гідрофосфат безводний, кросповідон, кислота аскорбінова (Е 300), натрію
стеарилфумарат, рибофлавін (Е 101).

Лікарська
форма. Таблетки розчинні.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки
від майже білого до світло-жовтого кольору з неоднорідним забарвленням та
тисненням «177» з одного боку.

Фармакотерапевтична
група. Препарати, що впливають на травну систему та метаболізм.

Код АТХ А16А
Х07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гіперфенілаланінемія
(ГФА) визначається як аномальне зростання рівнів фенілаланіну у крові, і
зазвичай вона спричинена аутосомно-рецесивними мутаціями генів, що кодують
фермент фенілаланін-гідроксилазу (у випадку фенілкетонурії (ФКУ)) або ферменти,
залучені до біосинтезу та регенерації 6R-тетрагідробіоптерину (6R-ВН4) (у
випадку дефіциту тетрагідробіоптерину (ВН4)). Дефіцит ВН4 представлений групою
патологій, які виникають унаслідок мутацій або делецій генів, що кодують один
із п’яти ферментів, залучених до біосинтезу або рециркуляції ВН4. В обох
випадках фенілаланін не може ефективно перетворюватися в амінокислоту тирозин,
що призводить до зростання рівнів фенілаланіну у крові.

Сапроптерин
є синтетичним аналогом природного 6R-ВН4, який, у свою чергу, є кофактором
гідроксилаз фенілаланіну, тирозину та триптофану.

Пацієнтам,
які страждають на ВН4-залежну ФКУ, Куван® призначають із метою
посилення активності фенілаланін-гідроксилази. Таким чином препарат збільшує
або відновлює окисний метаболізм фенілаланіну до рівня, достатнього для
зменшення або підтримання рівнів фенілаланіну в крові, запобігає або зменшує
його подальшу кумуляцію та збільшує переносимість фенілаланіну, що потрапляє до
організму з харчуванням.

Метою
призначення Кувану® пацієнтам з дефіцитом ВН4 є заміщення
недостатніх рівнів ВН4 і таким чином відновлення активності
фенілаланін-гідроксилази.

Безпеку,
ефективність та фармакокінетику Кувану® у педіатричних пацієнтів віком
до 7 років вивчали у двох відкритих дослідженнях.

Перше дослідження
було багатоцентровим відкритим рандомізованим контрольованим дослідженням за участю
дітей віком до 4 років із підтвердженим діагнозом ФКУ.

Протягом
26-тижневого періоду дослідження 56 дітей з ФКУ віком до 4 років були
розподілені в співвідношенні 1:1 у рандомізований спосіб для прийому або Кувану®
у дозі 10 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну, або лише дієти з
обмеженням фенілаланіну.

Згідно з метою дослідження в усіх
пацієнтів мали підтримуватися рівні фенілаланіну у крові в межах діапазону від
≥ 120 мкмоль/л до < 360 мкмоль/л при контрольованому дотриманні дієти
протягом 26-тижневого періоду дослідження. Якщо через приблизно 4 тижні
переносимість фенілаланіну у пацієнтів не збільшилась на > 20 % порівняно з
базовими значеннями, дозу Кувану® разово збільшували до 20
мг/кг/добу.

Результати цього
дослідження показали, що для підтримання рівнів фенілаланіну у крові у межах
цільового діапазону (від ≥ 120 до < 360 мкмоль/л) щоденний прийом
Кувану® у дозі 10 або 20 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням
фенілаланіну призводив до статистично значущого покращення переносимості
харчового фенілаланіну при порівнянні лише з обмеженням харчового споживання
фенілаланіну. Відкоригована середня харчова переносимість  фенілаланіну у групі, яка приймала Куван®
на тлі  дієти з обмеженням фенілаланіну,
становила 80,6 мг/кг/добу, що було статистично значуще вище (p < 0,001), ніж
відкоригована середня харчова переносимість фенілаланіну при проведенні лише
дієтичної терапії з обмеженням фенілаланіну (50,1 мг/кг/добу). У подовжений
період клінічного дослідження в пацієнтів, які проходили лікування Куваном®
на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну, спостерігали стабільну харчову
переносимість фенілаланіну з тривалим терапевтичним ефектом понад 3,5 року.

