MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60 Content-Location: file:///C:/680ACEB7/UA203760101_4247.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарськ= ого засобу

 =

НІЛОТИНІБ

(NILOTINIB)

 =

Склад:

діюча речовина: нілотиніб;

1 капсула містить 150 мг або 200 мг нілотинібу;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>допоміжні речовини:

лактози моногідрат, кросповідон, сепітрап 80, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний;

150 мг: скл= ад твердої желатинової капсули (розмір «1»): желатин, титану діоксид (Е 1= 71), заліза оксид жовтий (Е 172),  заліза оксид червоний (Е 172),  вода очище= на;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>склад чорни= ла (Black Ink): шелак, спирт безводний,  спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е  172), калію гідроксид, вода очищена.

200 мг: склад тверд= ої желатинової капсули (розмір «0»): желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), ), заліза оксид червоний (Е 172),  вода очище= на;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>склад чорни= ла (Red Ink): шелак, спирт безводний,  спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, натрію гідроксид, діоксид титану , повідон, = FD&C червоний 40.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'> 

Лікарська форма. = Капсули тверді. <= o:p>

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 150 мг= – червоні непрозорі капсули з написом чорним чорнилом «<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: RU'>SML» на кришеч= ці і «26» — на тілі, що містять гранульований порошок від білого до сірого кольо= ру;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули з написом червоним чорнилом «= SML» на кришечці і «27» — на тіл= і, що містять гранульований порошок від білого до сірого кольору.

 

Фармакотерапевтич= на група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL.

Код АТX L01E A03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази A= bl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат міцно зв’язуєтьс= я в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). На моделі ХМЛ= у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Фармакодинамічні ефекти.

Нілотиніб впливає трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарно= го чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR= ) та ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягают= ься після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).

 

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50 нМ)=

Bcr-Abl

PDGFR

KIT

20

69

210

 

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30= %. При застосуванні  разом з їжею Сmax і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці крові від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшується на 112&nb= sp;% та 82 % відповідно. При застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесл= и, відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка. =

Розподіл.       

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, станови= ть приблизно 98 %.

Біотрансформація.

Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представл= ений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо, частково – CYP2C8.

Виведення.

Після разового застосування здоровим добровол= ьцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилося протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози). Початковий препарат станови= в 69 % дози.

Уявний період напіввиведення, що розраховував= ся для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив близько 17 годин. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/неліні= йність.

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищ= ує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на до= бу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 мг двічі на до= бу. Середня залишкова і  максимальна  концентрації  нілотинібу  впродовж  12  місяців  були  приблизно  на 15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущо= го збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відзначалось.=

Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно= двократним при застосуванні 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 = рази на добу.

Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного п= юре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.=

 =

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійс= ькою хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійс= ькою хромосомою у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до нілотинібу та до інших компонентів препарату.

 =

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нілотиніб можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колонієстимулювальний фактор гранулоцитів

(G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб переважно метаболізується в печінці, та очікується, що= CYP3A4 виступає основним фактором окисного метаболізму. Нілотиніб є субстратом для ефлюксно= го насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препар= ати, що інгібують CYР3A4 і/або Pgp.

Препарати, що мож= уть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pg= p і CYP3A4 спричиняло слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох препаратів AUC іматинібу збільшувалося на 18-39 %, а AUC нілотинібу – на 18-40 %.

Біодоступність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Т= аким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібітор= ів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглян= ути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати, що мож= уть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.<= /i>

Ріфампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує = на 64 % Смакс та скорочує на 80 % AUC нілотинібу.  Ріфампіцин та нілотиніб не слід застосо= вувати одночасно.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіц= ину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотиніб= у. У разі, коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищ= ому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно зменшилася (зниження на 27 % Сmax і на 34 % AUC0-∞). У разі потреби нілотиніб можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.

