&nb= sp;

ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

КЛАДРИБІ= Н-ВІСТА

(CLADRIB= INE-VISTA)

&nb= sp;

Склад:

діюча речовина: кладрибін;

1 таблетка містить 10 мг кладрибіну;

допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс, вода очищена, сорбіт (Е 4= 20), магнію стеарат.

&nb= sp;

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: <= /span>круглі двоопуклі таблетки білого= або майже білого кольору з тисненням «751» на одній стороні та гладкі з іншої сторони.<= /o:p>

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресанти. Кладрибін. Код АТХ L04A A40.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм= дії

Кладрибін є нуклеозидним аналогом дезоксіаденозину. Заміщення на атом х= лору у пуриновому кільці захищає кладрибін від розкладу аденозиндезаміназою, збільшуючи час внутрішньоклітинного перебування проліків кладрибіну. Подаль= ше фосфорилювання кладрибіну з утворенням його активної форми у вигляді трифос= фату – 2-хлордезоксіаденозин-трифосфату (Cd-ATP) – особливо ефективно досягаєтьс= я у лімфоцитах завдяки тому, що в них наявний постійно високий рівень дезоксицитидинкінази (DCK) та відносно низький рівень 5'‑нуклеотидази (5'-NTази). Високе співвідношення DCK до 5'-NTази сприяє кумуляції Cd‑= ;ATP, що робить лімфоцити особливо чутливими до клітинної смерті. Внаслідок нижчо= го співвідношення DCK/5'-NTаза інші клітини, що походять зі спинного мозку, вражаються меншою мірою, ніж лімфоцити. DCK є ферментом, який обмежує швидк= ість перетворення кладрибіну в його активну трифосфатну форму, що призводить до селективного вичерпання Т- та В-клітин, які діляться та не діляться.

Основний механізм дії Cd-ATP, що індукує апоптоз, має безпосередній та опосередкований вплив на синтез ДНК та функцію мітохондрій. У клітинах, що діляться, Cd-ATP впливає на синтез ДНК шляхом інгібування рибонуклеотид-редуктази та конкурує з дезоксіаденозин-трифосфатом за вбудовування у ДНК за участю ДНК-полімераз. У клітинах, що знаходяться у ст= ані спокою, кладрибін спричиняє одноланцюжковий розрив ДНК, швидке вичерпання нікотинамід-аденін-динуклеотиду, розщеплення АТФ та клітинну смерть. Існує доказ, що кладрибін також може спричиняти безпосередній, залежний та незале= жний від каспази, апоптоз шляхом вивільнення цитохрому С та фактора, що індукує апоптоз, у цитозоль клітин, що не діляться.

Патогенез розсіяного склерозу (РС) залучає комплексний каскад явищ, у я= ких важливу роль відіграють різні типи імунних клітин, включаючи аутореактивні = Т- та В-клітини. Механізм терапевтичної дії кладрибіну при РС ще повністю не вивчений, але вважається, що його основний вплив на В- та Т-лімфоцити перер= иває каскад імунних явищ, що мають вирішальне значення для РС.=

Різні рівні експресії DCK та 5'-NTази у підтипах імунних клітин можуть пояснювати різницю у чутливості імунних клітин до кладрибіну. Завдяки цим рівням експресії клітини уродженої імунної системи менш вражаються, ніж клі= тини набутої імунної системи.

Фармакод= инамічні ефекти

Було показано, що кладрибін виявляє тривалий ефект, переважно впливаючи= на лімфоцити та аутоімунні процеси, залучені до патофізіології РС.<= /span>

У дослідженнях найбільша частка пацієнтів з лімфопенією 3 або 4 ступеня= (від < 500 до 200 клітин/мм³ або < 200 клітин/мм³) виявлялася через 2 місяці після прийому першої дози кладрибіну кожного року= , що вказує на наявність часового проміжку між перебуванням кладрибіну у плазмі = крові та максимальним гематологічним ефектом.

