ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ВАЄСТ

(WYOST^®)

= Склад:

= діюча речовина: деносу= маб;

= 1 мл розчину містить 70 мг деносумабу;

= допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, сорбіт (E 420), полісорбат 20, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

= Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

= Основні фізико‑хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або злегка жовтува= тий, або злегка коричневий розчин з рН від 4,9 до 5,5 та осмоляльністю 245–345 мОсмоль/кг.

= Фармакотерапевтична група. Лікарські за= соби для лікування захворювань кісток. Інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.

= Код АТХ М05В Х04.

= Фармакологічні властивості<= /span>

= Фармакодинаміка<= /span>

= Механізм дії

= RANKL існує як трансмембранний або розчинний білок. RANKL необхідний д= ля утворення, функціонування та виживання остеокластів – єдиного типу клітин, відповідальних за резорбцію кісток. Підвищена активність остеокластів, що стимулюється RANKL, є головним медіатором деструкції кісток при їх метастатичному ураженні та мієломній хворобі. Деносумаб – це моноклона= льне антитіло людини (IgG2), яке з високою афінністю та специфічністю направляєт= ься та зв’язується з RANKL, попереджаючи виникнення взаємодії RANKL/RANK і призводячи до зниження кількості та послаблення функції остеокластів, таким чином зменшуючи резорбцію та деструкцію кісток, індуковану раком.

= Гігантоклітинні пухлини кісток характеризуються експресією ліганду RANK неопластичними стромальними клітинами та RANK остеокластоподібними гігантсь= кими клітинами. У пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток деносумаб зв’язує= ться з лігандом RANK, суттєво зменшуючи кількість або елімінуючи остеокластоподі= бні гігантські клітини. Як наслідок, зменшується остеоліз і проліферативна пухл= инна строма заміщується непроліферативною диференційованою щільнотканинною новою кісткою.

= Фармакодинамічні ефекти<= /span>

= В клінічних дослідженнях фази ІІ у пацієнтів з пізньою стадією злоякіс= них пухлин, які вражають кістки, підшкірне введення деносумабу кожні 4 тиж= ні (Q4W) або кожні 12 тижнів призводило до швидкого зниження маркерів резорбції кісток (uNTx/Cr, сироватковий CTx) із середнім зниженням на рівні приблизно 80 % для uNTx/Cr, яке виникало протягом 1 тижня незалеж= но від попереднього лікування біфосфонатом або від вихідного рівня uNTx/Cr. В клінічних дослідженнях фази ІІІ у пацієнтів із пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки, середнє зниження uNTx/Cr на рівні приблизно 80 % підтримувалося включно до 49‑го тижня лікування деносу= мабом (по 120 мг кожні 4 тижні (Q4W)).

= Імуногенність

= В клінічних дослідженнях не було виявлено нейтралізуючих антитіл до деносумабу у пацієнтів із розвиненою стадією раку або гігантоклітинною пухл= иною кісток. При застосуванні імуноферментного аналізу < 1 % пацієн= тів, які отримували деносумаб до 3 років, були позитивними щодо ненейтралізуючих зв’язуючих антитіл без доказів порушеної фармакокінетики, токсичності або клінічної реакції.

= Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з метастазами солідних пу= хлин в кістки

= Ефективність та безпеку застосування деносумабу, який вводили підшкірн= о в дозі 120 мг кожні 4 тижн= і, та золедронової кислоти, яку вводили внутрішньовенно в дозі 4 мг (корекція дози при погіршеній функції нирок) кожні 4 тижні, порівнювали в трьох рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які раніше не отримували внутрішньовенно біфосфонат і мали пізню стадію злоякісної пухлини з ураженням кісток: дорослі з раком молочної зало= зи (дослідження 1), інші солідні пухлини або мієломна хвороба (дослідження 2) та рак передміхурової залози, резистентний до кастрації (дослідження 3). У цих активно контрольованих клінічних дослідженнях безпека оцінювалася у 5931 хворого. Пацієнти з остеонекрозом щелепи (О= НЩ) в анамнезі або остеомієлітом щелепи, пацієнти з активним захворюванням зубів або щелеп, яким необхідне стоматологічне хірургічне втручання, пацієнти, у = яких не загоїлися рани після стоматологічного втручання / хірургічного втручання= в ротовій порожнині, або пацієнти з будь‑якими запланованими інвазивними процедурами не відповідали критеріям для включення в ці дослідження. Первин= ні та додаткові кінцеві точки оцінювали появу однієї або більше кісткових подій (КП). У дослідженнях, які демонструють більшу ефективність деносумабу в порівнянні із золедроновою кислотою, пацієнтам пропонувався відкритий режим застосування деносумабу в попередньо визначеній 2‑річній розширеній ф= азі лікування. КП визначалися таким чином: патологічний перелом (вертебральний = чи невертебральний), променева терапія кісток (у т. ч. із застосуванням радіоізотопів), хірургічне втручання на кістках чи компресія спинного мозку= .

= Деносумаб знижував ризик розвитку КП і розвиток множинних КП (перша та наступні) у пацієнтів з метастазами солідних пухлин в кістки (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Результати дослідження ефективності у пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин, які уражають кістки

Назва патології/ Показник	Дослідження 1, рак молочної залози	Дослідження 2, інші солідні пухлини** або мієломна хвороба	Дослідження 3, рак передміхурової залози	Поширений рак (комбіновані дані)<= /p>
Речовина	Деносумаб	Золедронова кислота	Деносумаб	Золедронова кислота	Деносумаб	Золедронова кислота	Деносумаб	Золедронова кислота
N	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Перша КП
Медіана часу (місяці)	НД	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Різниця медіан часу (місяці)	ДВ	4,2	3,5	8,2
ВР (95 % ДІ) / ЗВР (%)	0,82 (0,71; 0,95) / 18	0,84 (0,71; 0,98) / 16	0,82 (0,71; 0,95) / 18	0,83 (0,76; 0,90) / 17
p-значення не меншої ефективності/ більшої ефективно= сті	< 0,0001^† / 0,0101^†	0,0007^† / 0,0619^†	0,0002^† / 0,0085^†	< 0,0001 / < 0,0001
Пропорція пацієнтів (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Перша та наступні КП*
Середня кількість / пацієнти	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Коефіцієнт відношення (95 % ДІ) / ЗВР (%)<= o:p>	0,77 (0,66; 0,89) / 23	0,90 (0,77; 1,04) / 10	0,82 (0,71; 0,94) / 18	0,82 (0,75; 0,89) / 18
p-значення більшої ефективності	0,0012^†	0,1447^†	0,0085^†	< 0,0001
ПКП в рік	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Перша КП або ГКЗ
Медіана часу (місяці)	НД	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
ВР (95 % ДІ) /ЗВР (%)	0,82 (0,70; 0,95) / 18	0,83 (0,71; 0,97) / 17	0,83 (0,72; 0,96) / 17	0,83 (0,76; 0,90) / 17
p-значення більшої ефективності	0,0074	0,0215	0,0134	< 0,0001
Перше опромінення кісток
Медіана часу (місяці)	НД	НД	НД	НД	НД	28,6	НД	33,2
ВР (95 % ДІ) /ЗВР (%)	0,74 (0,59; 0,94) / 26	0,78 (0,63; 0,97) / 22	0,78 (0,66; 0,94) / 22	0,77 (0,69; 0,87) / 23
p-значення більшої ефективності	0,0121	0,0256	0,0071	< 0,0001

= Примітки

= НД – не досягнуто; ДВ – дані відсутні; ГКЗ – гіперкальціємія при злоякісній пухлині; ПКП – поширеність кісткових по= дій; ВР – відношення ризиків; ЗВР – зниження відносного ризику.

