MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D6DEAB.6F964020" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020 Content-Location: file:///C:/6A096321/UA150590102_177A.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

ІНСТРУi= 0;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

Г = 77;мцитабін Амакса

Gemcitabine Amaxa<= /span>

 =

С = 82;лад: =

діюч&= #1072; речовина: г = 77;мцитабін;

1 флакон містить 200 мг або 1000 мг гемцитабінm= 1; (у вигляді гем = 94;итабіну гідрохлориk= 6;у);

1 мл відновленоk= 5;о розчину для = 110;нфузій містить 38 мг гемцитабінm= 1; (у вигляді гідрохлориk= 6;у);

допо&= #1084;іжні речовини: м= 072;ніт (E 421); натрію ацетат, триг= 110;драт (E 262); l= 5;атрію гідроксид (E 524) (3,8 %).

 

Лі&#= 1082;арська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основн&#= 1110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: порошо&#= 1082; білого або майже білог = 86; кольору.

 

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Протипухлиl= 5;ні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. К= 086;д АТХ L01B C05.

 =

Фарм&= #1072;кологічні властивостo= 0;.

Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;ка.=

Гемцитабін демонструє циклоспециm= 2;ічність, здебільшогl= 6; призводячи до загибелі клітин під час синтезу = 044;НК (S-фаза), а такоk= 8; блокуючи ріст клітин = 091; G1/S-фазі циклу.=

Гемцитабін (dFdC) є антиметабоl= 3;ітом піримідину та зазнає внутрішньоl= 2;літинного метаболізмm= 1; під дією нуклеозидкo= 0;наз з утворення = 84; активних дифосфатниm= 3; (dFdCDP) та трифосфатнl= 0;х (dFdCTP) нуклеозид= 110;в. Цитотоксичl= 5;ий ефект гемцитабінm= 1; зумовлений комбінованl= 6;ю дією дифосфатниm= 3; та трифосфатнl= 0;х нуклеозидіk= 4;, що призводить до пригніченнn= 3; синтезу ДНК. По-перше, дифосфатниl= 1; нуклеозид пригнічує рибонуклеоm= 0;идредуктаз= 091;, яка каталіз = 91;є реакції утворення дезоксинукl= 3;еозидтрифо= 089;фатів, необхідних для синтезу ДНК. Пригніченнn= 3; цього ферменту з боку дифосф = 72;тнуклеозид&#= 1091; спричиняє зниження ко = 85;центрації дезоксинукl= 3;еотидів, у тому числі dC= TP. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP при побудов = 10; ДНК (самопотенц = 10;ювання).

Аналогі = 95;но, невелика кількість гемцитабінm= 1; може вбудов = 91;ватися у РНК. Таки&= #1084; чином, зменшення внутрішньоl= 2;літинної концентрацo= 0;ї dCTP робить можливим приєднання трифосфатнl= 0;х нуклеозидіk= 4; до ланцюга ДНК. Епсилон-ДНК-= 087;олімерази не спроможн = 10; усувати гемцитабін = 10; відновлюваm= 0;и ланцюги ДНК, що синтезуютьl= 9;я. Після приєд = 85;ання внутрішньоl= 2;літинних метаболітіk= 4; гемцитабінm= 1; до ланцюгiв ДНК, які синтезуютьl= 9;я, долучаєтьсn= 3; один додатковий нуклеотид, щ= 086; призводить = 76;о повного інгібуваннn= 3; подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмов = 72;ної загибелі клітини, відомої як а= 087;оптоз.

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка.

Піко&= #1074;а концентрацo= 0;я у плазмі крові (дані отримано за 5 хвилин до завершення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Конце&#= 1085;трація у плазмі крові основного компонента = 87;ісля введення дози 1000 мг/м2/30 хв перевищуваl= 3;а 5 мкг/мл прибл&= #1080;зно через 30 хвилин післ = 03; завершення інфузії та п= 077;ревищувала 0,4 мкг/мл ще через 1 годин&#= 1091;.

Розподі = 83;

Об’є&= #1084; розподілу у центральніl= 1; камері становить 12,4 л/м2 у жінок = 110; 17,5 л/м2 у чоловіків (міжіндивід = 91;альна варіабельнo= 0;сть становить 91,9 %). Об’єм розподілу у периферичнo= 0;й крові дорів = 85;ював 47,4 л/м2 і не залежав від статі.

Зв’я&= #1079;ування з білками плазми було визнано незначним.=

Пері&= #1086;д напіввиведk= 7;ння – від 42 до 94 хвилин залежно від віку й статі пацієнта. Пр= 080; застосуванl= 5;і препарату в рекомендовk= 2;них дозах виведення гемцитабінm= 1; практично завершуєтьl= 9;я через 5–11 годин після початку введення інфузії. При застосуванl= 5;і гемцитабінm= 1; один раз на тиждень препарат не кумулюєтьсn= 3;.

Метабол = 10;зм

Гемц&= #1080;табін Амакса швидко метаболізуn= 8;ться цитидиндезk= 2;міназою в печінці, нирках, кров= 110; та в інших тканинах. Ун= 072;слідок внутрішньоl= 2;літинного метаболізмm= 1; гемцитабінm= 1; утворюютьсn= 3; гемцитабін моно-, ди- і трифосфати (dFd= CMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними вважаються dFdC= DP і dFdCTP. Ці внутрі&#= 1096;ньоклітинн= і метаболіти не виявляют = 00;ся у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт – 2&#= 8217;-дезокси-2’,2’-&= #1076;ифторуриди= ;н(dFdU) – неактивни = 81; і виявляєтьсn= 3; в плазмі і сечі.

Ви= 074;едення

Сист&= #1077;мний кліренс варіюється = 91; діапазоні від 29,2 до 92,2 л/г/м= 2 залежно від статі та вік= 091; пацієнта (мі= 078;індивідуал&= #1100;на варіабельнo= 0;сть становить 52,2 %). Кліренс при = 73;лизно на 25 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків. Хоча клірен = 89; є досить вис= 086;ким, він знижуєт = 00;ся з віком як у чоловіків, так і у жінок. У разі засто= 089;ування рекомендовk= 2;ної дози 1000 мг/м2 шляхом 30-хвил&= #1080;нної інфузії низький кліренс у жінок і чоловіків н = 77; є приводом для зменшення дози гемцитабінm= 1;.

Виве&= #1076;ення зі сечею: у незміненомm= 1; вигляді виділяєтьсn= 3; менше 10 % препарату. Нирковий кліренс ста = 85;овить 2–7 л/г/м2.

Кіль&= #1082;ість препарату, щ= 086; виводиться за один тиждень після введе = 85;ої дози, станов= 080;ть від 92 до 98 %, 99 % якого виво= ;диться із сечею, в основному у вигляді dFdU, і 1 % в= веденої дози виводиться = 79; калом.

= К = 10;нетика dFdCTP=

= Ц = 77;й метаболіт виявляєтьсn= 3; у мононуклеаl= 8;ах клітин пери = 92;еричної крові.

= П = 77;ріод повного виведення – 0,7–12 годин.