Дані, одержані у клінічних дослідженнях запропонованої кумулятивної дози 3,5 мг/кг маси тіла, вказують на поступове відновлення медіанної кількості лімфоцитів до нормального діапазону на 84-му тижні після прийому першої дози кладрибіну (приблизно через 30 тижнів після прийому останньої дози кладрибі= ну). Кількість лімфоцитів у понад 75 % пацієнтів поверталась до нормального діапазону до 144-го тижня після прийому першої дози кладрибіну (приблизно ч= ерез 90 тижнів після прийому останньої дози кладрибіну).

Лікування пероральним кладрибіном призводить до швидкого зменшення у кровотоці CD4+ та CD8+ Т-клітин. Для CD8+ T-клітин відбувається м= енш виражене зменшення і швидше відновлення, ніж для CD4+ T-клітин, що призводить до тимчасового зменшення співвідношення CD4 до CD8. Кладрибін зменшує кількість CD19+ B-клітин та клітин природних кілерів CD16+/CD5= 6+, кількість яких також швидше відновлюється, ніж кількість CD4+ T-клітин= .

Клінічна ефективність та безпека

РС з рецидивуюче-ремітуючим перебігом

Ефективність та безпека перорального застосування кладрибіну оцінювалис= я у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (CLARITY) за участю 1326 пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим перебігом РС. Метою дослідження була оцінка ефективн= ості кладрибіну порівняно з плацебо у зменшенні перерахованої на рік частоти рецидивів (ARR) (первинна кінцева точка), сповільненні прогресування інвалідизації та зменшенні активних вогнищ за даними МРТ.=

Пацієнти приймали або плацебо (n =3D 437), або кумулятивну дозу кладрибіну 3,5 мг/кг (n =3D 433) чи 5,25 мг/кг маси тіла (n =3D 4= 56) протягом 96-тижневого (2-річного) періоду досліджень, що складався з двох лікувальних курсів. Пацієнтів у рандомізований спосіб розподіляли для прийо= му кумулятивної дози 3,5 мг/кг протягом першого курсу лікування на тижнях 1 та= 5 першого року та другого курсу лікування на тижнях 1 та 5 другого року. Пацієнтів у рандомізований спосіб розподіляли для прийому кумулятивної дози 5,25 м= г/кг протягом додаткового періоду лікування на тижнях 9 та 13 першого року. Більшість пацієнтів у групі плацебо (87 %) та групах лікування кладриб= іном у дозах 3,5 мг/кг (91,9 %) та 5,25 мг/кг (89 %) завершили повний 96-тижневий період дослідження.

Пацієнти повинні були мати щонайменше один рецидив у попередні 12 місяц= ів. У загальній досліджуваній популяції медіанний вік пацієнтів становив 39 рок= ів (діапазон від 18 до 65 років), а співвідношення жінок до чоловіків = 722; приблизно 2:1. Середня тривалість захворювання на РС перед включенням у дослідження становила 8,7 року, а медіанний вихідний показник неврологічної інвалідизації, встановлений в усіх групах лікування за розширеною шкалою статусу інвалідизації Куртцке (EDSS), становив 3 бали (діапазон від 0 до 6 = балів). Понад 2/3 пацієнтів до проведення дослідження не приймали лікарські засоби,= що модифікують перебіг РС. Решта пацієнтів раніше лікувались інтерфероном бета= -1а, інтерфероном бета-1b, глатирамеру ацетатом або наталізумабом.

У пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим перебігом РС, які приймали кладриб= ін у дозі 3,5 мг/кг, спостерігалося статистично значуще покращення порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, щодо перерахованої на рік частоти рецидив= ів, частки пацієнтів без рецидивів протягом 96 тижнів, частки пацієнтів без сті= йкої інвалідизації протягом 96 тижнів та часу до 3-місячного прогресування EDSS (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Клінічні результати дослідження CLARITY (96 тижнів)

Параметр

Плацебо (n =3D 437)<= /p>

Кумулятивна доза кладрибіну

3,5 мг/кг

(n =3D 433)

5,25 мг/кг (n =3D 456)=

Перерахована на рік частота рецидивів (95 % ДІ)

0,33 (0,29; 0,38)

0,14* (0,12; 0,17)

0,15* (0,12; 0,17)

Відносне зменшення (кладрибін порівняно з плацебо)<= /p>

57,6 %

54,5 %

Частка пацієнтів без рецидивів протягом 96 тижнів

60,9 %

79,7 %

78,9 %

Час до 3-місячного прогресування EDSS, 10-й процентиль (місяців)=

10,8

13,6

13,6

Співвідношення ризику (95 % ДІ)

0,67 (0,48; 0,93), p =3D 0,018=

0,69 (0,49; 0,96), p =3D 0,026=

ДІ – довірчий інтервал.

*p < 0,001 порівняно з плацебо.<= /o:p>

Результати лікування кладрибіном у дозі 3,5 мг/кг статистично значуще переважали плацебо щодо кількості та відносного зменшення T1 Gd+ вогнищ, активних вогнищ T2 та комбінованих унікальних вогнищ на томограмі м= озку протягом повних 96 тижнів дослідження. Пацієнти, які приймали кладрибін, порівняно з групою плацебо мали відносне зменшення на 86 % середньої кілько= сті вогнищ T1 Gd+ (відкоригована середня кількість для групи кладрибі= ну 3,5 мг/кг та групи плацебо становила 0,12 та 0,91 відповідно), відносне зменшення на 73 % середньої кількості активних T2 вогнищ (відкоригована середня кількість для групи кладрибіну 3,5 мг/кг та групи плацебо становила 0,38 та 1,43 відповідно) та відносне зменшення на 74 % середньої кількості комбінованих унікальних вогнищ у перерахуванні на томограму пацієнта (відкоригована середня кількість для групи кладрибіну 3,5 мг/кг та гру= пи плацебо становила 0,43 та 1,72 відповідно) (p < 0,001 за усіма трьо= ма результатами МРТ). Ретроспективний аналіз часу до 6-місячного підтвердженого прогресування за EDSS виявив зменшення на 47 % ризику прогресуван= ня інвалідизації у групі пацієнтів, які приймали кладрибін у дозі 3,5 мг/кг, порівняно з групою плацебо (коефіцієнт ризику 0,53; 95 % ДІ [0,36; 0,79], p < 0,05). У групі плацебо 10-й процентиль для прогресування інвалідизації був досягнутий через 245 днів, тоді як у г= рупі кладрибіну 3,5 мг/кг він не був досягнутий протягом усього терміну дослідже= ння.

Як показано у таблиці 1, вищі кумулятивні дози кладрибіну не надавали жодних клінічно значущих переваг, але були пов’язані з більшою частотою лімфопенії ступеня ≥ 3 (44,9 % у групі 5,25 мг/кг порівняно з 25= ,6 % у групі 3,5 мг/кг).

Пацієнти, які завершили участь у дослідженні CLARITY, могли бути включені до дослідження CLARITY Extension, первинною метою якого = була оцінка безпеки. У цьому розширеному дослідженні 806 пацієнтів приймали або плацебо, або кумулятивну дозу кладрибіну 3,5 мг/кг (за режимом, подібним до того, який використовувався у CLARITY) протягом 96 тижнів.<= /span>

Величина ефекту щодо зменшення частоти рецидивів та уповільнення прогресування інвалідизації у пацієнтів, які приймали дозу 3,5 мг/кг протяг= ом 2 років, підтримувалася на 3 та 4 роках.