= † Скореговані р‑значення представлено з досліджень 1, = 2 та 3 (перша КП, а також кінцеві точки першої та наступних КП).

= * Враховує всі кісткові події в динаміці; підраховуються тільки події, які виникли через ≥ 21 день після попередньої події.=

= ** Включаючи НДРЛ (недрібноклітинний рак легень), нирковоклітинний рак, колоректальний рак, дрібноклітинний рак легень, рак сечового міхура, р= ак голови та шиї, рак ШКТ / сечостатевої системи та інших локалізацій, за виня= тком раку молочної залози та раку передміхурової залози.

Рис. 1. Графіки Каплана – Мейєра для ча= су першої КП, яка виникла під час дослідження

= Примітки

= Дмаб – деносумаб 120 мг кожні 4 тижні (Q4W).

= ЗК – золедронова кислота 4 мг кожні 4 тижні (Q4W).

= N – кількість рандомізованих пацієнтів.

= * – статистично суттєво для більшої ефективності.

= ** – статистично суттєво для не меншої ефективност<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-no-proof: yes'>і.

= Прогресування захворювання та загальна виживаність при метастазах солі= дних пухлин у кістки

= Прогресування захворювання було аналогічним у групі застосування денос= умабу та групі застосування золедронової кислоти в усіх трьох дослідженнях та в попередньо визначеному об’єднаному аналізі трьох досліджень.

= В дослідженнях 1, 2 та 3 загальна виживаність була зіставною у гр= упі застосування деносумабу та групі застосування золедронової кислоти у пацієнтів із поширеними стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток: паці= єнти з раком молочної залози (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,95 [0,81; 1,11= ]), пацієнти з раком передміхурової залози (відношення ризиків [95 % ДІ] 1= ,03 [0,91; 1,17]) та пацієнти з іншими солідними пухлинами або мієломною хвороб= ою (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,95 [0,83; 1,08]). Post‑h= oc аналіз в дослідженні 2 (пацієнти з іншими солідними пухлинами або мієломною хворобою) визначав загальну виживаність при наявності однієї з 3 типів пухлин з використанням стратифікації (недрібноклітинний рак легень, мієломна хвороба та інші). Загальна виживаність була довшою у групі деносумабу при недрібноклітинному раку легень (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,79 [0,6= 5; 0,95]; n =3D 702), у групі золедронової кислоти при мієломній хво= робі (відношення ризиків [95 % ДІ] 2,26 [1,13; 4,50]; n =3D 180) = та аналогічною у групі деносумабу та групі золедронової кислоти при інших типах пухлин (відношення ризиків [95 % ДІ] 1,08 (0,90; 1,30); n =3D 894). Це дослідження не контролювалося щодо прогностичних факторів та протипухлинного лікування. В об’єднаному попередньо визначеному аналізі досліджень 1, 2 та 3 загальна виживаність була аналогічною у г= рупі деносумабу та групі золедронової кислоти (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,99 [0,91; 1,07]).

= Вплив на біль

= Час до зменшення болю (тобто зниження на ≥ 2 бали від початкових значень за шкалою оцінки болю модифікованого короткого опитуваль= ника оцінки болю [BPI-SF]) був аналогічним при застосуванні деносумабу та при застосуванні золедронової кислоти в кожному дослідже= нні та в інтегрованих аналізах. В post‑hoc аналізі комбінов= аних даних медіана часу до посилення болю (> 4 балів посилення за шкалою оцінки болю) у пацієнтів з легким болем або без болю на вихідному рі= вні була більшою при застосуванні деносумабу у порівнянні з такою при застосува= нні золедронової кислоти (198 проти 143 днів) (p =3D 0,0002).

= Клінічна ефективність у пацієнтів із мієломною хворобою

= У міжнародному рандомізованому (1:1) подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні деносумаб порівнювали із золедроновою кислотою у пацієнтів із вперше діагностованою мієломною хворобою (дослідження 4).=

= У цьому дослідженні 1718 пацієнтів із мієломною хворобою зі щонайменше одним кістковим вогнищем були рандомізовані для підшкірного введ= ення деносумабу у дозі 120 мг кожні 4 тижні (Q4W) чи внутрішньовенного введення золедронової кислоти у дозі 4 мг кожні 4 тижні (корекція дози проводилася з урахуванням функції нирок). Первинною кінцевою точкою дослідження була демонстрація неменшої ефективності деносумабу щодо появи першої КП порівняно із золедроновою кислотою. До вторинних кінцевих точок належали більш висока ефективність щодо часу до першої КП, до першої та наступної КП і загальна виживаність. КП визначалися таким чином: патологічн= ий перелом (вертебральний чи невертебральний), променева терапія кісток (у т. ч. із застосуванням радіоізотопів), хірургічне втручання на кістках= чи компресія спинного мозку.

В обох групах дослідження 54,5 % пацієнтів мали пройти автологічну трансплантацію стовбурових кл= ітин пуповинної крові (PBSC), 95,8 % використовували / планували використовувати новий протимієломний лікарський засіб (бортезоміб, леналідо= мід чи талідомід) як терапію першої лінії, а 60,7 % вже мали КП раніше. В = обох групах кількість пацієнтів із мієломною хворобою на стадії І, ІІ та ІІ= І за Міжнародною системою стадіювання на момент визначення діагнозу становила 32,4 %, 38,2 % та 29,3 % відповідно.

= Медіана кількості введених доз деносумабу становила 16, золедронової кислоти – 15.

= Результати ефективності у дослідженні 4 представлено на рис. = ;2 та у таблиці 2.

Рис. 2. Графіки Каплана – Мейєра для ча= су до першої КП, що виникла у пацієнтів із вперше діагностованою мієломною хворобою

= Примітки

= N – кількість рандомізованих пацієнтів.

Таблиця 2. Результати ефективності для деносумабу= порівняно із золедроновою кислотою у пацієнтів із вперше діагностованою мієломною хворобою

Показник	Деносумаб (N =3D 859)	Золедронова кислота (N =3D 859)
Перша КП
Кількість пацієнтів з КП (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Медіана часу до КП (місяці)	22,8 (14,7; НО)	23,98 (16,56; 33,31)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,98 (0,85; 1,14)
Перша та наступні КП
Середня кількість подій/пацієнт	0,66	0,66
Коефіцієнт відношення (95 % ДІ)=	1,01 (0,89; 1,15)
Поширеність кісткових подій в рік<= /p>	0,61	0,62
Перша КП або ГКЗ
Медіана часу (місяці)	22,14 (14,26; НО)	21,32 (13,86; 29,7)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,98 (0,85; 1,12)
Перше опромінення кісток
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,78 (0,53; 1,14)
Загальна виживаність
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,90 (0,70; 1,16)

= Примітки

= НО – непридатне для оцінювання.

= ГКЗ – гіперкальціємія при злоякісній пухлині.