Друге дослідження було багатоцентровим неконтрольованим
відкритим дослідженням, метою якого було вивчення безпеки та впливу на
збереження нейрокогнітивної функції препарату Куван® в дозі
20 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну в дітей, яким не
виповнилося 7 років на момент включення в дослідження, з діагнозом ФКУ. У
частині 1 дослідження (4 тижні) оцінювали відповідь пацієнтів на
Куван®; у частині 2 дослідження (до 7 років
подальшого спостереження) оцінювали нейрокогнітивну функцію з відповідними для
віку заходами, а також відстежували довготривалу безпеку у пацієнтів із
відповіддю на лікування лікарським засобом Куван®.
Пацієнти з уже наявним порушенням нейрокогнітивної функції (IQ < 80) не були
включені в дослідження. Дев’яносто п’ять пацієнтів були залучені до
частини 1 і 65 пацієнтів — до частини 2 дослідження, з яких
49 пацієнтів (75 %) завершили дослідження, при цьому 27 пацієнтів
(42 %) показали комбінований повний коефіцієнт інтелекту (FSIQ) на 7-му
році. Середні показники контролю режиму харчування
підтримувалися на рівні між 133 мкмоль/л і 375 мкмоль/л фенілаланіну
в крові для всіх вікових груп у всіх часових точках. На вихідному етапі дослідження оцінки за
шкалою Bayley-III (102, СВ = 9,1, n = 26),  WPPSI-III (98,8–100,4, СВ = 14,0–15,4,
n = 59) та WISC-IV (113, СВ = 9,8, n = 4) були в межах середнього діапазону для
нормативної популяції.

У 62 пацієнтів, які пройшли мінімум два оцінювання FSIQ, нижня
межа 95 % довірчого інтервалу зміни середнього значення за середній
2-річний період становила -1,6 бала, що перебувало в межах клінічно
очікуваної варіації ± 5 балів. Жодних
додаткових небажаних реакцій при довготривалому застосуванні препарату Куван® із середньою тривалістю 6,5 року
у дітей, яким не виповнилося 7 років на момент включення в дослідження, не
виявлено.

Фармакокінетика.

Сапроптерин абсорбується
після перорального прийому розчиненої таблетки, і його максимальні концентрації
у крові (Cmax) досягаються через 3–4 години після
прийому дози натще. Їжа впливає на швидкість та ступінь абсорбції сапроптерину.
Абсорбція сапроптерину вища після прийому жирної висококалорійної їжі порівняно
із прийомом натще, що призводить до збільшення його максимальної концентрації у
крові через 4–5 годин після прийому в середньому на 40–85 %.

Сапроптерину дигідрохлорид
метаболізується, у першу чергу, печінкою з утворенням дигідробіоптерину та
біоптерину. Оскільки сапроптерину дигідрохлорид є синтетичним  аналогом природного 6R-ВН4, доцільно припустити,
що його метаболізм відбувається подібним чином, включаючи регенерацію 6R-ВН4.

Фармакокінетика популяції

Фармакокінетичний аналіз
популяції застосування сапроптерину, яка включала пацієнтів віком від
народження до 49 років, показав, що маса тіла – це єдина коваріата,
яка значно впливає на кліренс або об’єм розподілу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дослідження in vitro показало,
що сапроптерин не інгібував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або
CYP3A4/5 і не індукував CYP1A2, 2B6 або 3A4/5.

Дослідження in vitro продемонстрували
існування потенційної можливості того, що застосування сапроптерину
дигідрохлориду в терапевтичних дозах інгібує p-глікопротеїн (P-gp) та білок
резистентності раку молочної залози (BCRP) у кишечнику. Для інгібування BCRP необхідна
більш висока концентрація Кувану® в кишечнику, ніж для інгібування P-gp,
оскільки інгібуюча дія в кишечнику для BCRP (IC50 = 267 мкM)
нижча, ніж для P-gp (IC50 = 158 мкM).

Дослідження
in vivo

У здорових суб’єктів – учасників дослідження одноразове введення препарату
Куван® в максимальній терапевтичній дозі 20 мг/кг не впливало на
фармакокінетику одноразової дози дигоксину (субстрату P-gp), що вводився
одночасно. З огляду на результати дослідження in vitro та in vivo, малоймовірно,
що супутній прийом Кувану® призведе до посилення системного впливу
препаратів, які є субстратами BCRP.

