ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОКСОРУБІЦИН АККОРД

(DOXORUBICIN ACCORD)

Склад:

діюча речовина: доксорубіцину
гідрохлорид (doxorubicin
hydrochloride);

1 мл
концентрату для розчину для інфузій містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію
хлорид, кислота хлористоводнева 37 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки. Код
АТХ L01D B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доксорубіцин є цитостатичним
антибіотиком ряду антрациклінів, ізольованим з культур Streptomyces peuceticus var. caesius. Механізм
дії доксорубіцину пов’язаний
з його здатністю зв’язуватися з ДНК та пригнічувати синтез нуклеїнових кислот.
Дослідження культури клітин показали, що антибіотик проникає всередину клітини,
де безпосередньо зв’язується з навколоядерцевим хроматином. Спостерігається
також швидке пригнічення синтезу нуклеїнових кислот та мітотичної активності, а
також поява хромосомних аберацій.

Фармакокінетика.

Розподіл

Об’єм розподілу доксорубіцину
є явно нижчим від об’єму загальної тканинної рідини, у зв’язку з чим
повідомляли про значну варіабельність показників у різних пацієнтів від 500 до
2900 л/м2 площі поверхні тіла. Відповідно до цього, після
внутрішньовенного введення доксорубіцин дуже швидко розподіляється в організмі.
Найвищі концентрації були виявлені у людини в печінці, селезінці, нирках,
легенях та серці. Період напіврозпаду після внутрішньовенного введення
становить 12 хвилин.

Зв’язування з білками плазми становить приблизно 75 %.

Доксорубіцин швидко
розподіляється в асциті і досягає там концентрацій, що перевищують рівень у
плазмі крові («третій простір», підвищений рівень токсичності).

Рівень прохідності до ліквору
здається настільки малим, що ним можна знехтувати, однак у разі метастазів у
мозок та лейкозних ураженнях головного мозку він зростає.

Доксорубіцин проникає у
грудне молоко.

Біотрансформація (метаболізм)

Відбувається здебільшого в
печінці. Найважливішим метаболітом є доксорубіцинол, якому також властива
цитотоксична активність. Окрім того, були виявлені інші неактивні метаболіти.

Виведення

Результати фармакокінетичних досліджень із
внутрішньовенним введенням міченого доксорубіцину
свідчать про швидке зниження концентрації лікарського засобу у плазмі крові.
Рівень незміненого доксорубіцину в
плазмі крові є трьохфазним із такими періодами напіврозпаду: 12 хвилин, 3
години та 30 годин. Відносно довгий остаточний період напіввиведення відображає
інтенсивне зв’язування з тканинами. Доксорубіцин, в основному, виводиться з
жовчю. Виведення препарату з жовчю впродовж 7 днів становить
40–50 % від введеної дози. Вочевидь, залишки доксорубіцину та його метаболітів протягом тривалого часу залишаються у
тканинах. Обмежена функція печінки або порушення відтоку жовчі
призводять до повільнішого виведення препарату і, відповідно, спричиняють його
накопичення у плазмі крові і тканинах. Нирками виводиться приблизно 2–10 %
препарату.

Клінічні характеристики.

Показання.

Доксорубіцин як монотерапія та у
складі комбінованої терапії показаний при систематичному лікуванні різних видів
злоякісних новоутворень:

·
рак
молочної залози;

·
неоад’ювантна
та ад’ювантна терапія остеосаркоми;

·
прогресуюча
саркома м’яких тканин у дорослих;

·
саркома
Юінга;

·
дрібноклітинний
рак легені (ДКРЛ);

·
лімфогранулематоз
(хвороба Ходжкіна);

·
неходжкінська
лімфома високого ступеня злоякісності;

·
індукційна
та консолідуюча терапія при гострому лімфобластному лейкозі;

·
гострий
мієлобластний лейкоз;

·
прогресуючий
або рецидивуючий сосочковий/фолікулярний рак щитовидної залози;

·
анапластичний
рак щитовидної залози;

·
системне
лікування локально прогресуючого або метастазуючого раку сечового міхура;

·
інтравезикальна
профілактика рецидивів поверхневого раку сечового міхура після трансуретральної
резекції у пацієнтів із високим ризиком рецидивів;

·
рецидивуючий
рак яєчників;

·
пухлина
Вільмса (стадія ІІ у випадках високого ступеня злоякісності, усі прогресуючі
стадії [ІІІ - IV]);

·
прогресуюча
нейробластома.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до доксорубіцину або до інших компонентів препарату, інших антрациклінів або
антрацендіонів.

Застосування
доксорубіцину під час вагітності та годування груддю протипоказано (див. розділ
«Застосування у період вагітності або
годування груддю»).

Протипоказання для внутрішньовенного застосування

Доксорубіцин
протипоказаний:

·       пацієнтам, у яких спостерігається виражена мієлосупресія (у
т.ч. в пацієнтів із підвищеною схильністю до кровотеч);

·       при наявності кардіологічних патологій в анамнезі
(нестабільна стенокардія, прогресуюча серцева недостатність, тяжкі порушення
серцевого ритму та проведення імпульсу, гострі запальні серцеві захворювання,
інфаркт міокарда впродовж останніх 6 місяців, кардіоміопатія);

·       у пацієнтів із тяжкими ураженнями нирок та печінки;

·       у пацієнтів, які пройшли попереднє лікування максимальними
кумулятивними дозами антрациклінів (наприклад, епірубіцином, ідарубіцином або
даунорубіцином);

·       при гострих інфекційних захворюваннях.