У ході проведення досліджень у здорових добровол= ьців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг нілотинібу одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним  одночасне застосовування Н2 блокатора, останній можна приймати  приблизно = за 10 годин до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.=

У ході подібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/магнію  гідроксид/симетик= он) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чин= ом, коли є необхідним  одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати  приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб.

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro, з най= більш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki =3D 0,13 мікром).

У ході дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням= з участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстр= ату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики = або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значуща лікар= ська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарин= у до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнтів із ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на = добу протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 раза та 2 рази відповідно. Нілот= иніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори ГМГ-СоА редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному заст= осуванні з нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус),  може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Комбінація нілотинібу зі статинами, які в основному елімінуються завдяки CYP3A4, може збільшити потенціал статин-індукованої міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Антиаритмічні препарати та інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT=

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включа= ючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксаци= н) (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодії з їжею<= o:p>

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового соку та інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.

 

Особливості застосування.

Мієлосупресія.

Лікування із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3 та 4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота так= их випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносим= ості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід пров= одити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічни= ми показаннями. У більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням дози (див. роз= діл «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT.

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації= .

У ході дослідження фази ІІІ з участю пацієнтів з уперше діагностованою = ХМЛ у хронічній фазі зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. У   жодного  з   пацієнтів   не   зафіксовано абсолютного  значення  QTsF,  що  перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У ході дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значе= ння за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсе= к. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів =

(< 1 % пацієнтів). У клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У ході дослідження з участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих,   середнє за часом значення зміни QTcF, за винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF = не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).<= /span>

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4 та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково посилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Нілотиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнтам з вродженим синдромом пролонгації QT;

- пацієнтам з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включ= аючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;=

- тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування нілотинібом і в пода= льшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекц= ії до призначення нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.<= /o:p>

Раптовий летальний наслідок.

У ході клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (= від 0,1 до 1 %) раптового летального наслідку пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі = або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості іматинібу,= які застосовували нілотиніб і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відзначалися супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли б= ути сприятливими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптового летального наслідку в ході дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій ХМЛ  у хронічній фазі.

Затримка рідини та набряки.

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів = та перикардіальний випіт спостерігалися нечасто (від 0,1 до 1 %) у дослідженні= III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати  непередбачене швидке збільшення маси ті= ла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необх= ідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див.= розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

 

Серцево-судинні явища.

Серцево-судинні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ та спостерігали= ся в постмаркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4 % та 1,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 = % та

6,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1 % та 2,2 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінено, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та контролювати під час терапії нілотинібом  відповідно зі стандарт= ами лікування. Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  усунення негематологічної токсичності).=

Реактивація гепатиту B.

Реактивація гепат= иту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після тог= о, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази. У деяких випадках = це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або летальних наслідків. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежити на наявн= ість HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у = яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою нілотинібу, слід ретельно перевіряти на предмет наявності симптомів активної інфекції гепати= ту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (д= ив. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів з хроніч= ною Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді.

Критерії для припинення лікування.

Можна зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b= 3a2. У пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекулярної відповід= і та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг пацієн= тів, які припинили лікування.

Частий моніторинг рівнів транскриптів BCR= -ABL у пацієнтів, які є підходящими кандидатами для припинення лікування, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідовано= го для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оцінювати рівні транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див. розділи «С= посіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у хворих на ХМЛ, = які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказую= ть на втрату MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у хворих на ХМЛ, = які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижн= ів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можливий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсу= тні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти= MMR після трьох місяців повторного лікування, слід провести тестування на мутац= ію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг.

Ліпідний профіль крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, які отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня холестерину

3-4 ступеня; однак у групі пацієнтів, які отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, підвищення рівня холестерину 3-4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом та проводити моніторинг через 3 і 6 місяців після початку лікування та щонайменше щорічно при тривал= ому лікуванні. При виникненні необхідності лікування = інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами), перед початком лікування слід ознайомитися з особливостями взаємодії даних засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази= метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, які отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, та у групі пацієнтів (7,2 %), які отримували 300 = мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендує= ться проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії нілотинібом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід застосовувати стандартні схеми лікування.<= /o:p>

Взаємодія з лікарськими засобами.