= Клінічна ефективність і безпека для дорослих і дітей з дозрілою кістко= вою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток

= Безпека та ефективність застосування деносумабу досліджувалися у = двох відкритих непорівняльних дослідженнях фази ІІ (дослідження 5 та 6) за участю 554 пацієнтів, які мали гігантоклітинні нерезектабельні пухлини кісток або для яких хірургічне втручання пов’язувалося з тяжкою захворювані= стю. Також було проведено проспективне багатоцентрове відкрите дослідження IV фа= зи (дослідження 7), яке забезпечувало довгострокове спостереження за безпекою пацієнтів, які завершили дослідження 6. Деносумаб вводили підшкірно в = дозі 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальною дозою 120 мг на 8-й = та 15-й дні. Після припинення лікування деносумабом пацієнти переходили до наступної фази подальшого спостереження стану пацієнтів тривалістю щонаймен= ше 60 місяців для оцінювання безпеки лікарського засобу. Відновлення лікування деносумабом у період спостереження для оцінювання безпеки дозволялося проводити тим учасникам дослідження, у яких спостерігалася початкова відповідь на застосування деносумабу (наприклад, у разі рецидиву захворювання).

= Дослідження 5 включало 37 дорослих пацієнтів з гістологічно підтвердженими нерезектабельними або рецидивуючими гігантоклітинними пухлин= ами кісток. Основною кінцевою точкою дослідження була об’єктивна відповідь у пацієнтів, яка визначалася як елімінація гігантських клітин принаймні на 90 % порівняно з вихідним рівнем (або повна елімінація гігантських клі= тин, якщо їхня частка становила менше 5 % пухлинних клітин) або як відсутні= сть прогресування цільового пухлинного осередку, підтверджена результатами рентгенологічного дослідження в разі відсутності даних гістопатологічного дослідження. З 35 пацієнтів, включених в аналіз ефективності, 85,7&nbs= p;% (95 % ДІ: 69,7; 95,2) відповідали на лікування деносумабом. Критерії відповіді на лікування задовольняли всі 20 пацієнтів (100 %), у я= ких були отримані дані гістопатологічного дослідження. З 15 пацієнтів, які залишилися, 10 (67 %) не показали прогресування цільового пухлинного осередку за результатами рентгенологічних досліджень.

= Дослідження 6 включало 535 дорослих і дітей з дозрілою кістк= овою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток. Вік 28 пацієнтів із цієї групи становив від 12 до 17 років. Пацієнти були розподілені до однієї з трьох когорт: до когорти 1 входили пацієнти з неоперабельним захворюванням (наприклад, крижові, хребетні або множинні пухлинні осередки, зокрема з метастазами в легені); до когорти 2 входили пацієнти з операбельним захворюванням, у яких заплановане хірургічне втручання пов’язувалося з тяжкими наслідками (наприклад, резекція суглоба, ампутація кінцівки або геміпельвектомія); до когорти 3 входили пацієнти, які перейшли в це дослідження після участі в дослідженні 5. Головна мета полягала в оцінці профілю безпеки застосування деносумабу у пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток. До вторинних кінцевих точок дослідження належали: для когорти 1 – час до прогресування захворювання (за оцінкою дослідника); для когорти 2 – частка пацієнтів, яким до 6-= го місяця не проводили жодного хірургічного втручання.

= За результатами заключного аналізу даних у когорті 1 прогресування захворювання зафіксовано у 28 із 260 пацієнтів, які отримали лікування (10,8 %). У когорті 2 до місяця 6 не проводили хірургічне втручання у 219 з 238 (92,0 % ДІ, 95 % ДІ: 87,8 %, 95,1 %) пацієнтів, які підлягають оцінюванню і яким прово= дили лікування деносумабом. У когорті 2 у 82 (34,3 %) з 239 пацієнтів, у яких на вихідному рівні або в період участі в дослідж= енні цільовий пухлинний осередок локалізувався не в легенях і не в м’яких тканин= ах, хірургічне втручання під час дослідження не проводилося. Загалом отримані результати ефективності у дітей з дозрілою кістковою системою і дорослих бу= ли схожими.

= У дослідженні 7 взяли участь 85 дорослих пацієнтів, які раніше були включені та завершили дослідження 6. Пацієнтам було дозволено отримувати лікування деносумабом при гігантоклітинній пухлині кістки, і всі пацієнти перебували під наглядом протягом 5 років. Основною метою була оцінка довгострокового профілю безпеки застосування деносумабу у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки.

= Вплив на біль

= У заключному аналізі даних в об’єднаній групі з 1-ї та 2-ї когорт повідомлялося про клінічно суттєве зменшення сильного болю (тобто зниження = на ≥ 2 бали від вихідного рівня) у 30,8 % пацієнтів групи ризику (тобто у тих, хто мав найгірший бал за шкалою сильного болю ≥ 2 від вихідного рівня) протягом 1 тижня лікування та ≥ 50 % на 5 тижні. Це послаблення болю підтримувалося в усіх наступних оцінках.

= Діти

= Європейське агентство лікарських засобів тимчасово утрималось від зобов’язання передавати результати досліджень застосування деносумабу у всіх педіатричних підгрупах для попередження кісткових подій у пацієнтів з метастазами в кістки та у підгрупах дітей віком до 12 років при лікува= нні гігантоклітинних пухлин кісток (див. розділ «Спосіб застосування та дози» д= ля отримання інформації щодо застосування дітям).

= В дослідженні 6 деносумаб оцінювався у підгрупі з 28 дітей (= віком від 13 до 17 років) з гігантоклітинними пухлинами кісток з дозрілою кістковою системою. Зрілість визначалася за завершеним дозріванням щонаймен= ше 1 трубчастої кістки (наприклад, закрита пластинка епіфізарного росту плечової кістки) та показником маси тіла ≥ 45 кг. В однієї дитини з неоперабельним захворюванням (N =3D 14) відбувся рецидив= під час початкового лікування. До місяця 6 хірургічне лікування не проходи= ли 13 із 14 пацієнтів з операбельним захворюванням, у яких запланова= не хірургічне втручання пов’язувалося з тяжкими наслідками.<= /p>

= Фармакокінетика<= /span>

= Абсорбція

= Після підшкірного введення біодоступність складала 62 %.

= Біотрансформація<= /span>

= Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, як і приро= дний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він буде виводитися шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм та виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, призводячи до розпаду невеликих білкі= в до окремих амінокислот.

= Виведення

= У пацієнтів із поширеним раком при застосуванні багатократних доз по 120 мг кожні 4 тижні спостерігалося збільшення сироваткової концентрації деносумабу майже в 2 рази, а рівноважний стан досягався ч= ерез 6 місяців, що відповідає незалежній від часу фармакокінетиці. В осіб із мієломною хворобою, які отримували 120 мг кожні 4 тижні, медіани мінімальних залишкових концентрацій відрізнялися менш ніж на 8 % на 6 = та 12 місяцях. У пацієнтів з гігантоклітинними пухлинами кісток, які отримували 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальною дозою на 8 та 15 дні, рівноважні рівні досягалися протягом першого місяця лікування.= На 9 та 49 тижнях медіани мінімальних залишкових концентрацій відрізнялися менш ніж на 9 %. У пацієнтів, які припинили отримувати 120 мг кож= ні 4 тижні, середній період напіввиведення становив 28 днів (діапазо= н: 14–55 днів).

= Аналіз популяційної фармакокінетики не вказав на клінічно суттєві зміни системного впливу деносумабу в рівноважному стані залежно від віку (18–87 років), раси/етнічної групи (досліджені пацієнти з темним кольо= ром шкіри, вихідці з Латинської Америки, пацієнти азійського походження та представники європеоїдної раси), статі пацієнта або типів солідних пухлин чи наявності у пацієнта мієломної хвороби. Збільшення маси тіла пов’язувалося = зі зменшенням системного впливу і навпаки. Зміни не вважалися клінічно суттєви= ми, оскільки фармакодинамічні ефекти на основі маркерів кісткового ремоделювання були відповідними в широкому діапазоні показника маси тіла.