Протипоказання для інтравезикального застосування:

·
проліферуючі пухлини,
що проникають у м’язовий шар стінок сечового міхура;

·
інфекції сечовивідного
тракту та запалення сечового міхура;

·
гематурія.

Особливі заходи безпеки.

У зв’язку з токсичністю речовини персоналу рекомендується
вживати таких заходів безпеки:

·
Персонал повинен бути ознайомлений із технікою розведення та
застосування препарату.

·
Вагітному
медичному персоналу забороняється працювати з препаратом.

·
Використання захисного одягу (захисні окуляри, халат,
одноразові рукавиці і маска)
обов’язкове.

·
Відповідна робоча поверхня (перевага віддається ламінарному
боксу або боксу для роботи з цитостатичними препаратами) повинна бути
призначена для розчинення препарату та вкрита одноразовою гігроскопічною
підкладкою на основі непроникної для рідини плівки.

·
Усі предмети, які використовуються для застосування препарату
або миття, у тому числі рукавички, слід тримати у контейнерах для відходів з
підвищеним рівнем ризику, передбачених для спалювання за високих температур.

·
У разі розливання або витікання речовини заражені предмети
необхідно вимочити у 1 % розчині гіпохлориту натрію, після чого промити
водою.

·
У разі контакту речовини зі шкірою уражену ділянку слід
ретельно промити водою з милом або розчином бікарбонату натрію. При цьому терти
шкіру щіткою не рекомендується.

·
У разі контакту речовини з очима слід відтягнути повіку та
промивати око водою впродовж 15 хвилин. Після цього рекомендується негайно
звернутися до лікаря. Необхідно завжди мити руки після зняття рукавичок.

Необхідно дотримуватися приписів
щодо утилізації цитостатичних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Доксорубіцин входить в основу
цитохромів P450 CYP3A4 і CYP2D6, а також

P-глікопротеїну (P-gp). Повідомляли
про клінічно значущі прояви взаємодії з інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та/або P-gp
(наприклад, із верапамілом), що призводить до підвищення концентрації та
клінічного ефекту доксорубіцину. Концентрація доксорубіцину може знижуватися
стимуляторами CYP3A4 (наприклад, фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) та
стимуляторами P-gp123.

Поєднання циклоспорину з доксорубіцином
може призвести до збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) як для
доксорубіцину, так і для доксорубіцинолу, ймовірно, у зв’язку зі зниженням
кліренсу вихідної субстанції препарату та зменшення метаболізму
доксорубіцинолу. За даними досліджень, поєднання циклоспорину з доксорубіцином
спричиняє більш стійку і довготривалу гематологічну токсичність, ніж при
застосуванні доксорубіцину як монотерапії. Також повідомляли про випадки коми і
судом при одночасному введенні циклоспорину і доксорубіцину.

Доксорубіцин застосовують у
комбінації з протипухлинною хіміотерапією. Адитивний токсичний ефект
найчастіше виявляється проявами з боку кісткового мозку, інших кровотворних
органів та шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).
Застосування доксорубіцину у комбінованій хіміотерапії разом з
іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також одночасне застосування
з іншими кардіоактивними препаратами (наприклад, із блокаторами кальцієвих
каналів) вимагає моніторингу функції серця протягом усього періоду лікування.

Одночасне застосування з
препаратами, які впливають на функцію печінки, може змінити метаболізм,
фармакокінетику та терапевтичну ефективність доксорубіцину.

Доксорубіцин пригнічує функцію
кісткового мозку. Відповідно, у випадку комбінованої хіміотерапії, що включає в
себе речовини з подібним ефектом, слід очікувати адитивну мієлосупресивну дію
(див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування циклоспорину
та доксорубіцину може призвести до взаємного зниження метаболізму та кліренсу
обох речовин із послідовним підвищенням рівнів різних показників крові.
Можливо, необхідно буде переглянути дозування при одночасному застосуванні
доксорубіцину та циклоспорину.

Циметидин, з одного боку, знижує
плазматичний кліренс доксорубіцину, а з іншого боку, при його застосуванні
підвищується рівень показника AUC доксорубіцину.

Натомість фенобарбітал знижує
рівень доксорубіцину у крові і, відповідно, може зменшити ефективність
препарату.

Доксорубіцин підвищує ефективність
променевої терапії. Навіть коли застосування препарату здійснюється через
значний проміжок часу після завершення променевої терапії, у відповідних
ділянках організму можуть виникати серйозні симптоми.

Доксорубіцин є сильною
радіосенсибілізуючою речовиною (радіосенсибілізатором), і спричинені
доксорубіцином анамнестичні радіаційні феномени можуть бути небезпечними для
життя. Будь-яке попереднє, одночасне або наступне застосування променевої
терапії може спричинити підвищення кардіотоксичності та гепатотоксичності
доксорубіцину.