Слід уникати призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3= A4 і препаратами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні зас= оби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміц= ин, ритонавір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванн= ям одного з цих засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші= види взаємодій», «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування нілотинібу з препаратами, що є потужними індукто= рами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом = та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують нілотиніб, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з ме= нш вираженою здатністю індукувати CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вплив їжі.

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Нілотиніб не можна приймати раз= ом з їжею.

Препарат слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід прийм= ати принаймні протягом 1 години після прийому дози. Вживання грейпфрутового сок= у та інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати= у будь-який час.

Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капс= ули в одну чайну ложку яблучного пюре і одразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормаль= ною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані Сmax нілотин= ібу показала підвищення на 29 %, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали  пацієнтів  з  рівнем  аланінамінотрансфера= зи і/або  аспартатамінотрансферази,  що  більше  ніж  у  2,5  раза (або більше ніж у 5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми і/або рівнем загального білірубіну, що більше ніж у 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати препарат паціє= нтам з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= o:p>

Сироваткова ліпаза.

Спостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія.

Біодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіші спостереження ст= ану таких пацієнтів.

Синдром лізису пухлини.<= /i>

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування нілотинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза.

Оскільки капсули містять лактозу, нілотиніб не рекомендується пацієнтам= із такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.<= /o:p>

 

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування нілотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не с= лід застосовувати нілотиніб у період вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Якщо препарат застосовують у період вагітності, пацієнтку пот= рібно проінформувати про можливий ризик для плода.

Якщо жінка, яка отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припин= ення лікування може розглядатися на підставі критеріїв прийнятності для припинен= ня лікування, описаних у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікув= ання нілотинібом<= /span> у період вагітно= сті.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засо= би під час застосування нілотинібу <= /span>та протягом двох тижнів після завершення терапії.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в молоко. Оскільки ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не слід годувати гр= уддю під час лікування нілотинібом і протягом 2 тижнів після останньої дози.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самц= ів та самок щурів.

 

Здатність впливат= и на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Нілотиніб не чинить жодного або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнтам, які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспо= ртом або іншими механізмами, рекомендується утриматися від цих видів діяльності = на час, поки такі явища тривають (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів із ХМЛ.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;layout-grid-mode:line'>Дозування.

Терапію необхідно продовжувати, поки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку неприйня= тної токсичності.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів із ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою.

Рекомендована доза становить:=

-&nb= sp;        300 мг двічі на добу для пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хроніч= ній фазі.

-      =    400 мг двічі на добу для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискореній фазі з резистентністю або непереносимістю попередніх терапій.

Пацієнти з хроніч= ною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які отримували нілоти= ніб як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5).

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМ= Л, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у дозі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу м= ає бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див.= розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз кр= ові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надал= і – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не втратили MMR (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше

4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися до початкового гра= фіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протяг= ом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування нілотин= ібу слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг= раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував засіб у зменшеній доз= і. Пацієнти, які повторно розпочали лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на тлі терапії нілотинібом після попередньої терапії іматинібом.

Слід зважи= ти можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у д= озі 300 мг протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

= Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом пер= шого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися з використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше M= R4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR4 (M= R4=3D BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRoman;mso-ansi-language:UK'> під час фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відпові= ді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) мають відновити лікування протягом 4 тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування = нілотинібом у дозі 300 мг або 400 мг двічі на добу. Пацієнти, які відновили лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяц= я до повернення основної молекулярної відповіді  або рівня MR4, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припине= ння застосування нілотинібу та/або зменшення дози препарату при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка не пов’яза= на з самою лейкемією.