Доклінічні
дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в результаті стандартних
досліджень фармакологічної безпеки (вплив на ЦНС, дихальну, серцево-судинну та
сечостатеву системи) та токсичної дії на репродуктивну систему, свідчать про
відсутність будь-якої специфічної небезпеки для людини.

Після довготривалого перорального застосування щурам сапроптерину
дигідрохлориду у дозах, які дорівнюють або дещо перевищують максимальну
рекомендовану дозу для людини, спостерігалося підвищення частоти мікроскопічних
морфологічних змін ниркової тканини (базофілія клітин ниркових канальців).

Сапроптерин виявив слабку мутагенність у бактеріальних клітинах, а в
клітинах легень та яєчників китайського хом’яка було виявлено збільшення частоти
хромосомних аберацій. Проте в ході дослідження на лімфоцитах людини in vitro, а також мікроядерних тестів на
мишах in vivo  генотоксичного впливу сапроптерину не
спостерігалося. У ході дослідження канцерогенності у мишей при пероральному
застосуванні в дозах до 250 мг/кг/добу (що в 12,5‒50 разів
перевищує діапазон терапевтичних доз у людини) онкогенна активність не
спостерігалася.

В обох дослідженнях фармакологічної безпеки та токсичності при введенні
повторних доз спостерігалося блювання. Вважається, що блювання не пов’язане з
рівнем pH розчину, що містить сапроптерин.

Чітких доказів тератогенної дії у щурів і кролів при
застосуванні доз, які приблизно в 3‒10 разів перевищували максимальну
рекомендовану дозу для людини, у перерахунку на площу поверхні тіла, виявлено
не було.

Клінічні
характеристики.

Показання.

-
Лікування гіперфенілаланінемії у дорослих та дітей усіх вікових категорій, які
страждають на фенілкетонурію та виявилися чутливими до такого лікування;

-
лікування гіперфенілаланінемії у дорослих та дітей усіх вікових категорій з
дефіцитом тетрагідробіоптерину (ВН4), які виявилися чутливими до такого
лікування.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Хоча
одночасного застосування з препаратами – інгібіторами дигідрофолат-редуктази
(наприклад, метотрексат, триметоприм) не вивчали, такі препарати можуть впливати
на метаболізм ВН4. Тому під час лікування Куваном® такі препарати
слід застосовувати з обережністю.

Оскільки
ВН4 є кофактором NO-синтетази, слід з обережністю застосовувати Куван®
одночасно з усіма препаратами (у т. ч. з препаратами для місцевого застосування),
які спричиняють розширення судин за рахунок впливу на метаболізм або дію оксиду
азоту (NO), включаючи класичні донори NO (наприклад тринітрогліцерин, ізосорбід
динітрат, натрію нітропрусид, молсидомін), інгібітори фосфодіестерази типу 5
(PDE-5) та міноксидил.

З
обережністю слід призначати Куван® пацієнтам, які одночасно
приймають препарати леводопи. У пацієнтів з дефіцитом ВН4 при одночасному
застосуванні леводопи спостерігалися випадки розвитку або загострення судом,
зростання збудженості та подразнюваності.

Особливості
застосування.

Дотримання дієти

Під
час лікування Куваном® пацієнти повинні дотримуватись дієти з
обмеженням споживання фенілаланіну та проходити регулярні клінічні обстеження
(такі як моніторинг рівнів фенілаланіну та тирозину у крові, контроль
харчування та психомоторного розвитку).

Низькі рівні
фенілаланіну та тирозину у крові

Стійкі
або рецидивуючі дисфункції метаболічного ланцюга
фенілаланін-тирозин-дигідрокси-L-фенілаланін (DOPA) можуть призводити до
дефіциту білка та недостатнього синтезу нейромедіаторів в організмі. Тривала
наявність низьких рівнів фенілаланіну та тирозину у крові немовлят призводила
до порушення їхнього неврологічного розвитку. Для забезпечення адекватного
контролю рівнів фенілаланіну та тирозину у крові та харчового балансу під час
лікування Куваном® слід проводити активний контроль харчового
споживання фенілаланіну та загального споживання білків.

Розлади
здоров’я

При
нездужанні пацієнту слід проконсультуватися з лікарем, оскільки у таких
випадках рівні фенілаланіну у крові можуть зростати.

Судомні стани

Куван®
слід з обережністю призначати пацієнтам, які одночасно приймають препарати
леводопи. При одночасному застосуванні леводопи та сапроптерину у пацієнтів з
дефіцитом ВН4 спостерігалися випадки судом, загострення судом, зростання
збудженості та подразнюваності.