Ефективн= ість лікування пацієнтів з високою активністю захворювання

Ретроспективно був проведений аналіз ефективності у підгрупах пацієнтів= з високою активністю захворювання, які перорально приймали кладрибін у рекомендованій кумулятивній дозі 3,5 мг/кг. Ці підгрупи включали:

= - = пацієнтів з одним рецидивом протягом попереднього = року та щонайменше одним вогнищем T1 Gd+ або з дев’ятьма чи більше вогнищами T2 під час терапії іншими лікарськими засобами, що модифікую= ть перебіг захворювання;

= - = пацієнтів з двома або більше рецидивами протягом п= опереднього року незалежно від того, перебували вони на терапії лікарськими засобами, щ= о модифікують перебіг захворювання, чи ні.

Аналіз даних, одержаних у дослідженні CLARITY, показав подібний вплив лікування на частоту рецидивів, причому перерахована на рік частота рецидив= ів знаходилась у діапазоні від 0,16 до 0,18 у групах кладрибіну та від 0,47 до= 0,5 у групі плацебо (p < 0,0001). Порівняно із загальною популяцією спостерігався більший вплив лікування на величину періоду до 6‑місячн= ої стійкої інвалідизації, коли кладрибін зменшував ризик прогресування інвалідизації на 82 % (коефіцієнт ризику 0,18; 95 % ДІ [0,07; 0,47]). У групі плацебо 10-й процентиль для прогресування інвалідизації був досягнутий між 16 та 23 тижнями, тоді як у групах кладрибіну він не був досягнутий протягом усього терміну дослідження.

Вторинно= -прогресуючий РС з рецидивами

Додаткове дослідження прийому кладрибіну додатково до інтерферону бета порівняно з прийомом плацебо та інтерферону бета також включало обмежену кількість пацієнтів із вторинно-прогресуючим перебігом РС (26 пацієнтів). У= цих пацієнтів лікування кладрибіном у дозі 3,5 мг/кг призвело до зменшення перерахованої на рік частоти рецидивів порівняно з такою при застосуванні плацебо (0,03 порівняно з 0,3; співвідношення ризику: 0,11; p < 0,05). Між пацієнтами з рецидивуюче-ремітуючим РС та пацієнтами з вторинно-прогресуючим перебігом РС з рецидивами не спостерігалось різниці у перерахованій на рік частоті рецидивів. У жодній з цих підгруп не було пока= зано впливу кладрибіну на прогресування інвалідизації. Пацієнти з вторинно-прогресуючим перебігом РС були виключені з дослідження CLARIT= Y. Однак ретроспективний аналіз змішаних груп пацієнтів з досліджень CLARITY та ONWA= RD, яких визначали за вихідним балом за шкалою EDSS ≥ 3,5 як індикатором РС з вторинно-прогресуючим перебігом, показав подібне зменше= ння перерахованої на рік частоти рецидивів порівняно з пацієнтами з балом за ED= SS менше 3.

Фармакокінетика

Кладрибін належить до проліків і має фосфорилюватися всередині клітини = для того, щоб набути біологічної активності. Фармакокінетика кладрибіну досліджувалася після перорального та внутрішньовенного введення пацієнтам з= РС та пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями, а також на системах in = ;vitro.

Абсорбці= я

Після перорального прийому кладрибін швидко абсорбується. Прийом 10 мг кладрибіну призводить до середньої C_max кладрибіну в діапазоні в= ід 22 до 29 нг/мл та відповідного середнього значення AUC в діапазоні від 80 до 101 нг ∙ год/мл.

При пероральному прийомі кладрибіну натще медіанне значення T_=
max становило 0,5 години (діапазон від 0,5 до 1,5 години). При прийомі з жирною їжею абсорбція кладрибіну відбувалась із затримкою (медіанне значення T_{max<=
/sub>
становило 1,5 години, діапазон – від 1 до 3 годин) і C_{max зменшувалось
на 29 %, тоді як значення AUC залишалось незміненим. Біодоступність&nb=
sp;пероральної
дози 10 мг кладрибіну становила приблизно 40 %.}}

Розподіл=

Кладрибін має великий об’єм розподілу, що вказує на його екстенсивний розподіл до тканин та внутрішньоклітинне поглинання. У дослідженнях було ви= явлено, що середній об’єм розподілу кладрибіну знаходиться в діапазоні від 480 до 4= 90 л. Зв’язування з білками плазми крові становить 20 % і не залежить від концентрації кладрибіну у плазмі крові. Розподіл кладрибіну крізь біологічні мембрани здійснюється різними транспортними білками, включаючи E= NT1, CNT3 та BCRP.