= В = 85;утрішньокл&#= 1110;тинні концентрацo= 0;ї підвищуютьl= 9;я пропорційнl= 6; до дози гемцитабінm= 1; (35–350 мг/м2/30 хв), даючи стаціонарнo= 0; концентрацo= 0;ї, що становля = 90;ь 0,4–5 мкг/мл. При = 082;онцентраці&= #1111; гемцитабінm= 1; у плазмі крові понад 5 мкг/мл конце= 085;трація dFdCTP у мононуклеаl= 8;них клітинах не збільшуєтьl= 9;я, що свідчить про насичуваніl= 9;ть процесу утворення ц = 00;ого метаболіту. = 055;очаткова плазмова концентрацo= 0;я після застосуванl= 5;я препарату в = 076;озі 1000 мг/м2/30 хв пk= 7;ревищує 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин післ = 03; завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

= К = 10;нетика dFdU=

= П = 10;кова концентрацo= 0;я у плазмі крові (через 3–15 хвилин після завер = 96;ення інфузії препарату в = 076;озі 1000 мг/м2 протягом 30 хвилин) стан= 086;вить 28–52 мкг/мл. Зал = 80;шкова концентрацo= 0;я після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07–1,12 мкг/мл, акумуляції не спостерігаn= 8;ться.

= П = 88;оцес зниження концентрацo= 0;ї dFdU у плазмі крові має трифазний характер по = 88;івняно з кривою часу, середн= 110;й період напіввиведk= 7;ння у терміналь = 85;ій фазі становить 65 годин (діапазон 33–84 k= 5;одини).

= У = 90;ворення dFdU з вихідної l= 9;полуки 91–98 %.

= С = 77;редній об’єм розподілу в = 094;ентральній крові – 18 л/м2 (у діапазоні 11–22 л/м2).

= С = 77;редній стаціонарнl= 0;й об’єм розподілу (Vss) ̵= 1; 150 л/м2 (у діапазоні 96–228 л/м2).

= У тканинах розподіляєm= 0;ься екстенсивнl= 6;.

= С = 77;редній кліренс – 2,5 л/год/м2 (у діапазоні 1–4 л/год/м2).

= В = 80;ведення зі сечею повне.

Комбіно = 74;ана терапія гем = 94;итабіном та паклітаксеl= 3;ом

Комб&= #1110;нована терапія гемцитабінl= 6;м та паклітаксеl= 3;ом не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику жодного з ци= 093; лікарських засобів.

Ко= 084;бінована терапія гемцитабінl= 6;м та карбоплатиl= 5;ом

Комб&= #1110;нована терапія гемцитабінl= 6;м та карбоплатиl= 5;ом не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику гемцитабінm= 1;.

По= 088;ушення функції нир = 86;к

Нирк&= #1086;ва недостатніl= 9;ть помірного або середнь = 86;го ступеня (шви= 076;кість клубочковоo= 1; фільтрації від 30 до 80 мл/хв) не виявляє т= 088;ивалого значного впливу на фармакокінk= 7;тику гемцитабінm= 1;.

 

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

П = 86;казання.=

Рак сечового міхура. Гемцитабін Амакса у комбінації = 79; цисплатиноl= 4; показаний для лікування хворих на ло= 082;ально рецидивуючl= 0;й або метаста = 90;ичний рак сечовог = 86; міхура.

Рак підшлунковl= 6;ї залози. Ге= 084;цитабін Амакса показаний для лікування п = 72;цієнтів із локально прогресуючl= 0;ми чи метастатичl= 5;ими аденокарциl= 5;омами підшлунковl= 6;ї залози.

Недрібнокл&= #1110;тинний рак легень. Г= 077;мцитабін Амакса у комбінації = 79; цисплатиноl= 4; показаний я = 82; препарат першої ліні = 11; для лікування пацієнтів і = 79; локально прогресуючl= 0;м чи метастатичl= 5;им недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00;. Гемцитабін Амакса як монотерапіn= 3; показаний для лікуван = 85;я пацієнтів літнього віку та пацієнтів з = 110;ншим функціоналn= 0;ним статусом.=

Рак яєчників. Гемцитабін Амакса у комбінації = 79; карбоплатиl= 5;ом показаний для лікування п = 72;цієнтів із локально прогресуючl= 6;ю чи метастатичl= 5;ою епітеліальl= 5;ою карциномою яєчників. Пр= 077;парат показаний для лікування пацієнтів і = 79; рецидивом епітеліальl= 5;ої карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не = 084;енше 6 місяців, після попередньоo= 1; терапії пер = 96;ої лінії препаратамl= 0; платини.

Рак молочної залози. Гемцитабін Амакса у комбінації = 79; паклітаксеl= 3;ом показаний для лікування хворих на неоперабелn= 0;ний, локально рецидивуючl= 0;й чи метастат = 80;чний рак молочно = 11; залози післ = 03; попередньоo= 1; ад’ювантноo= 1;/неоад’юван&#= 1090;ної хіміотерапo= 0;ї. Перед хіміотерапo= 0;єю слід призна = 95;ити антрацикліl= 5;, якщо немає протипоказk= 2;нь.

Рак жовчних проток. Гемцитабін Амакса показаний для лікуван = 85;я хворих на ра= 082; жовчних проток.

 =

П = 88;отипоказан&#= 1085;я.

Підв&= #1080;щена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої &#= 1079; допоміжних речовин препарату.

Пері&= #1086;д годування груддю (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

 

Особ&= #1083;иві заходи безпеки.

Особливост&= #1110; приготуванl= 5;я розчину для інфузії

Як і при роботі з іншими цитостатичl= 5;ими препаратамl= 0;, слід приділяти велику уваг = 91; приготуванl= 5;ю та застосуванl= 5;ю розчину для інфузій. При= 075;отування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному б = 86;ксі та з викорис= 090;анням захисного одягу і рукавичок. Якщо захисн = 80;й бокс відсут = 85;ій, захисний спецодяг слід доповнити м = 72;скою та захисним = 80; окулярами.

У разі потрапляннn= 3; розчину в очі можлив= 077; серйозне подразненнn= 3;. Слід негайн = 86; ретельно промити очі водою. Якщо подразненнn= 3; не зникає, необхідно звернутися до лікаря. Пр&#= 1080; контакті розчину зі шкірою нега = 81;но промити ура = 78;ену ділянку вод = 86;ю.

 

Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Спец&= #1080;фічних досліджень взаємодії н = 77; проводилосn= 0; (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Радіотерап&= #1110;я

Супутня рад= іотерапія (проводять одночасно і = 79; застосуванl= 5;ям гемцитабінm= 1; або з інтервалом ≤&nbs= p;7 днів після= ). Токсичніст&#= 1100;, спричинена = 88;ізними видами тера = 87;ії, залежить ві = 76; багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабінm= 1;, частоту інфузій, доз= 091; радіації, за= 087;лановану до використ = 86;вування техніку, зон= 091; та обсяг опр= 086;мінювання.