Відміна
лікування

При відміні лікування може спостерігатись ефект відміни, який
визначається як збільшення рівнів фенілаланіну у крові понад ті рівні, що
спостерігалися до початку лікування.

Вміст
натрію

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію у таблетці, тобто
він практично не містить натрію.

Гастрит
і езофагіт

Про гастрит і езофагіт повідомлялось як про
серйозні побічні реакції. Слід контролювати пацієнтів щодо появи симптомів цих
захворювань.

Особливі заходи безпеки при поводженні з лікарським
засобом і його зберіганні

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або
відходи мають бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Поводження з лікарським засобом

Пацієнтів слід попередити, що вони не мають ковтати пластиковий контейнер з осушувачем, який знаходиться
у флаконі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Існують обмежені дані щодо застосування Кувану® в
період вагітності. У дослідженнях, проведених на тваринах, не було виявлено
прямого або опосередкованого шкідливого впливу препарату на вагітність,
розвиток ембріона/плода, пологи та післяпологовий розвиток.

Дані щодо ризику для вагітних жінок, пов’язаного із захворюванням,
і ризику для ембріона/плода, отримані з міжлабораторного дослідження передачі
фенілкетонурії по материнській лінії, включають інформацію
про деяку кількість випадків вагітності та живих народжень (від 300 до 1000) у
жінок з ФКУ. Наявні дані демонструють, що неконтрольовані рівні фенілаланіну
понад 600 мкмоль/л призводять до дуже високої частоти неврологічних і
серцевих аномалій, лицевого дисморфізму та аномалій росту. Отже, рівні
фенілаланіну у крові жінки слід суворо контролювати

перед
настанням та впродовж вагітності, щоб уникнути завдавання шкоди жінці  та плоду. Обмеження харчового споживання
фенілаланіну під наглядом лікаря перед настанням та впродовж вагітності є
першим заходом лікування цієї групи пацієнтів.

Доцільність
застосування Кувану® слід розглядати лише в тих випадках, коли
суворий контроль харчування не дає змоги адекватно зменшити рівні фенілаланіну
у крові. Призначати препарат вагітним жінкам слід з обережністю.

Годування
груддю

Оскільки
невідомо, чи проникає сапроптерин або його метаболіти у грудне молоко людини,
Куван® не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

У ході
доклінічних досліджень на тваринах впливу сапроптерину на фертильність самців
або самок не спостерігалося.

Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Куван®
не впливає або майже не впливає на здатність керувати автотранспортом або
працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію Куваном® слід розпочинати
і проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування фенілкетонурії (ФКУ)
та дефіциту тетрагідробіоптерину (ВН4).

Під
час застосування Кувану® слід проводити активний контроль споживання
фенілаланіну з продуктами харчування та загального споживання білків, що дасть
змогу забезпечити адекватний контроль рівнів фенілаланіну у крові та харчового
балансу.

Оскільки
гіперфенілаланінемія (ГФА), спричинена ФКУ або дефіцитом ВН4, є хронічним
станом, Куван® призначений для тривалого застосування при
встановленні відповіді на лікування.

Терапія ФКУ

Дорослим
та дітям з ФКУ препарат слід призначати у початковій дозі 10 мг/кг маси тіла,
яку приймають 1 раз на добу. Надалі лікар регулює дозу препарату у межах від 5
до 20 мг/кг/добу таким чином, щоб досягти та підтримувати адекватні рівні
фенілаланіну у крові.

Терапія
дефіциту ВН4

Дорослим і дітям із дефіцитом ВН4 препарат Куван®
призначають у початковій загальній добовій дозі від 2 до 5 мг/кг маси
тіла. Допустиме збільшення дози до 20 мг/кг на добу.

Дозування

Таблетки
Кувану® випускаються у дозуванні 100 мг. Тому рекомендовану добову
дозу Кувану®, розраховану відповідно до маси тіла пацієнта, слід
округлити до найближчого значення, кратного 100. Наприклад, розраховану дозу
від 401 до 450 мг слід округляти до 400 мг, що відповідає 4 таблеткам.
Розраховану дозу від 451 мг до 499 мг слід округляти до 500 мг, що відповідає 5
таблеткам.