У дослідженнях іn vitro було показано, що ефлюкс кладрибіну лише мінімально пов’язаний з P‑глікопротеїном (P‑gp), тому клінічно значущі взаємодії з інгібіторами P‑gp не очікуються. До= слідження іn vitro показали незначуще потрапляння кладрибіну до гепатоцитів людини, опосередковане транспортерами.

Кладрибін має потенціал проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр. Неве= лике дослідження за участю пацієнтів, хворих на рак, показало, що співвідношення= його концентрацій у спинномозковій рідині / плазмі крові становить приблизно 0,2= 5.

Кладрибін та/або його фосфорильовані метаболіти значною мірою кумулюють= ся та утримуються лімфоцитами людини. В умовах іn vitro = було виявлено, що співвідношення внутрішньо- та зовнішньоклітинної кумуля= ції становить приблизно від 30 до 40 вже через 1 годину після початку експозиції.

Біотранс= формація

Метаболізм кладрибіну вивчався у пацієнтів з РС після прийому однієї таблетки по 10 мг та разового внутрішньовенного введення дози 3 мг. Після як перорального, так і внутрішньовенного введення основним компонентом, який б= ув виявлений у плазмі крові та сечі, була вихідна сполука кладрибіну. Вміст йо= го метаболіту 2-хлораденіну як у плазмі крові, так і у сечі був несуттєвим. У плазмі крові та сечі можна було знайти лише сліди інших метаболітів кладриб= іну.

У печінкових системах in vitro спостерігався незначущий метаболізм кладрибіну (щонайменше 90 % складав незмінений кладрибін).<= o:p>

Кладрибін не є значущим субстратом для ферментів цитохрому Р450 і не виявляє значного потенціалу як інгібітор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,= CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4. Не очікується, що інгібування цих ферментів або генетичний поліморфізм (наприклад, CYP2D6, CYP2C9 або CYP2C19) призводитиме до клінічн= о значущого впливу на фармакокінетику або експозицію кладрибіну. Кладрибін не має кліні= чно значущого індуктивного впливу на ферменти CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4.

Після потрапляння до клітин-мішеней кладрибін фосфорилюється за участю DCK (а також за участю дезоксигуанозин-кінази в мітохондрі= ях) до кладрибіну монофосфату (Cd-AMP), а далі − до кладрибіну дифосфату (Cd-ADP) та кладрибіну трифосфату (Cd-ATP). Дефосфорилювання та дезактивація Cd-AMP каталізується цитоплазматичною 5'-NTазою. У&n= bsp;дослідженні внутрішньоклітинної фармакокінетики Cd-AMP та Cd-ATP за участю пацієнтів із хронічною мієлогенною лейкемією рівень Cd-ATP = ;становив приблизно половину рівня Cd‑AMP.

Внутрішньоклітинний період напіввиведення становив 15 годин для Cd-AMP = і 10 годин для Cd-ATP.

Виведенн= я

На підставі об’єднаних популяційних фармакокінетичних даних, зібраних у різних дослідженнях, медіанні значення виведення становили 22,2 л/год для ниркового кліренсу та 23,4 л/год для нениркового кліренсу. Нирковий кліренс перевищував швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на активну ниркову канальцеву секрецію кладрибіну. Нениркова частина виведення кладрибіну (приблизно 50 %) включає незначущий печінковий метаболізм та екстенсив= ний внутрішньоклітинний розподіл і захоплення активного похідного кладрибіну (C= d‑ATP) цільовим внутрішньоклітинним компартментом (тобто лімфоцитами) з подальшим виведенням внутрішньоклітинного Cd-ATP згідно з життєвим циклом та шляхами виведення з цих клітин. За оцінкою кінцевий період напіввиведення у типового пацієнта з популяції, для якої проводилась оцінка фармакокінетичних параметрів, становить приблизно 1 добу. Однак це не призводить до будь-якої кумуляції лікарського засобу після щоденного прийому дози, оскіль= ки цей період напіввиведення стосується лише невеликої частки AUC. Зал= ежність від дози та часу

