ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІНБУТОЛ®

(INBUTOL)

Склад:

діюча речовина: етамбутолу гідрохлорид;

1 мл розчину містить
100 мг етамбутолу гідрохлориду;

допоміжні
речовини:
натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий
безбарвний або світло-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група. Протитуберкульозні
засоби. Код АТX J04A K02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Етамбутол
застосовують для лікування туберкульозу, спричиненого мікобактеріями
туберкульозного комплексу з Mycobacterium
tuberculosis, як найпоширенішого збудника туберкульозу на додаток до тих,
що виникають рідше, а саме: Mycobacterium
bovis, Mycobacterium microti та Mycobacterium africani.

Антибактеріальна
ефективність етамбутолу проявляється бактеріостатичною або бактерицидною дією
залежно від концентрації препарату. При концентраціях етамбутолу 6-8 мкг/мл та більше він проявляє бактерицидну дію, при
більш низьких концентраціях - бактеріостатичну ефективність.

Етамбутол діє на
проліферацію позаклітинних мікобактерій та на макрофаги з проліферуючими
внутрішньоклітинними мікобактеріями. Внутрішньоклітинні концентрації у 7 разів
вищі, ніж позаклітинні.

Механізм дії
етамбутолу недостатньо вивчений, однак, швидше за все, він пов’язаний з
інгібуванням арабіносилтрансферази EmbB, яка порушує структуру бактеріальної
клітинної стінки. Незважаючи на швидку дифузію етамбутолу у бактеріальну клітину,
значне пригнічення росту відбувається лише через 24 години.

Дія ізоніазиду
та рифампіцину синергічно доповнюється етамбутолом.

Механізм
резистентності

У M. tuberculosis резистентність до
етамбутолу пов’язана з мутаціями в опероні embCAB, зокрема в гені embB,
який кодує арабіносилтрансферазу.

Поширеність
набутої резистентності

Поширеність набутої
резистентності до збудників туберкульозу Mycobacterium tuberculosis, що
найчастіше виникає та реєструється з комплексу Mycobacterium tuberculosis, відносно етамбутолу варіюється залежно
від регіону та часу.

За даними
звітності, збудники туберкульозу, як правило, чутливі до етамбутолу. Однак слід
завжди звертатися до спеціалістів за порадами з питань лікування.

Навіть при
несумісності інших антимікобактеріальних хіміотерапевтичних засобів з боку
пацієнтів або осіб, які потребують повторного лікування, що зазвичай вказує на
проблему резистентності, спричинену різними факторами, бажано застосовувати
етамбутол із заданою чутливістю.

Етамбутол не
впливає на інші бактерії, віруси чи грибки.

Фармакокінетика.

Концентрації
активних компонентів у сироватці крові після внутрішньовенного введення
залежать від рівня дозування та часу введення. Таким чином, у середньому
концентрація препарату становила близько 4,2 мкг/мл при застосуванні 20 мг/кг
маси тіла через

2 години після внутрішньовенного введення. Концентрація лікарського засобу в
сироватці крові (близько 5 мкг/л при застосуванні 25 мг/кг маси тіла) була
досягнута приблизно через 2 години після перорального прийому.

Розподіл

Етамбутол
швидко виводиться із плазми крові. Етамбутол зв’язується з білками сироватки
крові залежно від концентрації і проникає у багато різних тканин та клітин. Він
добре розподіляється у легеневій тканині і накопичується у клітинах, наприклад
в еритроцитах і макрофагах. В еритроцитах етамбутол залишається зв’язаним
протягом більш тривалого періоду часу, що в 2-4 рази перевищує значення відповідної концентрації у
плазмі крові. Вважається, що еритроцити представляють собою резервуар, з якого
етамбутол вивільняється повільно. Концентрація етамбутолу в макрофагах
збільшується в 7 разів порівняно з позаклітинним простором.

Етамбутол проникає
через гематоенцефалічний бар’єр у достатній кількості лише у пацієнтів із
запальними менінгітами. Етамбутол потрапляє до кровообігу плода. У крові плода концентрація етамбутолу становить приблизно 32 % від
концентрації препарату у крові матері.

Зв’язування
етамбутолу з білками залежить від його концентрації, наприклад при концентрації
етамбутолу 0,6 мкг/л зв’язування з білками плазми крові становить 39 %, а при
концентрації 4,8 мкг/л - лише 8,3 %.

Метаболізм та
виведення

Період
напіввиведення з організму у здорових пацієнтів, що не мають проблем з нирками,
становить (2)-4-(6) годин. Етамбутол практично не змінюється протягом перших кількох годин
після перорального введення і лише 15 % виділяються з сечею у вигляді неактивних
метаболітів.