Встановлення відповіді
на лікування

Для запобігання розвитку необоротних
неврологічних розладів у дітей та когнітивних або психічних розладів у дорослих, зумовлених стійким
зростанням рівня фенілаланіну у крові, лікування препаратом слід розпочинати
якомога раніше.

Відповідь
на Куван® визначається за зменшенням рівня фенілаланіну в крові. До
початку та після 1 тижня застосування Кувану® в рекомендованій
початковій дозі слід перевірити рівні фенілаланіну в крові. Якщо
спостерігається незадовільне зменшення рівнів фенілаланіну у крові, дозу
препарату можна збільшувати щотижня максимально до 20 мг/кг/добу, продовжуючи
щотижня контролювати рівні фенілаланіну у крові упродовж 1 місяця. Протягом
цього періоду харчове споживання фенілаланіну слід підтримувати на постійному
рівні.

Задовільна
відповідь на лікування визначається як ≥ 30 % зменшення рівнів
фенілаланіну у крові або досягнення терапевтичного рівня фенілаланіну у крові,
яке визначається лікарем для кожного пацієнта індивідуально. Пацієнти, у яких
протягом місячного періоду тестування така відповідь не була досягнута,
вважаються такими, що не відповідають на лікування, тому їм надалі не слід
застосовувати препарат.

Одразу
після встановлення відповіді на застосування Кувану® дозу препарату
можна регулювати в діапазоні від 5 до 20 мг/кг/добу залежно від відповіді на
терапію.

Рівні
фенілаланіну та тирозину у крові, особливо у дітей, слід визначати через один
або два тижні після кожного регулювання дози та часто контролювати надалі під
наглядом лікаря. При застосуванні Кувану® пацієнти повинні
продовжувати дотримуватися дієти з обмеженням фенілаланіну і проходити
регулярні клінічні обстеження (такі як контроль рівнів фенілаланіну та тирозину
у крові, контроль харчування та психомоторного розвитку).

Регулювання дози
препарату

Застосування
Кувану® може призвести до зменшення рівня фенілаланіну у крові нижче
бажаного терапевтичного рівня. Для досягнення та підтримання бажаних
терапевтичних рівнів фенілаланіну у крові слід регулювати дозу сапроптерину або
провести зміни у споживанні фенілаланіну з продуктами харчування.

Якщо
лікування Куваном® не дає змоги адекватно контролювати рівні
фенілаланіну у крові, перед проведенням регулювання дози Кувану®
слід перевірити дотримання пацієнтом дієти та призначеного режиму лікування.

Лікування
Куваном® можна відміняти лише під наглядом лікаря. Оскільки при
відміні препарату рівні фенілаланіну у крові можуть зростати, це може призвести
до необхідності частішого моніторингу стану пацієнта. Для підтримання рівнів
фенілаланіну у крові у межах бажаного терапевтичного діапазону також може бути потрібне
проведення змін у харчуванні.

Спосіб застосування

Таблетки Куван® слід приймати з їжею (для підвищення
абсорбції).

Пацієнтам, що хворіють на ФКУ, слід приймати одну дозу Кувану®
кожного дня в один і той самий час, бажано вранці.

Для пацієнтів із дефіцитом BH4 потрібно поділити загальну добову
дозу на 2 або 3 прийоми протягом дня.

Пацієнтів
слід попередити, що не слід ковтати пластиковий контейнер з осушувачем,
який знаходиться у флаконі.

Призначену
кількість таблеток помістити у склянку або чашку з водою та перемішати до
повного розчинення, що може потребувати декількох хвилин (для скорішого розчинення
таблеток їх можна розтерти). Утворений розчин може містити невеликі видимі
частинки, які не впливають на ефективність препарату. Розчин слід випити не
пізніше ніж через 15–20 хвилин після приготування.

Дорослі

Призначену
кількість таблеток помістити у склянку або чашку, що містить 120–240 мл води, і
перемішати до повного розчинення.

Пацієнти педіатричної
групи

Діти
з масою тіла більше 20 кг

Призначену
кількість таблеток помістити у склянку або чашку зі 120 мл води і перемішати до
повного розчинення.

Діти
з масою тіла менше 20 кг

Для
дозування препарату дітям з масою тіла до 20 кг потрібні пристрої, які не включені до
упаковки препарату (такі як медична чашка з градуюванням на 20, 40, 60, 80 мл;
оральні дозуючі шприци на 10 мл та 20 мл з градуюванням по 1 мл).