= Лінійність/нелінійність<= /span>

= Деносумаб відображав нелінійну фармакокінетику в широкому діапазоні до= з, але майже дозопропорційне збільшення впливу для доз 60 мг (або 1 мг/кг) та вище. Нелінійність, найімовірніше, пов’язана з важливим шл= яхом виведення, опосередкованим мішенню, яка насичується, при низьких концентрац= іях.

= Ниркова недостатність<= /span>

= У дослідженнях деносумабу у пацієнтів (60 мг, n =3D 55 = та 120 мг, n =3D 32) без пізньої стадії раку, але з різним ступенем функції = нирок, включаючи пацієнтів на діалізі, ступінь ниркової недостатності не впливав на фармакокінетику деносумабу; таким чином, немає необхідності в корекції дози= при нирковій недостатності. При лікуванні деносумабом моніторинг ниркової функції не потрібен.

= Печінкова недостатність<= /span>

= Не проводилося спеціальних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю. Загалом моноклональні антитіла не виводяться шляхом печінков= ого метаболізму. Не очікується, що печінкова недостатність буде впливати на фармакокінетику деносумабу.

= Пацієнти літнього віку<= /span>

= Між пацієнтами літнього віку та молодими пацієнтами загалом не спостерігалося відмінностей щодо безпеки або ефективності застосування препарату. Контрольовані клінічні дослідження деносумабу за участю пацієнтів віком від 65 років з пізніми стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток виявили аналогічну ефективність та безпеку як у старших, т= ак і у молодших пацієнтів. Для пацієнтів літнього віку немає необхідності в коре= кції дози.

= Діти

= У дітей з дозрілою кістковою системою (віком від 12 до 17 років) = із гігантоклітинною пухлиною кісток, які отримували 120 мг кожні 4 т= ижні з навантажувальною дозою на 8-й та 15-й дні, фармакокінетика деносумабу не відрізнялася від аналогічних показників, отриманих у дорослих пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток.

= Дані доклінічних досліджень з безпеки

= Оскільки біологічна активність деносумабу у приматів специфічна, для оцінки фармакодинамічних властивостей деносумабу на моделях гризунів використовувались генно‑модифіковані миші (технологія knockout) або і= нші біологічні інгібітори шляху RANK/RANKL, такі як OPG‑Fc та RANK‑= Fc.

= У моделях мишей із кістковими метастазами естроген рецепторпозитивного= та негативного раку молочної залози, раку передміхурової залози та недрібноклітинного раку легень людини OPG‑Fc зменшував остеолітичні, остеобластичні та остеолітичні/остеобластичні руйнування, затримував формування de novo кісткових метастазів та стримував = ріст пухлин в кістках. Якщо OPG‑Fc поєднувався з гормональною терапією (тамоксифен) або хіміотерапією (доцетаксел), відмічалося додаткове пригніче= ння росту кісткових осередків раку молочної залози, передміхурової залози або р= аку легень відповідно. У моделі миші з індукованою пухлиною молочної залози RAN= K‑Fc знижував опосередковану гормоном проліферацію епітелію молочної залози та затримував формування пухлини.

= Стандартні тести для визначення потенціалу генотоксичності деносумабу = не виконувались, оскільки такі тести не є релевантними для цієї молекули. Проте малоймовірно, що деносумаб має будь‑який потенціал генотоксичності.

= Канцерогенний потенціал деносумабу не оцінювався в довготривалих дослідженнях на тваринах.

= В дослідженнях токсичності однократної та багатократних доз на яванськ= их макаках дози деносумабу, які призводили до системної відповіді і були вищим= и в 2,7–15 разів, ніж рекомендована доза для людини, не впливали на фізіол= огію серцево‑судинної системи, репродуктивну функцію самців або самок або = на виникнення специфічної токсичності для органів‑мішеней.

= В дослідженні на яванських макаках, які отримували деносумаб протягом періоду, еквівалентного першому триместру вагітності, дози деносумабу, які призводили до системної відповіді і були вищими в 9 разів, ніж рекомендована доза для людини, не спричиняли токсичної дії для самки або пл= ода протягом періоду, еквівалентного першому триместру вагітності, хоча лімфати= чні вузли плода не досліджувалися.

= В іншому дослідженні на яванських макаках, які отримували деносумаб протягом вагітності з системним впливом, у 12 разів вищим, ніж доза для людини, відмічали збільшення мертвонароджень та постнатальної смертності; патологічний ріст кісток, який призводив до зменшення міцності кісток, зниж= ений гемопоез та неправильний прикус; відсутність периферичних лімфовузлів; сповільнення неонатального росту. Максимальна доза, яка не призводила до виникнення спостережуваних небажаних ефектів, не була встановлена. Через 6 місяців після народження зміни, пов’язані з кістками, показали повернення до норми, не відмічалося впливу на прорізування зубів. Однак впл= ив на лімфатичні вузли та прикус залишився, а у однієї тварини спостерігалася мінімальна або середня мінералізація численних тканин (зв’язок з лікуванням= не очевидний). Не було доказів шкоди для самки до пологів; небажані реакції у = самки нечасто виникали під час пологів. Розвиток молочної залози самки був нормальним.

= В доклінічних дослідженнях якості кісток на мавпах при тривалому лікув= анні деносумабом уповільнення ремоделювання пов’язувалося з покращенням міцності кісток та нормальними гістологічними параметрами кісток.<= /p>

= У самців мишей, які шляхом генної модифікації мали експресію huRANKL (технологія knock‑in mice) і піддавалися транскортикальному перелому, деносумаб затримував організацію хрящової тканини та ремоделювання кістково= го мозоля у порівнянні з контролем, але біохімічна міцність не зазнавала небажаного впливу.

= У доклінічних дослідженнях миші із заблокованим геном RANK або RANKL не мали лактації у зв’язку з пригніченням дозрівання молочних залоз (лобуло= 209;альвеолярний розвиток залоз під час вагітності) та демонстрували порушення утворення лімфовузлів. Новонароджені миші із заблокованим геном RANK/RANKL демонструв= али зменшення маси тіла, послаблення росту кісткової тканини, порушення зон рос= ту та відсутність прорізування зубів. Ослаблення росту кісткової тканини, порушення зон росту та відсутність прорізування зубів також відмічалися в дослідженнях на новонароджених щурах, яким вводили інгібітори RANKL, і ці з= міни були частково оборотними після відміни інгібітору RANKL. У приматів підліткового віку, які отримували деносумаб в дозі, в 2,7 та 15 разів (доза 10 та 50 мг/кг) вищій за клінічну дозу, були патологічно змінені зони росту. Таким чином, лікування деносумабом може порушувати ріст кістков= ої тканини у дітей з відкритими зонами росту та може пригнічувати прорізування зубів.

= Клінічні характеристики<= /span>

= Показання

= Лікарський засіб Ваєст показаний для:

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-bi= di-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-no-proof:yes'>·&nb= sp; Попередження кісткових подій (патологічний перелом, опромінення кісток, компресія спинного мозку або хірургічне втручання на кістках) у дорослих пацієнтів із пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-bi= di-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-no-proof:yes'>·&nb= sp; Лікування дорослих і дітей з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток, що не може бути видалена або хірургічна резекція якої, найімовірніше, призведе до тяжких наслідків.

= Протипоказання<= /span>

= Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь‑якої з допом= іжних речовин, вказаних у розділі «Склад».

= Нелікована гіпокальціємія тяжкого ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

= Ураження після стоматологічних або хірургічних втручань в ротовій порожнині, що не загоюються.

