ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БЕНТЕРО

(BENTERO= )

Склад:=

діюча речовина: <= /span>бендамустин;

1 флакон містить 25 мг або 10= 0 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовин= а: маніт (Е 421).

Лікарська форма.<= /span> Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат у флаконі з темного скла.

Фармакотерапевтич= на група. Протипухлинний препарат, алкілуюча сполука.

Код АТХ L01A A09.<= /span>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. =

Бендамустину гідрохлорид є алкілуючим протипухлинним препаратом з біфункціональною алкілуючою активніс= тю. Антинеопластичний і цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду переважно пов’язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової і дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК та її синтез. Існують також дані про те, що бендамусти= ну гідрохлорид володіє додатковими антиметаболічними властивостями (ефектом пуринового аналога).

Антинеопластичний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях іn vіtro на різних пухлинних клітинних лініях (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак яєчників і різні види лейкозу, а також рак товстої кишки, меланома, нирковоклітинна карцинома, злоякісні новоутворення передміхурової залози і головного мозку) та іn v= іvo на різних експериментальних моделях пухлин (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз і дрібноклітинний рак легенів). Бендамустину гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мірою перехресну резистентність у людських пухлинних клітинних лініях з різними механізмами стійкості.

Це частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше (наприклад, була виявлена тільки часткова перехресна резистентність з іншими алкілуючими засобами, такими як циклофосфамід, кармустин або цисплатин). Кр= ім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином і антрациклінами або алкілатами.

Фармакокінетика.

Розподіл

Тривалість періоду напіввивед= ення (t_1/2) в першій фазі після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м²поверхні тіла становила 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного внутрішнь= овенного введення лікарського засобу в рівноважному стані об’єм розподілу становив 15,8-20,5 л.

Більше 95 % активної речовини зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном). Здатність бендамустину гідрохлориду до зв'язування з білками плазми крові не порушуєт= ься при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові, у пацієнтів віком від 70 років і на пізніх стадіях пухлин.

Метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустину= гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- і дигідроксибендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину та окисненого метаболіту в печінці задіяний ізофермент СYР 1А2 цитохрому Р450. Іn vіtr= o бендамустин не інгібує СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 і СYР ЗА4.

Виведення

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату в дозі 120 м= г/м²становило 639,4 мл/хв. Приблизно 20 % уведеної дози екскретувалось зі сечею протягом 24 годин.

Екскретований зі сечею незмін= ений бендамустин і його метаболіти розподілені у порядку зменшення їх кількості таким чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окиснений метаболіт > 14-деметилбендамустин.<= o:p>

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Печінкова недостатність

Порівняно з пацієнтами з нормальної функцією печінки і нирок у пацієнтів з 30 – 70 % пухлинним/метастатичним ураженням органа і невеликим зниженням функції печі= нки (сироватковий білірубін <1,2 мг/дл) достовірних розходжень максимальної концентрації бендамустину в плазмі крові (С_mах), часі досягнення максимальної концентрації в крові (t_mах), площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (АUС), тривалості періоду напіввиведення в бета-фазі (t_1/2), об’ємі розподілу і кліренсі не відзначено.

Ниркова недостатн= ість

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок у пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (в тому числі у пацієнтів, які перебувають на діалізі) достовірних розходжень у С_maх, Х_mах, АUС, t_{1/2,
об’ємі розподілу і кліренсі не відзначено.}

Пацієнти літнього віку

У фармакокінетичні дослідження включали пацієнтів віком до 84 років. Очевидно, віковий фактор не має суттє= вого впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапія першої лінії розповсюджених стадій індолентних неходжкінсь= ких лімфом, у складі комбінованої терапії.
Хронічна лімфоцитарна лейкемія.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до бендамус= тину гідрохлориду і/або манітолу;

- вагітність, передбачувана вагітність, період годування груддю;

- помірна та тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну > 3,0 мг/дл);

- жовтяниця;

- тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів крові (зменшення кількості лейкоцитів до < 3 × 10⁹/лі/або тромбоцитів < 75 × 10⁹/л);

- хірургічне втручання менш н= іж за 30 днів до початку лікування;

- інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією (ризик генералізації інфекції);

- дитячий вік (через відсутні= сть даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату дітям);

- вакцинація від жовтої гаряч= ки.