Після перорального прийому кладрибіну в дозах від 3 до 20 мг Cmax та AUC зростали залежно від дози, що дає змогу припустити, що для пероральних доз до 20 мг = на абсорбцію не впливають процеси, які обмежують її швидкість або ємність.

Після прийому повторних доз значної кумуляції кладрибіну в плазмі крові= не спостерігалось. Немає вказівок на те, що фармакокінетика кладрибіну після повторного прийому може змінюватися залежно від часу.

Окремі г= рупи пацієнтів

Оцінка фармакокінетики кладрибіну у пацієнтів з РС літнього або дитячого віку не проводилась, як і у пацієнтів з ураженням функції нирок або печінки= .

Популяційний аналіз кінетики не показав жодного впливу віку (діапазон в= ід 18 до 65 років) або статі пацієнта на фармакокінетику кладрибіну.

Порушенн= я функції нирок

Було показано, що нирковий кліренс кладрибіну залежить від кліренсу креатиніну. На підставі аналізу популяційної фармакокінетики, який включав = дані пацієнтів з нормальною функцією нирок та легким ураженням нирок, очікується= , що загальний кліренс кладрибіну у пацієнтів з легким ураженням нирок (CL_C=
R =3D 60 мл/хв) буде помірно зменшуватися, що призводитиме до зростання експозиці= ї на 25 %.

Порушенн= я функції печінки

Роль фун= кції печінки у виведенні кладрибіну вважається незначущою.

Фармакок= інетичні взаємодії

Дослідження лікарських взаємодій у пацієнтів з РС показало, що біодоступність 10 мг кладрибіну при пероральному прийомі не змінюється при одночасному застосуванні з пантопразолом.

Клінічні характеристики

Параметр	Плацебо (n =3D 437)<= /p>	Кумулятивна доза кладрибіну
3,5 мг/кг (n =3D 433)	5,25 мг/кг (n =3D 456)=
Перерахована на рік частота рецидивів (95 % ДІ)	0,33 (0,29; 0,38)	0,14* (0,12; 0,17)	0,15* (0,12; 0,17)
Відносне зменшення (кладрибін порівняно з плацебо)<= /p>		57,6 %	54,5 %
Частка пацієнтів без рецидивів протягом 96 тижнів	60,9 %	79,7 %	78,9 %
Час до 3-місячного прогресування EDSS, 10-й процентиль (місяців)=	10,8	13,6	13,6
Співвідношення ризику (95 % ДІ)		0,67 (0,48; 0,93), p =3D 0,018=	0,69 (0,49; 0,96), p =3D 0,026=
ДІ – довірчий інтервал. *p < 0,001 порівняно з плацебо.<= /o:p>

Діапазон маси тіла, кг	Доза у міліграмах (кількість таблеток по 10 мг) у лікувальний тиждень
Лікувальний тиждень 1	Лікувальний тиждень 2
від 40 до < 50	40 мг (4 таблетки)	40 мг (4 таблетки)
від 50 до < 60	50 мг (5 таблеток)	50 мг (5 таблеток)
від 60 до < 70	60 мг (6 таблеток)	60 мг (6 таблеток)
від 70 до < 80	70 мг (7 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
від 80 до < 90	80 мг (8 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
від 90 до < 100	90 мг (9 таблеток)	80 мг (8 таблеток)
від 100 до < 110	100 мг (10 таблеток)	90 мг (9 таблеток)
від 110 та більше	100 мг (10 таблеток)	100 мг (10 таблеток)

Загальна кількість таблеток на тиждень	День 1	День 2	День 3	День 4	День 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2