Залежно
від призначеної дози у мг/кг/добу відповідну кількість таблеток розчинити в
об’ємі води, наведеному у таблицях 1–4, на підставі яких розраховувати об’єм
розчину для прийому згідно з призначеною добовою дозою. Призначену кількість
таблеток для дозування 2, 5, 10 та 20 мг/кг/добу помістити у медичну чашку
(яка має відповідні градуювання на 20, 40, 60 та 80 мл), що містить кількість
води, зазначену у таблицях 1–4, та перемішати до повного розчинення.

Якщо
згідно з призначеною добовою дозою потрібно прийняти частину цього розчину, для
відбору з медичної чашки об’єму розчину, призначеного для прийому, та
перенесення його до склянки або чашки для прийому слід використовувати оральний
дозуючий шприц. Для немовлят, які не можуть пити зі склянки або чашки, розчин,
який відповідає призначеній добовій дозі, можна ввести у рот за допомогою
орального дозуючого шприца. Для введення об’ємів ≤ 10 мл слід
використовувати оральний дозуючий шприц на 10 мл, а для введення об’ємів більше
10 мл – оральний дозуючий шприц на 20 мл.

У
таблицях нижче наведено інформацію щодо дозування препарату дітям з масою тіла
до 20 кг
в дозах 2 мг/кг на добу, 5 мг/кг на добу, 10 мг/кг на добу та 20 мг/кг на добу.

Таблиця 1

Дозування для дітей з масою тіла до 20 кг при застосуванні дози 2
мг/кг на добу

Маса
тіла (кг)

Загальна
доза (мг/добу)

Кількість
таблеток для розчинення

Об’єм
для розчинення (мл)

Об’єм
розчину для введення (мл)*

2

4

1

80

3

3

6

1

80

5

4

8

1

80

6

5

10

1

80

8

6

12

1

80

10

7

14

1

80

11

8

16

1

80

13

9

18

1

80

14

10

20

1

80

16

11

22

1

80

18

12

24

1

80

19

13

26

1

80

21

14

28

1

80

22

15

30

1

80

24

16

32

1

80

26

17

34

1

80

27

18

36

1

80

29

19

38

1

80

30

20

40

1

80

32

* Відображає
об’єм загальної добової дози.

Утилізуйте
розчин, якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.

Таблиця
2

Дозування
для дітей з масою тіла до 20
кг при застосуванні дози 5 мг/кг на добу

Маса
тіла (кг)

Загальна
доза (мг/добу)

Кількість
таблеток для розчинення

Об’єм
для розчинення (мл)

Об’єм
розчину для введення (мл)*

2

10

1

40

4

3

15

1

40

6

4

20

1

40

8

5

25

1

40

10

6

30

1

40

12

7

35

1

40

14

8

40

1

40

16

9

45

1

40

18

10

50

1

40

20

11

55

1

40

22

12

60

1

40

24

13

65

1

40

26

14

70

1

40

28

15

75

1

40

30

16

80

1

40

32

17

85

1

40

34

18

90

1

40

36

19

95

1

40

38

20

100

1

40

40

*
Відображає об’єм загальної добової дози.

Утилізуйте
розчин, якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.

Таблиця
3

Дозування
для дітей з масою тіла до 20
кг при застосуванні дози 10 мг/кг на добу

Маса
тіла (кг)

Загальна
доза (мг/добу)

Кількість
таблеток для розчинення

Об’єм
для розчинення (мл)

Об’єм
розчину для введення (мл)*

2

20

1

20

4

3

30

1

20

6

4

40

1

20

8

5

50

1

20

10

6

60

1

20

12

7

70

1

20

14

8

80

1

20

16

9

90

1

20

18

10

100

1

20

20

11

110

2

40

22

12

120

2

40

24

13

130

2

40

26

14

140

2

40

28

15

150

2

40

30

16

160

2

40

32

17

170

2

40

34

18

180

2

40

36

19

190

2

40

38

20

200

2

40

40

* Відображає
об’єм загальної добової дози.

Утилізуйте
розчин, якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.