Особливі заходи безпеки.<= /span>

При роботі з препаратами бендамустину слід уникати вдихання, контакту зі шкірою або слизовими оболонками (необхідно користуватися рукавичками та захисним одяго= м). Забруднені ділянки тіла слід ретельно промити водою з милом, очі промити фізіологічним розчином. При можливості рекомендується працювати на спеціаль= них безпечних робочих місцях (із ламінарним потоком повітря). Вагітні жінки не допускаються до роботи з цитостатиками.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При призначенні лікарського засобу БЕНТЕРО в комбінації з мієлосупресивними засобами дія лікарського за= собу БЕНТЕРО і/або одночасно призначених лікарських засобів, що діють на кістков= ий мозок, може потенціюватися. Будь-яке лікування, що послаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, здатне підсилювати токсичні ефекти лікарського засобу БЕНТЕРО.

Комбінація бендамустину гідрохлориду з циклоспорином або такролімусом може призвести до надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Цитостатики можуть зменшувати вироблення антитіл після вакцинації живими вакцинами та підвищувати ризик виникнення інфекції, що може призвести до летального насл= ідку. Ризик підвищується у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Метаболізм бендамустину пов’язаний з ізоферментом цитохрому P450 (CYP) 1А2. Отже, існує можлив= ість взаємодії з інгібіторами CYP1A2, наприклад із флувоксаміном, ципрофлоксацин= ом, ацикловіром та циметидином.

Особливості застосування.

Лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують тільки під контролем лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуват= ися інструкції щодо його застосування.

Мієлосупресія

У пацієнтів, які застосовують бендамустину гідрохлори= д, може розвинутися мієлосупресія, тому необхідно проводити контроль рівня лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну і нейтрофілів щонайменше 1 раз на тижд= ень. Лікування препаратом не слід починати або необхідно тимчасово припинити, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів <3000 клітин/мкл і/або кільк= ість тромбоцитів <75000 клітин/мкл.

Застосування лікарського засо= бу БЕНТЕРО може бути відновлене після підвищення кількості лейкоцитів до рівня >4 000 клітин/мкл і тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мкл.<= /o:p>

Інфекції

При застосуванні бендамустину повідомлялось про розви= ток інфекцій із серйозним, у т. ч. і летальним наслідком, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис)<= /span> та інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такими як збудники пневмоцистної пневмонії, вітряної віспи, і цитомегаловірусом. Після застосування бендамустину, переважно у комбінації з ритуксимабом або обінутузумабом, повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), у т. ч. з летальним наслідком.

Лікування бендамустину гідрохлоридом може призвести до тривалої лімфоцитопенії (< 600/мкл)= і зниженого рівня CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (< 200/мкл) протягом принаймні 7–9 місяців після завершення лікування. Лімфоцитопенія та зменшен= ня кількості CD4-позитивних Т-клітин виявляється більш вираженим, коли бендаму= стин застосовують у комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лейкопенією та низькою кількістю CD4-позитивних Т-клітин, що було спричинено застосуванням бендамустину, більш чутливі до розвитку опортуністичних інфекцій. Таким чином, пацієнтам необхідно спостерігати за симптомами порушення дихання під= час лікування. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про нові ознаки інфекцій, включаючи підвищення температури або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки опортуністичних інфекцій, слід розглянути необхідність припинення терапії бендамустину гідрохлоридом.

При проведенні диференційного діагнозу у пацієнтів з новими або з погіршенням наявних неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак чи симптомів необхідно оцінити наявність прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Якщо є підозра на наявніст= ь ПМЛ, то слід провести відповідні діагностичні дослідження та припинити застосува= ння бендамустину до моменту виключення наявності ПМЛ.

Реактивація гепат= иту В

Реактивація гепатиту В у пацієнтів з хронічним перебігом захворювання відбувається після лікування б= ендамустину гідрохлоридом. У окремих випадках спостерігалась гостра печінкова недостатність, у т. ч. з летальним наслідком. Перш ніж почати лікування бендамустину гідрохлоридом, пацієнти мають пройти тест на HBV-інфекцію. До початку лікування пацієнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (у тому числі з активним захворюванням) і пацієнти з позитивним результатом що= до HBV-інфекції під час лікування мають проконсультуватися з лікарем (лікарем-гепатологом). Носії HBV, які потребують лікування бендамустину гідрохлоридом, мають бути під ретельним наглядом для виявлення симптомів активних проявів інфекції HBV протягом всього курсу терапії та декількох місяців після закінчення терапії.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися реакції з боку шкіри, включаючи висипа= ння, токсичні шкірні реакції та бульозну екзантему. У зв’язку зі застосуванням бендамустину гідрохлориду було зареєстровано випад= ки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та системних симптомів (DRESS-синдром), іноді – з летал= ьним наслідком.