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій<= /i>

= Дослідження взаємодії не проводилися. У клінічних дослідженнях деносум= аб застосовувався в комбінації зі стандартною протипухлинною терапією та у разі попереднього лікування біфосфонатами. Не було клінічно значущих змін мінімальної сироваткової концентрації та фармакодинаміки деносумабу (N‑телопептид сечі з поправкою на креатинін, uNTx/Cr) при одночасному застосуванні хіміотерапії та/або гормональної терапії або при попередньому внутрішньовен= ному введенні біфосфонату.

=

= Особливості застосування<= /span>

= Простежуваність<= /span>

= Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:UK;mso-no-proof: yes'>має бути чітко зафіксовано назву та номер серії застосованого лікарського засобу.

= Додавання кальцію та вітаміну D. Додавання кальцію та вітаміну D необхідне для всіх пацієнті= в, за винятком пацієнтів з гіперкальціємією (див. розділ «Спосіб застосування = та дози»).

= Гіпокальціємія. Існуючу гіпокальціємію необхідно коригувати до початку лікування лікарським засобом Ваєст. Гіпокальціємія може виникнути в будь‑який час протягом лікуван= ня лікарським засобом Ваєст. Моніторинг рівнів кальцію слід проводити перед введенням початкової дози лікарського засобу Ваєст, протягом двох тижнів після введен= ня початкової дози, якщо виникають симптоми з підозрою на гіпокальціємію (див. розділ «Побічні реакції» для ознайомлення з симптомами). Необхідно розгляну= ти додатковий моніторинг рівня кальцію під час лікування у пацієнтів з фактора= ми ризику появи гіпокальціємії або в інших випадках залежно від клінічного ста= ну пацієнта.

= Пацієнти повинні повідомляти про симптоми, які вказують на гіпокальціє= мію. Якщо гіпокальціємія виникає під час лікування лікарським засобом Ваєст, може виникнути потреба у додатковому застосуванні кальцієвих добавок та додатков= ому моніторингу рівнів кальцію.

= В період післяреєстраційного застосування повідомлялося про тяжку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки) (див. розділ «Поб= ічні реакції»), при цьому більшість випадків виникали протягом перших тижнів від початку лікування, але могли виникати і пізніше.

= Ниркова недостатність. Пацієн= ти з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) = або пацієнти на діалізі належать до групи ризику розвитку гіпокальціємії. Ризик розвитку гіпокальціємії та супутнього підйому рівня паратиреоїдного гормону збільшується зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. Постійний моніторинг рівнів кальцію особливо важливий для цих пацієнтів.

= Остеонекроз щелепи (ОНЩ). У пацієнтів, які отримували деносумаб, часто повідомлялось про виникнення ОНЩ (див. розділ «Побічні реакції»).

= Початок лікування / новий курс лікування повинен бути відкладений= у пацієнтів з незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин у ротовій порожнині. Рекомендується стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальна оцінка співвідношення користь/р= изик перед початком застосування деносумабу.

= При оцінці ризику розвитку ОНЩ у пацієнта слід мати на увазі такі чинн= ики ризику:

= ·           &nb= sp;    ефективність лікарського засобу, що спричиняє гальмування кісткової резорбції (більш вис= окий ризик у разі застосування сильнодіючих лікарських засобів), шлях введення (більш високий ризик у разі парентерального введення) та сумарна доза лікарських засобів, які застосовували для гальмування кісткової резорбції;<= o:p>

= ·           &nb= sp;    рак, супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатія, інфекція), тютюнопалі= ння;

= ·           &nb= sp;    супутня терапія: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія голови та шиї;

= ·           &nb= sp;    погана гігієна ротової порожнини, захворювання пародонта, зубні протези, що погано прилягають, наявність стоматологічного захворювання, інвазійне стоматологіч= не втручання (наприклад видалення зуба).

= Всі пацієнти повинні підтримувати достатню гігієну ротової порожнини, проходити періодичні стоматологічні огляди і негайно повідомляти про будь&#= 8209;які симптоми з боку ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль або набря= к, виразки, що не загоюються або прориваються, під час лікування деносумабом. = Під час лікування інвазивні стоматологічні процедури потрібно проводити лише пі= сля ретельного розгляду, таких процедур слід уникати безпосередньо перед початк= ом введення лікарського засобу Ваєст.

= План ведення окремих пацієнтів, у яких розвинулися ОНЩ, повинен бути розроблений в тісній співпраці лікуючим лікарем та стоматологом або щелепно= ‑лицьовим хірургом, який має досвід лікування ОНЩ. Тимчасове припинення лікування лік= арським засобом Ваєст необхідно розглядати до моменту завершення хвороби і у разі можливості зменшувати провокуючі фактори.

= Остеонекроз зовнішнього слухового проходу. У разі застосування деносумабу повідомлялося про остеонекроз зовнішнього слухового проходу. Можливими чинниками ризику цього запалення є використання стероїдів і хіміотерапія, а також локальні фактори ризику, так= і як інфекції та травми. Вірогідність остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід враховувати у пацієнтів, які отримують деносумаб та мають симптоми з б= оку органів слуху, у т. ч. хронічні інфекції вуха.

= Атипові переломи стегна. Про атипові переломи стегна повідомлялося у пацієнтів, які отримували деносумаб (див. розділ «Побічні реакції»). Атипові переломи стегна можуть виникати при незначній травмі або за її відсутності в субтрохантерній або діафізарній ділянці стегна. Специфічні результати рентгенологічного дослідження характеризують ці явища. Також про атипові переломи стегна повідомлялося у пацієнтів з певними супутніми станами (такими як дефіцит вітаміну D, ревматоїдний артрит, гіпофосфатазія) та при застосуванні певних фармацевтич= них засобів (наприклад біфосфонатів, глюкокортикоїдів, інгібіторів протонної помпи). Ці явища також виникали без антирезорбтивної терапії. Аналогічні переломи, про які повідомлялося у зв’язку з прийомом біфосфонатів, часто є білатеральними; таким чином, необхідно обстежувати протилежне стегно у пацієнтів, які отримують деносумаб, з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки. Потрібно розглянути відміну лікарського засобу Ваєст для пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегна під час оцінки стану пацієнта на основі індивідуального співвідношення користь/ризик. Під час лікування деносумабом пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про новий або незвичний біль в стегні, кульшовому суглобі або паховій ділянці. Пацієнтів з такими симптома= ми слід перевіряти на наявність неповного перелому стегна.
= Гіперкальціємія після припинення застосування лікарського засобу у пацієнтів із гігантоклітинними пухлинами кісток, а також із кістковою систе= мою, що росте. Про клінічно значущу гіперкальціємію, що потребу= вала госпіталізації та ускладнювалася гострим ураженням нирок, повідомляли при застосуванні деносумабу у пацієнтів із гігантоклітинними пухлинами кіс= ток через тижні чи місяці після припинення лікування.

= Після припинення лікування необхідно контролювати стан пацієнтів щодо виникнення ознак і симптомів гіперкальціємії із періодичним визначенням рів= ня кальцію у сироватці крові та повторною оцінкою необхідності додаткового застосування лікарських засобів кальцію та вітаміну D (див. розділ «Побічні реакції»).

= Лікарський засіб Ваєстне рекомендується пацієнтам із кістковою системою, що розвивається (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Також повідомлялося про клінічно суттєву гіперкальціємію у цієї гру= пи пацієнтів, що виникала через проміжок часу від тижнів до місяців після припинення застосування лікарського засобу.

= Інші патології. Пацієн= ти, які отримують лікарський засіб Ваєст, не повинні одночасно застосовувати ін= ші лікарські засоби, які містять деносумаб (у зв’язку з остеопорозом).