Докл&= #1110;нічні та клінічні дослідженнn= 3; показали, що гемцитабін має радіосенсиk= 3;ілізуючу активність. = 042; одному досл = 10;дженні, коли гемцит = 72;бін у дозі 1000 мг/м2 вводили про = 90;ягом періоду до 6 тижнів разо = 84; із терапевтичl= 5;им опромінюваl= 5;ням грудної клі = 90;ки пацієнтів і = 79; недрібноклi = 90;инним раком леген = 00; (НДКРЛ), спостерігаl= 3;ася значна токсичністn= 0; у вигляді тяжкого і по= 090;енційно загpозливог = 86; для життя му= 082;озиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікуван = 85;я яких застосовувk= 2;ли радіотерапo= 0;ю у великих до= 079;ах (медіана лікування – 4,7= 95 см3). У пр = 86;цесі наступних досліджень було запропоновk= 2;но вводити гемцитабін = 91; нижчих доза = 93; із супутньо = 02; радіотерапo= 0;єю з очікувано = 02; токсичністn= 2;, як було зроблено у процесі дослідженнn= 3; II фази НД= 050;РЛ, де опромінюваl= 5;ня грудної клі = 90;ки в дозі 66 Gy застосовувk= 2;ли разом із введенням гемцитабінm= 1; (600 мг/м2, 4 рази) та цисплатину (80&= nbsp;мг/м2, 2 рази) впродовж 6 тижнів. Оптимальни&= #1081; режим безпечного застосуванl= 5;я препарату Гемцитабін Амакса з терапевтичl= 5;ими дозами опроміненнn= 3; ще не визначений = 76;ля всіх типів пухлин.

Несупут = 85;я радіотерапo= 0;я (проводять з інтервалом >= 7 днів). Аналіз даних не засвідчує посилення проявів токсичностo= 0; у разі застосуванl= 5;я гемцитабінm= 1; більше ніж з= 072; 7 днів до або через 7 днів після променевої терапії, вин= 103;ток становить м = 10;сцева запальна реакція в ділянці, що раніше опромінюваl= 3;ась. Дані свідчать пр = 86; те, що розпоч&#= 1080;нати введення гемцитабінm= 1; можна після того, як зник&#= 1085;уть гострі променеві реакції або, щонайменше, через тиждень після завершення променевої терапії. Спостерігаl= 3;ися променеві ураження цільових тканин (езоф= 072;гіт, коліт, пневмоніт) незалежно від сумісно = 75;о чи несумісногl= 6; застосуванl= 5;я гемцитабінm= 1;.

Інші

Не реком= 077;ндується застосовувk= 2;ти живі ослаблені вакцини, у тому числі в= 072;кцини проти жовто = 11; гарячки, через ризик виникнення системного, можливо летального, захворюванl= 5;я, зокрема пац = 10;єнтам з імуносупреl= 9;ією.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Збіл&= #1100;шення тривалості інфузії та ч= 072;стоти введення до = 79; підвищує токсичністn= 0;.

Гематол = 86;гічна токсичністn= 0;

Гемц&= #1080;табін може послаблюваm= 0;и функцію кіс = 90;кового мозку, що проявляєтьl= 9;я лейкоцитопk= 7;нією, тромбоцитоl= 7;енією та анемією.

Паці&= #1108;нтів, які отримують гемцитабін, слід обстеж = 91;вати перед застосуванl= 5;ям кожної дози на кількіст = 00; тромбоциті&= #1074;, лейкоцитів = 10; гранулоцитo= 0;в. При виявленні гальмуваннn= 3; діяльності кісткового мозку, викликаногl= 6; препаратом, слід розгля = 85;ути питання про = 087;рипинення або модифікаціn= 2; терапії (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У той же час, мієлосупреl= 9;ія є короткотр = 80;валою та найчастіше не потребує = 079;меншення дози або припинення терапії.

Кіль&= #1082;ість периферичнl= 0;х клітин кров = 10; може продов = 78;увати знижуватисn= 0; і після припинення = 90;ерапії гемцитабінl= 6;м. У пацієнтів = 110;з порушеннямl= 0; функції кіс = 90;кового мозку лікування слід починати з обережністn= 2;. Як і при лікуванні і = 85;шими цитотоксичl= 5;ими засобами, слід зважат = 80; на ризик вин= 080;кнення кумулятивнl= 6;го пригніченнn= 3; кісткового = 84;озку у разі призначеннn= 3; гемцитабінm= 1; з іншими препаратамl= 0; для хіміотерапo= 0;ї.

Печінко = 74;а або ниркова недостатніl= 9;ть

Гемц&= #1080;табін Амакса слід = 079; обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; печінковою = 10; нирковою недостатніl= 9;тю, оскільки в п= 088;оцесі досліджень одержано недостатньl= 6; даних, щоб рекомендувk= 2;ти точні дози для пацієнт = 10;в такої групи (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Введення гемцитабінm= 1; пацієнтам із супутнім = 80; метастазамl= 0; в печінці аб= 086; при гепатит = 10; та алкоголізмo= 0; в анамнезі, а також при цирозі печі = 85;ки може призвести д = 86; загостренн&= #1103; печінкової недостатноl= 9;ті. Слід періодично = 87;роводити лабораторнm= 1; оцінку ниркової та печінкової = 92;ункції (включаючи вірусологіm= 5;ні дослідженнn= 3;).

Супу&= #1090;ня радіотерапo= 0;я

У про= цесі супутньої р = 72;діотерапії (проводять одночасно і = 79; застосуванl= 5;ям гемцитабінm= 1; або з інтервалом ≤ 7 днів після) повідомлялl= 6;ся про токсичністn= 0; (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 76;ля детальної інформації та рекоменд = 72;цій для застосуванl= 5;я).

Живі вакцини

Для хворих, які лікуються гемцитабінl= 6;м, не рекомендуєm= 0;ься застосуванl= 5;я вакцин прот = 80; жовтої гаря = 95;ки та інших живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Синд&= #1088;ом оборотної задньої енцефалопаm= 0;ії (СОЗЕ)

Пові&= #1076;омлялося про випадки розвитку СО = 47;Е із потенційно тяжкими наслідками = 91; пацієнтів, які отримували = 83;ікування гемцитабінl= 6;м як монотерапіn= 2; або в комбінації = 79; іншими хіміотерапk= 7;втичними препаратамl= 0;. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких заф&#= 1110;ксовано випадки СОЗ = 45;, спостерігаl= 3;ися гостра арте = 88;іальна гіпертензіn= 3; та епілептичнo= 0; напади, тако= 078; у пацієнтів могли бути інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаністn= 0; свідомості та втрата зору.

Вище&= #1074;казаний стан (синдром) діагностуюm= 0;ь за допомого = 02; магнітно-ре = 79;онансної томографії (= 052;РТ). СОЗЕ є оборо= 090;ним станом за умови застосуванl= 5;я належних заходів підтримуючl= 6;ї терапії. Якщ= 086; СОЗЕ розвиваєтьl= 9;я у процесі те= 088;апії, слід припинити з = 72;стосування гемцитабінm= 1; та розпочати проведення = 87;ідтримуючи&#= 1093; заходів, зокрема здійснення контролю артеріальнl= 6;го тиску, проти= 089;удомну терапію.

Серцево-= 089;удинна система

Чере&= #1079; ризик розвитку серцевих та/або судинних по = 88;ушень, пов’язаних із застосуванl= 5;ям гемцитабінm= 1;, особливу ув = 72;гу слід приділ = 03;ти при призначеннo= 0; препарату п = 72;цієнтам зі серцево-с= 091;динними захворюванl= 5;ями в анамнезі.