Деякі реакції виникали при застосуванні бендамустину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслідковий зв’язок не можна чітко встановити. Шкірні реакції, що виникли, можуть прогресувати при продовженні лікування, а їхні прояви можуть посилюватися. Якщо шкірні реакції погіршуються, застосування лікарського засобу Бентеро слід тимчасово припинити. При виникненні тя= жких шкірних реакцій, вірогідно, пов’язаних зі застосуванням бендамустину гідрохлориду, лікування потрібно відмінити.

Серцеві розлади

Під час лікування бендамустину гідрохлоридом пацієнта= м із захворюваннями серця слід контролювати рівень калію в крові та застосовува= ти препарати калію, якщо його рівень < 3,5 ммоль/л, а також проводити електрокардіографічний моніторинг.

Під час лікування бендамустин= ом зафіксовано випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності з летальним наслідком. Пацієнти із захворюваннями серця або із наявністю захворювань се= рця в анамнезі повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом.<= /span>

Нудота, блювання

Для симптоматичного лікування нудоти та блювання слід застосовувати протиблювальні лікарські засоби.

Синдром лізису пухлини<= /u>

Під час проведення досліджень повідомляли про синдром лізису пухлини, пов’язани= й з лікуванням бендамустину гідрохлоридом. Зазвичай він виникає протягом 48 год= ин після прийому першої дози бендамустину гідрохлориду і, якщо не надати медич= ну допомогу, може призвести до гострої ниркової недостатності та летального наслідку. Запобіжними заходами вважаються ретельний контроль ступеня зневоднення та біохімічного аналізу крові, зокрема рівня калію та сечової кислоти. Можна розглянути застосування гіпоурикемічних засобів (алопуринолу= та розбурикази) протягом перших 1-2 тижнів лікування бендамустину гідрохлоридо= м, хоча це не вважається обов’язковим. Крім того, при одночасному застосуванні бендамустину гідрохлориду та алопуринолу було зареєстровано кілька випадків появи синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу.

Анафілаксія

Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали у клінічних дослідженнях. Симптоми зазвичай були помірними та включали гарячк= у, озноб, свербіж і висипання. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу терапії пацієнта необхідно опит= ати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження таких реакцій, включа= ючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів.

Пацієнтам, у яких спостерігалися алергічні реакції ІІІ ступеня чи вище, не слід повторно призначати препарат.

Немеланомний рак шкіри

У клінічних дослідженнях підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базаліома та плоскоклітинний рак) спостерігався у пацієнтів, які застосовували бендамустину гідрохлорид. Періодичне обстеження шкіри рекомендується усім пацієнтам, зокрема тим, у к= ого є фактори ризику раку шкіри.

Екстравазація

У разі екстравазації інфузію слід терміново припинити. Після короткої аспірації потрібно вийняти голку. Ділянку екстравазації охолодити, потім підняти руку, де відбулась екстравазація. Після застосуван= ня кортикостероїдів, як і допоміжного лікування, значного покращення не спостерігається.

Застосовувати з обережністю

При печінковій недостатності легкого ступеня, при порушеннях функції нирок.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Бендамустину гідрохлорид забороняється призначати в період вагітності. У разі, якщо лікування вагітн= ій жінці призначається за життєвими показаннями, їй повинна бути проведена мед= ична консультація щодо потенційного ризику для майбутньої дитини. При настанні вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Контрацепція

Бендамустину гідрохлорид чинить тератогенну та мутаге= нну дію. Жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції для запобіга= ння вагітності протягом застосування даного лікарського засобу. Пацієнтам-чолов= ікам рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапі= ї і протягом 6 місяців після застосування препарату. До початку лікування бендамустину гідрохлоридом рекомендується розглянути питання щодо консервац= ії сперми через імовірність розвитку необоротної безплідності.

Період годування груддю

Призначення бендамустину гідрохлориду в період годування груддю протипоказане. Якщо терапевтична необхідність у застосуванні бендамустину гідрохлориду виникає в період лактації, годування груддю потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування лікарськ= ого засобу БЕНТЕРО пацієнти повинні уникати керування автотранспортом або робот= и з іншими механізмами через можливий розвиток таких побічних ефектів, як слабкість, утома, нудота, блювання і реакції гіперчутливості з артеріальною гіпотензією.

Спосіб застосуван= ня та дози.

Призначений для внутрішньовен= ного введення.

Лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують як монотерапію або у складі комбінованих схем з іншими хіміотерапевтичними засобами в різних дозах і режимах. Далі наведено режими дозування і схеми, які найчастіше використовують. Існують і інші режими дозування та схеми застосування, які зазначені в спеціальній літературі.