Після внутрішньовенного введення в середньому (50)-70-80 %
дози міститься в сечі протягом 24-х годин, приблизно 0,8 % дози виявляється у
фекаліях протягом 48 годин. Етамбутол переважно має клубочкову фільтрацію, а також
секретується у меншому об’ємі тубулярно. Якщо значення кліренсу креатиніну падають
нижче 100 мл/хв, слід очікувати накопичення етамбутолу, за умови, що дозування
залишиться незмінним.

Оскільки
збереження функції нирок має важливе значення для екскреції, то її порушення
підвищує ризик накопичення препарату, що потребує корекції дози (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Етамбутол виводиться
при гемодіалізі, меншою мірою - при перитонеальному діалізі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інбутол®, концентрат для приготування розчину для інфузії
призначається для лікування туберкульозу.

Інбутол®
застосовують для лікування дорослих, підлітків та дітей.

−
Лікування всіх форм і стадій легеневого
та позалегеневого туберкульозу з чутливістю до етамбутолу і тільки у комбінації
з іншими протитуберкульозними хіміотерапевтичними засобами.

−
Емпірична терапія на початковій фазі
стандартного лікування туберкульозу при нечіткому характері резистентності або
у випадках повторного лікування.

−
Для застосування у модифікованих
терапевтичних схемах лікування туберкульозу з доведеною резистентністю до
одного або декількох компонентів стандартного комбінованого лікування.

Після завершення рекомендованого лікарем терміну
лікування інфузійною формою етамбутолу пацієнту слід продовжити лікування
пероральними формами препарату.

При застосуванні
препарату Інбутол® необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо
застосування антимікробних препаратів.

Протипоказання.

-
Підвищена чутливість до діючої речовини
або до будь-якого компонента допоміжних речовин;

-
неврит зорового
нерва, катаракта, діабетична ретинопатія, запальні захворювання очей;

-
інші наявні серйозні захворювання очей
(наприклад, виражена діабетична ретинопатія);

-
ураження очей, що заважають контролю
гостроти зору;

-
пацієнти, у яких надійний контроль
гостроти зору неможливий або більше не є можливим з інших причин;

-
подагра, тяжка
ниркова недостатність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні препарату з іншими лікарськими засобами
можливе:

з
протитуберкульозними лікарськими засобами – посилення ефектів
протитуберкульозних лікарських засобів. Для лікування туберкульозу у
комплексній терапії з етамбутолом можна застосувати ізоніазид,
парааміносаліцилову кислоту (ПАСК), стрептоміцин, циклосерин, піразинамід;

з
ципрофлоксацином, аміноглікозидами, аспарагіназою, карбамазепіном, препаратами
літію, іміпенемом, метотрексатом, хініном – при комбінованому застосуванні з
етамбутолом посилюються ефекти та підвищується нейротоксичність вищевказаних
лікарських засобів;

з
дигітоксином – зниження
ефективності останнього;

з
дисульфірамом –
підвищення концентрації етамбутолу та посилення його токсичності;

з
піразинамідом –
синергічний вплив на виведення сечової кислоти;

з
ізоніазидом при одночасному застосуванні циклоспорину А – посилення
розпаду циклоспорину А з ризиком відторгнення трансплантата;

з
етіонамідом – не
рекомендується одночасне застосування етамбутолу з етіонамідом внаслідок
фармакологічного антагонізму (препарати краще призначати через день).

Етамбутол змінює метаболізм деяких мікроелементів, головним чином цинку.

Етиловий спирт посилює негативний вплив етамбутолу на органи зору, тому під
час лікування слід відмовитися від вживання алкоголю.

Хронічні
алкоголіки, які отримують дисульфірам, мають підвищений ризик порушення функції
зору при використанні етамбутолу.

Вплив на дані
лабораторних досліджень

Етамбутол взаємодіє
в сироватці крові з фентоламіном і може спричиняти помилкові позитивні
результати тестування при діагностиці феохромоцитоми.

Особливості застосування.

Основною побічною дією
етамбутолу є пошкодження зорового нерва. Односторонній або двосторонній
аксіальний ретробульбарний неврит зорового нерва проявляється порушенням
кольоросприйняття (переважно зеленого та червоного кольорів), зниженням гостроти зору або центральною
скотомою, періаксіальним невритом з обмеженням полів зору. Тому слід проводити офтальмологічні огляди
(контроль гостроти зору) перед початком лікування та кожні 4 тижні протягом усієї
терапії. Для пацієнтів з порушенням функції нирок офтальмологічний контроль
необхідно проводити частіше.