Якщо терапія доксорубіцином
застосовується паралельно з лікуванням циклофосфамідами, разом із посиленням
кардіотоксичності може також виникати погіршення симптомів геморагічного
циститу.

Терапія доксорубіцином може
призвести до підвищення рівня сечової кислоти у крові, тому може знадобитися
перегляд дозування лікарських засобів, що знижують рівень сечової кислоти у
крові.

Абсорбція протиепілептичних засобів
(наприклад, карбамазепін, фенітоїн, вальпроат) після одночасного застосування
доксорубіцину гідрохлориду знижується.

Доксорубіцин може зменшувати
пероральне всмоктування дигоксину. Відповідно, під час терапії доксорубіцином
слід регулярно контролювати рівень дигоксину у плазмі крові.

Застосування живих вакцин або
вакцин, що містять живі ослаблені мікроорганізми, у пацієнтів із ураженням
імунної системи внаслідок проведення хіміотерапії, у тому числі терапії
доксорубіцином, може призвести до виникнення тяжких або потенційно летальних
інфекцій. Відповідно, пацієнтам, які проходять терапію доксорубіцином, слід
уникати вакцинації живими вакцинами. Застосування убитих або інактивованих
вакцин допускається, однак реакція на ці вакцини може бути зниженою. Під час
лікування доксорубіцином пацієнтам слід також уникати контактів з особами, які
нещодавно отримали живу вакцину проти поліомієліту.

Доксорубіцин зв’язується з
гепарином. Тому при одночасному застосуванні може спостерігатися випадання
осаду та втрата ефективності обох речовин.

Застосування трастузумабу у
поєднанні з антрациклінами, такими як доксорубіцин,  пов’язане з високим ризиком
кардіотоксичності. Не рекомендується застосовувати трастузумаб та антрацикліни
одночасно, хіба що в умовах добре контрольованих клінічних обстежень з
моніторингом функції серця.

У пацієнтів, які після закінчення
прийому інших кардіотоксичних речовин (передусім речовин із довгим періодом
напіврозпаду, таких як трастузумаб) розпочали лікування антрациклінами, може
також виникати високий ризик кардіотоксичності. Період напіврозпаду
трастузумабу, про який повідомляли, становить приблизно 28-38 днів, і речовина
може до 27 тижнів залишатися у крові. Тому лікарям слід по можливості
розпочинати терапію на основі антрациклінів не раніше, ніж через 27 тижнів
після закінчення прийому трастузумабу. Якщо антрацикліни застосовували до
цього, необхідно здійснювати ретельний контроль функції серця.

Слід уникати поєднання
доксорубіцину з амфотерицином В, оскільки це може призвести до вираженої
нефротоксичності.

При одночасному застосуванні
доксорубіцину та ритонавіру повідомляли про підвищений рівень доксорубіцину в
сироватці крові.

При одночасному застосуванні із
сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу спостерігалися як випадки підвищення
показника AUC на 21−47 %, так і випадки відсутності зміни показника
AUC. Клінічна значущість цих даних невідома.

Повідомляли про випадки
некротичного коліту, іноді з тяжкими наслідками у вигляді інфекцій, при
поєднанні доксорубіцину з цитарабіном.

Якщо до початку застосування
доксорубіцину застосовувався паклітаксел, це може призвести до збільшення
концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів у сироватці крові. Певні
дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовується
перед паклітакселом.

Особливості застосування.

До початку застосування доксорубіцину пацієнти повинні відновитися після
гострої токсичності (наприклад, стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та
генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії
цитотоксичними засобами.

Під час терапії
доксорубіцином слід здійснювати ретельний контроль стану пацієнта і
лабораторних показників. Перед та під час терапії необхідно контролювати
функцію печінки та нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід також контролювати рівень сечової кислоти у крові, у
випадку гіперурикемії необхідно розпочати відповідну терапію.

Перед початком
терапії слід вжити необхідних заходів для контролю можливих генералізованих
інфекцій. Доксорубіцин слід застосовувати виключно шляхом внутрішньосудинної
ін’єкції, оскільки паравенозна ін’єкція може призвести до локального некрозу та
тромбофлебіту.

У пацієнтів із
надмірною масою тіла (>130 % від ідеальної маси тіла) систематичний
кліренс доксорубіцину зменшується (див. розділ «Спосіб застосування
та дози»).

Серце

Ризик
міокардіальної токсичності може підвищитися після одночасної або попередньої
радіотерапії медіастинально-перікардіальної зони або після лікування іншими
потенційно кардіотоксичними речовинами, а також у пацієнтів із особливим,
зумовленим захворюванням, станом, таким як анемія, лейкемічний перикардит
та/або міокардит.

Перед початком
лікування слід провести точне обстеження функції серця, а під час лікування
забезпечити ретельний контроль з метою зниження ризику кардіотоксичності, як і
описано для інших сполук антрациклінів. Захворювання серця в анамнезі або
попередня терапія антрациклінами у високій сумарній дозі або іншими потенційно
кардіотоксичними речовинами являє собою додатковий фактор підвищеного ризику
кардіотоксичності, спричиненої доксорубіцином. У дітей та підлітків
спостерігається підвищений ризик кардіотоксичності з відстроченими проявами. У
жінок було виявлено вищий ризик, аніж у чоловіків. Для контролю цієї дії
препарату рекомендується проведення додаткових кардіологічних обстежень.