Приклади схем і режимів дозув= ання лікарського засобу (відповідно до показань).

Неходжкінські лімфоми

Схема «ВОР»: лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують внутрішньовенно в дозі 60 мг/м²у вигл= яді 30-хвилинної інфузії щодня з 1-го по 5-й день, вінкристин внутрішньовенно у дозі 2 мг в 1-й день, преднізон внутрішньовенно в дозі 100 мг/м^{2 =}щодня з 1-го по 5-й день; курс терапії повторюють через 3 тижні.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія

Лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують внутрішньовенно в дозі 70 – 100 мг/м²у вигляді 30-хвилинної інфузії в 1-й і 2-й день; курс повторюють через 4 тижні.<= /o:p>

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози пацієнтам із 30 – 70 % пухлинним а= бо метастатичним ураженням печінки і нормальною або незначно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 мг/дл).

Рекомендується зниження дози препарату на 50 % пацієнтам з 30 – 70 % пухлинним або метастатичним ураженн= ям печінки і помірно вираженою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 – 3 мг/дл). Немає даних про пацієнтів із рівнем білірубіну в сироватці крові >3 мг/дл.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози пацієнтам із кліренсом креатиніну >10 мл/хв.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій

Розчин БЕНТЕРО готують відпов= ідно до інструкції та вводять у вигляді нетривалої внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-60 хв.

Для приготування розчину вміст флакона БЕНТЕРО розчиняють у воді для ін’єкцій, як зазначено нижче:

- у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додають 10 мл води для ін’єкцій, після чого флак= он струшують;

- у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додають 20 мл води для ін’єкцій, після чого флак= он струшують.

Відразу ж після одержання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу БЕНТЕРО розводять = 0,9 % розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути приблизно 500 мл.

Розводити лікарський засіб БЕНТЕРО можна тільки ізотонічним розчином натрію хлориду, з іншими розчинами для ін’єкцій застосовувати його не слід.

Діти.

Лі= карський засіб БЕНТЕРО не застосовують дітям (віком до 18 років) через відсутність даних щодо ефективності та безпеки його застосування.

Передозування.

Симптоми

Оскільки дозолімітуючим побіч= ним ефектом бендамустину гідрохлориду зазвичай є мієлосупресія, після передозув= ання препарату переважними явищами, імовірно, будуть гематологічні побічні ефект= и, пов’язані з лейкопенією, тромбоцитопенією та анемією. При передозуванні мож= на очікувати збільшення частоти і вираженості негематологічних побічних ефекті= в, які спостерігалися після болюсного введення лікарського засобу в терапевтич= ній дозі.

При передозуванні можливе виникнення таких негематологічних побічних ефектів: нудота, блювання, діаре= я, сухість у роті, зміна смаку, порушення ритму серця, зміни з боку шкіри, стоматит, нейропатія, реакції з боку центральної нервової системи, підвищен= ня показників функціональних ниркових і печінкових проб, порушення функції легенів, алопеція, місцеве подразнення і тромбофлебіт.

Після застосування 30-хвилинної інфузії бендамустину гідрохлориду 1 раз на 3 тижні максимально переносима доза (МПД) становила 280 мг/м². Відзначалися дозолімітуючі серцево-судинні події 2 ступеня згідно зі загальними критеріями термінології щодо побічних реакцій, які супроводжувалися ішемічними змінами на ЕКГ.=

В одному з дослід= жень було продемонстровано, що при 30-хвилинній інфузії бендамустину гідрохлорид= у в 1-й та на 2-й день кожні 3 тижні МПД становить 180 мг/м². Дозолімітуюча токсичність проявлялася тромбоцитопенією ІV ступеня. При зазначеному режимі лікування кардіотоксичність не була дозолімітуючою.=

Лікувальні заходи

Специфічного антидоту немає. = Для корекції гематологічних побічних ефектів може бути потрібна трансплантація кісткового мозку і трансфузійна терапія (тромбоцити, концентровані еритроци= ти) або застосування гематологічних факторів росту. У повному обсязі повинна проводитися стандартна симптоматична терапія.

Бендамустину гідрохлорид або = його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначною мірою.

