MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650 Content-Location: file:///C:/6A0BE721/UA199170102_687A.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

І = 53;СТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

КЛІВ = 40;С® П&#= 1051;ЮС

(CLIVAS PLUS)

 

Склад:

діючі речовини:=

10 мг/10 мг: 1 таблетка містить 10,4 мг = розувастатl= 0;ну кальцію, що еквівалентl= 5;о 10,0 мг розувастатl= 0;ну та 10,0 мг езетиl= 4;ібу;

20 мг/10 мг: 1 табле = 90;ка містить 20,8 мг = розувастатl= 0;ну кальцію, що еквівалентl= 5;о 20,0 мг розувастатl= 0;ну та 10,0 мг езетиl= 4;ібу;

40 мг/10 мг: 1 табле = 90;ка містить 41,6 мг = розувастатl= 0;ну кальцію, що еквівалентl= 5;о 40,0 мг розувастатl= 0;ну та 10,0 мг езетиl= 4;ібу;

допоміж= ;ні речовини:=

д= ;ля таблеток 10 мг/= 10 мг: лактоз = 72;, моногідрат; натрію кроскармелl= 6;за; повідон K-29/32; натрію лаурилсульm= 2;ат; целюлоза мікрокристk= 2;лічна 102; гіпромелозk= 2; 2910; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеа = 88;ат; оболонка таблетки Opadry Beige 02F27= 0003 (гіпромелоз = 72; 2910 (Е 464); заліза оксид жовти = 81; (Е 172); титану діоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521); тальк (Е 553<= /span>b));

д= ;ля таблеток 20 мг/= 10 мг: лактоз = 72;, моногідрат; натрію кроскармелl= 6;за; повідон K-29/32; натрію лаурилсульm= 2;ат; целюлоза мікрокристk= 2;лічна 102; гіпромелозk= 2; 2910; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеа = 88;ат; оболонка таблетки Vivacoat PC-2P-308 (гіпромелоз = 72; 6 (Е 464); титану діоксид (Е 171); тальк (Е 553b); макрогол 4000 (Е 1521); заліза оксид жовти = 81; (Е 172));

д= ;ля таблеток 40 мг/= 10 мг: лактоз = 72;, моногідрат; натрію кроскармелl= 6;за; повідон K-29/32; натрію лаурилсульm= 2;ат; целюлоза мікрокристk= 2;лічна 102; гіпромелозk= 2; 2910; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеа = 88;ат; оболонка таблетки Opadry White OY-L-28900 (лактоза, моногідрат; гіпромелозk= 2; 2910 (Е 464); титану діоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521)).

&= nbsp;

Ліка = 88;ська форма: табл= ;етки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;.

10 мг/10 мг:<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:"Times New Roman";color:wind= owtext; mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> бежеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 10 мм з тисненн= 103;м «EL 4» з одного боку;

20 мг/10 мг: = ж= ;овті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 10 мм з тисненн= 103;м «EL 3» з одного боку;<= /o:p>

40 мг/10 мг: біл&#= 1110; круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 10 мм з тисненн= 103;м «EL 2» з одного боку.

 

Фарl= 4;акотерапев= 090;ична група. <= /a>Ліпідомод = 80;фікуючі засоби. Комбінаці = 11; різних ліпідомодиm= 2;ікуючих засобів. Розуваста= 090;ин та езетиміб.

= Код АТХ C10B = 40;06.

=  

Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Лікарсь = 82;ий засіб містить езетиміб та розувастатl= 0;н – дві гіполіпідеl= 4;ічні сполуки із взаємодопоk= 4;нюючими механізмамl= 0; дії. Він зниж&#= 1091;є підвищені рівні загального холестеринm= 1; (загального ХС), холестер&#= 1080;ну ліпопротеїl= 5;ів низької щіл = 00;ності (ХС ЛПНЩ), аполіпопроm= 0;еїну B (Апо B), тригліцериk= 6;ів (ТГ) та холестеринm= 1; не-ЛПВЩ (ХС не-ЛПВЩ), а також збіль = 96;ує рівень холестеринm= 1; ліпопротеїl= 5;ів високої щільності (Х= 057; ЛПВЩ) шляхом подвійного інгібуваннn= 3; абсорбції т = 72; синтезу хол = 77;стерину.

Ро&= #1079;увастатин<= /o:p>

Механіз = 84; дії

Розувас = 90;атин − це селективниl= 1; та конкурен = 90;ний інгібітор ГМГ-КоА-реду= 082;тази, ферменту, що &#= 1086;бмежує швидкість реакції перетворенl= 5;я 3-гідрокси-3-ме= тилглутариl= 3; кофермент А на мевалона = 90; - попередник холестеринm= 1;. Основним місцем дії розувастатl= 0;ну є печінка, орган-мішен = 00; для зменшення рівнів холестеринm= 1;.

Розувас = 90;атин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїl= 5;ів низької щіл = 00;ності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїl= 5;ів дуже низько = 11; щільності (ЛПДНЩ), таким чином, зменш= 091;ючи загальну кількість частинок ЛП = 44;НЩ та ЛПНЩ.

Ез&= #1077;тиміб

Механіз = 84; дії

Езетимі = 73; – це представниl= 2; нового клас = 91; ліпідознижm= 1;вальних речовин, які селективно пригнічуютn= 0; всмоктуван&#= 1085;я в кишечнику = 093;олестерину та зв’язани = 93; з ним рослин= 085;их стеролів. Езетиміб за = 89;тосовуєтьс&#= 1103; перорально та має механізм ді = 11;, відмінний в = 10;д інших класі = 74; холестеринl= 6;знижувальн= 080;х лікарських засобів (наприклад статинів, секвестранm= 0;ів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярнl= 6;ю мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Li= ke 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктув = 72;ння холестеринm= 1; та фітостеролo= 0;в у кишечнику.

Місце ді= 111; езетимібу – = 097;іткова облямівка тонкої кишк = 80;, де він пригн= 110;чує абсорбцію холестеринm= 1;, зменшуючи й = 86;го потрапляннn= 3; з кишечнику = 091; печінку. У свою чергу, с&#= 1090;атини знижують синтез холестеринm= 1; в печінці, а разом ці механізми забезпечуюm= 0;ь додаткове зниження рівня холестеринm= 1;. У 2-тижневому клінічному дослідженнo= 0; за участю 18 пацієнтів з гіперхолесm= 0;еринемією езетиміб знижував абсорбцію холестеринm= 1; на 54 % порівняно з плацебо.

Фармако = 76;инамічні ефекти

Розувас = 90;атин знижує підвищений рівень холе = 89;терину ЛПНЩ, загального холестеринm= 1; та тригліцериk= 6;ів, а також підвищує рівень холе = 89;терину ЛПВЩ. Він також знижу = 08; рівень Апо h= 2;, ХС не-ЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ, а також підви = 97;ує рівень Апо А-I (див. таблицю 1= ). Також розув = 72;статин знижує співвідношk= 7;ння ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загальний ХС/ХС ЛПВЩ та ХС не-ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ і Aпo B/Aпo A-I.<= /span>

     Таблиця 1

Дозозал = 77;жний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолесm= 0;еринемією (типу IIa та IIb) (ско= ;ригована середня зміна у % від вихідного рівня)

Доз = 72;

N

ХС ЛПНЩ

Загальн&#= 1080;й ХС

ХС ЛПВЩ

ТГ

ХС не-ЛПВЩ

Апо В

Апо A-I

Пла = 94;ебо

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5 мг

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10 мг

17=

-5= 2

-3= 6

14=

-1= 0

-4= 8

-4= 2

4<= o:p>

20 мг

17=

-5= 5

-4= 0

8<= o:p>

-2= 3

-5= 1

-4= 6

5<= o:p>

40 мг

18=

-6= 3

-4= 6

10=

-2= 8

-6= 0

-5= 4

0<= o:p>

 

Терапев = 90;ичний ефект проявляєтьl= 9;я протягом 1 тижня після початку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу, а через 2 тижні лікування ефект становить 90 % від максимальнl= 6; можливого. Максимальнl= 0;й ефект зазвичай досягаєтьсn= 3; через 4 тижні та підтримуєтn= 0;ся надалі.

Ез&= #1077;тиміб

Для визначення селективноl= 9;ті езетимібу у інгібуваннo= 0; абсорбції холестеринm= 1; було проведено низку доклінічниm= 3; досліджень. Езетиміб інгібував абсорбцію [14C]-холестерин= ;у, не впливаюч = 80; на абсорбці = 02; тригліцериk= 6;ів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестероl= 5;у, етинілестрk= 2;діолу або жиророз = 95;инних вітамінів А = 110; D.

Епідемі = 86;логічні дослідженнn= 3; встановили прямопропоl= 8;ційну залежність показників серцево-суд = 80;нної захворюванl= 6;сті та смертнос = 90;і від рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ і обернено п= 088;опорційну залежність від рівня ХС ЛПВЩ. Застосуванl= 5;я езетимібу разом зі статином ефективно знижує ризи = 82; серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; у пацієнтів = 079; ішемічною хворобою серця та ГКС в анамнезі.

Од&= #1085;очасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і езетимібу

Клінічн = 72; ефективнісm= 0;ь

Метою 6-тижневого рандомізовk= 2;ного подвійно сліпого клінічного випробуванl= 5;я з паралельн = 80;ми групами бул = 72; оцінка безпеки та е= 092;ективності езетимібу (10 мг), доданого до постійно = 11; терапії розувастатl= 0;ном, у порівнянн = 10; із застосув = 72;нням поступово підвищуванl= 0;х доз розувастатl= 0;ну від 5 до 10 мг аб = 86; від 10 до 20 мг (n =3D = 440). Зведені дан = 10; продемонстl= 8;ували, що застосув = 72;ння езетимібу, доданого до = 087;остійної терапії роз = 91;вастатином в дозі 5 мг або= 10 мг, знижує рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ на 21 %. Навпаки, подвоєння дози розува = 89;татину до 10 мг або 20 мг дало змогу знизити рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ на 5,7 % (різниця між групами 15,2 %, р <=  0,001).

Окреме застосуванl= 5;я схеми езетиміб плюс розува = 89;татин у дозі 5 мг знижувало рівень холе = 89;терину ЛПНЩ більше, ніж застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозі 10 мг (різниця 12,3 %, р <= ; 0,001), а застосуванl= 5;я схеми езетиміб плюс розува = 89;татин 10 мг знижувало рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ більше, ніж застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозі 20 мг (різниця 17,5 %, р <= ; 0,001). 

6-тижневе рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; було розроблене для вивченн = 03; ефективносm= 0;і та безпеки з= 072;стосування розувастатl= 0;ну у дозі 40 мг як окремо, так і у комбінаці = 11; з езетимібо = 84; у дозі 10 мг дл&= #1103; пацієнтів з високим ризиком розвитку іш = 77;мічної хвороби серця (n =3D 469). У групі, яка отримувала розувастатl= 0;н/езетиміб, значно біль = 96;а кількість пацієнтів досягла цільового ATP III значення холестеринm= 1; ЛПНЩ (< 100 мг/дл, = 94,0 % проти 79,1 %, р < 0,0= 01), ніж у групі монотерапіo= 1; розувастатl= 0;ном. Застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозі 40 мг забезпечилl= 6; ефективне поліпшення атерогенноk= 5;о ліпідного профілю у ці= 081; популяції з високим ризиком.

У рандомізовk= 2;ному відкритому 12-тижневому д&= #1086;слідженні вивчали рівень зниження ЛП = 53;Щ у кожній групі лікування (розувастат = 80;н 10 мг/езетиміб = 10 мг, розувастатl= 0;н 20 мг/езетиміб = 10 мг, симвастатиl= 5; 40 мг/езетиміб = 10 мг, симвастатиl= 5; 80 мг/езетиміб = 10 мг). У групах комбінацій = 79; низькими дозами розу = 74;астатину зниження вихідного рівня стано = 74;ило 59,7 %, що значно перевершувk= 2;ло результат у групах комбінацій = 79; низькими дозами симвастатиl= 5;у (55,2 % (р < 0,05)). Лікування з використанl= 5;ям комбінацій = 79; високими дозами розувастатl= 0;ну знижувало рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ на 63,5 % порівняно і = 79; 57,4 % при застосуванl= 5;і комбінацій = 79; високими дозами симвастатиl= 5;у (р < 0,001).

Пацієнт = 80; дитячого віку

Європей = 89;ька агенція з лікарських засобів від = 84;інила зобов’язанl= 5;я надавати результати досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; лікарськогl= 6; засобу для зниження рівня холестеринm= 1; у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» для &#= 1086;тримання інформації про застосуванl= 5;я дітям).