Пацієнти
повинні бути поінформовані про можливість порушення зору, слід звертати увагу
на здатність до читання (читання газет тощо) та негайно повідомляти лікаря про
будь-які відхилення. У таких випадках лікування етамбутолом слід негайно
припинити, щоб уникнути незворотних пошкоджень.

−
Препарат не призначати дітям віком до 5 років через недостовірність
результатів перевірки стану зору.

−
При нирковій недостатності рекомендується
корегувати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

−
У пацієнтів з нирковою недостатністю
слід регулярно контролювати концентрацію етамбутолу у плазмі крові.

−
Рекомендується з обережністю
застосовувати пацієнтам з гіперурикемією та/або подагрою.

−
Для того щоб уникнути високих концентрацій
етамбутолу в сироватці крові, Інбутол® концентрат для приготування
розчину для інфузії слід розводити у розчиннику та вводити внутрішньовенно із заданою
швидкістю протягом не менше 2 годин.

−
Внутрішньовенну форму лікарського засобу
слід з обережністю застосовувати дітям віком від 6 до 12 років, оскільки недостатньо
результатів клінічних досліджень у цій віковій групі. Тому Інбутол®
може використовуватися лише для підтримання життєво важливих показників та під
контролем концентрації активної речовини в сироватці крові.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність

Етамбутол
проникає через плаценту. Обмежена кількість даних не дозволяє зробити висновок,
про побічний вплив етамбутолу у терапевтичних дозах на вагітність або здоров’я
плода та новонароджених. Експериментальні дослідження на тваринах показали
репродуктивну токсичність етамбутолу у високих дозах. Застосування етамбутолу
протипоказане у період вагітності.

Період годування
груддю

Етамбутол проникає
у грудне молоко. Концентрації препарату у грудному молоці відповідають концентраціям
в сиворотці крові матері. Застосування етамбутолу протипоказане у період
годування груддю.

Фертильність

Етамбул
спричиняє проблеми з фертильністю у самців щурів. Немає даних про вплив Інбутолу®
на здатність до запліднення у
людей.

Здатність впливати на швидкість реакції
при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У
період лікування етамбутол може впливати на швидкість реакції, тому не допускається
керування автотранспортом або іншими механізмами. При наявності порушення зору,
спричиненого етамбутолом, водіння та експлуатація машин може становити
небезпеку для пацієнта та оточуючих.

Спосіб застосування та дози.

Етамбутол
належить до стандартних терапевтичних методів лікування туберкульозу (завжди у
рамках комбінованої терапії).

Вибір схеми
лікування туберкульозу та комбінованих препаратів базується на локальних даних
резистентності, на результатах тесту резистентності для кожного окремого
пацієнта та готовності пацієнта до співпраці та його відповідальності.

Стандартне лікування туберкульозу

Етамбутол
застосовують у рамках стандартного
лікування туберкульозу для щоденної терапії на початковій стадії
разом з ізоніазидом,
рифампіцином та піразинамідом протягом 2 місяців.

Дозування

Для лікування
туберкульозу етамбутолом використовують наступні дози, виходячи з маси тіла для
одноразового щоденного застосування:

Дорослі та
підлітки:

15 (15-20) мг/кг маси тіла;

максимальна
добова доза: 1600 мг.

Діти віком до
12 років:

(де контроль
гостроти зору може успішно застосовуватись)

20 (15-25) мг/кг маси тіла.

Будь-який
туберкульоз у дитячому віці слід лікувати в тісній співпраці з досвідченими
центрами. Внутрішньовенне введення етамбутолу в цій віковій групі відбувається
лише за життєво важливими показаннями та під контролем концентрації препарату в
сироватці крові.

Інтермітуюча терапія туберкульозу

Рекомендується
щоденне введення препаратів для лікування туберкульозу протягом усього періоду
лікування, оскільки ця схема гарантує максимальну терапевтичну безпеку.

Якщо щоденне введення
препарату неможливо реалізувати з обґрунтованих причин, інтермітуючу терапію слід
проводити лише у фазі безперервності та лише у

ВІЛ-негативних пацієнтів з повною чутливістю до протитуберкульозних препаратів
та в якості контрольованої терапії.

Дорослі:

3 рази на тиждень:
30 мг/кг маси тіла.

Дозування при нирковій недостатності

Дозування у пацієнтів з нирковою недостатністю
залежить від швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ у мл/хв). Підбір дозування
проводиться шляхом зміни інтервалу дозування та, при необхідності,
контролюється визначенням рівня препарату в сироватці крові. Проте, підбір дозування
залежно від визначення рівня препарату в сироватці крові необхідний для
пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок.