Побічні реакції.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'= >Найпоширенішими побічними реакціями на бендамустину гідрохлорид є гематологічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), сист= емні симптоми (гарячка), шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'= >Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко = (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (= не можна визначити з наявних даних).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'= >

Клас системи органів (MedDRA)<= /span>	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Інфекції, включаю= чи опортуністичні інфекції (наприклад, герпес оперізувальний, цитомегаловіру= с, гепатит B)
Нечасто	Пневмоцистна пневмонія
Рідко	Сепсис
Дуже рідко	Первинна атипова пневмонія
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворен= ня (включаючи кісти та поліпи)	Часто	Синдром лізису пухлини
	Нечасто	Мієлодиспластичний синдром, гостра мієлоїдна лейкемія
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто<= /p>	Лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія
Часто	Кровотеча, анемія, нейтропенія
Нечасто	Панцитоп= енія
Рідко	Ураження кісткового мозку
Дуже рідко<= /p>	Гемоліз
З боку імунної системи	Часто	Реакції гіперчутливості
Рідко	Анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція
Дуже рідко<= /p>	Анафілактичний шок
З боку нервової системи	Дуже часто<= /p>	Головний біль
Часто	Безсоння, запаморочення
Рідко	Сонливість, афонія
Дуже рідко<= /p>	Дисгевзія, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні порушення, атаксія, енцефаліт
З боку серця	Часто	Серцеві функціональні розлади, зокрема прискорене серцебиття, стенокардія, аритмія
Нечасто	Випіт у порожнину перикарда, інфаркт міокарда, серцева недостатність=
Дуже рідко<= /p>	Тахікардія
Частота невідома	Миготлива аритмія
З боку судин	Часто	Гіпотензія, гіпертензія
Рідко	Гостра циркулярна (судинна) недостатність
Дуже рідко<= /p>	Флебіт
З боку дихальної системи, органів грудної клітки= та середостіння	Часто	Легенева дисфункція
Дуже рідко<= /p>	Фіброз легень
З боку травної системи	Дуже часто<= /p>	Нудота, блювання
Часто	Діарея, запор, стоматит
Дуже рідко<= /p>	Геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча
З боку гепатобіліарної системи=	Частота невідома	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Алопеція, порушення з боку шкіри
Рідко	Еритема, дерматит, свербіж, макулярно-папулярні висипання, гіпергідроз<= /span>
Частота невідома	Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакція = на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)<= /span>
З боку репродуктивної системи та молочних залоз<= o:p>	Часто	Аменорея
Дуже рідко<= /p>	Безпліддя
Загальні розлади та порушення у місці введення	Дуже часто<= /p>	Запалення слизових оболонок, слабкість, пірексія
Часто	Біль, гарячка, зневоднення, анорексія
Дуже рідко<= /p>	Мультиорганна недостатність
Лабораторні та інструментальні дані	Дуже часто<= /p>	Зниження рівня гемоглобіну, підвищення концентрації креатиніну, підвищення концентрації сечовини
Часто	Підвищення активності аспартатамінотрансферази/аланінамінотрансферази, лужної фосфат= ази, підвищення рівня білірубіну, гіпокаліємія
Ниркові та сечостатеві розлади	Частота невідома	Ниркова недостатність

Опис окремих побічних реакцій

Зафіксовано кілька випадків появи синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермально= го некролізу у пацієнтів, які приймали бендамустин у комбінації з алопуринолом= або у комбінації з алопуринолом та ритуксимабом.

На= дходили окремі повідомлення про кропив’янку, місц= еве подразнення та тромбофлебіт, некроз м’яких тканин після випадкового позасудинного введення лікарського засобу, панцитопенію, реактивацію вірусу гепатиту В, синдром лізису пухлини та анафілаксію.

Може спостерігатися зниження співвідношення CD4/CD8. Було виявлено зниження кількості лімфоцитів. У пацієнтів зі зниженим імунітетом може підвищитися р= изик інфекції (наприклад, оперізувального лишая).

Є окремі повідомлення про розвиток некрозу після випадкового екстраваскулярно= го введення, а також виникнення токсичного епідермального некролізу, синдрому лізису пухлини та анафілаксії.

Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострої мієлоїдної лейкемії підвищується у пацієнтів, які застосовують алкілуючі засоби (включаючи бендамустин). Виникнення вторинних пухлин може розвинутися через кілька років після припинення хіміотерапії.

Термін придатност= і. 3 роки.

Умови зберігання.= Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для ді= тей місці.

Несумісність. Не змішувати в одній ємкості з іншими лікарськими засобами окрім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосуванн= я та дози».

Упаковка. = Порошок у флаконах по 25 мг або по 100 мг; по 1 або по 10 флаконів у картонній коро= бці.

Категорія відпуск= у. За рецептом.

Виробник. = Гетеро Лабз Лімітед, Індія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен С= ЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія.

Unit-VI, TSIIC, Formulation S= EZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.