Фа&= #1088;макокінети= ;чні властивостo= 0;

Комбіно = 74;ана терапія розувастатl= 0;ном та езетиміб = 86;м

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я 10 мг розувастатl= 0;ну та 10 мг езетимібу у пацієнтів і = 79; гіперхолесm= 0;еринемією призвело до зростання AUC розувастатl= 0;ну в 1,2 раза. Не можна виключити фармакодинk= 2;мічну взаємодію між розувастатl= 0;ном та езетимібом, = 097;о може призвести д = 86; виникнення побічних ре = 72;кцій.

Ро&= #1079;увастатин<= /o:p>

Абсорбц = 10;я. Післ&#= 1103; пероральноk= 5;о прийому мак = 89;имальна концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну в плазмі крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 5 годин. Абсолютна біодоступнo= 0;сть становить близько 20 %.

Розподі = 83;. Розу= 074;астатин екстенсивнl= 6; захоплюєтьl= 9;я печінкою, як= 072; є первинною ділянкою синтезу хол = 77;стерину та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’є&#= 1084; розподілу розувастатl= 0;ну становить п = 88;иблизно 134 л. Майже 90 % розувастатl= 0;ну зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;, переважно з альбуміном.

Біотран = 89;формація. Лише близько 10 % ро&= #1079;увастатину метаболізуn= 8;ться. Дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; in vitro із застосуванl= 5;ям гепатоцитіk= 4; людини прод = 77;монструвал&#= 1080;, що розуваст = 72;тин у незначній мірі метабо = 83;ізується ферментами системи цитохрому Р450.= . Основним задіяним ізоферментl= 6;м є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основни&#= 1084;и ідентифікоk= 4;аними метаболітаl= 4;и є N-дисметил та лактонов = 10; метаболіти. N-дисметил приблизно н = 72; 50 % менш активний, ні= 078; розувастатl= 0;н, а лактонови = 81; метаболіт  вважа= ється клінічно не = 72;ктивним. На частку розувастатl= 0;ну припадає понад 90 % циркулюючоo= 1; активності інгібітора ГМГ-КоА-реду= 082;тази.

Виведен = 85;я. Близ&#= 1100;ко 90 % дози розувастатl= 0;ну виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді з калом (складаєтьс = 03; з абсорбова = 85;ої та неабсорбовk= 2;ної діючої речовини), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % &#= 1074;иводиться у незміненомm= 1; вигляді із сечею. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння з плазми кро= 074;і становить приблизно 19 годин і не збільшуєтьl= 9;я при підвищенні дози. Середн= 108; геометричнk= 7; значення плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіц&#= 1110;єнт варіації 21,7 %).  

Як і щодо інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, печінкове захоплення = 88;озувастати&#= 1085;у відбуваєтьl= 9;я за участю мембранногl= 6; транспортеl= 8;а OATP-C, що  відіг= рає важливу рол = 00; у печінкові = 81; елімінації розувастатl= 0;ну.

Лінійні = 89;ть. Сист&#= 1077;мна експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі. Змін фармакокінk= 7;тичних параметрів розувастатl= 0;ну після багат = 86;разового його застос = 91;вання у добовій до= 079;і не спостерігаl= 3;ося.

Ок&= #1088;емі популяції<= /span>

Вік та стать. Вік та стать паціє = 85;та не мали клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику розувастатl= 0;ну у дорослих. Експозиція = 91; дітей та підлітків з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією є подібною д= 086; або нижчою з= 072; експозицію = 91; дорослих пацієнтів з дисліпідемo= 0;єю (див. нижче пу&= #1085;кт «Пацієнти дитячого віку»). 

Раса. Резу&#= 1083;ьтати фармакокінk= 7;тичних досліджень вказують на те, що у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси (японців, китайців, філіппінціk= 4;, в’єтнамців та корейців) порівняно з особами європеоїднl= 6;ї раси спостерігаn= 8;ться приблизно 2-кратне підвищення медіанних з = 85;ачень AUC та Cmax розувастатl= 0;ну; у індійців спостерігаn= 8;ться приблизно 1,3-кратне підвищення медіанних значень AUC та C= max.

Популяц = 10;йний фармакокінk= 7;тичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці між групами пацієнтів європеоїднl= 6;ї та негроїдної рас.

Порушен = 85;я функції нирок. У дослідженнo= 0; у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну або N-десмети&#= 1083;-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатніl= 9;тю відзначено не було.  У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <=  30 мл/хв) концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну в плазмі крові зростала у 3 рази, а концентрацo= 0;я N-дисметилу – у 9 разів порівняно з показникамl= 0; у здорових добровольцo= 0;в. 

Плазмов = 72; концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у рівноважн = 86;му стані у пацієнтів, які проходя = 90;ь гемодіаліз, = 073;ули приблизно н = 72; 50 % вищими ніж = у здорових добровольцo= 0;в.

Порушен = 85;я функції печінки. У дослідженнo= 0;, в якому взял= 080; участь пацієнти з різним ступенем порушення функції печ = 10;нки, не було виявлено ознак посиленого впливу розувастатl= 0;ну на пацієнті = 74; з балом 7 чи нижче за шкалою Чайл = 76;а – П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайл = 76;а – П’ю спосте= 088;ігалось посилення системної експозиції щонайменше = 74; 2 рази порівняно з пацієнтами = 79; нижчими балами за шкалою Чайл = 76;а – П’ю.

Немає досвіду застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Ча= 081;лда – П’ю.

Генетич = 85;ий поліморфізl= 4;. Розп= 086;діл інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, включаючи р = 86;зувастатин, відбуваєтьl= 9;я за участю бі= 083;ків-транспо= ртерів OATP1B1 та BCRP. У паціє= 085;тів з генетични = 84; поліморфізl= 4;ом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) і= снує ризик посиленого впливу розувастатl= 0;ну. Поліморфізl= 4; SLCO1B1 с.521CC та ABCG2 с.421AA асоціюєтьсn= 3; з вищою експозицієn= 2; (AUC) розувастатl= 0;ну порівняно з генотипами SLCO= 1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC. Спец&#= 1080;фічне генотипуваl= 5;ня в клінічній практиці не передбаченk= 7;, але пацієнтам, у яких виявле = 85;о ці типи поліморфізl= 4;у, рекомендуєm= 0;ься менша добов = 72; доза розувастатl= 0;ну/езетиміб&#= 1091;.

Пацієнт = 80; дитячого віку. У двох дослідженнn= 3;х фармакокінk= 7;тики розувастатl= 0;ну (в лікарські= 081; формі таблеток) за участю діте = 81; з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією віком 10–17 рок&= #1110;в або 6–17 років (усього 214 пацієнтів) е= 082;спозиція лікарськогl= 6; засобу була такою ж або нижчою за експозицію = 91; дорослих пацієнтів. Е= 082;спозиція розувастатl= 0;ну була передбаченl= 6;ю щодо дози та &#= 1090;ривалості прийому протягом бі = 83;ьш ніж 2 роки спостережеl= 5;ь.

Ез&= #1077;тиміб

Абсорбц = 10;я. Післ= 103; пероральноk= 5;о прийому езетиміб швидко абсо = 88;бується та активно кон’югує з утворенням фармакологo= 0;чно активного фенольного глюкуронідm= 1; (езетиміб-гл= 102;куроніду). Середня максимальнk= 2; плазмова ко = 85;центрація (Сmах) езетимібу-г = 83;юкуроніду досягаєтьсn= 3; через 1–2 години, а езетимібу — через 4–12 годин. Абсол= 102;тну біодоступнo= 0;сть езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука практично н = 77; розчиняєтьl= 9;я у водних середовищаm= 3;, придатних для ін’єкці = 11;.

Одночас = 85;ий прийом їжі (з низьким або високим вмістом жир = 91;) не впливає н= 072; пероральну = 73;іодоступні&#= 1089;ть езетимібу. Езетиміб можна прийм = 72;ти незалежно від прийому їжі.

Розподі = 83;. Езе&= #1090;иміб та езетиміб-гл = 02;куронід зв’язуютьсn= 3; з білками плазми кров = 10; людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.

Біотран = 89;формація. Мета&#= 1073;олізм езетимібу відбуваєтьl= 9;я в тонкому кишечнику і = 087;ечінці шляхом глюкуронідl= 5;ої кон’югації (реакція II фази) з подальшою екскрецією = 79; жовчю. Мінімальниl= 1; окисний метаболізм (реакція I фаз&= #1080;) спостерігаk= 4;ся в усіх досліджуваl= 5;их видів. Езетиміб та езетиміб-гл = 02;куронід є основними речовинами, що визначаютьl= 9;я в плазмі крові, на них припадає приблизно 10–20= % і 80–90 % від загального вмісту ліка = 88;ського засобу  в плаз= ;мі крові відпо = 74;ідно. Езетиміб та езетиміб-гл = 02;куронід повільно виводяться = 79; плазми кров = 10; в процесі кишково-печ = 10;нкової рециркуляцo= 0;ї. Період напіввиведk= 7;ння езетимібу т = 72; езетимібу-г = 83;юкуроніду становить б = 83;изько 22 годин.

Виведен = 85;я. Післ&#= 1103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 20 мг 14С-езети&= #1084;ібу у добровольцo= 0;в на частку загального езетимібу припадало б = 83;изько 93 % загальної радіоактивl= 5;ості в плазмі кро= 074;і. Приблизно 78 % і= ; 11 % прийнятої радіоактивl= 5;ої дози було виведено з калом і сече= 102; відповідно = 87;ротягом 10 днів. Через 48 годин у плазмі кров = 10; не спостерігаl= 3;ось вимірюваниm= 3; рівнів раді = 86;активності.<= o:p>

Ок&= #1088;емі популяції<= /span>

Вік та стать. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) конце= 085;трація у плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі пере = 74;ищує таку у пацієнтів м = 86;лодшого віку (18–45 рокіk= 4;). У пацієнтів літнього віку і молод= 080;х пацієнтів, які отримують езетиміб, зниження рівня ХС ЛПН= 065; і профіль безпеки є порівнянниl= 4;и. Тому пацієнтам літнього віку коригу = 74;ання дози не потрібне. У жінок плазм = 86;ва концентрацo= 0;я загального езетимібу т = 88;охи перевищує (приблизно н= 072; 20 %) таку у чоловіків. У чоловіків т = 72; жінок, які от&#= 1088;имують езетиміб, зниження рівня ХС ЛПН= 065; і профіль безпеки є порівнянимl= 0;. Тому стать п= 072;цієнта не є підставою для коригуваннn= 3; дози лікарс = 00;кого засобу.

Порушен = 85;я функції нирок. Після застосуванl= 5;я однократноo= 1; дози 10 мг езет= имібу у пацієнтів = 079; тяжкою формою захв = 86;рювання нирок (n =3D 8; середній кл = 10;ренс креатиніну X= 04; 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу п = 10;двищувалос&#= 1100; приблизно в 1,5 раза порівняно з показником = 91; здорових добровольцo= 0;в (n =3D 9). Цей результат н = 77; вважається клінічно зн = 72;чущим. Пацієнтам з порушенням функції нир = 86;к коригуваннn= 3; дози не потрібне.=

У цьому дослідженнo= 0; у одного пацієнта (як= 080;й після трансплантk= 2;ції нирок отримував багато лікарських засобів, включаючи ц = 80;клоспорин) експозиція загального езетимібу була вищою у 12 разів.

Порушен = 85;я функції печінки. Післ&#= 1103; застосуванl= 5;я однократноo= 1; дози 10 мг езет= имібу у пацієнтів = 079; порушенням функції печ = 10;нки легкого ступеня тяжкості (5 або 6 балів за шкалою Чайл = 76;а – П’ю) середнє значення AUC загального езетимібу п = 10;двищувалос&#= 1100; приблизно в 1,7 раза порівняно з показником = 91; здорових добровольцo= 0;в. Протягом 14-денного дослідженнn= 3;, під час яког= 086; езетиміб застосовувk= 2;ли у дозі 10 мг щодня, у пацієнтів з порушенням функції печінки пом = 10;рного ступеня тяжкості (7–9 балів за шка= 083;ою Чайлда – П’ю ) середнє зна = 95;ення AUC загального езетимібу збільшувалl= 6;сь приблизно в 4 рази в 1-й та на= ; 14-й день порівняно з показником = 91; здорових до = 73;ровольців. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості ко = 88;игування дози не потрібне. Через невідомий вплив посиленої експозиції езетимібу п = 72;цієнтам з порушення = 84; функції печінки пом = 10;рного або тяжкого ступеня тяжкості (> 9 балів за шкалою Чайл = 76;а – П’ю) не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб.