Кардіотоксичність
може проявлятися у двох різних формах:

Гостра (рання)
кардіотоксичність не залежить від дозування та характеризується неспецифічними
змінами на ЕКГ (депресія сегмента ST, синусова тахікардія, суправентрикулярні
та вентрикулярні екстрасистоли). Також є дані про тахіаритмії, у тому числі передчасне
скорочення шлуночків та вентрикулярну тахікардію, брадикардію, а також про
атріовентрикулярні блокади та блокади ніжок пучка Гіса. Ці прояви зазвичай не
зумовлюють виникнення пізньої кардіотоксичності, вони рідко мають клінічне
значення і, взагалі, не вважаються причиною для припинення лікування
доксорубіцином.

Пізня
(відстрочена) кардіотоксичність дозозалежна та зазвичай виникає наприкінці
курсу лікування або впродовж 2–3 місяців після завершення терапії. Також
повідомляли про випадки ще більш пізніх проявів у період від кількох місяців до
кількох років після завершення терапії. Вона проявляється переважно у формі
лівобічної серцевої недостатності та/або ознак чи симптомів застійної серцевої
недостатності, таких як задишка, набряк легень, кардіомегалія та гепатомегалія,
олігурія, асцит, плеврит та ритм галопу. Також спостерігалися підгострі прояви,
такі як перикардит/міокардит. Небезпечна для життя застійна серцева
недостатність є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, та
являє собою кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату.

Оскільки дотепер
не існує надійного методу прогнозування виникнення гострої серцевої
недостатності, то спричинена антрациклінами кардіоміопатія співвідноситься зі
сталим зниженням напруження QRS, збільшенням систолічного інтервалу (тривалість
фази перетворення/тривалість періоду вигнання крові з лівого шлуночка) понад
нормальні межі та зниженням тривалості періоду вигнання крові з лівого
шлуночка  порівняно з вихідними
значеннями перед початком лікування. Перед початком лікування та під час
лікування слід проводити електрокардіографію, ехокардіографію та
багатопроекційне радіоізотопне обстеження серця, а також визначати тривалість
періоду вигнання крові з лівого шлуночка. Рання клінічна діагностика пошкоджень
міокарда, спричинених застосуванням доксорубіцину, вважається важливою
складовою лікування. У відповідних випадках показане лікування наперстянкою,
діуретиками, а також дієта з обмеженим вживанням солі та постільний режим.

Імовірність розвитку застійної серцевої недостатності, що
оцінюється у межах приблизно 1-2 % при застосуванні кумулятивної дози 300
мг/м2, повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози
до 450-550 мг/м2. Далі ризик розвитку застійної серцевої недостатності
стрімко зростає, тому не рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну
дозу 550 мг/м2.

Окрім того,
факторами ризику кардіотоксичності є активні або латентні серцево-судинні
захворювання, попереднє або одночасне проведення променевої терапії
медіастинальної або перикардіальної зони, попереднє лікування іншими
антрациклінами або антрацендіонами, одночасне застосування препаратів, які
можуть пригнічувати скорочувальну функцію серця (наприклад, трастузумаб), а
також вік понад 70 років. У пацієнтів, які після застосування інших
кардіотоксичних речовин, особливо з тривалим періодом напіввиведення, такими як
трастузумаб, отримують лікування антрациклінами, також може спостерігатися
підвищений ризик кардіотоксичності. Повідомлялось, що період
напіввиведення трастузумабу варіюється. Трастузумаб може залишатись у системі кровообігу
до 7 місяців. Тому лікарям слід у разі можливості утримуватися від
призначення терапії із застосуванням антрациклінів протягом періоду до 7
місяців після припинення застосування трастузумабу. Якщо це неможливо, слід ретельно
контролювати серцеву функцію пацієнтів. У таких випадках
загальна сумарна доза у дорослих не повинна перевищувати 400 мг/м2.
У пацієнтів, які отримують високу кумулятивну дозу, а також у таких, в яких
проявляються фактори ризику, необхідний ретельний контроль серцевої функції.
Однак доксорубіцин може спричиняти кардіотоксичність і при застосуванні низьких
сумарних доз, а також тоді, коли не прогнозуються жодні фактори ризику.

Ймовірно,
токсичність доксорубіцину та інших антрациклінів і антрацендіонів адитивна.

Кістковий мозок

Як й інші цитотоксичні речовини,
доксорубіцин може спричиняти пригнічення функції кісткового мозку. Тому до початку лікування і протягом кожного курсу лікування доксорубіцином
слід досліджувати розгорнуту формулу крові, включно з лейкоцитарною формулою.
Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є
основним проявом гематологічної токсичності і найчастішим проявом
дозообмежувальної токсичності препарату. Лейкопенія і нейтропенія загалом
досягають мінімального рівня через 10-14 днів після введення препарату;
нормалізація кількості лейкоцитів і нейтрофілів зазвичай спостерігається до 21
дня. Можуть також спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки
тяжкої мієлосупресії проявляються підвищенням температури, розвитком інфекцій,
сепсису/септицемії, септичного шоку, геморагіями, тканинною гіпоксією або
летальним наслідком.