Синдром кап= ілярного просочуванl= 5;я

У хво= рих, які отримували монотерапіn= 2; гемцитабінl= 6;м або комбіно = 74;ану терапію гем = 94;итабіну з іншими хіміотерапk= 7;втичними засобами, за= 092;іксовано синдром кап = 10;лярного просочуванl= 5;я (див. розділ «Побічні реакції»). Пр&#= 1080; умові завчасного виявлення т = 72; застосуванl= 5;я відповідноo= 1; терапії синдром кап = 10;лярного просочуванl= 5;я зазвичай піддається лікуванню, але повідом = 83;ялось і про летальні випадки. Ста= 085; зумовлений = 87;ідвищеною системною капілярною = 87;роникністю, під час якої рідина і про= 090;еїни з внутрішньоl= 9;удинного простору просочуютьl= 9;я в інтерстиціl= 1;. Клінічні симптоми включають генералізоk= 4;аний набряк, збіл= 100;шення маси тіла, гіпоальбумo= 0;немію, тяжку форму гіпотензії, гостру ниркову недостатніl= 9;ть і набряк лег= 077;нь.

Якщо під час лікування розвиваєтьl= 9;я синдром кап = 10;лярного просочуванl= 5;я, гемцитабін слід повністю ві = 76;мінити і застосуватl= 0; відповідну терапію. Синдром кап = 10;лярного просочуванl= 5;я може виникати на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують = 10;з дистрес-син = 76;ромом у дорослих.

Респіра = 90;орна система

У зв’язку з терапією гемцитабінl= 6;м повідомлялl= 6;сь про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк леге = 85;ь, інтерстиціk= 2;льний пневмоніт або респіра = 90;орний дистрес-син = 76;ром дорослих (РДСД)). Якщо розвиваютьl= 9;я такі явища, слід розгля = 85;ути можливість перериваннn= 3; терапії гемцитабінl= 6;м. Вчасне застосуванl= 5;я заходів сим = 87;томатичної терапії мож = 77; поліпшити стан.

Виді&= #1083;ьна та сечостатевk= 2; система

Гемолітико-= уремічний синдром (ГУС)

Клін&= #1110;чні прояви, пов’язані з = 043;УС, рідко відзначалиl= 9;ь у постмарке = 90;ингових даних у паці= 108;нтів, які отримували гемцитабін (= 076;ив. розділ «Побічні реакції»). ГУ&#= 1057; є потенційн = 86; небезпечниl= 4; для життя захворюванl= 5;ям. При виявленні будь-яких ознак мікро = 72;нгіопатичн&#= 1086;ї гемолітичнl= 6;ї анемії, таки= 093; як швидко падаючий гемоглобін = 79;і супутньою тромбоцитоl= 7;енією, підвищення = 88;івня білірубіну сироватки крові, креатиніну = 89;ироватки крові, сечовини крові або ла= 082;татдегідро&= #1075;енази, застосуванl= 5;я гемцитабінm= 1; слід припинити. У разі припинення терапії нир = 82;ова недостатніl= 9;ть може бути необоротноn= 2; і може виникн = 91;ти необхіднісm= 0;ь у діалізі.

Канm= 4;ерогенез

Довгот&#= 1088;ивалі дослідженнn= 3; на тваринах не виявили карциногенk= 7;тичного потенціалу = 75;емцитабіну.<= /span>

Вп= 083;ив на репродуктиk= 4;ну здатність<= u>=

У проце = 89;і досліджень фертильносm= 0;і гемцитабін спричиняв у мишей-самці = 74; гіпоспермаm= 0;огенез. Таким чином чоловікам, які отримую = 90;ь лікування гемцитабінl= 6;м, не рекоменд = 91;ється планувати народження дітей у період лікування т = 72; впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильносm= 0;і внаслідок терапії гемцитабінl= 6;м, чоловікам рекомендуєm= 0;ься проконсульm= 0;уватися з фахівцями щодо кріоконсерk= 4;ації сперми пере = 76; початком лікування.=

Згідно = 79; доклінічниl= 4;и даними гемцитабін = 08; мутагенним = 91; мутаційномm= 1; тесті при ви= 074;ченні впливу на лімфому миш = 10; (L51778Y) in vitro т= 072; у мікронуклеk= 2;рному тесті на клітинах кі = 89;ткового мозку in vivo.

Натрій=

200 мг гемцитабінm= 1; містить 3,56 мг (0,15 ммоль) натрію.

1000 мг гемцитабінm= 1; містить 17,81 мг (0,77 ммоль) натрію.

Це слід враховуватl= 0; пацієнтам, які знаходя = 90;ься на дієті з контролем натрію.

 =

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні = 89;ть

Дост&= #1072;тніх даних про за= 089;тосування гемцитабінm= 1; вагітним жінкам нема = 08;. Дослідженнn= 3; на тваринах показали ре = 87;родуктивну токсичністn= 0;. Враховуючи результати досліджень на тваринах = 110; механізм ді = 11; гемцитабінm= 1;, даний препа = 88;ат не слід застосовувk= 2;ти під час вагі= 090;ності за відсутностo= 0; чіткої потреби так = 86;го показання. Необхідно рекомендувk= 2;ти жінкам утримуватиl= 9;я від вагітності під час прий= 086;му гемцитабінm= 1; та негайно повідомити лікаря про те, що вони завагітнілl= 0;.

Період г= 086;дування груддю

Неві&= #1076;омо, чи проникає гемцитабін = 91; грудне моло = 82;о і не виключен = 86; появу побічних реакцій у немовлят, які знаходятьсn= 3; на грудному годуванні, тому слід припинити годування груддю на період ліку = 74;ання гемцитабінl= 6;м.

Вплив на репродуктиk= 4;ну здатність<= /span>

У дослідженнn= 3;х фертильносm= 0;і гемцитабін = 89;причиняв у мишей-самц= 110;в гіпоспермаm= 0;огенез. У зв’язку з цим чоловікам рекомендуєm= 0;ься користуватl= 0;ся надійними методами контрацепцo= 0;ї протягом лікування гемцитабінl= 6;м та протягом 6 місяців після терапії. Зважаючи на властивістn= 0; гемцитабінm= 1; спричиняти безпліддя, чоловікам рекомендуєm= 0;ься вжити заходів щод = 86; кріоконсер&= #1074;ації сперми пере = 76; початком лікування.=

 

З = 76;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

= 046;одних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або на робот= 091; з іншими механізмамl= 0; не проводилосn= 0;. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої д= 086; помірної, особливо у комбінації = 79; алкоголем, пацієнтам необхідно уникати екс = 87;луатації технічних засобів, керування автомобілеl= 4;, доки не буде встановленl= 6;, що вони не відчувають сонливості.

 

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

Гемц&= #1080;табін Амакса приз = 85;ачає лише лікар, який має досвід протираковl= 6;ї хіміотерапo= 0;ї.

Ре= 082;омендовані дози

Рак сечового міхура

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я. Рекомен = 76;ована доза гемцитабінm= 1; становить 1000 мг/м2 поверm= 3;ні тіла, що вводиться внутрішньоk= 4;енно протягом 30-хв&= #1080;линної інфузії в 1-й, на 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу в комбінації = 79; цисплатиноl= 4;. Цисплатин застосовуєm= 0;ься у рекомендовk= 2;ній дозі 70 мг/м2 поверхні тіла в 1-й день після гемцитабінm= 1; або на 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім 4-тижневий цикл повторюєтьl= 9;я. Дозу препарату можна зменшувати = 79; кожним циклом або п= 088;отягом одного цикл = 91; залежно від ступеня токсичностo= 0;, якої зазнає хворий.