= Пацієнти, які отримують лікарський засіб Ваєст, не повинні одночасно застосовувати біфосфонати.

= Злоякісність гігантоклітинної пухлини або прогресування метастазуванням виникає нечасто і є відомим ризиком у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток. Необхідно контролювати стан пацієнтів на наявність рентгенологічних ознак злоякісності, нових ділянок просвітлення або остеолізу. Доступні клін= ічні дані не вказують на підвищений ризик злоякісності у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток, які отримують деносумаб.

= Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить 78,9 мг сорбіту в одному флаконі. Необхідно враховувати адитивну дію одночасно застосовуваних препаратів, що містять со= рбіт (або фруктозу), і прийом сорбіту (або фруктози), який отримують з їжею.

= Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 120 мг, тобто практично вільний від натрію.

=

= Застосування у період вагітності або годування груддю

= Вагітність. Відсутні достатні дані щ= одо застосування деносумабу вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано репродуктивну токсичність (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

= Лікарський засіб Ваєст не рекомендується для застосовування вагіт= ним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції. Жінкам слід рекомендувати уникати вагітності у період лікування лікарським засобом Ваєст і щонайменше протягом 5 місяців після цього. Будь‑= які ефекти лікарського засобу Ваєст, ймовірно, будуть сильнішими під час другог= о та третього триместрів вагітності, оскільки моноклональні антитіла вільніше проходять через плаценту в лінійному порядку з розвитком вагітності, при ць= ому найбільша кількість проходить під час третього триместру.=

= Грудне вигодовування. Невідо= мо, чи виводиться деносумаб з грудним молоком людини. Не може бути виключений р= изик для новонароджених/немовлят. Дослідження на мишах з нокаутним геном показал= и, що відсутність RANKL під час вагітності може впливати на дозрівання молочних залоз, призводячи до порушення лактації після пологів (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»). Необхідно прийняти рішення про відмову = від грудного вигодовування або відмову від терапії лікарським засобом Ваєст, враховуючи користь грудного вигодовування для новонародженого/немовляти та користь лікування для жінки.

= Репродуктивна функція. Дані щ= одо впливу деносумабу на репродуктивну функцію у людини відсутні. Дослідження на тваринах не показали прямих або непрямих шкідливих впливів на репродуктивну функцію (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

=

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом = або іншими механізмами<= /span>

= Лікарський засіб Ваєстне впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

=

= Спосіб застосування та дози<= /span>

= Лікарський засіб Ваєст слід застосовувати під наглядом лікаря.

= Дозування.

= Необхідне щоденне додавання до раціону харчування щонайменше 500 = мг кальцію та 400 МО вітаміну D, за винятком випадків гіперкальціємії (див. розділ «Особливості застосування»).

= Попередження кісткових подій у дорослих із пізньою стадією злоякісних = пухлин, які вражають кістки. Рекоме= ндована доза лікарського засобу Ваєст становить 120 мг, яку вводять у вигляді підшкірної ін’єкції один раз кожні 4 тижні в ділянку стегна, черевної стінки або плеча.

= Гігантоклітинна пухлина кісток. Рекоме= ндована доза лікарського засобу Ваєст становить 120 мг, яку вводять у виг= ляді підшкірної ін’єкції один раз кожні 4 тижні в ділянку стегна, черевної стінки або плеча. Додаткові дози по 120 мг вводять на 8 та 15 дні лікування протягом першого місяця лікування.

= Пацієнти в дослідженні фази ІІ, яким була проведена повна резекція гігантоклітинної пухлини кісток, отримували додаткове лікування протягом 6 місяців після операції згідно з протоколом дослідження.

= Необхідно регулярно оцінювати стан пацієнтів з гігантоклітинною пухлин= ою кісток, щоб визначити, чи продовжують вони отримувати користь від лікування. У пацієнтів із захворюванням, яке контролюється деносумабом, ефект від переривання або тимчасового припинення лікування не оцінювався, проте обмеж= ені дані для цих пацієнтів не вказують на ефект рикошету після тимчасового припинення лікування.

= Ниркова недостатність. Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування» для отримання рекомендацій щодо перевірки рівня кальцію, розділ «Побічні реакції» та підрозділ «Фармакокінетика»).

= Печінкова недостатність. Безпек= а та ефективність застосування деносумабу пацієнтам з печінковою недостатністю не досліджувалися (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

= Пацієнти літнього віку (вік ≥ 65 років). Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку (= див. підрозділ «Фармакокінетика»).

= Спосіб застосування<= /span>

= Для підшкірного введення.

= ·           &nb= sp;    Перед введенням лікарського засобу Ваєст розчин необхідно візуально перевірити. Не вводити розчин, якщо він каламутний або містить видимі частинки= .

= ·           &nb= sp;    Не струшувати.

= ·           &nb= sp;    Щоб уникнути дискомфорту в місці введення, флакон слід нагріти до кімнатної температури (до 25 °C) і вводити лікарський засіб повільно.=

= ·           &nb= sp;    Вводити весь вміст флакона.

= ·           &nb= sp;    Для введення деносумабу рекомендується голка калібру 27.=

= ·           &nb= sp;    Не вводити голку у флакон повторно.<= /span>

= Будь‑який невикористаний лікарський засіб або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

= <= /o:p>

= Діти<= /i><= /span>

= Безпека та ефективність застосування деносумабу дітям (віком до 18 років) не оцінювалися, за винятком дітей з дозрілою кістковою систе= мою (віком від 12 до 17 років), які мають гігантоклітинну пухлину кісток.<= o:p>

= Деносумаб не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років), окрім дітей з дозрілою кістковою системою (віком від 12 до 17 років), які мають гігантоклітинну пухлину кісток (див. розділ «Особливості застосування»).

= Лікування дітей з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітин= ну пухлину кісток, що не може бути видалена або хірургічна резекція якої, найімовірніше, призведе до тяжких наслідків: доза аналогічна дозі для дорос= лих.

= Пригнічення активатора нуклеарного фактора каппа В (receptor activator of nuclear factor-κB (RANK)) / ліганду RANK (RANKL) в дослідженнях на тваринах супроводжув= алося пригніченням росту кісток і відсутністю прорізування зубів; ці зміни були частково оборотними після припинення пригнічення RANKL (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

=

= Передозування<= /span>

= Досвід передозування в клінічних дослідженнях відсутній. Деносумаб вво= дився в клінічних дослідженнях в дозах до 180 мг кожні 4 тижні та 120 мг кожні 3 тижні.

=

= Побічні реакції<= /span>

= Резюме профілю безпеки<= /span>

= Загальний профіль безпеки є аналогічним при усіх затверджених показанн= ях для деносумабу.

= Дуже часто повідомлялося про гіпокальціємію, що виникала після введенн= я деносумабу, головним чином протягом перших двох тижнів. Гіпокальціємія могла бути тяжко= ю і симптоматичною (див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій»). Як правило, зниження рівнів кальцію у сироватці крові ефективно усувалося шляхом додава= ння лікарських засобів кальцію та вітаміну D. Найчастішою побічною реакцією при застосуванні деносумабу був скелетно‑м’язовий біль. У пацієнтів, які отримували деносумаб, часто повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи (= див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Опис окремих побічних реакцій»).