Виникнення
вторинного лейкозу з попередньою прелейкемічною фазою або без неї
спостерігалося у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами (у тому числі
доксорубіцином). Вторинний лейкоз найчастіше виникає при комплексному
застосуванні цих препаратів з ДНК-токсичними антинеопластичними засобами, у
комбінації з радіотерапією, у випадках ускладнень попереднього лікування
цитотоксичними засобами або у випадках значного підвищення дози антрациклінів.
Такий лейкоз має латентний період від 1 до 3 років.

Шлунково-кишковий тракт

Доксорубіцин має
еметогенні властивості. Вже на початку застосування препарату можуть виникати
мукозит/стоматит, які в тяжких випадках протягом кількох діб можуть
прогресувати до виразок на слизових оболонках. Здебільшого ці прояви зникають
на 3-й тиждень лікування.

Функція печінки

Основний шлях
виведення доксорубіцину пролягає крізь гепатобіліарну систему. До початку і
протягом лікування доксорубіцином слід визначати рівень білірубіну в сироватці
крові. Хворим із підвищеним рівнем білірубіну властивий повільніший кліренс
доксорубіцину, пов’язаний зі збільшенням загальної токсичності. Для лікування
таких хворих рекомендовано зменшити дозу препарату. У випадках тяжкого ураження
функції печінки доксорубіцин призначати не можна (див. розділ
«Протипоказання»).

Шкірні реакції у
місці введення

Флебосклероз може виникнути у
випадках ін’єкції в судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій в
одну й ту ж саму вену. Чітке дотримання рекомендацій з техніки введення
препарату допоможе мінімізувати ризик флебіту/тромбофлебіту в місці ін’єкції
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Екстравазація доксорубіцину під час
внутрішньовенної ін’єкції може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин
(утворення пухирчастих висипань, тяжке запалення пухкої клітковини), некроз і
тромбофлебіт.

Якщо у зоні
введення голки виникає відчуття печіння, це свідчить про паравенозне введення.
Якщо під час внутрішньовенного введення доксорубіцину з’являються прояви
екстравазації, ін’єкцію слід негайно припинити. Голку необхідно спочатку
залишити, а потім, після короткого всмоктування, видалити. Рекомендується не
пізніше ніж через 6 годин після екстравазації здійснити внутрішньовенне
вливання дексразоксану (з питань дозування та подальшої інформації ознайомтеся
з інформацією про лікарський засіб дексразоксан). У випадках, коли дексразоксан
протипоказано, рекомендується локально нанести диметилсульфоксид 99 % на
площу поверхні шкіри, у два рази більшу, ніж уражена ділянка (4 краплі на
10 см2 поверхні шкіри), і повторювати 3 рази на добу впродовж
принаймні 14 днів. У відповідних випадках слід видалити відмерлі тканини.
З метою досягнення протилежного ефекту необхідно послідовно забезпечити охолодження
ураженої зони, наприклад для зменшення болю, шляхом застосування
диметилсульфоксиду (вазоконстрикція проти вазодилатації). Інші заходи
розглядаються у літературі як спірні та неоднозначні.

Інше

Доксорубіцин
може посилювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Спостерігалися
випадки посилення проявів циститу, індукованого циклофосфамідом, а також
посилення гепатотоксичної дії 6-меркаптопурину. Також відзначається токсичний
вплив променевої терапії на міокард, слизову оболонку, шкіру і печінку.

Повідомляли
також про токсичні реакції (з боку міокарда, слизових оболонок, шкіри та печінки)
на променеву терапію.

Як і у випадку
інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи можуть
виникати тромбофлебіти та тромбоемболії (у тому числі летальні), включаючи
емболії легеневих судин. У зв’язку з катаболізмом пурину, що зазвичай супроводжує
швидкий лізис злоякісних клітин (синдром лізису пухлини), лікування
доксорубіцином може спричинити гіперурикемію. Після початкового лікування
необхідно здійснити контроль показників сечової кислоти в крові, калію, кальцію
фосфату та креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі та профілактика із
застосуванням алопуринолу для запобігання гіперурикемії може мінімізувати ризик
можливих ускладнень у вигляді синдрому лізису пухлини.

Додаткові застережні вказівки та заходи безпеки при інших
видах введення

Інтравезикальне
введення

Інтравезикальне введення
доксорубіцину може спричинити симптоми хімічного циститу (зокрема дизурію,
поліурію, ніктурію, болюче сечовипускання, гематурію, дискомфорт у ділянці
сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і спазм сечового міхура.
Особливу увагу слід приділити проблемам при катетеризації, таким як обструкція
уретри, у зв’язку з пухлинами сечового міхура.

Ембріофетальна
токсичність

Доксорубіцин може викликати
генотоксичність. Пацієнти чоловічої та жіночої статі повинні використовувати
надійні засоби контрацепції під час та протягом певного періоду часу після
лікування доксорубіцином. Пацієнтам, які бажають
мати дітей після завершення терапії, слід рекомендувати звернутися за
генетичною консультацією, якщо це доречно і можливо (див. розділи «Застосування
у період вагітності або годування груддю»).