Пацієнт = 80; дитячого віку. У дітей в= іком ≥ 6 років та дорослих фармакокінk= 7;тичні показники езетимібу є подібними. Дані щодо фармакокінk= 7;тики у дітей віко= 084; < 6 років відсутні. До= 089;від клінічного застосуванl= 5;я дітям та підліткам включає пацієнтів з гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією, гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією та ситостер = 86;лемією.

 

Кl= 3;інічні характерисm= 0;ики.

i= 5;оказання.

Первин = 85;а гіперхолесm= 0;еринемія

Лікарс&#= 1100;кий засіб Кліва = 89;® Плюс пока&= #1079;аний як допоміжн = 72; терапія до дієти для лікування первинної гіперхолесm= 0;еринемії (типу ІІа, в тому числі і= 079; гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією) у дорослих пацієнтів, у яких достатній контроль захворюванl= 5;я досягаєтьсn= 3; одночасним застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну та езетиміб = 91; як монокомпонk= 7;нтних лікарських засобів в ти= 093; самих дозах, &#= 1103;кі містить фіксована комбінація.

Профіл&#= 1072;ктика серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;

Кліва&= #1089;® Плюс пока&= #1079;аний для замісно = 11; терапії дорослих пацієнтів, стан яких належним чи = 85;ом контролюєтn= 0;ся за допомого = 02; супутнього застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та езетиміб = 91; як окремих л= 110;карських засобів у ти= 093; самих дозах, що входять д= 086; складу комб = 10;нованого лікарськогl= 6; засобу, з метою зниження ризику розвитку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; у пацієнтів = 079; ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

 

i= 5;ротипоказа= 085;ня.

&#= 1043;іперчутлив= ість до діючої речовини (розувастат = 80;ну, езетимібу) або до будь-якої з допоміжних речовин лік = 72;рського засобу.

&#= 1047;ахворюванн= я печінки в активній фазі, у тому числі стійк = 77; підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; невідомої етіології т = 72; підвищення сироватковl= 6;го рівня будь-я= 082;ої трансамінаk= 9;и більше ніж у 3 рази від верхньої ме = 78;і норми (ВМН) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1042;агітність, годування груддю. Ліка= 088;ський засіб протипоказk= 2;ний жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють належні зас = 86;би контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

&#= 1058;яжке порушення функції нирок (кліренс кре= 072;тиніну < 30 мл/хв).

&#= 1052;іопатія (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1054;дночасне застосуванl= 5;я з комбінаці = 08;ю софосбувір/ = 74;елпатасвір/&= #1074;оксилапрев= ;ір (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1057;упутня терапія циклоспориl= 5;ом (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

&#= 1055;ацієнтам з факторами = 088;изику розвитку мі = 86;патії/рабдо&= #1084;іолізу застосуванl= 5;я дози 40 мг/10 мг протипоказk= 2;не. До таких факторів належать:

-            порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <=  60 мл/хв);

-            гіпотиреоз;=

-            спадкові м’= язові захворюванl= 5;я в особистом = 91; чи сімейном = 91; анамнезі;

-            наявність в= анамнезі токсичного впливу на м’= 103;зи, на фоні застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази або фібратами;=

-            зловживанн&= #1103; алкоголем;=

-            ситуації, у яких може виникати підвищення = 88;івня лікарськогl= 6; засобу в плазмі кров = 10;;

-            належність до монголоїднl= 6;ї раси;

-            супутнє застосуванl= 5;я фібратів (див. розділи &= laquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Пов= ;’язані з розувастатl= 0;ном

Вплив супутніх лі = 82;арських засобів на розувастатl= 0;н

Інгібіm= 0;ори транспортнl= 0;х білків

Розуваста = 90;ин є субстрато = 84; для деяких транспортнl= 0;х білків, в тому числі печінковогl= 6; транспортеl= 8;а захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортеl= 8;а BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну із лікарськимl= 0; засобами, що пригнічуютn= 0; ці транспортнo= 0; білки, може призводити до підвищен = 85;я концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Тl= 0;кагрелор

Тикагрело = 88; може впливати на ниркову екс = 82;рецію розувастатl= 0;ну, збільшуючи ризик його накопиченнn= 3;. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне з = 72;стосування тикагрелорm= 1; та розувастатl= 0;ну призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази (КФК) і рабдоміоліk= 9;у.

Цl= 0;клоспорин

Пl= 8;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну та циклоспориl= 5;у значення AUC розувастатl= 0;ну були в середньому приблизно у 7 разів вищим = 80;, ніж ті, що спо&= #1089;терігалися у здорових добровольцo= 0;в (див. таблицю 2= ). Розувастат&#= 1080;н протипоказk= 2;ний пацієнтам, які одночасно о = 90;римують циклоспориl= 5; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Оk= 6;ночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та циклоспориl= 5;у не впливало на концентрацo= 0;ю циклоспориl= 5;у в плазмі крові.

Іl= 5;гібітори протеази

Хl= 6;ча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протеази може значно збільшуватl= 0; експозицію розувастатl= 0;ну (див. таблицю 2= ). Наприклад, у дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики одночасне застосуванl= 5;я 10 мг розувастатl= 0;ну та комбінованl= 6;го лікарськогl= 6; засобу, що мі&#= 1089;тив два інгібітори протеази (300 мг атазанавірm= 1;/100 мг ритонавіру), у здорових добровольцo= 0;в супроводжуk= 4;алося підвищенняl= 4; AUC та Cmax розувастатl= 0;ну приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та деяких ко= 084;бінацій інгібіторіk= 4; протеази можливе після ретельного = 82;оригування дози розувастатl= 0;ну з огляду на очікуване зростання й = 86;го експозиції (= 076;ив. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гем= 092;іброзил та інші ліпідознижm= 1;вальні засоби

Оk= 6;ночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та гемфіброзиl= 3;у призводить до збільшення = 79;начень Cmax та AUC розувастатl= 0;ну удвічі (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Зва= ;жаючи на дані спеціальниm= 3; досліджень, = 092;армакокіне&= #1090;ично значущої взаємодії з = 092;енофібрато&= #1084; не очікується, однак можлива фар = 84;акодинаміч&#= 1085;а взаємодія. Гемфіброзиl= 3;, фенофібрат, інші фібрат = 80; та ліпідознижm= 1;вальні дози (≥ 1 г/добу= ;) ніацину (нікотиново = 11; кислоти) збі= 083;ьшують ризик міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок тог = 86;, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовуюm= 0;ь окремо. Доза 40 мг протипоказk= 2;на при супутньому застосуванl= 5;і фібратів (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).Таким пацієнтам також слід починати терапію розувастатl= 0;ном з дози 5 мг.

Езетиміб

Одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я 10 мг розувастатl= 0;ну та 10 мг езетимібу у пацієнтів і = 79; гіперхолесm= 0;еринемією призводило до зростанн = 03; AUC розувастат&= #1080;ну в 1,2 раза (див. таблицю 2). Не можна виключити фармакодинk= 2;мічну взаємодію між розувастатl= 0;ном та езетимібом, = 097;о може призвести д = 86; виникнення побічних ре = 72;кцій (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&= #1040;нтациди

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну з суспензіє = 02; антацидів, щ= 086; містить алюміній та магнію гідроксид, призвело до зниження концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі кро= 074;і приблизно н = 72; 50 %. Цей ефект був менш виражений, коли антаци = 76; застосовувk= 2;ли через 2 години післ = 03; розувастатl= 0;ну. Клінічна значущість цієї взаємо = 76;ії не вивчалас = 00;.

Еритро&#= 1084;іцин

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та еритромі = 94;ину призводило до зниження AUC= розувастат = 80;ну на 20 %, а Cmax — на 30 %. Така взаємодія може бути зумовлена посиленням перистальтl= 0;ки кишечнику внаслідок дії еритроміциl= 5;у.

&= #1060;ерменти цитохрому Р450<= /span>

Резуль&#= 1090;ати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатl= 0;н не є інгібітороl= 4; чи індуктором ізоферментo= 0;в цитохрому Р450. Крім того, розувастатl= 0;н є слабким субстратом цих ізоферментo= 0;в. Тому не очікується = 74;заємодій в результат = 10; метаболізмm= 1;, пов’язаногl= 6; з ферментам = 80; цитохрому Р450. Не спостері = 75;алось клінічно значущих взаємодій м = 10;ж розувастатl= 0;ном та флуконазолl= 6;м (інгібіторо = 84; CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазоl= 3;ом (інгібіторо = 84; CYP2A6 та CYP3A4).

Вза= 108;модії, що вимагают = 00; корекції дози розува = 89;татину (див. також таблицю 2)

Пl= 8;и необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну з іншими лікарськимl= 0; засобами, здатними пі = 76;вищувати експозиції розувастатl= 0;ну, дозу розува = 89;татину потрібно скоригуватl= 0;. Якщо очікується, = 097;о експозиція лікарськогl= 6; засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, засто= 089;ування розувастатl= 0;ну слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальнm= 1; добову дозу = 088;озувастати&= #1085;у слід скоригуватl= 0; таким чином, щоб очікува = 85;а експозиція розувастатl= 0;ну не перевищу = 74;ала експозицію, що відзнача = 08;ться при прийомі дози 40 мг/доб&#= 1091; без застосуванl= 5;я лікарських засобів, що в&#= 1079;аємодіють із розувастатl= 0;ном; наприклад, при застосуванl= 5;і з гемфіброз = 80;лом доза розувастатl= 0;ну становитимk= 7; 20 мг (збільшення експозиції = 74; 1,9 раза), при застосуванl= 5;і із комбінацієn= 2; ритонавір/а = 90;азанавір – 10 мг (збільшення = 074; 3,1 раза).

Яl= 2;що лікарський засіб збільшує AUC розувастатl= 0;ну менш, ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при збільшенні дози розува = 89;татину до понад 20 мг.<= /o:p>

i= 8;аблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатl= 0;ну (AUC; у порядку зменшення величини) за опубліковаl= 5;ими даними клін = 10;чних досліджень

З= 073;ільшення AUC розувастат= ;ину в 2 рази або більше ніж у 2 рази

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

С&= #1086;фосбувір/вk= 7;лпатасвір/в&#= 1086;ксилапреві= р (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапре= 074;ір (100 мг) один ра = 79; на добу протягом 15 днів

10 мг, одноразова доза

↑ = 7,4 раза

= 062;иклоспорин від 75 мг двічo= 0; на добу до 200 l= 4;г двічі на добу, 6 місяців

10 мг один раз на добу, 10 дні = 74;

= 593; 7,1 раза

Даролут&#= 1072;мід 600 мг двічі на добу, 5 днів

5 мг, одноразова доза

↑ 5,2 раза

= 056;егорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 дні = 74;

5 мг, одноразова доза

= 593; 3,8 раза

= 040;тазанавір 300 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг один раз на добу, 8 дніk= 4;

10 мг, одноразова доза

= 593; 3,1 раза

= 042;елпатасвір 100 мг один раз на добу

10 мг, одноразова доза

= 593; 2,7 раза

= 054;мбітасвір 25 мг/паритапр&#= 1077;вір 150 мг/

= 088;итонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 l= 4;г двічі на добу, 14 днів<= /span>

5 мг, одноразова доза

= 593; 2,6 раза

Терифлу<= /span>но&#= 1084;ід

Дані відсутні

↑ 2,5 раза

= 043;разопревір 200 мг/елбасвіl= 8; 50 мг один раз на добу, 11 дні = 74;

10 мг, одноразова доза

↑ 2,3 раза

= 043;лекапревір 400 мг/пібрента&#= 1089;вір 120 мг один раз = 085;а добу, 7 днів

5 мг один раз на добу, 7 дніk= 4;

↑ 2,2 раза

= 051;опінавір 400 мг/ритонавo= 0;р 100 мг  двічі на до&= #1073;у, 17 днів

20 мг один раз на добу, 7 дніk= 4;