 

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії. =

У= перше діагностована ХМЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу.

ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.

А= КН1 <1*109/л=

і= /або кількість тромбоцитів <50*109/л

Припинити застосування нілотинібу і контролювати формулу крові.

В= ідновити застосування препарату п= ротягом

2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1*109/л і/або тромбоцити >50*109/л.

Якщо кількість клітин кро= ві залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 р= аз на добу.

ХМЛ у прискореній фазі з наявністю резистентності або непереносимості іматинібу при дозі 400 = мг двічі на добу.

А= КН1 <0,5*109/л=

і= /або кількість тромбоцитів <10*109/л

Припинити застосування нілотинібу та контролювати формулу крові.

В= ідновити застосування препарату п= ротягом

2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1*109/л і/або кількість тромбоцитів >20*109/л.

Якщо кількість клітин кро= ві залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу.

1АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

 

Якщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Потрібно обстежити пацієнта і призначити відповідне лікування. Якщо попередня доза становила 300 мг двічі на добу у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг двічі на добу у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі= або прискореній фазі  з резистентністю = або непереносимістю іматинібу, то після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз на добу, лікування слід припинити. Якщо доцільно з клініч= ної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА з резис= тентністю до іматинібу або непереносимістю лікування) двічі на добу.

Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями  (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3-4 ступеня с= лід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Вік приблизно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводи= ли з участю пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводили з участю пацієнтів з = ХМЛ у хронічній фазі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматині= бу або його непереносимості, становив від 65 років. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування препарату у пацієнтів віком  ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося= .

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічних досліджень з участю пацієнтів із поруше= нням функції нирок не проводили. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідність корекції дози для пацієнт= ів з порушенням функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця.

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію. Слід з обережністю застосовув= ати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Були повідомлення щодо підвищення рівня холестери= ну у сироватці крові при лікуванні нілотинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Ліпідні профілі слід визначити до початку терапії нілотиніб= ом, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на р= ік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»). Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;layout-grid-mode:line'>Спосіб застосування<= /p>

Нілотиніб слід застосовувати двіч= і на добу з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому препарату і щонайменше протягом 1 години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсул= у, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і одр= азу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або ін= ший продукт (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»= ).

 

Діти.<= /span>

Безпека та ефективність застосування препарату ді= тям віком до 18 років не встановлені.

 

Передозування.

Отримано окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену кількість капсул нілотинібу приймали у поєднанн= і з алкоголем та іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у ц= их випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Реакції, які спостерігались при передозуванні, були оборотними.

У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримувальне лікування.

 =

Побічні реакції.

Профіль без= пеки визначено на підставі об’єднаних даних 3422 пацієнтів, які отримували нілотиніб у рамках 13 клінічних досліджень за зареєстрованими показаннями: дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою= з уперше діагностованою хронічною фазою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) (5 клінічних досліджень з участю 2414 пацієнтів), дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з ХМ= Л у хронічній та прискореній фазі з резистентністю до попередньої терапії або її непереносимістю, включаючи терапію іматинібом (6 клінічних досліджень з участю 939 пацієнтів).

Найчастішими небажаними реакціями (частота розвитку ≥ 15 %) згідно з об’єднаними даними з безпеки були: висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт) (24,8 %) го= ловний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія (включаючи підвищення рівня білірубі= ну в крові) (18,6 %), артралгія (15,8 %), стомлюваність (15,4 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %) та тромбоцитопенія (16,4 %= ).