Рак підшлунковl= 6;ї залози

Реко&= #1084;ендована доза гемцитабінm= 1; становить 1000 мг/м2 поверm= 3;ні тіла, що вводиться в = 85;утрішньове&#= 1085;но протягом 30-хв&= #1080;линної інфузії 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, післ= 103; чого робиться од = 85;отижнева перерва. Наступні цикли складаютьсn= 3; зі щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів посп = 10;ль з подальшою = 086;днотижнево&= #1102;. 3меншення дози з кожни= 084; циклом або протягом якогось одного цикл = 91; можливе зал = 77;жно від ступеня токсичностo= 0;, якої зазнає пацієнт.

Недрібнокл&= #1110;тинний рак легень=

Монотерапі&= #1103;. Рекомен = 76;ована доза становить 1000 мг/м2 поверm= 3;ні тіла і вводиться в = 85;утрішньове&#= 1085;но протягом 30-хв&= #1080;линної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 ти&#= 1078;нів, після чого необхідна о = 76;нотижнева перерва. Чотиритижнk= 7;вий цикл повторюєтьl= 9;я. Зменшення дози з кожни= 084; циклом або протягом якогoсь одногo циклу можна проводити залежно від ступеня токсичностo= 0;, якої зазнає пацієнт.

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я. Рекомен = 76;ована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та вводиться в = 85;утрішньове&#= 1085;но протягом 30-хв&= #1080;линної інфузії у 1-й і на 8-й дні кожн= ого 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватиl= 9;я з кожним циклом або протягом якогось одного цикл = 91; залежно від ступеня токсичностo= 0;, якої зазнає = 087;ацієнт. Цисплатин вводити рек = 86;мендованою дозою 75–100 мг/м2 1 раз кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я. Гемцита = 73;ін Амакса у комбінації = 79; паклітаксеl= 3;ом рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти у такому реж= 080;мі: паклітаксеl= 3; (175 мг/м2) вводити у 1-й день протягом 3-годинної внутрішньоk= 4;енної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м2) внутр = 10;шньовенно протягом 30-хвилинної інфузії у 1-й і на 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати = 79; кожним циклом або протягом як = 86;гось одного цикл = 91; залежно від ступеня токсичностo= 0;, якої зазнає = 087;ацієнт. Перед початком застосуванl= 5;я комбінації = 75;емцитабіну та паклітаксеl= 3;у у пацієнтів = 084;ає бути абсолютна кількість г = 88;анулоцитів, щонайменше 1500= (х106/л).

Рак яєчників<= /u>

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я. Гемцита = 73;ін Амакса у комбінації = 79; карбоплатиl= 5;ом рекомендовk= 2;но вводити так = 80;м чином: гемцитабін 1000 мг/м2 внутрo= 0;шньовенно протягом 30-хвилинної інфузії у 1-й та на 8-й дні кожного 21-денного циклу. У 1-й день після гемцитабінm= 1; вводиться карбоплатиl= 5; у дозі, що забезпечує AUC = 4,0 мг/мл×хв. Доз&#= 1091; препарату можна зменшувати = 79; кожним циклом або протягом як = 86;гось одного цикл = 91; залежно від ступеня ток = 89;ичності, якої зазнає = 087;ацієнт.

Рак жовчних проток

Монотерапі&= #1103;. Дорослі. Рекомендовk= 2;на доза препарату Г = 77;мцитабін Амакса – 1000 мг/ = 84;2 поверхні тіла, яку слід вводит = 80; внутрішньоk= 4;енно впродовж 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тиж&#= 1085;і поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижнk= 7;вий цикл повторюватl= 0;. Зменшення дози з кожни= 084; циклом або впродовж якогось одн = 86;го циклу можливе залежно від величини токсичностo= 0;, якої зазнає пацієнт.

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я. Дорослі. Гемцитабін Амакса у комбінації = 79; цисплатино&= #1084;: рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії, дал= 110; вводити Гемцитабін Амакса у доз= 110; 1250 мг/м2. Гемцитабін Амакса вводити в 1-й та на 8-й день к= ;ожного 21-денного циклу внутр = 10;шньовенно протягом 30-хв&= #1080;линної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повтор = 02;вати. Зменшення дози з кожни= 084; циклом або впродовж якогось одн = 86;го циклу можли = 74;е залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичностo= 0; та корекція = 076;ози залежно від токсичностo= 0;

Модифікаці&= #1103; дози, пов’язана з = 085;егематолог&= #1110;чною токсичністn= 2;

Для виявлення негематолоk= 5;ічної токсичностo= 0; необхідно здійснюватl= 0; періодичне об’єктивне обстеження та перевірк = 91; функцій нир = 86;к і печінки. Дозу препарату можна зменш = 91;вати з кожним циклом або протягом якогось одн = 86;го циклу залежно від ступеня токсичностo= 0;, якої зазнає паці = 08;нт. Загалом, при виявленні негематолоk= 5;ічної токсичностo= 0; тяжкого ступеня (сту= 087;інь ІІІ або ІV), крім нудоти/блюв = 72;ння, терапію гемцитабінl= 6;м слід припин = 80;ти або зменшит = 80; (рішення приймає лікар). Застосуванl= 5;я слід припинити, доки не зникнуть ознаки токсичностo= 0;. Щодо коригуваннn= 3; доз цисплатину, карбоплатиl= 5;у та паклітаксеl= 3;у в комбінованo= 0;й терапії, дивіться ін = 89;трукцію для медичного застосуванl= 5;я відповідноk= 5;о лікарськогl= 6; засобу.

Модифікаці&= #1103; дози залежн = 86; від гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;

Н= 072; початку циклу лікування =

У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь Гемцитабін = 40;макса, перед кожно = 02; дозою слід п= 077;ревіряти кількість тромбоцитіk= 4; і гранулоцитo= 0;в. Абсолютна кількість гранулоцитo= 0;в перед початком циклу повинна ста = 85;овити не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитіk= 4; – 100000 (х106/л).

П= 088;отягом циклу лікування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>

Та= 073;лиця 1

Моди&= #1092;ікація дози гемцитабінm= 1; протягом циклу

М&= #1086;дифікація дози препар&#= 1072;ту Гемцитабін Амакса прот&#= 1103;гом циклу лікування за показанням= 080;: рак сечового міхура, НДКРЛ, рак підшлунков= 086;ї залози – при монотерапі= 111; або у комбін&= #1072;ції з цисплатино= 084;

Абсолютна кількість гранулоцит= 110;в (x106/л)

Кількість тромбоциті= 074;

(x106/л)

Відсоток від стандартно= 111; дози гемцитабін= 091; (%)

> 1000

та

> 100000

100

500–1000

чи

50000–100000

75

< 500

чи

< 50000

відкласти застосуван= 085;я*

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитo= 0;в не досягне з= 085;ачення не менше 500 (x106/= 083;), а тромбоцитіk= 4; – 50000 (x106/л).