↑ 2,1 раза

Капмати&#= 1085;іб 400 мг двічі на добу

10 мг, одноразова доза

↑ 2,1 раза

= 050;лопідогрел&= #1100; 300 мг, потім 75 мг через 24 години

20 мг, одноразова доза

↑ 2 рази

Фостама&#= 1090;иніб 100 &= #1084;г двічі на день

20 мг, одноразова доза

↑ 2,0 рази

Фебуксо&#= 1089;тат 120 &= #1084;г один раз на добу

10 мг, одноразова доза

↑ 1,9 раза

= 043;емфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

80 мг, одноразова доза

↑ 1,9 раза

= 047;більшення AUC розувастат= 080;ну менше ніж у 2 рази

Режим дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

= 045;лтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 дніk= 4;

10 мг, одноразова доза

↑  1,6 раза

= 044;арунавір 600 мг/ритонавo= 0;р 100 мг  двічі  на до= 073;у, 7 днів

10 мг один раз на добу, 7 дніk= 4;

↑ 1,5 раза

= 058;ипранавір 500 мг/ритонавo= 0;р 200 мг двічі на добу, 11 днів<= /span>

10 мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза

= 044;ронедарон 400 мг двічі на добу

Дані відсутні

↑ 1,4 раза

= 030;траконазол 200 мг один раз на добу, 5 дніk= 4;

10 мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза **

= 045;зетиміб 10 мг один раз на добу, 14 дні = 74;

10 мг один раз на добу, 14 дні = 74;

↑ 1,2 раза **

= 047;ниження AUC розувастат= 080;ну

Режим дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

= 045;ритроміцин 500 мг чотири рази на добу,= 7 днів

80 мг, одноразова доза

↓ 20<= /span> %

= 041;айкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів<= /span>

20 мг, одноразова доза

↓ 47<= /span> %

* Дані, представлеl= 5;і як зміна в х разів, являю= 090;ь собою співвідношk= 7;ння між застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну у комбінаці = 11; та окремо. Да&#= 1085;і, представлеl= 5;і у вигляді % зміни, являю= 090;ь собою % різни&#= 1094;і відносно показників при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну окремо.

h= 7;більшення позначено значком ↑, зменшення – ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатl= 0;ну, в таблиці 2 подано найбільш значуще співвідношk= 7;ння.

 

Лікарс&#= 1100;кі засоби/ комбінації, які не мали к&#= 1083;інічно значущого впливу на по= 082;азник AUC розувастатl= 0;ну при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і: алеглітазаl= 8; 0,3 мг протягом= 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів; флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів; фозампренаk= 4;ір 700 мг / ритонавір 100 мг 2 рази на до= бу, 8 днів; кетоконазоl= 3; 200 мг 2 рази на добу, 7 днів; рифампін 450 мг= 1 раз на добу, 7 днів; силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів.

&= #1042;плив розувастатl= 0;ну на супутні лікарські засоби

Антаго&#= 1085;істи вітаміну К . Як і прl= 0; застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, на початку лікування або при підвищенні дози розувастатl= 0;ну одночасне з = 72;стосування антагоністo= 0;в вітаміну К (наприклад k= 4;арфарину або іншого кумариновоk= 5;о антикоагулn= 3;нту) може призвести д = 86; збільшення = 84;іжнародног&#= 1086; нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ). Припинення застосуванl= 5;я або зниженн = 03; дози розувастатl= 0;ну може призве = 89;ти до зменшенн = 03; МНВ. У таких ситуаціях б = 72;жано здійснюватl= 0; відповідниl= 1; контроль МН = 42;.

Пероральні контрацептl= 0;ви/ гормонозамo= 0;сна терапія (ГЗТ). Одноча= сне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та перораль = 85;их контрацептl= 0;вів призводило = 76;о підвищення AUC етинілестрk= 2;діолу та норгестр = 77;лу на 26 % та 34 % від= ;повідно. При підборі дози пероральниm= 3; контрацепт&#= 1080;вів слід враховуватl= 0; такі підвищ = 77;ння плазмових рівнів ліка = 88;ських засобів. Немає даних щодо фармакокінk= 7;тики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно отримують розувастатl= 0;н та ГЗТ, тому не можна виключити в = 87;лив розувастатl= 0;ну на фармакокінk= 7;тику ГЗТ. Однак за&#= 1079;начена комбінація широко застосовувk= 2;лася жінкам в рамках клінічних досліджень = 10; переносилаl= 9;я добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин

За даними спеціальниm= 3; досліджень клінічно значущої взаємодії і = 79; дигоксином не очікуєть = 89;я.

Фузидова кислота

До = 89;лідження взаємодії розувастатl= 0;ну з фузидовою кислотою не проводилисn= 3;. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліk= 9;, може зростати пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фузидової кислоти системної д = 10;ї зі статинам = 80;. Механізм цієї взаємодії (ф= 072;рмакодинам&= #1110;чний, фармакокінk= 7;тичний чи обидва) поки невідомий. Повідомлялl= 6;сь про розвито = 82; рабдоміоліk= 9;у (включно з летальними наслідками) = 091; пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо виникає необхіднісm= 0;ь у застосуванl= 5;і фузидової кислоти системної дії, терапію розувастатl= 0;ном слід припинити н = 72; весь період лікування фузидовою кислотою (див. також розділ «Особлl= 0;вості застосуванl= 5;я»).

 

По= ;в’язані з езетимібо = 84;

У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х було показа = 85;о, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізуn= 2;ть лікарський засіб. Не спостерігаl= 3;ося клінічно значущих фа = 88;макокінети&#= 1095;них взаємодій між езетимібом та лікарськ = 80;ми засобами, які, як відомо, метаболізуn= 2;ться цитохромамl= 0; P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтран= 089;феразою.

У клінічних дослідженнn= 3;х взаємодій під час одночасногl= 6; застосуванl= 5;я езетиміб не = 074;пливав на фармакокінk= 7;тику дапсону, дек= 089;трометорфа&= #1085;у, дигоксину, пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (етинілестр = 72;діолу і левоноргесm= 0;релу), гліпізиду, толбутамідm= 1; або мідазоламу. При одночасномm= 1; прийомі з езетимібом циметидин н = 77; впливав на біодоступнo= 0;сть езетимібу.=

Антаци&#= 1076;и

Од&#= 1085;очасне застосуванl= 5;я антацидів знижувало швидкість всмоктуванl= 5;я езетимібу, а= 083;е не впливало на його біод= 086;ступність. Таке зниження швидкості в = 89;моктування не вважається клінічно зн = 72;чущим.

Холестирам= 110;н

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я холестирамo= 0;ну зменшувало середнє значення площі під кр= 080;вою (AUC) загального езетимібу (езетиміб + езетимібу глюкуронід) приблизно н = 72; 55 %. Ця взаємод= ія може зумовити поступове зниження рі = 74;ня холестеринm= 1; ліпопротеїl= 5;ів низької щіл = 00;ності (ХС ЛПНЩ), спричинене додаванням = 77;зетимібу до холестирамo= 0;ну (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фібрати<= o:p>

Лo= 0;карі повинні пам’ятати про можливи = 81; ризик розвитку жовчнокам’n= 3;ної хвороби та з= 072;хворювання жовчного міхура у пацієнтів, я= 082;і отримують фенофібрат та езетиміб (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»). У разі виникнення підозри на жовчнокам’n= 3;ну хворобу у пацієнта, який отриму = 08; езетиміб та фенофібрат, слід виконати обстеження жовчного міхура і при= 087;инити таку терапі = 02; (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасне застосуванl= 5;я фенофібратm= 1; або гемфіброзиl= 3;у помірно підвищувалl= 6; загальну концентрацo= 0;ю езетимібу (приблизно в 1,5 та 1,7 раза відповідно).

Оk= 6;ночасне застосуванl= 5;я езетимібу з іншими фібратами н = 77; вивчалось.=

Фo= 0;брати можуть посилити екскрецію холестеринm= 1; в жовч, що при&= #1079;водить до розвитку жовчнокам’n= 3;ної хвороби. У дослідженнn= 3;х на тваринах = 077;зетиміб іноді підвищував рівень холестеринm= 1; в жовчі жовчного міхура, але не у всіх вид&#= 1110;в. Не можна виключити літогенний ризик, пов’я= 079;аний із терапевтичl= 5;им застосуванl= 5;ям езетимібу.=

Статини<= o:p>

Пl= 8;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і езетимібу з аторвастатl= 0;ном, симвастатиl= 5;ом, правастатиl= 5;ом, ловастатинl= 6;м, флувастатиl= 5;ом або розувас = 90;атином не було виявлено клінічно зн = 72;чущих фармакокінk= 7;тичних взаємодій.=

Циклосп&= #1086;рин

У дослідженнo= 0; за участю восьми пацієнтів після трансплантk= 2;ції нирки із кліренсом креатиніну >=  50 мл/хв, які отримували стабільні дози циклос = 87;орину, однократна доза 10 мг при&#= 1079;вела до збільшення = 74; 3,4 раза (від 2,3 д= 086; 7,9 раза) середнього значення AUC загального езетимібу порівняно з відповідниl= 4; показником = 91; здорових уч = 72;сників контрольноo= 1; групи, які отримувала езетиміб окремо, у іншому досл = 10;дженні (n =3D 17). В іншому дослідженнo= 0; у пацієнта після транс = 87;лантації нирки з тяжкою нирковою не = 76;остатністю, який отриму = 74;ав циклоспориl= 5; та багато інших лікар = 89;ьких засобів, експозиція загального езетимібу у 12 разів перевищуваl= 3;а таку у контрольниm= 3; учасників, які отримували лише езетиміб. У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; з двома періодами, у якому взяли участь 12 здорових добровольцo= 0;в, щоденне застосуванl= 5;я 20 мг езетимібу протягом 8 днів та одноразовиl= 1; прийом циклоспориl= 5;у в дозі 100 мг на 7-й день призвели до збільшення AUC циклоспориl= 5;у в середньом = 91; на 15 % (у діапаз = 86;ні від зниженн = 03; на 10 % до підвищення на 51 %) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям лише циклоспориl= 5;у у дозі 100 мг однократно. Контрольовk= 2;не дослідженнn= 3; впливу езетимібу при його одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з циклоспориl= 5;ом на експозицію циклоспориl= 5;у у пацієнтів після трансплантk= 2;ції нирки не проводилосn= 0;. Слід бути обережними, починаючи прийом езетимібу з циклоспориl= 5;ом. Слід контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю циклоспориl= 5;у у пацієнтів, які отримують е = 79;етиміб та циклоспориl= 5; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Антикоа&= #1075;улянти

Од&#= 1085;очасне застосуванl= 5;я езетимібу (10 мг один раз на добу) не впливало на біодоступнo= 0;сть варфарину т = 72; протромбінl= 6;вий час у дослід= 078;енні за участю дванадцяти здорових дорослих чоловіків. О= 076;нак у період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я повідомлялl= 6;сь про підвищення = 52;НВ у пацієнтів, які приймал = 80; езетиміб одночасно з варфарином або флуїнді = 86;ном. У разі одноч= 072;сного застосуванl= 5;я комбінації розувастатl= 0;н/езетиміб з варфарино = 84;, іншим кумариновиl= 4; антикоагулn= 3;нтом або флуїнді = 86;ном слід належним чином контролюваm= 0;и МНВ (див. розд&= #1110;л «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти

Дослі&= #1076;ження взаємодії проводилисn= 3; лише за учас= 090;ю дорослих. Ступінь взаємодії л = 10;карських засобів у дітей невідомий.=

 <= /o:p>

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.

Вплив н&= #1072; нирки

Протеї&#= 1085;урія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужка = 84;и та переважн = 86; канальцевоk= 5;о походження, спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатl= 0;ну, зокрема 40 мг, і у більшості випадків бу = 83;а тимчасовою або переривчасm= 0;ою. Протеїнуріn= 3; не була передвісниl= 2;ом гострої або = 087;рогресуючо&= #1111; хвороби нирок (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»). Частота повідомленn= 0; про серйозн = 10; явища з боку нирок у постмаркетl= 0;нгових дослідженнn= 3;х вища при застосуванl= 5;і дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив н&= #1072; скелетні м’ = 03;зи

Ураже&= #1085;ня скелетних мR= 17;язів, наприклад міал&= #1075;ія, міопатія та рідк&= #1086; рабд&= #1086;міоліз, спостерігаl= 3;ись у пацієнтів при застосу = 74;анні  розувастаm= 0;ину та езетиміб = 91;, зокрема у до= 079;ах > 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміоліk= 9;у відзначалиl= 9;я при застосуванl= 5;і езетимібу у комбінації = 79; інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази. Не можна виключати можливість фармакодинk= 2;мічної взаємодії (див. розділ <= span style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>«= 042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), а тому, таку комбінацію слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю.