Перелік небажаних реакцій у вигляді таблиці

Небажані реакції, виявлені у клінічних дослідженнях та в період післяреєстраційного застосування (див. нижче табли= цю «Побічні реакції на препарат»), наведено за класами систем органів відповід= но до класифікації Медичного словника з нормативно-правової діяльності (MedDRA= ) та за частотою. Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); неча= сто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/100= 00 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

 

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK'>Побічні реакції на препарат

Інфекції та інв= азії

Дуже часто:

інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингіт, риніт)<= /span>

Часто:

фолікуліт, брон= хіт, кандидоз (у тому числі кандидоз порожнини рота), пневмонія, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів

Нечасто:

інфекція вірусу герпесу, анальний абсцес, кандидоз (кандидозна інфекція), фурункул, сепси= с, підшкірні абсцеси, грибкове ураження шкіри стопи=

Рідко:

реактивація гепатиту В

Доброякісні, злоякісні та= неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто:

папіломи шкіри<= o:p>

Рідко:

папіломи ротової порожнини, парапротеїн= емія

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто:

анемія, тромбоцитопенія

Часто:

лейкопенія, лейкоцитоз, нейтропенія, тромбоцитемія

Нечасто:

еозинофілія, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія<= /p>

З боку імунної системи

Нечасто:

гіперчутливість

З боку ендокринної систем= и

Дуже часто:

затримка росту<= o:p>

Часто:

гіпотиреоз=

Нечасто:

гіпертиреоз

Рідко:

вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит

З боку метаболізму та харчування<= /i>

Часто:

електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагнезіємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, подагра, гіперурикемія, гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в крові)

Нечасто:

зневоднення, підвищення апетиту, дисліпідемія, гіпоглікемія

Рідко:

розлад апетиту, синдром лізису пухлини

З боку психіки

Часто:

депресія, безсо= ння, тривожність

Нечасто:

амнезія, сплутаність свідомості, дезорієнтація

Рідко:

дисфорія

З боку нервової системи

Дуже часто:

головний біль <= o:p>

Часто:

запаморочення, = гіпостезія, парестезія, мігрень

Нечасто:

порушення мозко= вого кровообігу, внутрішньочерепний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, церебральний інфаркт, втрата свідомості (в тому числі синкопе), тремор, порушення уваги, гіперестезія, дизестезія, летаргія, периферична нейропатія, синдром неспокійних ніг, параліч обличчя

Рідко:

стеноз базилярної артерії, набряк мозку, неврит зорового нерва

З боку органів зору

Часто:

кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія), подразнення очей, гіперемія (склери, кон'юнктиви, ока), затуманення зору

Нечасто:

порушення зору, кон’юнктивальний крововилив,  зни= ження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин ока, періорбітальний набряк, = фотофобія

Рідко:

хоріоретинопатія, набряк сосочка

З боку органів слуху та лабіринту=

Часто:

вертиго, біль у вухах, шум у вухах

Нечасто:

порушення слуху (гіпоакузія)=

З боку серця

Часто:

стенокардія, аритмія (у тому числі атровентрикулярна блокада, тремтіння серця, шлуночк= ові екстрасистоли, тахікардія, фібриляція передсердь, брадикардія), серцебитт= я, подовжений QT-інтервал на ЕКГ, ішемічна хвороба серця <= /span>

Нечасто:

інфаркт міокард= а, = серцевий шум, перикардіальний випіт, серцева недост= атність, діастолічна дисфункція, блокада лівої ніжки пучка Гіса, перикардит <= /o:p>

Рідко:

ціаноз, зменшен= ня фракції викиду

Частота невідома:

порушення функції шлуночків<= /span>

З боку судинної системи

Часто:

артеріальна гіпертензія, гіперемія, оклюзійна хвороба периферичних артерій

Нечасто:

гіпертонічний к= риз, переміжна кульгавість, стеноз периферичних артерій, гематома, артеріоскле= роз, артеріальна гіпотензія, тромбоз

Рідко:

геморагічний шок

З боку дихальної системи, органів грудної кліки та середостіння

Дуже часто:

кашель

Часто:

задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, біль у ротоглотці

Нечасто:

набряк легень, плевральний випіт, інтерстиціальна хвороба легенів, плевральний біль, плеврит, першіння в горлі, дисфонія, легенева гіпертензія, свист під час дихання

Рідко:

біль у фаринголарингеальній ділянці

З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>

Дуже часто:

нудота, біль у верхній частині живота, запор, діарея, блювання =

Часто:

панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, метеоризм, біль у животі, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, стоматит

Нечасто:<= /span>

шлунково-кишкова кровотеча, мелена, вир= азка слизової оболонки порожнини рота, біль у стравоході, сухість у роті, чутливість зубів (гіперестезія зубів), дисгевзія, ентероколіт, виразка шлунка, гінгівіт, грижа стравохідного отвору діафрагми, ректальна кровоте= ча

Рідко:

виразки ШКТ з перфорацією, гематемезис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто:

гіпербілірубіне= мія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові)

Часто:

порушення функц= ії печінки

Нечасто:

гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія

З боку шкіри та підшкірних тканин=

Дуже часто:

висип, свербіж, алопеція

Часто:

нічні потовиділення, екзема, кропив'янка, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий), сухість шкіри, еритем= а

Нечасто:

ексфоліативний висип, медикаментозний дерматит, болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкірні кісти, вузликова еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріаз, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри, виразки шкі= ри

Рідко:

мультиформна еритема, долонно-підошовна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної ткани= ни

Дуже часто=

міалгія, артрал= гія, біль у спині, біль у кінцівках

Часто:

кістково-м’язов= ий біль у грудях, кістково-м’язовий біль, біль у шиї, м’язова слабкість, м’я= зові спазми, біль у кістках

Нечасто:

м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, артрит, біль у боці

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто:

полакіурія, диз= урія

Нечасто:

імперативне нетримання сечі, ніктурія, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі =

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто:

еректильна дисфункція, менорагія

Нечасто:

біль у молочних залозах, гінекомастія, набряклість сосків

Рідко:

затвердіння у молочній залозі

Загальні порушення та реакції у місці введення=

Дуже часто=

стомлюваність, пірексія

Часто:

біль у грудях (включаючи некардіальний біль у грудях), біль, дискомфорт у грудях, нездужання, астенія та периферичний набряк, озноб, грипоподібне захворюва= ння

Нечасто:

набряк обличчя, гравітаційний набряк, відчуття зміни температури тіла (у тому числі почут= тя гарячки, озноб), локалізований набряк

Рідко:

раптовий летальний наслідок<= /span>

Лабораторні дослідження

Дуже часто:

підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня ліпази<= /p>

Часто:

зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілаз= и в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові, зниження маси тіла, збільш= ення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину

Нечасто:

підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищ= ення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну

Рідко:

зниження рівня глюкози в крові, зниження рівня інсу= ліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсу= ліну

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'> 

Опис окремих побічних реакцій.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-CN'>Раптовий летальний наслідок.

У ході клінічних досліджень нілотинібу були отримані повідомлення про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптового летального наслідку пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ у прискореній фазі за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

Реактивація гепат= иту В.

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло гос= тру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводит= ь до необхідності трансплантації печінки або летальних наслідків.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Повідомлен= ня про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатност= і. 3 роки.

 

Умови зберігання.= Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

 

 

 

 

Упаковка.  №56 (7х8): по 7 капсул у блістері, по 8 блістерів у картонній коробці<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>.

 

Категорія відпуск= у. За рецептом.=

 

Виробник. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'>Шилпа Медікеа Лім= ітед/Shilpa Medicare Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьют= ікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія/

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's= S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Ma= habооbnagar, Telangana, 509301, India.

------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60 Content-Location: file:///C:/680ACEB7/UA203760101_4247.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60 Content-Location: file:///C:/680ACEB7/UA203760101_4247.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60 Content-Location: file:///C:/680ACEB7/UA203760101_4247.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60 Content-Location: file:///C:/680ACEB7/UA203760101_4247.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60 Content-Location: file:///C:/680ACEB7/UA203760101_4247.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

 

1

 

 

 

------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60 Content-Location: file:///C:/680ACEB7/UA203760101_4247.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC186C.3B6F0B60--