Таблиця
4

Дозування
для дітей з масою тіла до 20
кг при застосуванні дози 20 мг/кг на добу

Маса
тіла (кг)

Загальна
доза (мг/добу)

Кількість
таблеток для розчинення

Об’єм
для розчинення (мл)

Об’єм
розчину для введення (мл)*

2

40

1

20

8

3

60

1

20

12

4

80

1

20

16

5

100

1

20

20

6

120

2

40

24

7

140

2

40

28

8

160

2

40

32

9

180

2

40

36

10

200

2

40

40

11

220

3

60

44

12

240

3

60

48

13

260

3

60

52

14

280

3

60

56

15

300

3

60

60

16

320

4

80

64

17

340

4

80

68

18

360

4

80

72

19

380

4

80

76

20

400

4

80

80

* Відображає
об’єм загальної добової дози.

Утилізуйте розчин,
якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.

Для
очищення орального дозуючого шприца витягнути плунжер з корпусу. Промити обидві
частини орального дозуючого шприца та медичну чашку теплою водою та висушити на
повітрі. Після висушування орального дозуючого шприца вкласти плунжер назад до
корпусу. Зберігати оральний дозуючий шприц та медичну чашку для наступного
використання.

Окремі
групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Безпека
та ефективність застосування Кувану® пацієнтам віком понад 65 років
не були встановлені. Пацієнтам літнього віку препарат слід призначати з
обережністю.

Пацієнти з ураженням
ниркової або печінкової функції

Безпека
та ефективність застосування Кувану® пацієнтам з ураженням ниркової
або печінкової функції не були встановлені. Таким пацієнтам препарат слід
призначати з обережністю.

Діти.

Препарат
призначений для застосування дітям усіх вікових категорій. Для лікування
дорослих та дітей застосовувати однакове дозування.

Передозування.

При
застосуванні сапроптерину дигідрохлориду у дозах, вищих за максимальну
рекомендовану дозу 20 мг/кг/добу, спостерігалися випадки головного болю та
запаморочення. При передозуванні препарату слід проводити симптоматичне
лікування. У
дослідженні з однією надтерапевтичною дозою (100 мг/кг, що в 5 разів
перевищує максимальну рекомендовану дозу) спостерігалося скорочення інтервалу
QT (-8,32 мс); ці дані потрібно враховувати під час лікування пацієнтів з
наявним скороченим інтервалом QT (наприклад, пацієнти зі спадковим синдромом
короткого інтервалу QT).

Побічні реакції.

Загальний профіль
безпеки

Побічні
реакції спостерігалися приблизно у 35 % з 579 пацієнтів віком від 4 років, яких
лікували сапроптерину дигідрохлоридом (у дозі від 5 до 20 мг/кг/добу) у
клінічних дослідженнях Кувану®. Найчастіше повідомлялося про такі
побічні реакції, як головний біль та ринорея.

У
подальших клінічних дослідженнях побічні реакції спостерігалися приблизно у 30
% з 27 дітей віком до 4 років, яких лікували сапроптерину дигідрохлоридом (у
дозі від 10 до 20 мг/кг/добу). Найчастіше повідомлялося про такі побічні
реакції, як зменшення рівня амінокислот (гіпофенілаланінемія), блювання та
риніт.

Перелік побічних
реакцій

В
основних клінічних дослідженнях та під час
постреєстраційного застосування Кувану® були ідентифіковані
нижчезазначені побічні реакції, частота яких визначається таким чином: дуже
поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (від
≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000),
рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановлена на підставі
наявних даних).

З  боку імунної системи

Частота невідома: реакції гіперчутливості (включаючи серйозні
алергічні реакції) та висипання.

З боку
метаболізму та харчування

Поширені: гіпофенілаланінемія.

З  боку нервової системи

Дуже поширені: головний біль.

Дихальні,
торакальні та медіастинальні розлади

Дуже поширені: ринорея.

Поширені:
фаринголарингеальний біль, закладеність носа, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту

Поширені: діарея, нудота,
диспепсія, блювання, абдомінальний біль.

Частота невідома: гастрит, езофагіт.

Інфекції та інвазії

Поширені: фарингіт.

Педіатрична група пацієнтів

Частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей були подібними
до тих, що спостерігаються у дорослих.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при
температурі не вище 25 °С.

Зберігати у щільно закритому флаконі для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 або 120 таблеток у поліетиленовому
флаконі, закритому алюмінієвою мембраною та кришкою із захистом від
доступу дітей. Кожен флакон містить невеликий пластиковий
контейнер з осушувачем (силікагель). По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

БіоМарин
Інтернешнл Лімітед/BioMarin International Limited.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Шанбаллі, Рінгаскідді, Ко. Корк,
Ірландія/Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.