 

Та= 073;лиця 2

М&= #1086;дифікація дози гемцитабін= 091; протягом циклу лікування за показанням &#= 1088;ак молочної залози при комбінован= 086;му застосуван= 085;і з паклітакс&#= 1077;лом

Абсолютна кількість гранулоцит= 110;в (x106/л)

Кількість тромбоциті= 074;

(x106/л)

Відсоток від стандартно= 111; дози гемцитабін= 091; (%)

≥ 1200

та

> 75000

100

1000– < 1200

чи

50000–75000

75

700– < 1000

та

≥ 50000

50

< 700

чи

< 50000

відкласти застосуван= 085;я*

*Введенн= 103; дози не слід відновлюваm= 0;и протягом циклу. Лікув= 072;ння потрібно розпочинатl= 0; у 1-й день наступного циклу, як тільки абсо = 83;ютна кількість гранулоцитo= 0;в досягне зна = 95;ення не менше 1500 (x106/&#= 1083;), а тромбоцитіk= 4; – 100000 (x106/л).

 

Та= 073;лиця 3

М&= #1086;дифікація дози гемцитабін= 091; протягом циклу лікування за показанням рак яєчникі&#= 1074; при комбінован= 086;му застосуван= 085;і з карбоплат&#= 1080;ном

Абсолютна кількість гранулоцит= 110;в (x106/л)

Кількість тромбоциті= 074;

(x106/л)

Відсоток від стандартно= 111; дози гемцитабін= 091; (%)

> 1500

та

≥ 100000

100

1000–1500

чи

75000–100000

50

< 1000

чи

< 75000

відкласти застосуван= 085;я*

*В= ведення дози не відн= 086;влюють протягом циклу. Лікування р = 86;зпочинають у 1-й день наступного циклу, як тільки абсо = 83;ютна кількість гранулоцитo= 0;в досягне зна = 95;ення не менше 1500 (x106/&#= 1083;), а тромбоцитіk= 4; – 100000 (x106/л).

Модифікаці&= #1111; дози залежн = 86; від гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; у наступних циклах для всіх показань

Дозу гемцитабінm= 1; необхідно знизити до 75 % k= 4;ід повної дози, що вводитьс = 03; на початку циклу, у разі таких проявів гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;:

·      =   Аб= 089;олютна кількість гранулоцитo= 0;в < 500 x 106/л протяг= ;ом понад 5 діб.

·      =   Аб= 089;олютна кількість гранулоцитo= 0;в < 100 x 106/л протягом понад 3 діб.

·      =   Фе= 073;рильна нейтропеніn= 3;.

·      =   Кі= 083;ькість тромбоцитіk= 4; < 25000 x 106/л.

·      =   Ві= 076;кладення циклу більш = 77; ніж на 1 тиждень у зв= 217;язку із проявами токсичностo= 0;.

Метод застосуванl= 5;я

Преп&= #1072;рат Гемцитабін = 40;макса добре переноситьl= 9;я протягом інфузії, том= 091; його можна застосовувk= 2;ти при амбулаторнl= 6;му лікуванні. У &#= 1088;азі екстравазаm= 4;ії слід негайн = 86; припинити і = 85;фузію та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролюваm= 0;и стан пацієн = 90;а після застосуванl= 5;я препарату. І= 085;струкції щодо відновленнn= 3; розчину див. &#= 1091; розділі «Ос = 86;бливі заходи безпеки».=

Ос= 086;бливі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти з печінковою = 10; нирковою недостатніl= 9;тю. Гемцита = 73;ін Амакса слід = 079; обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; печінковою або нирково = 02; недостатніl= 9;тю, оскільки у п= 088;оцесі клінічних д = 86;сліджень одержано недостатньl= 6; даних, щоб рекомендувk= 2;ти точні дози для таких пацієнтів (д= 080;в. розділи «Фармакокіl= 5;етика» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пацієнти літнього віку (в= 110;ком від 65 років). Гемцитабін = Амакса добре переноситьl= 9;я пацієнтами = 74;іком від 65 років. Немає ніяки = 93; підстав вважати, що для осіб літнього віку необхідне коригуваннn= 3; дози, окрім рекомендовk= 2;ного для всіх пацієнтів (д= 080;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

І= 085;струкція з приготуванl= 5;я розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно)

Єдин&= #1080;м схваленим розчинникоl= 4; для розведе = 85;ня стерильногl= 6; порошку гемцитабінm= 1; є розчин хлориду натрію 9 мг/мл = (0,9 %) для ін’єкції (бе= 079; консервантo= 0;в). З огляду на розчинністn= 0;, максимальнk= 2; концентрацo= 0;я для гемцитабінm= 1; після приготуванl= 5;я становить 40 мг/мл. Розвед&#= 1077;ння у концентрацo= 0;ях понад 40 мг/мл може призвести д = 86; неповного розчинення, чого слід уникати.

Приг&= #1086;тування розчину та подальше його розведення = 87;отрібно здійснюватl= 0; в асептични = 93; умовах.

Д = 83;я приготуванl= 5;я розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлор = 80;ду для ін’єкці = 81; у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабінm= 1;, або не мeнше 25 мл 0,9 % р= 086;зчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабінm= 1;. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитаб = 10;ну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабінm= 1;). Це забезпечує концентрацo= 0;ю гемцитабінm= 1; 38 м = 75;/мл, що також враховує об’єм заміщення л = 10;офілізован&#= 1086;го порошку. Збовтати, що= 073; розчинити. Можливе подальше розведення приготованl= 6;го розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єк= цій без консервантo= 0;в. Відпові = 76;ну кількість лікарськогl= 6; засобу можна вводити одразу післ = 03; пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Отриманий р = 86;зчин може бути прозорим, безбарвним або злегка жовтуватим.

Засо&= #1073;и для парентералn= 0;ного введення не = 86;бхідно оглядати перед введенням візуально н = 72; наявність сторонніх часток і зміну забар = 74;лення. У разі наявності сторонніх ч = 72;сток розчин не можна застосовувk= 2;ти. Будь-які невикористk= 2;ні частини лікарськогl= 6; засобу або відходи слі = 76; знищити відповідно до чинного законодавсm= 0;ва. Перед введе = 85;ням розчин слід оглядати візуально н = 72; наявність сторонніх часток і забарвленнn= 3;.

 

Діти.

Гемц&= #1080;табін Амакса не рекомендуюm= 0;ь застосовувk= 2;ти дітям (віком до 18 років) з огляду на недостатніl= 9;ть даних з безпеки та ефективносm= 0;і.

 =

Пере&= #1076;озування.

Відо&= #1084;ого антидоту у разі передозуваl= 5;ня гемцитабінm= 1; не існує. Клінічно допустима токсичністn= 0; спостерігаl= 3;ася при призначеннo= 0; дози до 5700 мг/м2 шляхом 30-хвил&= #1080;нної внутрішньоk= 4;енної інфузії кож = 85;і 2 тижні. У разі підозри на передозуваl= 5;ня необхідний контроль стану пацієнта з відповідниl= 4;и аналізами к = 88;ові, за необхідносm= 0;і призначаютn= 0; симптомати&#= 1095;ну терапію.

 

Побі&= #1095;ні реакції.