Натрій

Цей лікарський засіб містить 0,15
ммоль (3,5 мг) натрію на мл. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам,
які застосовують натрій-контрольовану дієту. Різні розміри упаковки цього
лікарського засобу містять таку кількість натрію:

Лікарський засіб Доксорубіцин
Аккорд, по 5 мл у флаконі, містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто
практично вільний від натрію.

Лікарський засіб Доксорубіцин
Аккорд, по 10 мл у флаконі,  містить
35,42 мг натрію, що еквівалентно 1,77% від рекомендованої ВООЗ максимальної
добової норми споживання натрію для дорослої людини (2 г).

Лікарський засіб Доксорубіцин
Аккорд, по 25 мл у флаконі, містить 88,55 мг натрію, що еквівалентно 4,43%
рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослої
людини (2 г).

Лікарський засіб Доксорубіцин
Аккорд, по 50 мл у флаконі, містить 177,10 мг натрію, що еквівалентно 8,85%
рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослої
людини (2 г).

Лікарський засіб Доксорубіцин
Аккорд, по 100 мл у флаконі, містить 354,20 мг натрію, що еквівалентно 17,71%
рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослої
людини (2 г).

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність

Доксорубіцин проявив
тератогенний та ембріотоксичний вплив на щурів. Доксорубіцин не можна застосовувати
під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки
репродуктивного віку повинні уникати вагітності та використовувати ефективні методи
контрацепції під час лікування доксорубіцином та протягом щонайменше 6 місяців
і 10 днів після прийому останньої дози. Чоловіки з жінками-партнерами репродуктивного віку повинні
бути проінформовані про використання ефективних методів контрацепції протягом
лікування доксорубіцином та щонайменше 3 місяців та 10 днів після прийому
останньої дози.

Годування груддю

Доксорубіцин екскретується у грудне молоко (див. розділ «Фармакокінетика»).
Через можливість виникнення серйозних реакцій, спричинених доксорубіцином у
немовлят, які перебувають на грудному годуванні, жінкам слід
утримуватися від годування груддю протягом лікування доксорубіцином і принаймні 10 днів після прийому
останньої дози.

Фертильність

У жінок
доксорубіцин може викликати аменорею та безпліддя під час лікування. Як правило,
овуляція та менструації нормалізуються після закінчення лікування, але також
повідомляли про передчасну менопаузу. Дослідження на тваринах показали
токсичний вплив доксорубіцину на чоловічі репродуктивні органи (атрофія яєчок,
дифузна дегенерація сім'явивідних проток і гіпоспермія). Доведено, що
доксорубіцин є мутагенним і може спричиняти хромосомні ушкодження у спермі
людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути незворотними. У деяких
випадках відбувається нормалізація показників, іноді через роки після
закінчення терапії. Чоловіки, які отримують лікування доксорубіцином, повинні
використовувати ефективні методи контрацепції.

І чоловікам, і
жінкам слід звернутися за консультацією щодо збереження фертильності до початку
лікування.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність до активної участі у
дорожньому русі або керування механізмами може бути порушена.

Спосіб застосування та дози.

Доксорубіцин повинні призначати
виключно лікарі, які мають досвід лікування цитостатичними препаратами.
Дозування зазвичай вираховують на основі площі поверхні тіла.

Загальна доза доксорубіцину в межах
одного циклу залежить від показань та від того, застосовується він як
монотерапія чи у складі комбінованої терапії.

Пероральне, підшкірне,
внутрішньом’язове та інтратекальне введення доксорубіцину протипоказане!

Доксорубіцин в ін’єкційному флаконі
не є інфузійним флаконом; для вилучення його вмісту слід використовувати
стерильну голку та шприц. Особливості застосування лікарського засобу див. у
розділі «Особливі заходи безпеки».

Зверніть увагу, що дозування
S-ліпосомального доксорубіцину відрізняється від дозування звичайного
доксорубіцину. Заборонено взаємно заміняти відповідні вказівки щодо дозування.

Внутрішньовенне введення

Зазвичай доксорубіцин застосовують
внутрішньовенно. Розчин вводять у трубку системи внутрішньовенного вливання із
вільним потоком (0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину
глюкози). Введення повинно тривати від 3 до 20 хвилин, це дозволить
мінімізувати ризик виникнення тромбозу або перивенозної екстравазації. Не
рекомендується вводити лікарський засіб шляхом безпосереднього уколу через
ризик екстравазації, оскільки він існує навіть тоді, коли при всмоктуванні
наявний достатній зворотний потік крові.

Стандартне дозування
при початковій терапії

У разі монотерапії рекомендована
початкова стандартна доза у дорослих становить 60–75 мг/м2
поверхні тіла на кожен цикл. Загальна початкова доза на цикл може бути
застосована у вигляді разового дозування, розділена на три дні поспіль або може
бути застосована у 1-й та 8-й дні. При нормальному відновленні організму після
токсичної дії (зокрема депресії кісткового мозку та стоматиту) лікувальні курси
можна повторювати кожні 3–4 тижні. Щотижневе застосування у межах 10–20 мг/м2
поверхні тіла також виявилося ефективним.