Як = 110; при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, частота повідомленn= 0; про випадки рабдоміоліk= 9;у, пов’язаногl= 6; із застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну, у постмаркетl= 0;нговий період була вищою у разі застосуванl= 5;я дози 40 мг.

При підозрі на міопатію, що проявляєтьl= 9;я симптомами = 79; боку м’язів або підвищенняl= 4; рівня креатинкінk= 2;зи більше, ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід негайн = 86; припинити прийом лікарськогl= 6; засобу та будь-якого іншого ліка = 88;ського засобу, який пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієн = 90;ів, які починають лікування л = 10;карським засобом, діючими реч = 86;винами якого є езетиміб у комбінації = 79; інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази, потрібно поінформувk= 2;ти про ризик виникнення міопатії та необхіднісm= 0;ь терміново п = 86;відомляти про появу болю у м’язах, млявості аб = 86; слабкості н = 77;з’ясованої етіології.=

Відомо, що у міжнародне дослідженнn= 3; IMPROVE- IT було рандомізовk= 2;но 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі дл = 03; отримання лікарськогl= 6; засобу, що містить езетиміб/си = 84;вастатин 10/40 мг на добу (n<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> =3D 9067) або симвастатиl= 5; 40 мг на добу (n =3D 9077). Під час подальшого спостережеl= 5;ня із середньо = 02; тривалістю 6 років частота виникнення міопатії становила 0,2<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> % при застосуванl= 5;і комбінації езетиміб/си = 84;вастатин і 0,1 %= при застосуванl= 5;і симвастатиl= 5;у, а міопатія визначаласn= 3; як слабкіст = 00; або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінk= 2;зи в сироватці крові, у ≥ 10 разіk= 4; від ВМН, або з рівнем креатинкінk= 2;зи при двох послідовниm= 3; обстеженняm= 3;, у ≥ 5 і ˂ 10 разів від ВМН. Частота виникнення = 88;абдоміоліз&#= 1091; становила 0,1<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> % при застосуванl= 5;і комбінації езетиміб/си = 84;вастатин і 0,2 %= при застосуванl= 5;і симвастатиl= 5;у, при цьому го= 089;трий рабдоміоліk= 9; визначався як слабкіст = 00; або біль у м’язах неві = 76;омої етіології з рівнем креатинкінk= 2;зи в сироватці крові, у ≥ 10 разів від ВМ= 053;, з підтверджеl= 5;ням ураження нирок, ≥ 5 разів від ВМ= 053; і ˂ 10 разів від ВМН з підтверджеl= 5;ням ураження ни = 88;ок у двох випадках поспіль або = 079; рівнем креатинкінk= 2;зи ≥ 10000 мк Од./мл без ознак ураження нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів і = 79; хронічною нирковою не = 76;остатністю, які були рандомізовk= 2;ні для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n =3D 4650) або плацебо (n&= nbsp;=3D 4620) (середній період спостережеl= 5;ня 4,9 року), кількo= 0;сть випадків міопатії становила 0,2 % = при застосуванl= 5;і езетимібу в комбінації із симвастатиl= 5;ом та 0,1 % при застосуванl= 5;і плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

Р= 110;вень креатинкінk= 2;зи

Рі&#= 1074;ень креатинкінk= 2;зи (КК) не слід вимірювати після значного фізичного навантаженl= 5;я або за наявності правдоподіk= 3;ної альтернатиk= 4;ної причини підвищення рівня КК, яка &= #1084;оже заважати інтерпретаm= 4;ії результатіk= 4;.

Як&#= 1097;о вихідний рівень КК значно підвищений (>= ;&= nbsp;5 разів вище= &= nbsp;ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити дод = 72;тковий підтверджуk= 4;альний аналіз, щоб підтвердитl= 0; результати. Якщо результат повторного аналізу підтверджуn= 8; вихідний рівень КК бі= 083;ьше ніж в 5 раз= ів перевищує&= nbsp;ВМН, зас= ;тосування лікарськогl= 6; засобу не слід розпочинатl= 0;.

П= 077;ред початком лі = 82;ування

Сл&#= 1110;д з обережністn= 2; призначати = 82;омбінацію розувастатl= 0;н/езетиміб та інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази пацієнтам, які мають фактори риз = 80;ку розвитку мі = 86;патії/рабдо&= #1084;іолізу. До таких факторів на = 83;ежать:

·      =            п= орушення функції нирок;

·      =            г= іпотиреоз;=

·      =            н= аявність спадкових мR= 17;язових захворюванn= 0; в особистом = 91; або сімейно = 84;у анамнезі;=

·      =            н= аявність в анамнезі токсичного впливу на м’= 103;зи, спричиненоk= 5;о іншими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази або фібратами;

·      =            з= ловживання алкоголем;=

·      =            в= ік > 70 років;

·      =            с= итуації, що можуть призвести д = 86; підвищення рівня лікар = 89;ького засобу в пла= 079;мі крові (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Фармако = 82;інетика»);

·      =            с= упутнє застосуванl= 5;я фібратів.=

У таких пацієнтів слід зважит = 80; ризики, пов’язані з  лікув= анням, порівняно з очікуваною користю та рекомендуєm= 0;ься проводити клінічний м = 86;ніторинг. Якщо вихідний рівень КК значно підвищ = 77;ний (> 5 разів вище&nb= sp;ВМ = 53;), лікування н = 77; слід починати.=

Під час лікування   

Пацієнт = 10;в слід попередити про необхіднісm= 0;ь негайно повідомлятl= 0; про незрозумілl= 6;го походження = 84;’язовий біль, м’язов= 091; слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або лихоманкою. = 059; таких пацієнтів с = 83;ід визначити рівень КК. Слід припинити л = 10;кування, якщо рівень КК значно підвищений (>= ; 5 ×&n= bsp;&= #1042;МН) або якщо м’я= 079;ові симптоми тяжкі та спричиняютn= 0; дискомфорт = 91; повсякденнl= 6;му житті (навіт= 100; якщо рівні К= 050; ≤ 5=  × ВМН). Якщо симптоми минають і рівень КК повертаєтьl= 9;я до норми, можна розглянути питання про повторне призначеннn= 3; розувастатl= 0;ну або альтернатиk= 4;ного інгібітора ГМГ-КоА-реду= 082;тази у мінімальніl= 1; дозі та під ретельним к = 86;нтролем стану пацієнта. Регулярний контроль рі = 74;ня КК у пацієнтів без вказани = 93; вище симптомів н = 77; потрібен. Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки імуноопосеl= 8;едкованої некротизуюm= 5;ої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування статинами, включно з розувастатl= 0;ном. Клінічно ІОНМ характеризm= 1;ється слабкістю проксимальl= 5;их м’язів та підвищенняl= 4; сироватковl= 6;го рівня креат = 80;нкінази, що зберігаютьl= 9;я, незважаючи на припинення лікування статинами.

Повідо&#= 1084;лялося, що у деяких випадках статини викликають або загострюютn= 0; попередньо наявну міастенію гравіс або очну міасте = 85;ію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загост = 88;ення симптомів з = 72;значених вище захвор = 02;вань, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клівас= ® Плюс слід припинити. Повід= ;омлялося про рецидив = 80; при першому = 072;бо повторному застосуванl= 5;і того самого = 072;бо іншого статину.

У клінічних випробуванl= 5;ях не було отримано доказів посилення впливу на скелетні м’ = 03;зи у невеликої кількості пацієнтів, які отримув = 72;ли розувастатl= 0;н та супутню терапію. Однак збільшення частоти міозиту та м= 110;опатії спостерігаl= 3;ось у пацієнтів, які отримув = 72;ли інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази разом із похідними фіброєвої кислоти, зок= 088;ема  гемф&= #1110;брозилом, а також із ци&#= 1082;лоспорином, ніко= 090;иновою кислотою, &= #1072;зольними протигрибкl= 6;вими засобами, ін= 075;ібіторами протеази та макролідниl= 4;и антибіотикk= 2;ми. Гемфіброзиl= 3; підвищує ри = 79;ик розвитку міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з деякими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази. Тому не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб разом із гемфіброзиl= 3;ом. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну у комбінаці = 11; із фібратам = 80; або ніацино = 84; потрібно ре = 90;ельно зважувати порівняно і = 79; потенційниl= 4;и ризиками, пов’язанимl= 0; із застосуванl= 5;ям таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказk= 2;на при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і фібратів (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розувас = 90;атин не слід застосовувk= 2;ти одночасно з = 083;ікарськими засобами фу = 79;идової кислоти сис = 90;емної дії або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, у яких застос = 91;вання фузидової кислоти сис = 90;емної дії вважаєт = 00;ся необхідним, лікування статинами слід припинити н = 72; весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялl= 6;ся про рабдомі = 86;ліз (в тому числі декілька летальних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). &#= 1055;ацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, б= 086;лю або хворобливоo= 1; чутливості. Терапію ста = 90;инами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової к = 80;слоти. У виняткови = 93; випадках, коли потріб = 85;а фузидова кислота сис = 90;емної пролонговаl= 5;ої дії, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, не= 086;бхідність одночасногl= 6; призначенн&#= 1103; розувастатl= 0;ну та фузидово = 11; кислоти слі = 76; розглядати тільки в кожному конкретномm= 1; випадку, а застосуванl= 5;я здійснюватl= 0; під ретельним медичним наглядом.=

&= #1051;ікарський засіб не слі= 076; призначати пацієнтам з гострими, серйозними станами, що вказують на міопатію, аб= 086; з факторами ризику розвитку ниркової недостатноl= 9;ті на фоні рабд= 086;міолізу (наприклад, сепсис, артеріальнk= 2; гіпотензія, серйозне хірургічне втручання, травма, тяжк= 110; метаболічнo= 0;, ендокринні чи електролітl= 5;і порушення або неконтр = 86;льовані судоми).

&= #1058;яжкі шкірні побічні реакції.

&= #1055;ри застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну повідомлялl= 6;ся про важкі шкірні побічні реакції, вкл= 102;чаючи синдром Стівенса-Дж = 86;нсона (SJS) та реакцію на лікарськ = 10; засоби з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS), що можуть бу= 090;и небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; мати леталь = 85;і наслідки (див. розділ «Побічні реакції»). Пі&#= 1076; час призначеннn= 3; лікарськог&#= 1086; засобу пацієнтів слід проінформуk= 4;ати про ознаки т= 072; симптоми тя = 78;ких шкірних реакцій та ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів під час лікування. Якщо з’являютьсn= 3; ознаки та симптоми, що свідчать пр = 86; цю реакцію, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу слід негайно припинити т = 72; розглянути альтернатиk= 4;не лікування.=

&= #1071;кщо при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу у пацієнта розвинуласn= 3; серйозна реакція, наприклад, SJS або DRESS, лікування цим лікарсь = 82;им засобом у даного пацієнта ні = 074; якому разі н= 077; повинно відновлюваm= 0;ися.

Вп = 83;ив на печінку= =

Оскільк = 80; ефекти підвищеногl= 6; вмісту езет = 80;мібу у пацієнтів із печінковою недостатніl= 9;тю помірного т = 72; тяжкого ступеня невідомі, лі= 082;арський засіб не рекомендовk= 2;ний для застосу = 74;ання цій категорії пацієнтів.=

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, розувастатl= 0;н слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем та/або мають в анамнезі захворюванl= 5;я печінки.

Рекомен = 76;ується проводити функціоналn= 0;ні печінкові проби через 3 місяці післ = 03; початку застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну. Якщо рівні сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; перевищуютn= 0; верхню межу норми більш &= #1085;іж у 3 рази, застосуванl= 5;я комбінації розувастатl= 0;н/езетиміб слід припинити або знизити дозу лікарськогl= 6; засобу. Під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я частота серйозних небажаних явищ з боку печінки (переважно випадків підвищення = 88;івнів печінкових трансамінаk= 9;) була вищою при застосуванl= 5;і дози 40 мг.

&= #1059; пацієнтів і = 79; вторинною гіперхолесm= 0;еринемією, спричиненоn= 2; гіпотиреозl= 6;м або нефроти = 95;ним синдромом, перед початком застосуванl= 5;я комбінації розувастатl= 0;н/езетиміб необхідно провести лікування основного з = 72;хворювання.<= o:p>

&= #1055;ечінкові ферменти<= /u>

Під час контрольовk= 2;них клінічних випробуванn= 0; у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли комбінацію статин та езетиміб, спостерігаl= 3;ося поступове підвищення рівнів трансамінаk= 9; (≥ 3 разів від верхньої межі норми). П&= #1088;и прийомі комбінації езетиміб зі статином слід проводити функціоналn= 0;ні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендацo= 0;ями щодо застосуванl= 5;я статину.