= Зведена таблиця побічних реакцій<= /span>

= Класифікація частоти побічних реакцій, про які повідомлялося у чотирьох клінічних дослідженнях фази ІІІ та двох клінічних дослідженнях фази ІІ, а також під час післяреєстраційного застосування (див. таблицю 3): дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних). В кожній групі за частотою виникнення та класом системи органів поб= ічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

=

= Таблиця 3. Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин, які уражають кістки, з мієломною хвороб= ою або гігантоклітинною пухлиною кісток

Клас системи органів за MedDRA

Категорія частоти виникнення

Побічні реакції

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у т. ч. кі= сти та поліпи)

Часто

Нове первинне злоякісне новоутворення¹

Порушення з боку імунної системи

Рідко

Підвищена чутливість до лікарського засобу¹

Анафілактична реакція¹

Порушення з боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Гіпокальціємія^{1, 2}

Часто

Гіпофосфатемія

Нечасто

Гіперкальціємія після припинення лікування у пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток³

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Диспное

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея

Часто

Видалення зубів

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини

Часто

Гіпергідроз

Нечасто

Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом¹

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Дуже часто

Скелетно-м’язовий біль¹

Часто

Остеонекроз щелепи¹

Нечасто

Атиповий перелом стегна¹

Частота невідома

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу^{3, 4}<= /span>

= ¹ Див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій».<= o:p>

= ² Див. підрозділ «Інші особливі групи пацієнтів».<= o:p>

= ³ Див. розділ «Особливості застосування».

= ⁴Ефект, характерний для цього к= ласу лікарських засобів.

=

= Опис окремих побічних реакцій<= /span>

= Гіпокальціємія. Вища частота розвитку гіпокальціємії спостерігалася у клінічних дослідженнях попередження КП у пацієнтів, які отримували деносумаб, порівняно з пацієнта= ми, які отримували золедронову кислоту.

= Найвища частота розвитку гіпокальціємії спостерігалася у ході дослідже= ння фази ІІІ у пацієнтів із мієломною хворобою. Випадки гіпокальціємії трапляли= ся у 16,9 % хворих, які отримували деносумаб, та у 12,4 % пацієнт= ів, які отримували золедронову кислоту. Зниження рівня сироваткового кальцію 3&= #8209;го ступеня виникало у 1,4 % та 0,6 % пацієнтів, що застосовувал= и деносумаб та золедронову кислоту відповідно, а 4‑го ступеня – у 0,4 % та 0,1 % відповідно.

= В трьох клінічних дослідженнях фази ІІІ з активним контролем за участю пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток про гіпокальціємію повідомлялося у 9,6 % пацієнтів, які отримували деносум= аб, та у 5,0 % пацієнтів, які отримували золедронову кислоту.

= Зниження 3 ступеня рівнів сироваткового кальцію виникало у 2,5&nb= sp;% пацієнтів, які отримували деносумаб, та у 1,2 % пацієнтів, які отримув= али золедронову кислоту. Зниження 4 ступеня рівнів сироваткового кальцію виникало у 0,6 % пацієнтів, які отримували деносумаб, та у 0,2 % пацієнтів, які отримували золедронову кислоту (див. розділ «Особливості застосування»).

= У двох клінічних дослідженнях фази ІІ з однією групою учасників про гіпокальціємію повідомлялося у 5,7 % пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток. Жодна з побічних реакцій не вважалася серйозною.

= В період післяреєстраційного застосування повідомлялося про тяжку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки), при цьому більші= сть випадків виникали в перші тижні після початку лікування. Приклади клінічних проявів тяжкої симптоматичної гіпокальціємії включали пролонгацію інтервалу= QT, тетанію, судоми та порушення психічного стану (включаючи кому) (див. розділ «Особливості застосування»). Симптоми гіпокальціємії в клінічних дослідженн= ях включали парестезію або ригідність м’язів, м’язові посмикування, спазми та м’язові судоми.

= Остеонекроз щелепи (ОНЩ). В клінічних дослідженнях частота ОНЩ була вищою при більш тривалому впливі лі= карського засобу; ОНЩ також діагностувався після припинення лікування деносумабом, при цьому більшість випадків виникала протягом 5 місяців після введення останньої дози. Пацієнти з ОНЩ або остеомієлітом щелепи в анамнезі, активни= ми захворюваннями зубів або щелеп, які вимагають хірургічного втручання, ранами після стоматологічного/хірургічного втручання в ротовій порожнині, які не зажили, або пацієнти, у яких заплановано будь‑які інвазивні стоматоло= гічні втручання, виключалися з клінічних досліджень.

= Більш висока частота виникнення ОНЩ спостерігалася у ході клінічних досліджень попередження КП у пацієнтів, які отримували деносумаб, порівняно= з тими, хто отримував золедронову кислоту. Найвища частота виникнення ОНЩ бул= а у дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з мієломною хворобою. У подвійно сліпій фа= зі лікування цього дослідження ОНЩ був підтверджений у 5,9 % пацієнтів, я= кі отримували деносумаб (медіана застосування 19,4 місяця; діапазон: 1–52), та у 3,2 % пацієнтів, які отримували золедронову кислоту. = На момент завершення подвійно сліпої фази терапії дослідження скоригована для показника пацієнт‑рік частота виникнення підтверджених випадків ОНЩ у групі деносумабу (медіана застосування 19,4 місяця; діапазон: 1–52) становила 2,0 на 100 пацієнто‑років під час першого року лікування, 5,0 – другого року та 4,5 у наступні роки. Медіана часу до виникнення ОНЩ становила 18,7 місяця (діапазон: 1–44).=

= В первинних фазах лікування трьох активно контрольованих клінічних досліджень фази ІIІ за участю пацієнтів з пізньою стадією злоякісних пухлин= з ураженням кісток ОНЩ був підтверджений у 1,8 % хворих, які отримували = деносумаб (середній вплив 12 місяців; діапазон: 0,1–40,5), та у 1,3 % хвори= х, які отримували золедронову кислоту. Клінічні характеристики цих випадків бу= ли аналогічними у групах лікування. У більшості пацієнтів з підтвердженим ОНЩ (81 % в обох групах лікування) в анамнезі було видалення зубів, погана гігієна ротової порожнини та/або встановлення зубних протезів. Більшість пацієнтів отримували або вже пройшли хіміотерапію.

= Дослідження за участю пацієнтів з раком молочної залози або простати включали розширену фазу лікування деносумабом (середній загальний вплив 14,9 місяця; діапазон: 0,1–67,2). ОНЩ був підтверджений у 6,9 % пацієнтів з раком молочної залози або простати під час розширеної фази лікування.

= Скоригована для показника пацієнт-рік частота виникнення підтверджених випадків ОНЩ становила 1,1 на 100 пацієнто‑років під час першого року лікування, 3,7 – під час другого року та 4,6 – у подальші роки. Медіана часу до виникнення ОНЩ становила 20,6 місяця (діапазон: 4–53).

= Дані нерандомізованого ретроспективного обсерваційного дослідження за участю 2877 пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які отримували лікуван= ня деносумабом або золедроновою кислотою у Швеції, Данії та Норвегії, показали, що 5-річна частота виникнення підтвердженого ОНЩ становила 5,7 % (95 % ДІ: 4= ,4, 7,3; медіана часу спостереження: 20 місяців [діапазон 0,2–60]) у когор= ті пацієнтів, які отримували деносумаб, і 1,4 % (95 % ДІ: 0,8, 2,3; медіана часу спостереження: 13 місяців [діапазон 0,1–60]) в окремій когорті застосування золедронової кислоти. П’ятирічна частота виникнення ОН= Щ у пацієнтів, які перейшли на лікування деносумабом після прийому золедронової кислоти, дорівнювала 6,6 % (95 % ДІ: 4,2, 10,0; медіана часу спостереження: 13 місяців [діапазон 0,2–60]).