При комбінованій терапії із
застосуванням інших цитотоксичних препаратів з перекриваючим токсичним потенціалом
рекомендована доза становить 30–60 мг/м2 поверхні тіла на кожен
цикл.

На підставі багаторічного
клінічного досвіду рекомендуються такі зниження дозування:

а) на підставі аналізу крові:

лейкоцити                 тромбоцити               доксорубіцин

понад
5000                понад 150 000           100 %

4000–5000                 100 000–150 000       75 %

3000–4000                 75 000–100 000         50 %

2000–3000                 50 000–75 000           25 %

менше
2000               менше 50 000            0 %

b) на підставі функції печінки та нирок:

У пацієнтів із підвищеними рівнями
у сироватці крові

- білірубін 1,2–3 мг/дл                      ½ початкової дози

- білірубін > 3–5 мг/дл                      ¼ початкової дози

При тяжких порушеннях функції
печінки (понад 5 мг/дл) застосовувати доксорубіцин не рекомендується (див.
розділ «Протипоказання»).

При нирковій недостатності з показником швидкості клубочкової
фільтрації менше

10 мл/хв слід застосовувати 75 % вирахуваної дози.

Під час лікування поверхневого раку
сечового міхура, а також профілактики рецидивів пухлин після трансуретральної
резекції може бути призначено інтравезикальне введення доксорубіцину.
Рекомендується здійснювати інстиляцію 30–50 мг у 25–50 мл соляного розчину. При
локальній токсичності (хімічний цистит) дозу необхідно вводити у 50–100 мл
соляного розчину. Інстиляції можна повторювати з тижневими або місячними інтервалами.

Для запобігання небажаного
розведення препарату сечею пацієнту слід упродовж 12 годин перед інстиляцією не
вживати рідину; завдяки цьому можна зменшити вироблення сечі до 50 мл на
годину. Під час дії лікарського засобу in
situ необхідно перевертати пацієнта на 90°. У цілому, показаний час дії
становить 1 годину. Після цього пацієнтові слід випорожнитися. Інтравезикальне
введення не призначається при проліферуючих пухлинах, що проникають у м’язовий
шар стінок сечового міхура.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнтам, які перед цим пройшли
інтенсивний курс лікування, дітям, пацієнтам літнього віку, пацієнтам із
надмірною масою тіла або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку необхідно
застосовувати знижені початкові дози або ж дотримуватися довшого інтервалу між
циклами лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам із тяжкими порушеннями
функції печінки не рекомендується застосовувати доксорубіцин (див. розділ
«Протипоказання»).

Спосіб застосування

Показаний для внутрішньовенного та
інтравезикального застосування.

Діти. Може бути необхідне зниження дозування. У дітей вищий ризик
виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування
доксорубіцину. У дітей максимальна сумарна загальна доза становить 400 мг/м2.

Передозування.

Дуже високі одноразові дози
лікарського засобу спричиняють гостре ураження серцевого м’яза, у тому числі
стенокардію, коронарну недостатність та інфаркт міокарда впродовж 24 годин,
тяжке пригнічення діяльності кісткового мозку (зокрема
лейкопенію і тромбоцитопенію) впродовж 10–14 днів та шлунково-кишкову
токсичність (передусім мукозит). У разі виникнення слабкості серцевого м’яза необхідно
припинити лікування доксорубіцином. При тяжкому пригніченні
діяльності кісткового мозку може знадобитися вжиття загальних заходів протидії,
таких як переливання крові, антибіотикотерапія та переведення пацієнта в
асептичне приміщення. Доксорубіцин
не підлягає діалізу. Специфічний антидот для доксорубіцину невідомий.

Хронічне передозування сумарною
дозою понад 550 мг/м2 підвищує ризик виникнення кардіоміопатії та
може призвести до серцевої недостатності, яку необхідно лікувати традиційними
методами. Відстрочена серцева недостатність може виникнути впродовж
6 місяців після передозування.

Побічні реакції.

Нижче наведено класифікацію
побічних ефектів, що виникають у зв’язку із застосуванням доксорубіцину, за
класами уражених органів (MedDRA) і частотою. Під час оцінки побічних дій були
використані такі критерії частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від
≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до ≤l/100), рідко
(від ≥1/10 000 до ≤1/1 000), дуже рідко
(≤1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити, виходячи з наявних
даних).

Інфекції та інвазії:

дуже часто: інфекція;

часто: сепсис/септицемія;

нечасто: септичний шок.

Доброякісні, злоякісні новоутворення та неспецифічні утворення (включно з
кістами і поліпами):

нечасто: гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний
лейкоз.

З боку системи кровообігу та лімфатичної системи:

дуже часто: мієлосупресія, лейкопенія, нейтропенія, анемія,
тромбоцитопенія, тканинна гіпоксія або смерть, фебрильна нейтропенія;

нечасто: вторинні лейкози.

З боку імунної системи:

рідко: ангіоневротичний набряк повік та язика з
респіраторними порушеннями;

дуже рідко: анафілаксія;

частота невідома: анафілактичні реакції.

З боку метаболізму та харчування:

дуже часто: анорексія;

нечасто: зневоднення;

дуже рідко: гіперурикемія;

частота невідома: синдром лізису
пухлини (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів зору:

часто: кон’юнктивіт;

частота невідома: кератит, підвищена сльозоточивість.