У міжнародне дослідженнn= 3; «Ефективніl= 9;ть Віторину в покращанні результатіk= 4; зниження серцево-суд = 80;нного ризику» (IMPROVE- IT) було рандомізовk= 2;но 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі дл = 03; отримання комбінації езетиміб/си = 84;вастатин 10/40 мг на добу (n<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> =3D 9067) або симвастатиl= 5;у 40 мг на добу (n =3D 9077). Під час подальшого спостережеl= 5;ня із середньо = 02; тривалістю 6 років частота підвищення рівнів трансамінаk= 9; (≥ 3 × ВМН) становила 2,5<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> % при застосуванl= 5;і езетимібу/с = 80;мвастатину і 2,3 %=  при застосуванl= 5;і симвастатиl= 5;у.

Ін = 90;ерстиціаль&#= 1085;е захворюванl= 5;я легень

При застосуванl= 5;і деяких статинів, особливо пр = 80; довготриваl= 3;ій терапії, повідомлялl= 6;сь про розвито = 82; інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень (див. р&= #1086;зділ «Побічні реакції»). Можливі ознаки можуть включати задишку, неп= 088;одуктивний кашель та погіршення загального самопочуттn= 3; (втома, зниження маси тіла та лихоманка). Якщо виника = 08; підозра, що у пацієнта розвинулосn= 0; інтерстиціk= 2;льне захворюванl= 5;я легень, терапію статинами с = 83;ід припинити.=

Цу = 82;ровий діабет

Деякі дані свідчать пр = 86; те, що статини, як клас, підвищують рівень глюкози крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку ді = 72;бету можуть зумовлюватl= 0; рівень гіперглікеl= 4;ії, при якому необхідне лікування я = 82; при цукровому діабеті. Однак зниження судинного ризику внаслідок застосуванl= 5;я статинів переважає ризик розвитку гіперглікеl= 4;ії, тому останній не = 108; підставою для припине = 85;ня лікування статинами. У пацієнтів, які піддают = 00;ся ризику розв = 80;тку діабету (рів= 077;нь глюкози натще 5= ,6−6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30  = 82;г/м2, підвищені рівні тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;), слід контролюваm= 0;и як клінічні, так і біохімічні показники згідно з нац= 110;ональними керівництвk= 2;ми.

У дослідженнo= 0; JUPITER зареєстровk= 2;на загальна ча = 89;тота цукрового діабету становила 2,8 % у групі розувастатl= 0;ну та 2,3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Ан = 90;икоагулянт&#= 1080;=

У разі додавання к = 86;мбінації розувастатl= 0;н/езетиміб до варфарин = 91;, іншого кума = 88;инового антикоагулn= 3;нту, або флуїндіону = ;слід належним чином контролюваm= 0;и міжнародне нормалізовk= 2;не відношення (= 052;НВ) (див. розділ «Вза= ;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ци = 82;лоспорин=

Ди = 74;. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій».

Фі = 73;рати=

Бе = 79;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я езетимібу з фібратами н= ;е встановленo= 0; (див. інформацію вище та розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У разі ви&#= 1085;икнення підозри на жовчнокам’n= 3;ну хворобу у пацієнта, який отриму = 08; комбінацію розувастатl= 0;н/езетиміб та фенофібрат, слід виконати обстеження = 78;овчного міхура і припинити таку терапі = 02; (див. розділи&n= bsp;«Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 90;а «Побічні реакції»).

Ін = 75;ібітори протеази=

Підвище = 85;ня системної експозиції розувастатl= 0;ну спостерігаl= 3;ося в осіб, які отримували розувастатl= 0;н одночасно з різними інгібітораl= 4;и протеази у поєднанні з ритонавіроl= 4;. Слід врахов = 91;вати як користь від зниженн = 03; рівнів ліпідів під впливом лік = 72;рського засобу у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, та= 082; і можливіст = 00; підвищення концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі крові на початку терапії та при поступовомm= 1; підвищенні дози розувастатl= 0;ну у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Од= 085;очасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу з деякими інгібітораl= 4;и протеази не рекомендуєm= 0;ься до проведення коригуваннn= 3; дози розувастатl= 0;ну (див. розділи&n= bsp;«Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ра = 89;а=

У дослідженнn= 3;х фармакокінk= 7;тики розувастатl= 0;ну спостерігаl= 3;ось зростання е = 82;спозиції розувастатl= 0;ну у пацієнтів мон= ;голоїдної раси порів&= #1085;яно з представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї раси (див. розділи «Сп= ;осіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання» та «Фармако = 82;інетика»).

Діти<= o:p>

Оцін&= #1082;а лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМ&#= 1058; (індексу мас= 080; тіла) та вторинних характерисm= 0;ик статевого дозрівання за Таннером = 091; дітей віком від 6 до 17 рокіk= 4;, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваl= 5;ого лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У клінічному дослідженнo= 0; у дітей та підлітків, які приймал = 80; розувастатl= 0;н протягом 52 ти&= #1078;нів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів = 087;ісля фізичного навантаженl= 5;я або підвище = 85;ої фізичної активності спостерігаl= 3;ися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Ефектив = 85;ість та безпеку застосуванl= 5;я езетимібу пацієнтам віком від 6 до = 10 років із гетерозигоm= 0;ною сімейною аб = 86; несімейною гіперхолесm= 0;еринемією оцінювали в 12-тижневому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0;. Ефекти езетимібу п = 88;отягом періоду лікування > 12 тижнів у цій віковій групі не досліджуваl= 3;и.

Не досліджуваl= 3;ося застосуванl= 5;я езетимібу п = 72;цієнтам віком до 6 років.

Ефектив = 85;ість та безпека застосуванl= 5;я езетимібу, щ= 086; призначавсn= 3; у комбінаці = 11; з симвастат = 80;ном пацієнтам віком від 10 до= 17 років з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією, оцінювалисn= 3; в контрольовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; за участю хлопчиків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше ніж через рік після менархе).

Безпека та ефективн = 10;сть застосуванl= 5;я езетимібу разом із симвастатиl= 5;ом дітям віком до 10 років не вивчалися.=

Довгост = 88;окова ефективнісm= 0;ь терапії езе = 90;имібом пацієнтів віком до 17 років для зниження за = 93;ворюваност&#= 1110; та летальни = 93; випадків у зрілому віц = 10; не досліджуваl= 3;ася.

 

&= #1071;кщо у Вас встановленl= 6; непереносиl= 4;ість деяких цукрів, проконсульm= 0;уйтеся з лікарем, перш, ніж приймати це = 81; лікарський засіб.

Лікарсь = 82;ий засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично н = 77; містить натрію.

 

Зk= 2;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Лікарсь&= #1082;ий засіб Клівас= ® Плюс протипоказk= 2;ний під час вагітності та годуванн = 03; груддю (див. розділ «Про= ;типоказанн = 03;»). Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; використовm= 1;вати належні засоби контрацепцo= 0;ї.

Вагітнo= 0;сть

Рl= 6;зувастатин. Оскільки холестерин та інші продукти бі = 86;синтезу холестеринm= 1; суттєво важливі для = 088;озвитку плода, потенційниl= 1; ризик інгіб = 91;вання ГМГ-КоА-реду= 082;тази перевищує користь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у період вагітності. Дослідженнn= 3; на тваринах дають обмежені до = 82;ази репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. У разі настання вагітності = 91; період заст = 86;сування лікарськогl= 6; засобу, лікування слід негайн = 86; припинити.=

Еk= 9;етиміб. Немає клінічних даних щодо застосуванl= 5;я езетимібу під час вагітності.

Дослідж&= #1077;ння монотерапіo= 1; езетимібом на тваринах не надали жодних доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, ембріофетаl= 3;ьний розвиток, по= 083;оги або постнат = 72;льний розвиток.=

Період = 75;одування груддю=

Рl= 6;зувастатин. Відомо,  що роk= 9;увастатин екскретуєтn= 0;ся у молоко щур= 110;в. Немає даних щодо екскреції розувастатl= 0;ну у грудне молоко людини (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Еk= 9;етиміб. У дослідженнn= 3;х на щурах бул= 086; встановленl= 6;, що езетиміб виділяєтьсn= 3; у молоко. Невідомо, чи &#= 1074;иділяється езетиміб з грудним молоком у людини.

Фертилn= 0;ність

Немає даних клінічних випробуванn= 0; щодо впливу езетимібу або розувастатl= 0;ну на фертильн = 10;сть у людини. Езетиміб не впливав на ф= 077;ртильність самців або самок щурів, розувастатl= 0;н у високих дозах демонструвk= 2;в тестикулярl= 5;у токсичністn= 0; у мавп та собак.

 <= /o:p>

Зk= 6;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Комбіна&= #1094;ія розувастатl= 0;н/езетиміб не впливає або має незначний вплив на зда= 090;ність керувати автотранспl= 6;ртом або працюва = 90;и з іншими мех= 072;нізмами. Дослідженнn= 3;&= nbsp;впливу розувастатl= 0;ну та/або езетимібу н = 72; швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0; не проводилисn= 0;. При керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0; слід враховуватl= 0;, що під час лікування може виникн = 91;ти запаморочеl= 5;ня.

 

i= 7;посіб застосуванl= 5;я та дози.

Дозування<= /u>

Пацієн&#= 1090; повинен дотримуватl= 0;сь відповідноo= 1; гіполіпідеl= 4;ічної дієти і продовжуваm= 0;и її дотримуватl= 0;сь під час лікування л = 10;карським засобом Клі= ;вас® Плюс.

Лік= ;арський засіб Кліва = 89;® Плюс &#= 1085;е підходить для початкової терапії. Поч= 080;нати лікування слід лише монокомпонk= 7;нтними лікарськимl= 0; засобами та = 091; разі необхідносm= 0;і коригу&#= 1074;ати їх дозу, а після визначення потрібних доз можливи = 81; перехід на застосуванl= 5;я комбінованl= 6;го лікарськогl= 6; засобу з відповідниl= 4; фіксованим дозуванням.

Пацієн&#= 1090;и повинні застосовувk= 2;ти лікарський засіб у дозуванні, щ= 086; відповідає дозам попередньоk= 5;о лікування. Рекомендовk= 2;на доза станов = 80;ть одну таблетку на добу.

&= #1057;упутнє застосуванl= 5;я секвестранm= 0;ів жовчних кислот

Лікарс&#= 1100;кий засіб Клівас&re= g; Плюс слід приймати за = 805; 2 години до або через ≥ 4 години після застосуванl= 5;я секвестранm= 0;у жовчних кислот.

&= #1055;ацієнти літнього віку

Для пацієнтів у віці > 70&= nbsp;років початкова доза розува = 89;татину становить 5  = 84;г (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»). Комбінованl= 0;й лікарський засіб не підходить для початкової терапії. Поч= 080;нати лікування слід лише монокомпонk= 7;нтами та у разі необхідносm= 0;і коригувати їх дозу, а після визна = 95;ення потрібних доз можливи = 81; перехід на застосуванl= 5;я комбінованl= 6;го лікарськогl= 6; засобу з відповідниl= 4; фіксованим дозуванням.

&= #1055;орушення функції нирок

Пацієн&#= 1090;ам з порушення = 84; функції нирок легко = 75;о ступеня тяжкості коригуваннn= 3; дози не потрібне.=

Для пацієнтів з порушенням функції середнього ступеня тяжкості нирок (кліренс кре= 072;тиніну <&= nbsp;60 мл/хв) рекомендовk= 2;на початкова доза розува = 89;татину становить 5 мг.

Пацієн&#= 1090;ам з порушення = 84; функції середнього ступеня тяжкості нирок застосуванl= 5;я дози 40 мг/10 мг протипоказk= 2;не.  

Пацієн&#= 1090;ам з тяжким ступенем порушенням = 92;ункції нирок протипоказk= 2;не застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Клівас= ® Плюс &#= 1091; будь-якій дозі (див. розділи «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;» та «Фармако = 82;інетика»).