= У клінічному дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з неметастатичним р= аком передміхурової залози (пацієнти, для яких деносумаб не показаний для застосування) з тривалою експозицією протягом періоду до 7 років лікув= ання скоригована для показника пацієнт‑рік частота підтвердженого ОНЩ становила 1,1 на 100 пацієнто‑років протягом першого року лікування, 3,0 – протягом другого року та 7,1– у наступні роки.

= У довгостроковому відкритому клінічному дослідженні фази II у пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток (дослідження 6, див. підрозділ «Фармакодинаміка») ОНЩ був підтверджений у 6,8 % пацієнтів, зокрема в однієї дитини (медіана кількості доз: 34; діапазон: 4–116). = На момент завершення дослідження медіана тривалості участі в дослідженні, зокр= ема у фазі подальшого спостереження, становила 60,9 місяця (діапазон: 0–112,6). Скоригована для показника пацієнт‑рік загал= ьна частота підтвердженого ОНЩ становила 1,5 на 100 пацієнто‑ро= ків (0,2 на 100 пацієнто‑років протягом першого року лікування, 1,5 – протягом другого року, 1,8 – третього року, 2,1 – четвертого року, 1,4 – протягом п’ятого року та 2,2 – у подальші роки). Медіана часу до виникнення ОНЩ становила 41 місяць (діапазон: 11–96).

= Дослідження 7 було проведено для продовження спостереження за станом п= ацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток, які отримували лікування в дослідженні 6 протягом додаткових 5 або більше років. ОНЩ був зареєстрований у 6 (11,8 %)= з 51 пацієнта, які отримували лікування, з медіаною загальної кількості доз д= еносумабу 42. Три з цих випадків ОНЩ були медично підтверджені.

= Реакції підвищеної чутливості, пов’язані з прийомом лікарського засобу= . В умовах післяреєстраційного застосування у пацієнтів, які отримували деносумаб, повідомлялося про виникнення підвищеної чутливості, в= ключаючи рідкісні випадки анафілактичних реакцій.

= Атипові переломи стегна. Загало= м у програмі клінічного дослідження у пацієнтів, які отримували деносумаб, неча= сто повідомлялося про атипові переломи стегна, ризик виникнення яких зростав зі збільшенням тривалості лікування. Ці явища виникали під час лікування та до 9 місяців після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

= У програмі клінічних досліджень гігантоклітинної пухлини кістки атипові переломи стегна часто спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування = деносумабом. У дослідженні 6 частота підтверджених випадків атипових переломів стегна становила 0,95 % (5/526) у пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кістки. <= /span>У подальшому дослідженні 7 частота підтверджених випадків атипових переломів стегна склала 3,9 % (2/51) у пацієнтів, які отримували деносумаб.=

= Скелетно‑м’язовий біль. В умов= ах післяреєстраційного застосування про скелетно‑м’язовий біль, включаючи тяжкі випадки, повідомлялося у пацієнтів, які отримували деносумаб. В кліні= чних дослідженнях про скелетно‑м’язовий біль дуже часто повідомлялося в гр= упах деносумабу та золедронової кислоти, однак до відміни лікарського засобу це призводило нечасто.

= Нове первинне злоякісне новоутворення. На первинних фазах подвійного сліпого лікування з чотирьох актив= них контрольованих клінічних досліджень фази III за участю пацієнтів із пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки, первинні злоякісні новоутворення спостерігалися у 54 з 3691 (1,5 %) пацієнтів, які отриму= вали деносумаб (медіана застосування 13,8 місяця; діапазон: 1,0–51,7), та 3= 3 з 3688 (0,9 %) пацієнтів, які отримували золедронову кислоту (медіа= на застосування 12,9 місяця; діапазон: 1,0–50,8).

= Кумулятивна частота через один рік становила 1,1 % для деносумабу= та 0,6 % для золедронової кислоти.

= Не було виявлено жодного явища, пов’язаного з лікуванням, для окремих видів раку та раку з розподілом за групами.

= У пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток частота нових злоякісних новоутворень, включаючи злоякісні новоутворення, що вражають кістку та поза нею, становила 3,8 % (20/526) у дослідженні 6. У подальшому дослідженні 7 частота становила 11,8 % (6/51) пацієнтів, які отримували деносумаб.

= Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом. = Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом (наприклад реакці= ї, подібні до плаского лишая), відмічались у пацієнтів у постмаркетинговий пер= іод.

= Діти

= Деносумаб вивчався у відкритому дослідженні за участю 28 діт= ей з дозрілою кістковою системою, які мали гігантоклітинну пухлину кісток. На ос= нові цих обмежених даних профіль побічних реакцій виявився аналогічним такому у дорослих.

= У післяреєстраційний період повідомлялося про клінічно значущу гіперкальціємію після припинення лікування у дітей (див. розділ «Особливості застосування»).

= Інші особливі групи пацієнтів<= /span>

= Ниркова недостатність<= /span>

= В клінічному дослідженні у пацієнтів без пізньої стадії раку з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) = або пацієнтів на діалізі спостерігався більш високий ризик розвитку гіпокальціє= мії за відсутності прийому кальцієвих добавок. Ризик розвитку гіпокальціємії під час лікування деносумабом зростає зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. В клінічному дослідженні за участю пацієнтів без пізньої ста= дії раку у 19 % пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та у 63 % пацієнтів, які були на гемодіалізі, виникала гіпокальціємія, незважаючи на прийом кальцієвих добав= ок. Загальна частота виникнення клінічно суттєвої гіпокальціємії становила 9 %.

= Супутні підйоми рівнів паратиреоїдного гормону також спостерігалися у пацієнтів, які отримували деносумаб і мали ниркову недостатність тяжкого ступеня або були на діалізі. Моніторинг рівнів кальцію та достатнє надходже= ння кальцію та вітаміну D особливо необхідні для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсько= го засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

=

= Термін придатності

= 3 роки.

=

= Умови зберігання<= /span>

Збер= ігати при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці. <= /p>
= Лікарський засіб дозволяється зберігати при температ= урі не вище 25 °C, не більше 30 діб, в оригінальній упаковці для захисту від св= ітла.

=

= Несумісність<= /span>

= Оскільки дослідження щодо сумісності з іншими засобами не проводилися,= цей лікарський засіб не можна застосовувати разом з іншими лікарськими засобами= .

=

= Упаковка

= По 1,7 мл (120 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

=

= Категорія відпуску<= /span>

= За рецептом.

=

= Виробник

= Лек Фармацевтична компанія д.д.

=

= Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

= вул. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія.

=

Клас системи органів за MedDRA	Категорія частоти виникнення	Побічні реакції
Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у т. ч. кі= сти та поліпи)	Часто	Нове первинне злоякісне новоутворення¹
Порушення з боку імунної системи	Рідко	Підвищена чутливість до лікарського засобу¹ Анафілактична реакція¹
Порушення з боку метаболізму та харчування	Дуже часто	Гіпокальціємія^{1, 2}
Часто	Гіпофосфатемія
Нечасто	Гіперкальціємія після припинення лікування у пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток³
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто	Диспное
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Діарея
Часто	Видалення зубів
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини	Часто	Гіпергідроз
Нечасто	Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом¹
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Дуже часто	Скелетно-м’язовий біль¹
Часто	Остеонекроз щелепи¹
Нечасто	Атиповий перелом стегна¹
Частота невідома	Остеонекроз зовнішнього слухового проходу^{3, 4}<= /span>