Інтервал дозування залежно від ШКФ (мл/хв)

Доза (мг/кг
маси тіла)

30–60

10–29

ШКФ < 10

Примітки

15

24 години

48 годин

48 годин*

Уникати якомога
довше.

Ризик впливу
на зір збільшився → тести

* Провести визначення рівня препарату в сироватці крові: етамбутол:
Cmax = 2-6 мг/л 2 години після прийому (піковий рівень) або <
1,0 мг/л перед наступною дозою (частковий рівень).

Етамбутол
добре виводиться шляхом діалізу. Швидке виведення при гемодіалізі

(t1/2 становить 2 години), помірне виведення при перитонеальному
діалізі (t 1/2 становить

5 годин).

Етамбутол слід вводити у дні проведення діалізу за 4-6 годин
до самого початку діалізу або одразу після проведення.

Дозування при печінковій недостатності

При тяжких порушеннях
функції печінки підвищується концентрація етамбутолу в сироватці крові, тому
необхідний контроль рівня препарату в сироватці крові.

Спосіб
застосування

Щоденне
введення лікарського засобу Інбутол®
здійснюється шляхом внутрішньовенної інфузії. Для цього необхідну
кількість Інбутолу® (що відповідає вказаній добовій дозі) розчинити
у 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або ізотонічного розчину глюкози.
Тривалість інфузії повинна становити не менше 2 годин. Добову дозу вводити
внутрішньовенно краплинно у вигляді разової дози.

Тривалість
застосування

Тривалість
внутрішньовенного застосування Інбутолу® слід розглядати у рамках
можливості переведення пацієнта на прийом пероральної форми препарату для
подальшого продовження курсу лікування.

Тривалість
застосування етамбутолу при туберкульозі загалом залежить від призначеної схеми
лікування.

У разі резистентності до одного з препаратів, що застосовують при стандартній
терапії (наприклад ізоніазиду або рифампіцину) або при наявності
мультирезистентності до різних препаратів (підтвердження резистентності, як
мінімум до ізоніазиду та рифампіцину) етамбутол застосовувати з відповідною
чутливістю під час усієї розширеної та модифікованої схеми лікування.

Інфузійний
розчин необхідно візуально перевірити перед використанням. Використовуйте лише
прозорий розчин без видимих частинок.

Невикористані
залишки лікарського засобу або відходи повинні бути утилізовані відповідно до
місцевих вимог.

Діти.

Препарат не призначати дітям віком до 5 років через недостовірність
результатів перевірки стану зору.

Внутрішньовенну форму лікарського засобу слід з обережністю застосовувати дітям
віком від 6 до 12 років, оскільки недостатньо результатів клінічних досліджень
у цій віковій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Симптоми інтоксикації

Запаморочення, головний біль, поліневрит, неврит зорового нерва (можливе
виникнення сліпоти), погіршення гостроти зору, розвиток неврологічних порушень,
сплутаність свідомості, галюцинації, відсутність апетиту, нудота, блювання, шлунково-кишкові розлади, діарея, гарячка, пригнічення дихання, асистолія.

Лікування

Специфічного антидоту немає, у разі виникнення симптомів інтоксикації препарат
слід відмінити.

Лікування симптоматичне. Внутрішньовенно краплинно
вводити розчин Рінгера, сорбілакт, реосорбілакт, проводити форсований діурез. При виникненні неврологічних або
офтальмологічних побічних реакцій рекомендовано призначення вітамінів В1,
В6 і В12, калікреїну та стероїдів. Здійснювати контроль і
заходи щодо підтримки життєво важливих функцій організму, у разі необхідності
проводити реанімаційні заходи.

Показані перитонеальний
діаліз або гемодіаліз. При загрозливих станах рекомендовано обмінне переливання
крові, оскільки при цьому видаляються також еритроцити, в яких етамбутол
накопичується у значній кількості.

Побічні реакції.

Частота
наступних побічних реакцій значно відрізняється у загальноприйнятій літературі.
Інформативні дослідження з достатньою кількістю пацієнтів недоступні.

Оцінка
побічних реакцій базується на наступній частоті випадків: дуже часто (≥
1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <
1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (≥ 1/10000),
невідомо (частота не може бути визначена з наявних даних).