До найпоширенo= 0;ших побічних ре = 72;кцій при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Гемцитабін Ам= 072;кса налеk= 8;ать: нудота, що супроводжуn= 8;ться або не супроводжуn= 8;ться блюванням; підвищені рівні трансамінаk= 9; (АЛТ та АCT) і лужної фосфатази печінки, про що повідомл = 03;лось у майже 60 % пацієнтів; п= 088;о протеїнуріn= 2; і гематурію повідомлялl= 6;сь приблизно у 50 % пацієнтів; задишка, про яку повідомлялl= 6;ся у 10–40 % пацієнтів (особливо часто розвиваласn= 0; у пацієнтів = 110;з раком легень); алергічні шкірні висипання зафіксованl= 6; майже у 25 % пацієнтів, при цьому 10 % пацієнтів скаржились на свербіж. Ч&#= 1072;стота виникнення = 10; ступінь тяжкості по = 73;ічних реакцій залежать ві = 76; дози, швидкості інфузії та і= 085;тервалів між дозами. Побічними р = 77;акціями, що потребую = 90;ь обмеження дози, є зниження числа тромбоцитіk= 4;, лейкоцитів = 90;а гранулоцитo= 0;в (див. розділ «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У таблиці 4 подано побічні реакції та частоту їх появи, отримані у п= 088;оцесі клінічних д = 86;сліджень. У кожній групі побічні реакції надані в пор= 103;дку зменшення серйозностo= 0; з частотою: д&#= 1091;же часто (≥ 1/10); час&#= 1090;о (від ≥ 1/100 до < 1/10); н = 77;часто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 = до < 1/1000); дуже рідк= ;о (< 1/10000); частота невідома (не піддаються оцінці на основі наявних дан = 80;х).

 

Таблиц= 103; 4

Органи та системи

Ч&#= 1072;стота

З боку систем&#= 1080; крові та лімфатично= 111; системи

Ду&= #1078;е часто: лейкопе&= #1085;ія (нейтропені&#= 1103; ІІІ ступеня – 19,3 %, IV ступеня R= 11; 6 %). Пригнічен = 85;я кісткового мозку зазви&#= 1095;ай має ступінь &= #1074;ід незначного до помірного та найбільше в&#= 1087;ливає на кількість г&#= 1088;анулоцитів (див. розділи= «Особливос = 90;і застосуван= 085;я» та «Спосіб застосуван= 085;я та дози»), тро= ;мбоцитопен = 10;я, анемія.

Ча&= #1089;то: фе= брильна нейтропені= 103;.

Ду&= #1078;е рідко: тромбоц&= #1080;тоз, тромботичн= 072; мікроангіо= 087;атія.

З боку імунної системи

Ду&= #1078;е рідко: анафіла&= #1082;тоїдна реакція.

З боку метаболізм= 091; та харчування

Ча&= #1089;то: ан= орексія.

З боку нервової си&#= 1089;теми

Ча&= #1089;то: г= оловний &= #1073;іль, безсоння, со&= #1085;ливість.

Нечасто:<= /span> порушен&= #1085;я мозкового кровообігу (&= #1110;нсульт).=

Дуже рідко: с<= /span>ин&= #1076;ром оборотної задньої енцефалопа= 090;ії (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

З боку серцев&#= 1086;-судинної системи

Нечасто:<= /span> аритмія,= найчастіше суправентр= 080;кулярна за походження= 084;, серцева недостатні= 089;ть.

Рідко: інфаркт міокарда, кл&= #1110;нічні прояви периферичн= 086;го васкуліту т&#= 1072; гангрени, ар&= #1090;еріальна гіпотензія.

Дуже рідко: синдром кап&#= 1110;лярного просочуван= 085;я (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

З боку респір&#= 1072;торної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

Ду&= #1078;е часто: задишка = (найчастіше легка та проходить без лікування).

Ча&= #1089;то: кашель, рин = 10;т.

Не&= #1095;асто: ін= терстиціалn= 0;ний пневмоніт, б&= #1088;онхоспазм (найчастіше &= #1083;егкий та транзиторн= 080;й, але може вин&= #1080;кнути необхідніс= 090;ь парентерал= 100;ного лікування).

Рідко: набряк легень, респ&= #1110;раторний дистрес-син&#= 1076;ром у дорослих (д= ив. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

З &= #1073;оку травної системи

Ду&= #1078;е часто: нудота, б= ;лювання.

Ча&= #1089;то: ді= арея, стоматит та поява виразок у ротовій пор&#= 1086;жнині, запор.

Ду&= #1078;е рідко: ішемічн&= #1080;й коліт.

З боку гепато&#= 1073;іліарної системи

Ду&= #1078;е часто: пі&#= 1076;вищення рівня печін&#= 1082;ових ферментів, таких як аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;за (АСТ), аланіна= ;мінотрансф = 77;раза (АЛТ) та лужна фосфатаза.

Ча&= #1089;то: п= ідвищен&#= 1085;я рівня білір&#= 1091;біну.

Не&= #1095;асто: се= рйозна гепатотокс= 080;чність, що призводить до печінкової недостатно= 089;ті та летального наслідку.

Рі&= #1076;ко: п= ідвищен&#= 1085;я рівня гамма-&= #1075;лутамілтра= ;нсферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірної тканини

Ду&= #1078;е часто: ал&= #1077;ргічні висипання на шкірі, які часто супроводжу= 102;ться свербежем; о&= #1073;лисіння.<= /span>

Ча&= #1089;то: св&#= 1077;рбіж, підвищена п&#= 1110;тливість.

Рі&= #1076;ко: тя= жкі шкірні реакції, зок&= #1088;ема десквамаці= 103; та бульозні висипання на шкірі, вир= азки, пухирцеві формування, злущування.

Ду&= #1078;е рідко: т<= /span>оксични&#= 1081; епідермаль= 085;ий синдром, син&= #1076;ром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона.

Ч&#= 1072;стота невідома: псевдоцелю= 083;іт.

З &= #1073;оку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату

Ча&= #1089;то: бі&#= 1083;ь у спині, міалгія.

З боку виділь&#= 1085;ої та сечостатев= 086;ї системи

Ду&= #1078;е часто: гематур&= #1110;я, помірна про&#= 1090;еїнурія.

Не&= #1095;асто: ни= ркова недостатні= 089;ть, гемолітико-&#= 1091;ремічний синдром (див.= розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

З&#= 1072;гальні розлади

Ду&= #1078;е часто: грипоподіб= 085;і симптоми (найчастіше спостеріга= 102;ться пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та а&= #1085;орексія; також повідомлял= 086;ся про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділе= 085;ня та розлади сну), набряк/пери&#= 1092;еричний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування).

Ча&= #1089;то: пр= опасниця, астенія, озноб.

Рі&= #1076;ко: шк= ірні реакції у місці введення (переважно п&= #1086;мірного ступеня тяжкості).

Т&#= 1088;авми, отруєння і ускладненн= 103; процедур

Рі&= #1076;ко: ра= діотоксичнo= 0;сть (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»), «радіац= ійна пам’ять».

І&#= 1085;фекції та інвазїі

Ча&= #1089;то: інфекц= ії.

Ча&= #1089;тота невідома: сепсис.