&= #1055;орушення функції печінки

У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функцій печінки, що оцінювалисn= 3; у 7 або менше балів за шка= 083;ою Чайлда – П’ю, підвищення системної експозиції розувастатl= 0;ну не спостерігаl= 3;ося. Однак у осіб із порушеннямl= 0; у 8 та 9 балів зk= 2; шкалою Чайлда – П’ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нир = 86;к (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Досвід застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу=   пацієнтам, які набрали більше 9 балі&#= 1074; за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній. Лікарс&#= 1100;кий засіб Клівас&re= g; Плюс протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ям печінки в активній фазі (див. розділ «Про= ;типоказанн = 03;»).

&= #1056;асова належність=

У пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси спостерігаl= 3;ось посилення системної експозиції розувастатl= 0;ну (див. розділи&n= bsp;«Протипока&= #1079;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»). Для пацієнтів м = 86;нголоїдної раси рекоме = 85;дована початкова доза розувастатl= 0;ну становить 5 мг. Цим пацієнтам л = 10;карський засіб Клівас&re= g; Плюс у дозі 40 мг/10 мk= 5; протипоказk= 2;ний (див. розділи&n= bsp;«Протипока&= #1079;ання» та «Фармако = 82;інетика»).

&= #1043;енетичні поліморфізl= 4;и

Існуют&#= 1100; певні типи генетичних поліморфізl= 4;ів, які можуть спричиняти посилення експозиції розувастатl= 0;ну. Пацієнтам, які мають будь-які з цих специфі = 95;них типів поліморфізl= 4;ів, рекомендуєm= 0;ься призначати нижчу добов = 91; дозу.

&= #1044;ози для пацієнтів з факторами р = 80;зику розвитку міопатії<= /i>

Для пацієнтів з факторами р = 80;зику розвитку міопатії рекомендовk= 2;на початкова доза розува = 89;татину становить 5 мг (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»). Деяким з цих пацієнтів л = 10;карський засіб Клівас&re= g; Плюс &#= 1091; дозі 40 мг/10 мг протипоказk= 2;ний (див. розділ «Про= ;типоказанн = 03;»).

&= #1057;упутня терапія

Розува&#= 1089;татин є субстрато = 84; різних транспортнl= 0;х білків (наприклад ОАTP1B1 та BCRP). Ризиl= 2; розвитку міопатії (включно з рабдоміоліk= 9;ом) зростає при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Клівас= ® Плюс &#= 1079; певними лікарськимl= 0; засобами, здатними зб = 10;льшувати концентрацo= 0;ю розувастатl= 0;ну в плазмі крові через взаємодію з цими трансп = 86;ртними білками (наприклад з циклоспориl= 5;ом і деякими інгібітораl= 4;и протеази, вк= 083;ючаючи комбінації ритонавіру = 79; атазанавірl= 6;м, лопінавіроl= 4; та/або типра= 085;авіром; див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

За можливості слід розглянути альтернатиk= 4;не лікування т = 72; у певних випадках ти = 84;часово припинити лікування л = 10;карським засобом Клі= ;вас® Плюс. &= #1059; ситуаціях, коли не можн= 072; уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я таких лікарських засобів, слі= 076; ретельно розглянути питання про переваги та ризики супутнього лікування т = 72; про коригуваннn= 3; дози розувастатl= 0;ну (див. розділ «Вза= ;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

= Спосіб застосуванl= 5;я

Для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Лікарс&#= 1100;кий засіб Клівас&re= g; Плюс &#= 1089;лід приймати щодня один раз в той самий час доби незалежно від прийому їжі. Таблетк= 091; слід ковтат = 80; цілою, запиваючи водою.

 

Діти.

Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну/езетиміб&#= 1091; дітям (віком до 18 років) не встановленo= 0;, тому його не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам в = 10;ком до 18 років.

 

i= 5;ередозуван= 085;я.

У разі передозуваl= 5;ня необхідно розпочати симптоматиm= 5;ну та підтримуючm= 1; терапію.

Езетимі&= #1073;

У клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я езетимібу у дозі 50 мг/доб&#= 1091; l= 7;ротягом 14 днів 15 здоровим добровольцn= 3;м або у дозі 40 мг/добу l= 7;ротягом 56 днів 18 пацієнтам з первинною гіперхолесm= 0;еринемією k= 9;азвичай k= 6;обре переносилоl= 9;ь. У тварин не спостерігаl= 3;ося токсичних ефектів після введення од = 85;ократних пероральниm= 3; доз 5 000 мг/кг езетимібу щурам та мишам та 3 000 мг/кг собакам.

Пl= 6;відомлялос= 103; про кілька в= 080;падків передозуваl= 5;ня езетимібом, більшість з них не призвели до розвитку не = 73;ажаних явищ. Зареєстровk= 2;ні небажані яв = 80;ща не були серйозними.

Розувас&= #1090;атин

Сl= 3;ід контролюваm= 0;и показники функції печ = 10;нки та рівень КК. <= /span>Ефек = 90;ивність гемодіалізm= 1; малоймовірl= 5;а.

 =

Побічні реакції.

Кl= 6;роткий опис профіл = 02; безпеки

Пl= 6;бічні реакції, що спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні розувастатl= 0;ну, були зазвичk= 2;й l= 3;егкі та мали тимчасовий характер. У контрольовk= 2;них клінічних випробуванl= 5;ях менше 4 % пацієнтів, які отримували розувастатl= 0;н, припинили участь у дослідженнo= 0; з причини по= 073;ічних реакцій.

Вo= 0;домо, що у клінічних дослідженнn= 3;х тривалістю до 112 тижнів 2 396 пацієнті= 074; отримували езетиміб ок = 88;емо у дозі 10 мг на добу, 11 308 пацієнті&#= 1074; — у комбінац= 110;ї зі статином, а 185 пацієнтів — у комбінац= 110;ї з фенофібратl= 6;м. Побічні реакції бул = 80; k= 9;азвичай легкої тяжкості та мали тимчас = 86;вий характер. У групах езетимібу т = 72; плацебо загальна частота побічних ефектів бул = 72; однаковою. Подібним чином в обох групах част = 86;та припинення лікування через побічні реакції бул = 72; зіставною.

Еk= 9;етиміб призначаютn= 0; окремо або одночасно з = 10; статином.=

Зk= 2;значені нижче побіч = 85;і реакції час = 90;іше спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримув = 72;ли езетиміб (N =3D 2396), ніж у тих, хто приймав плацебо (N =3D 1159), або у пацієнтів, які отримували езетиміб од = 85;очасно зі статином (N<= /span> =3D 11308= ), ніж у тих, хто приймав окр = 77;мо статин (N =3D 9361). Поб&= #1110;чні реакції у постмаркетl= 0;нговий період були отримані з повідомленn= 0;, де зазначався езетиміб, що &#= 1079;астосовува= вся окремо або з= 110; статином.=

Зk= 2; частотою небажані реакції розподіленo= 0; таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100= ), рідко (від ≥ 1/10 = 000 до < 1/1000), дуже рідкl= 6; (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи: рідко – тром&= #1073;оцитопенія= ;2; невідомо – тромбоцитоl= 7;енія3.

З боку імунної системи: рідко – реак&= #1094;ії гіперчутлиk= 4;ості, включаючи ангіоневроm= 0;ичний набряк2; невідомо – гіперчутлиk= 4;ість (включаючи в= 080;сип, кропив’янкm= 1;, анафілаксіn= 2; та ангіоневроm= 0;ичний набряк)3.<= /p>

З боку ендокринноo= 1; системи: часто – цукр&= #1086;вий діабет1,2.=

З боку обміну речовин і харчування: нечасто – з= 085;иження апетиту3.

З боку психік = 80;: невідомо – депресія2,3.

З боку органі = 74; зору: частота невідома – очна форма міастенії.=

З боку нервової системи: часто – голо&= #1074;ний біль2,4, запаморочеl= 5;ня2; нечасто – парестезія= 3; дуже рідко – полінейропk= 2;тія2, втрата пам’яті2; невідомо – периферичнk= 2; нейропатія= 2, порушення сну (включно з безсонням та нічними к= 086;шмарами)2, запаморочеl= 5;ня3, міастенія гравіс2.

З боку судин: нечас&= #1090;о – припливи жару3, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;3.

З боку органі = 74; дихання, грудної клітки та се= 088;едостіння: нечасто – кашель3; невідомо – кашель2, задишка2,3.=

З боку травного тракту: част&= #1086; – запор2, нудота2, абk= 6;омінальний біль2,3, діарея3, метеоризм3; нечасто – диспепсія3, гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба3, нудота3, сухість у роті3, гастрит; рідко – панкреатит= 2; невідомо – діарея2, панкреатит= 3, запор3.

З боку гепато = 73;іліарної системи: р= 110;дко – підвищенн = 03; рівнів печінкових трансамінаk= 9;2; дуже рідко – жовтяниця2, гепатит2; невідомо – гепатит3, жовчнокам’n= 3;на хвороба3, холецистит= 3.

З боку шкіри т= 072; підшкірних тканин: неча&= #1089;то – свербіж2,3, висип2,3, кропив'янка2,3; невідомо – с= 080;ндром Стівенса – Джон&= #1089;она2, DRESS – синдром, щ= 086; клінічно проявляєтьl= 9;я  еозинофілo= 0;єю та системними симптомами, = 084;ультиформн&= #1072; еритема2,3.

З боку скелетно-м’ = 03;зової системи та сполучної тканини: ч= 072;сто – міалгія2,3; нечасто – артралгія3, м’язові спазми3, біль у шиї3, біль у спині3, м’язова сла = 73;кість3, біль у кінцівках3= ;

рo= 0;дко – міопатія (включно з міозитом)2, рабдоміоліk= 9;2, вовчакоподo= 0;бний синдром2, розрив м’яз = 10;в2; діже рідко – артралгія2; невідомо – імуноопосеl= 8;едкована некротизуюm= 5;а міопатія2, розлади з боку сухожиль, іноді ускладнені = 88;озривом2, міопатія/ра = 73;доміоліз3 (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

З боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів: k= 6;уже рідко – гемат&= #1091;рія2.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастo= 0;я2.

Загальні розлади та реакції у місці засто = 89;ування: часто – астенія2, втома3; нечасто – біль у грудя= 093;3, біль3, астенія3, периферичнl= 0;й набряк3; неk= 4;ідомо – набряк2.<= /span>

Результати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень: ч= 072;сто – підвищенн = 03; рівнів АЛТ та/або АСТ3; нечасто – підвищення рівня КФК в крові3, підвищення рівня гамма-глута = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи3, відхилення від норми показників функції печ = 10;нки3.

 <= /o:p>

1 Частота залежить ві = 76; наявності ч = 80; відсутностo= 0; факторів ризику (таки= 093; як рівень гл= 102;кози натще ≥ 5,6 мм= 086;ль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; в анамнезі) – для розувас = 90;атину.

2 Профіль побічних реакцій розувастатl= 0;ну на підставі даних, отриманих під час клін= 110;чних досліджень = 10; тривалого післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

3 Побі&= #1095;ні реакції, що спостерігаl= 3;ись під час застосуванl= 5;я езетимібу (з= 110; статином аб = 86; без нього).

 

Яl= 2; і при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, частота побічних реакцій зазвичай k= 9;алежить від дози.

Вплив на нирки. У пацієнтів, які отримували розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ась протеїнуріn= 3; (визначена з = 72; допомогою тест-смужки) переважно канальцевоk= 5;о походження. Зміни вміст = 91; білка у сечі від нуля чи слідів до ++ або більше спостерігаl= 3;ись в певний час протягом лікування у <= ; 1 % пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванl= 5;і дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутностo= 0; або слідів д= 086; + спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні дози 20 мг. У більшості випадків пр = 86;теїнурія послаблюваl= 3;ась або спонтанно з = 85;икала при продовженнo= 0; лікування.=

Зk= 2; даними клінічних досліджень та постмарк = 77;тингових спостережеl= 5;ь на сьогодні не виявлено причинно-на = 89;лідкового зв’язку між протеїнуріn= 8;ю та гострим або прогрес = 91;ючим захворюванl= 5;ям нирок.

Нk= 2; тлі застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну відзначено = 74;ипадки гематурії; з= 072; даними клінічних д = 86;сліджень частота її в= 080;никнення низька.

Вплив на скелетні м’ = 03;зи. Ураження скелетних мR= 17;язів, наприклад міалгія, міопатія (включно з міозитом) та k= 9;рідка рабдоміоліk= 9; із гострою нирковою недостатніl= 9;тю чи без неї, спостерігаl= 3;ись у пацієнтів при застосу = 74;анні k= 3;удь-яких доз розувастатl= 0;ну, а особливо доз > 20 мг.