З боку серця:

часто: кардіотоксичність, що може проявлятися у формі
кардіоміопатії, синусної тахікардії, тахіаритмії, брадикардії, застійної
серцевої недостатності;

дуже рідко: атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок
пучка Гіса.

З боку судин:

дуже часто: тромбофлебіт;

часто: флебіт, геморагія;

нечасто: тромбоемболія;

дуже рідко: шок;

частота невідома: припливи крові.

З боку дихальних шляхів, грудної клітки та середостіння:

рідко: респіраторні порушення, набряк слизової оболонки
носа, прискорене дихання і задишка, променевий пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота/блювання, мукозит, стоматит, діарея;

часто: езофагіт, біль у животі або відчуття печіння;

нечасто: шлунково-кишкові кровотечі, ерозивний гастрит,
некротичний коліт, іноді з тяжкими наслідками у
формі інфекцій при поєднанні доксорубіцину з цитарабіном;

дуже рідко: ерозії, зміна кольору слизової оболонки рота.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто: локальна токсичність, оніхолізис, екзантема,
еритема, фотосенсибілізація, еритродизестезія долонь і підошов, алопеція;

часто: свербіж, гіперчутливість шкіри до опромінення,
гіперпігментація шкіри та нігтів, кропив’янка;

дуже рідко: акральна еритема.

З боку скелетної мускулатури, сполучної тканини та кісток:

дуже рідко: загальна м’язова слабкість;

частота невідома: біль у суглобах.

З боку нирок і сечостатевої системи:

часто: після інтравезикального
введення: цистит із дизурією, полакіурією, гематурією, поліурією, ніктурією,
странгурією; некроз та спазми сечового міхура;

частота невідома: червоний відтінок
сечі через 1–2 дні після прийому, гостре порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз:

дуже рідко: аменорея, олігоспермія, азооспермія.

Загальні розлади та порушення в місці введення:

дуже часто: підвищена температура, астенія, озноб;

часто: реакції у місці введення;

дуже рідко: загальне погане самопочуття/слабкість;

невідомо: флебосклероз (див. розділ «Особливості
застосування»).

Дослідження:

дуже часто: безсимптомне зменшення тривалості періоду вигнання крові з лівого шлуночка, зміни на ЕКГ, зміни
рівнів трансаміназ, збільшення маси тіла.

а У пацієнток із
раком молочних залоз на ранній стадії, які отримували ад’ювантну терапію доксорубіцином (дослідження В-15 Національної програми США з
ад’ювантної терапії раку молочної залози та товстої кишки).

Описані вище побічні ефекти терапії
доксорубіцином зазвичай зворотні.

Повідомлення про підозрювані побічні
реакції.

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.
Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:
http://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

Термін
придатності закритого флакона - 18 місяців.

Пропонований термін придатності (після першого розкриття
упаковки/контейнера).

Підготовлені
розчини для інфузій:

Хімічна і
фізична стабільність після відкриття флакона була продемонстрована протягом
періоду:

до 28 днів - при температурі
від 2° до 8 °C у 0,9 % розчині хлориду натрію;

до 7 днів - при температурі 25
°C у 5 % ін’єкції (розчині) глюкози

за умови приготування у скляних
контейнерах, у захищеному від світла місці.

З
мікробіологічної точки зору, продукт слід використовувати негайно. Якщо він відразу не використовується,
відповідальність за час зберігання та умови використання покладається на
користувача, зазвичай цей період не може тривати довше, ніж 24 години
при температурі від 2 до 8 °С, за виключенням розведення у контрольованих і
валідованих асептичних умовах.

Пропонований термін придатності (після відновлення/розчинення
або розведення).

Відкриті
флакони: продукт слід застосувати негайно після відкриття флакона.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній
упаковці, у захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Доксорубіцин не слід змішувати з
іншими речовинами. Уникайте контакту з лужними розчинами, оскільки це може
призвести до гідролізу доксорубіцину.

У зв’язку з хімічною несумісністю не
слід змішувати доксорубіцин із гепарином.

Доксорубіцин не слід змішувати з
фторурацилом (наприклад, в одному флаконі для вливання або в Y-подібній частині
системи вливання), оскільки ці лікарські засоби
несумісні, адже у разі їхнього поєднання може утворюватися осад. Якщо
необхідна одночасна терапія доксорубіцином та фторурацилом, то рекомендується
промивати систему внутрішньовенного вливання між прийомом обох лікарських
засобів.

Упаковка.

По 5 мл або 10 мл, або 25 мл, або
50 мл, або 100 мл концентрату для розчину для інфузій у скляному флаконі
(тип I). Флакон укупорений пробкою з хлорбутилового каучуку та обжатий
алюмінієвим ковпачком.

По 1 флакону у коробці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аккорд
Хелскеа Лімітед/Accord Healthcare Limited. Або Аккорд Хелскеа Полска Сп.
з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

Перший
поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF,
United Kingdom. Або вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul.
Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska Sp.
z o.o.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються
безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи
рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи
електронною поштою за адресою: [email-masked].

Місцезнаходження
заявника. вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща/7 Tasmowa
St., Warsaw, 02-677, Poland.