 

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я при лікуван = 85;і раку молочної залози. Ча= 089;тота появи побічних реакцій гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; ІІІ та ІV ступеня, зокрема нейтропеніo= 1;, підвищуєтьl= 9;я при комбіно = 74;аному застосуванl= 5;і гемцитабінm= 1; з паклітакс = 77;лом. Підвищення частоти виникнення даних побіч = 85;их реакцій не асоційованk= 7; з підвищено = 02; частотою виникнення інфекцій аб = 86; геморагічнl= 0;х явищ. Втома т&#= 1072; фебрильна нейтропеніn= 3; частіше відзначаютn= 0;ся при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і гемцитабінm= 1; з паклітаксеl= 3;ом. Слабкість, я= 082;а не пов’язан = 72; з анемією, за&#= 1079;вичай проходить після першого циклу терап = 10;ї.

Таблиця 5

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я при лікуванні р = 72;ку молочної залози. Побічні реакції ІІІ = 090;а ІV ступеня при монотерапіo= 1; паклітаксеl= 3;ом порівняно з комбінованl= 0;м застосуванl= 5;ям гемцитабінm= 1; з паклітаксеl= 3;ом

Побічні реакції

Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів (%) =

Монотер&#= 1072;пія паклітаксе= 083;ом

(N=3D259)

Комбіно&#= 1074;ане застосуван= 085;я гемцитабін= 091; з паклітакс&#= 1077;лом (N=3D262)

Ступінь ІІІ

Ступінь ІV

Ступінь ІІІ

Ступінь ІV

Гематол&#= 1086;гічні

 

 

 

 

        = ;  Анемія=

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

        = ;  Тромбоци = 90;опенія

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

        = ;  Нейтропе = 85;ія

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Негемат&#= 1086;логічні

 

 

 

 

        = ;    Фебриль= ;на нейтропені= 103;

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

        = ;    Втома

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

        = ;    Діарея<= /o:p>

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

        = ;    Моторна нейропатія

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

        = ;     Сенсор= на нейропатія

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*Нейтроп= 077;нія ІV ступеня, що триває більше 7 днів, = спостерігаl= 3;ася в 12,6 % пацієнті = 74; у групі комбінованl= 6;го лікування т = 72; в 5,0 % пацієнтіk= 4; у групі застосуванl= 5;я тільки паклітаксеl= 3;у.

Таблиця 6

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я при раку сечового міхура. Побічні реакції III та І= ;V ступеня при застосуванl= 5;і МВАЦ (метотрекса = 90;, вінбластин, доксорубіцl= 0;н, цисплатин) порівняно з комбінованl= 0;м застосуванl= 5;ям гемцитабінm= 1; з цисплатин = 86;м

Побічні реакції

Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів (%)<= /o:p>

Комбіна&#= 1094;ія МВАЦ (метотрекса&#= 1090;, вінбластин, доксорубіц= 080;н, цисплатин)

(N=3D196)

Комбіно&#= 1074;ане застосуван= 085;я гемцитабін= 091; з цисплатин&#= 1086;м

 (N=3D= 200)

Ступінь I= II

Ступінь ІV

Ступінь I= II

Ступінь ІV

Гематол&#= 1086;гічні

 

 

 

 

        = ;  Анемія=

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

        = ;  Тромбоци = 90;опенія

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Негемат&#= 1086;логічні

 

 

 

 

        = ;  Нудота та блювання

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

        = ;  Діарея=

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

        = ;  Інфекція

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

        = ;  Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

 

Таблиця 7

Комбінован&= #1077; застосуванl= 5;я при раку яєчників. Побічні реакції III та І= ;V ступенів пр = 80; монотерапіo= 1; карбоплатиl= 5;ом порівняно з комбінованl= 0;м застосуванl= 5;ям гемцитабінm= 1; з карбоплат = 80;ном

 

 

 

Побічні реакції

Кількіс&#= 1090;ь пацієнтів (%)<= /o:p>

К&#= 1072;рбоплатин

(N=3D174)

К&#= 1086;мбіноване застосуван= 085;я гемцитабін= 091; з карбоплат&#= 1080;ном (N=3D175)

Ступінь I= II

Ступінь &= #1030;V

Ступінь I= II

Ступінь &= #1030;V

Гематол&#= 1086;гічні

 

 

 

 

        = ;  Анемія=

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

        = ;  Нейтропе = 85;ія

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

        = ;  Тромбоци = 90;опенія

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

        = ;  Лейкопен = 10;я

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Негемат&#= 1086;логічні

 

 

 

 

        = ;  Геморагі = 03;

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

        = ;  Фебрильн = 72; нейтропені= 103;

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

        = ;  Інфекція без нейтропені= 111;

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спост = 77;рігалося частіше при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям одного карбоплатиl= 5;у.

Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливим. Це дозволяє постійно контролюваm= 0;и співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к лікарськогl= 6; засобу.

 <= /b>

Т = 77;рмін придатностo= 0;.

З = 72;печатаний флакон – 3 роки.

Відновлени&= #1081; розчин. Хімічна і фізична стабільнісm= 0;ь після розве = 76;ення була продемонстl= 8;ована протягом 24 годин при температурo= 0; не вище 25 °C. З мікробіолоk= 5;ічної точки зору препарат сл = 10;д використатl= 0; негайно. Якщ= 086; розчин не введено одразу, відповідалn= 0;ність за тривалість = 90;а умови зберігання готового до застосуванl= 5;я розчину нес = 77; користувач. = 047;берігати не більше 24 годин при температурo= 0; не вище 25 °С за умови, якщо відновленнn= 3; (подальше розведення, якщо проводилосn= 0;) відбувалисn= 0; у контрольовk= 2;них і валідованиm= 3; асептичних умовах. Розч= 080;н відновленоk= 5;о гемцитабінm= 1; не можна охолоджуваm= 0;и, оскільки це може призвести д = 86; кристалізаm= 4;ії.

 

Умови зберігання.=

Зберігk= 2;ти у недоступноl= 4;у для дітей місці. Збері= 075;ати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від світла при температурo= 0; не вище 25 °С. Не= охолоджува = 90;и відновлениl= 1; розчин.

 

Н = 77;сумісність.

Є = 76;иним випробуванl= 0;м розчинникоl= 4; для розчине = 85;ня стерильногl= 6; порошку Гемцитабін = 40;макса є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій бе = 79; консервантo= 0;в.

 <= /p>

Упак&= #1086;вка.=

Скляні флакони з порошком дл = 03; розчину для інфузій по 200 мг або 1000 мг у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 <= /p>

Кате&= #1075;орія відпуску.=

За рецептом.=

 

Виробник.

АкВіда ГмбХ/AqVida GmbH.

 

 

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Кайзер-В= 110;льгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Німеччина/Kaiser-Wilh= elm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

 

Заявник.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.

 

Місцезнахо&= #1076;ження заявника.=

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Stre= et, London SW1P 4FE, United Kingdom.

------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020 Content-Location: file:///C:/6A096321/UA150590102_177A.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020 Content-Location: file:///C:/6A096321/UA150590102_177A.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020 Content-Location: file:///C:/6A096321/UA150590102_177A.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020 Content-Location: file:///C:/6A096321/UA150590102_177A.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020 Content-Location: file:///C:/6A096321/UA150590102_177A.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1<= /p>

------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020 Content-Location: file:///C:/6A096321/UA150590102_177A.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D6DEAB.6F964020--