У пацієнтів, які отримували розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ось дозозалежнk= 7; зростання р = 10;вня КК; у більшості випадків явище мало с= 083;абкий, безсимптомl= 5;ий і тимчасови = 81; характер. Якщо рівень КК підвищений (>= ; 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Вплив на печінку. Як і при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; збільшення рівнів тран = 89;аміназ; у більшості випадків явище мало слабкий, безсимптомl= 5;ий і тимчасови = 81; характер.=

На тлі застосуванl= 5;я деяких статинів відзначалиl= 9;я такі небажані явища:

·         Стат&= #1077;ва дисфункція.

·         Виня&= #1090;кові випадки інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень, особливо пр = 80; довготриваl= 3;ій терапії (див розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Рk= 2;бдоміоліз, серйозні порушення функції нир = 86;к і печінки (переважно випадки підвищення рівнів печінкових трансамінаk= 9;) частіше виникали пр = 80; застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну у дозі 40 мг.

Супутні&= #1081; прийом езетимібу т = 72; фенофібратm= 1;

Рl= 6;злади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: абдомінальl= 5;ий біль (часто).

Вo= 0;домо, що у багатоцентl= 8;овому подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з = 10; змішаною гіперліпідk= 7;мією 625 пацієнтів отримували лікування протягом 12 ти&= #1078;нів і 576 пацієнтів= – протягом 1 року. У цьому дослідженнo= 0; 172 пацієнти, які отримували езетиміб і фенофібрат, = 079;авершили 12-тижневу терапію, а 230 пацієнтів, я= 082;і отримували езетиміб і фенофібрат (= 091; тому числі 109, які отримували тільки езетиміб пр = 86;тягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Це дослідженнn= 3; не мало на меті порівн = 03;ння груп лікування щ = 86;до нечастих не = 73;ажаних явищ. Однак ч&#= 1072;стота виникнення (95 % ДІ) клінічно важливих підвищень сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; (> 3 × ВМН) становила 4,5 % (1,9;= 8,8) та 2,7 % (1,2; 5,4) у разі монотерапіo= 1; фенофібратl= 6;м і застосува = 85;ня езетимібу з фенофібратl= 6;м відповідно = 79; урахуванняl= 4; впливу лікування. Щодо показн = 80;ків холецистекm= 0;омії, то вони становили 0,6 % (0,0; 3,1) та 1,7 % (0,6; 4,0) у разі  монотерапo= 0;ї фенофібратl= 6;м і застосува = 85;ня езетимібу з фенофібратl= 6;м відповідно.

Пацієнт&= #1080; з ІХС та ГКС в анамнезі 

У дослідженнo= 0; IMPROVE-IT, до участі m= 1; якому було залучено 18144 пацієнти, як= 110; отримували лікування комбінацієn= 2; езетиміб/си = 84;вастатин у дозі 10 мг/40 мг (n= =3D 9067; з яких для 6 % дозу лікарс = 00;кого засобу езетиміб/си = 84;вастатин було підвищено д = 86; 10 мг/80 мг) або симвастатиl= 5;ом у дозі 40 мг (n =3D 9077; з яких для 27 % дозу лікарс = 00;кого засобу  симва= статин було підвищено д = 86; 80 мг), профілі безпеки бул = 80; схожими протягом се = 88;еднього періоду подальшого спостережеl= 5;ня, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становили 10,6 % для пацієнтів, які отримували лікування л = 10;карським засобом езетиміб/си = 84;вастатин, і 10,1 % для пацієнтів, я= 082;і отримували лікування симвастатиl= 5;ом. Частота виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванl= 5;і езетимібу/с = 80;мвастатину і 0,1 % при застосуванl= 5;і симвастатиl= 5;у, при цьому мі= 086;патія визначаласn= 3; як слабкіст = 00; або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креа = 90;инкінази в сироватці крові, у ≥ 10 разів від ВМ= 053;, або з рівнем креатинкінk= 2;зи при двох послідовниm= 3; обстеженняm= 3;, у ≥ 5 і < 10 разів k= 4;ід ВМН. Частота виникнення рабдоміоліk= 9;у становила 0,1 % при застосуванl= 5;і езетимібу/с = 80;мвастатину і 0,2 % при застосуванl= 5;і симвастатиl= 5;у, при цьому рабдоміоліk= 9; визначався = 03;к слабкість або біль у м’язах невідомої е = 90;іології з рівнем креатинкінk= 2;зи в сироватці крові, у ≥ 10 разів від ВМ= 053; з ознаками ураження нирок, ≥ 5 разів від ВМ= 053; і ˂ 10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем креатинкінk= 2;зи ≥ 10000 Од/л без ознак ураження нирок. Частота вин = 80;кнення послідовниm= 3; підвищень рівнів трансамінаk= 9; (≥ 3 × ВМН) становила 2,5 % при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу езетиміб/си = 84;вастатин і 2,3 % при застосуванl= 5;і симвастатиl= 5;у (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Повідомлялl= 6;ся, що побічні явища, пов’язані з жовчним міх = 91;ром, виникли у 3,1 % пацієнтів, яким було призначено = 77;зетиміб/сим&= #1074;астатин, і у 3,5 % пацієнтів, яким було призначено симвастатиl= 5;. Частота вип = 72;дків госпіталізk= 2;ції з приводу холецистекm= 0;омії становила 1,5 % k= 4; обох групах лікування. Рак (що визначаєтьl= 9;я як будь-яке злоякісне новоутвореl= 5;ня) під час досл= 110;дження був діагностовk= 2;ний у 10,2 % пацієнті = 74; в обох групах лікування.  

Пацієнт&= #1080; з хронічною нирковою недостатніl= 9;тю

Пo= 0;д час дослідженнn= 3; SHARP за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/20 мг езетим= ібу/симваст = 72;тину на добу (n =3D 4650) аб = 86; плацебо (n =3D 4620), профілі безпеки бул = 80; в середньом = 91; порівнянні протягом періоду спостережеl= 5;ня 4,9 року. У процесі цього дослідженнn= 3; фіксувалисn= 3; тільки серйозні небажані явища та при= 087;инення лікування через будь-які небажані яв = 80;ща. Кількості припинень лікування через небажані явища були порівнянниl= 4;и (10,4 % у пацієнті= 074;, які отримували езетиміб/си = 84;вастатин, 9,8 % у пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо). Кількість випадків мі = 86;патії/рабдо&= #1084;іолізу становила 0,2 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/си = 84;вастатин, і 0,1 % у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансамінаk= 9; (у 3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7= % пацієнтів, які отримували езетиміб/си = 84;вастатин, порівняно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідженнn= 3; не було статистичнl= 6; значущих збільшень частоти заздалегідn= 0; обумовлениm= 3; небажаних я = 74;ищ, у тому числі раку (9,4 % при застосуванl= 5;і езетимібу в поєднанні з симвастатиl= 5;ом та 9,5 % при застосуванl= 5;і  плаце= бо), гепатиту, холецистекm= 0;омії або ускладнень жовчнокам’n= 3;ної хвороби або панкреатитm= 1;.

Результ&= #1072;ти лабораторнl= 0;х аналізів<= /i>

У контрольовk= 2;них клінічних випробуванl= 5;ях монотерапіo= 1; частота клінічно важливого підвищення рівнів сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 × ВМН послідовно) була однаковою у групах езет = 80;мібу (0,5 %) та плацебо (0= ,3 %). У ході випробуванn= 0; супутньої терапії час = 90;ота клінічно важливого підвищення рівнів сиро = 74;аткових трансамінаk= 9; становила 1,3 % у пацієнтіk= 4;, які отримували езетиміб одночасно з = 10; статином, та 0,= 4 % у пацієнтів, які отримували статин окремо. Таке підвищення зазвичай було безсимптомl= 5;им і не супрово= 076;жувалось холестазом, = 072; після припинення терапії або продовженнn= 3; лікування значення повернулисn= 0; до вихідног = 86; рівня (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

У клінічних випробуванl= 5;ях повідомлялl= 6;ся про підвищення рівня КФК > 10 × &= #1042;МН у 4 з 1674 (0,2 %) пацієнтів, які отримували езетиміб окремо, порівняно з 1 із 786 (0,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо, та у 1 з 917 (0,1 %) пацієнтів, які одночасно отримували езетиміб та статин, порівняно з 4 із 929 (0,4 %) пацієнтів, які отримували статин окремо. При застосуванl= 5;і езетимібу н = 77; було відзна = 95;ено збільшення частоти міопатії та рабдоміоліk= 9;у порівняно з відповідноn= 2; контрольноn= 2; групою (плацебо або статин окремо) (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Пацієнт&= #1080; дитячого віку

Бk= 7;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу дітя = 84; (віком до 18 років) наразі не встановленo= 0;.

Розувас&= #1090;атин

Пo= 0;двищення рівня креатинкінk= 2;зи > 10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів = 087;ісля фізичного навантаженl= 5;я або підвище = 85;ої фізичної активності спостерігаl= 3;ися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженнo= 0; за участю дітей та підлітків порівняно і = 79; дорослими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Проте профіль безпеки розувастатl= 0;ну у дітей та підлітків був подібни = 84; до такого у дорослих.=

Еk= 9;етиміб

Діти віком від 6 до = 17 років

У дослідженнo= 0;, в якому брал= 080; участь діти = 074;іком від 6 до 10 років з гетерозигоm= 0;ною сімейною аб = 86; несімейною гіперхолесm= 0;еринемією (n =3D 138), підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ (в ≥= 3 × ВМН послідовно) спостерігаl= 3;ось у 1,1 % (1 учасник) пацієнтів групи езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Не було зареєстровk= 2;но випадків підвищення рівня КФК (≥ 10 &time= s; ВМН). Не було зареєстровk= 2;но випадків міопатії.  

В окремому дослідженнo= 0;, у якому взял= 080; участь підлітки ві = 82;ом від 10 до 17 років з гетерозигоm= 0;ною сімейною гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немією (n =3D 248), підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ (≥ 3 &time= s; ВМН послідовно) спостерігаl= 3;ось у 3 % (4 пацієнти) учасників групи засто = 89;ування езетимібу/с = 80;мвастатину порівняно з 2 %= (2 пацієнти) учасників г = 88;упи монотерапіo= 1; симвастатиl= 5;ом; показники п = 10;двищення рівня КФК (≥ 10 &time= s; ВМН) станови= 083;и відповідно 2 % = (2 пацієнти) та 0 = %. Не було зареєстровk= 2;но випадків міопатії.

У цьому дослідженнo= 0; не порівнювалl= 0; рідкісні побічні реакції на л= 110;карський засіб.

 

Повід&= #1086;млення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повід&= #1086;млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: htt= ps://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатностo= 0;.

3 р= ;оки.

 

Умови зберігання.

З&= #1073;ерігати у недоступноl= 4;у для дітей місці в оригінальнo= 0;й упаковці. Дл= 103; лікарськогl= 6; препарату н = 77; потрібні спеціальні умови зберігання.

 

Упаковка.

П&= #1086; 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній пачці.

&nb= sp;

К&= #1072;тегорія вiдпycку.

За рецептом.=

 

Виробник.

Е&= #1051;ПЕН ФАРМАСЬЮТІi= 0;АЛ КО., ІНК

Е&= #1051;ПЕН ФАРМАСЬЮТІi= 0;АЛ КО., ІНК

 

Місцезн&= #1072;ходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності. М&= #1072;ратхонос Аве. 95, Пікермі Аттики, 19009, Греція

З&= #1072;пані, Блок 1048, Кератеа, 190 01, Греція

&nb= sp;

Заявник.

Т&= #1054;В «АСІНО УКРАЇНА».=

&nb= sp;

Місцезнахо&= #1076;ження заявника.

У&= #1082;раїна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, буди= 085;ок 8.

 = ;

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу просимо звертатися до відділу фармаконагl= 3;яду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за = 072;дресою: бульвар Ва= 094;лава Гавела, 8, м.&n= bsp;Київ, 03124, тел/факс:+38 044 281&nb= sp;2333.=

 

------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650 Content-Location: file:///C:/6A0BE721/UA199170102_687A.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650 Content-Location: file:///C:/6A0BE721/UA199170102_687A.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650 Content-Location: file:///C:/6A0BE721/UA199170102_687A.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650 Content-Location: file:///C:/6A0BE721/UA199170102_687A.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650 Content-Location: file:///C:/6A0BE721/UA199170102_687A.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650 Content-Location: file:///C:/6A0BE721/UA199170102_687A.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB6B24.3D4F6650--