Дуже часто

(≥ 1/10)

Часто

(≥ 1/100 до

< 1/10)

Нечасто

(від ≥ 1/1000 до < 1/100)

Рідко

(від ≥ 1/10000 до < 1/1000)

Дуже рідко

(< 1/10000)

Невідомо (частота не може бути визначена
з наявних даних)

З боку органів
зору

Дозозалежний неврит зорового нерва з порушенням
кольоро-сприйняття (переважно зеленого та червоного кольорів), однобічне або двобічне зниження гостроти зору, центральна або
периферична скотома, обмеження полів зору*

Ретробульбарне
запалення зорового нерва, незворотні порушення зору (сліпота) у разі несвоєчасного припинення лікування;
крововилив у
сітківку

З боку центральної та периферичної нервової системи

Парестезії (особливо в кінцівках),
головний біль, запаморо-чення, тремор пальців

Судоми, периферичні неврити – відчуття пощипування,
оніміння, парези

Психічні порушення

Сплутаність свідомості, дезорієнта-ція, галюцинації

Депресія

З боку сечовидільної системи

Нефро-токсичні ефекти

Підвищення
рівня креатиніну, інтерстиціальний нефрит

Порушення обміну речовин, метаболізму

Зниження кліренсу сечової кислоти у сироватці
крові і підвищення вмісту сечової кислоти
(особливо у пацієнтів із подагрою)*

Явища
сечокислого діатезу, загострення подагри, гіперурикемія

З боку імунної системи

Алергічні реакції, такі як висип,
свербіж, гарячка та/або лейкопенія

Тяжкі реакції гострої гіпер-чутливості
(анафілакти-чний шок)

Пневмоніт, нейтропенія з еозинофілією,
синдром Стівенса -
Джонсона, синдром
Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), бронхоспазм, васкуліт

Шлунково-кишкові розлади

Метеоризм, здуття живота, дискомфорт і
біль у животі, диспепсія, відсутність апетиту, металевий присмак
у роті, печія, нудота, блювання, діарея, псевдомембра-нозний коліт (при сумісному застосуванні з
рифампіцином та ізоніазидом)

З боку кістково-м’язової системи

Біль у суглобах

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж, висип, лишай

Гіперемія,
дерматит

З боку гепатобіліарної системи

Розлади функції печінки (підви-щений рівень транс-амінази, гепатит)*

Жовтяниця

З боку серцево-судинної системи

Перикардит, міокардит, артеріальна гіпотензія, тахікардія

З боку системи крові та лімфатичної системи

Лейкопенія (як складова алергічних реакцій)

Зміна картини крові, наприклад тромбо-цитопенія

Нейтропенія з еозинофілією (як
складова алергічних реакцій), лімфаденопатія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Пневмоніт (як складова алергічних
реакцій), інфільтрати у легенях з або без еозинофілії, посилення кашлю, утруднення відходження
мокротиння і підвищення його в’язкості

Загальні порушення

Підвищення температури тіла, озноб, загальна
слабкість, набряки, зміни у місці введення

*див.
опис вибраних побічних реакцій

Виникнення порушень з боку
зору залежить від тривалості лікування та попередніх або наявних захворювань
органів зору.

Опис вибраних
побічних реакцій

Неврит
зорового нерва: симптоми, як правило, мають зворотну
силу, якщо були виявлені на ранній стадії, і якщо Інбутол® відмінено
одразу.

Підвищення рівня сечової кислоти: приблизно у 50 % хворих, які проходили лікування, особливо
у пацієнтів із подагрою, у крові було виявлено підвищений вміст сечової
кислоти. Передбачається конкуруючий механізм виведення сечової кислоти у системі
канальців. Такий результат може з’явитися вперше через 24 години після
застосування однієї дози або навіть після 90 днів лікування, і може бути спричинений
супутнім лікуванням ізоніазидом та піридоксином. Також були зафіксовані випадки
артралгії, пов’язані з 4-лінійною комбінованою терапією (рифампіцин, ізоніазид,
піразинамід та етамбутол).

Порушення
функції печінки: можуть
виникнути особливо при високих дозах етамбутолу.

Заходи при
виникненні побічних реакцій

Тяжкі гострі реакції гіперчутливості (наприклад
анафілаксія)

Лікування лікарським
засобом Інбутол® слід негайно припинити та розпочати необхідні заходи
(наприклад введення антигістамінних препаратів, кортикостероїдів,
симпатоміметиків та при необхідності проведення штучної вентиляції легень).

Термін придатності. 2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у
недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Упаковка.

По 10 мл або 20 мл у
флаконах скляних.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

ТОВ «Юрія-Фарм».

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 18030, Черкаська обл., м. Черкаси, вул. Кобзарська,
108. Тел.: (044) 281-01-01.