MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D2FFB2.806C52D0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D2FFB2.806C52D0 Content-Location: file:///C:/680B4AF2/UA49940101_5162.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
для=
медичного
застосування лікарського засобу
ПРОГРАФ®
(PROGRAF®)
Склад:
діюча речовина: =
такролімус;
допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, гідрогеніз=
ована;
етанол безводний.
Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для
внутрішньовенного введення.
Основні
фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.
Фармакотерапевтична група. Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину.
Код АТX L04A D02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. <= o:p>
На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з
цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляц=
ію
препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується=
з
кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібуван=
ня
Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипц=
ії
дискретної групи лімфокінних генів.
Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який
пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають=
за
відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелп=
ерів
проліферацію В-клітин,=
а
також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.
Фармакокінетика.
Розподіл
Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна
описати як двофазовий.
У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцит=
ами.
Співвідношення розподілу у нерозведеній крові/плазмових концентрацій станов=
ить
приблизно 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,=
8 %)
з білками, в основному із сироватковими альбуміном та =
a-1-кислим глікопротеїном.
Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподі=
лу
на основі плазмових концентрацій становить приблизно
Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців
середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями
препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнт=
ів з
трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становить 4,1 л/го=
дину
та 6,7 л/годину відповідно. У дорослих з трансплантатом печінки значення
загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансп=
лантатом
печінки.
Період напіввиведення такролімусу є тривалим. У здорових добровольців
середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить
приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки
період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години
відповідно порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів з трансплантатом ни=
рок.
Метаболізм
При використанні in vitro м=
оделей
виявлено 8 метаболітів, серед яких лише один метаболіт має істотну
імуносупресивну активність.
Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним
цитохромом CYP3A4.
Елімінація
Після введення такролімусу, позначеного 14С ізотопом, більші=
сть
радіоактивно позначеного препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 %
виводиться з сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено у сечі =
та
фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується=
до
елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок =
та
серця.
Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до інших режимів
імуносупресивної терапії.
Протипоказання.=
Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з
допоміжних речовин.
Відома гіперчутливість до олії рицинової, гідрогенізованої
поліоксіетиленом, або структурно зв`язаних компонентів.
Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Метаболічні взаємодії
Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP
Інгібітори метаболізму
Для наступних лікарських за=
собів клінічно показана
можливість збільшення рівня такролімусу у крові.
Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими лікарськими засобами, так<=
/span>ими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол; макролідним
антибіотиком еритроміцином; інгібіторами ВІЛ протеази (наприклад,
ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами
протеази HCV
(наприклад,
Слабші взаємодії спостерігалися з клотримазолом,
кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіол<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>ом, омепразолом і нефазодоном і лікарських засобів, що мі=
стять
екстракт лимонника (Schisandra sphenanthera), відому як південна магнолія виноградної ло=
зи або
південна ягода з п`ятьма смаками. =
=
У дослідженнях іn vitr=
o наступні речовини були виділені в якості
потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон,
дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам,
нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин.
Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу=
в
крові, тому слід уникати його застосування.
Лансопразол і циклоспорин потенційно можуть інгібувати процес CYP3A4-опосе=
редкованого
метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такрол=
імусу
в крові.
Інші взаємодії, що
потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові
Такролімус значно=
ю мірою зв'язується
з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для
яких встановлено, що вони мають високу спорідненість до білків плазми
(наприклад, НПЗЗ, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні
засоби).
Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу,
включають взаємодії з прокінетичними лікарськими засобами з метоклопрамідом=
, з циметидином і магній-алюміній-гідрокси=
дом.
Індуктори метабізму<= o:p>
На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію
такролімусу в крові можуть зменшити наступні препарати:
сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарськими
засобами на основі звіробою; при цьому може бути необхідним збільшення дози
такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися
також з фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижуть концентра=
цію
такролімусу в крові.
Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовують для
лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні
такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролім=
усу
в крові.
Вплив такролімусу на метаболізм інш=
их
лікарських засобів
Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування так=
ролімусу
з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм та=
ких
лікарських засобів.
Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли
одночасно застосовува=
ти такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефек=
т/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспо=
рину і
такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти
обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували
циклоспорин (див.розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості
застосування»).
Для такролімусу було показа=
но, що
даний лікарський засі=
б може
спричинити підвищення рівня фен=
ітоїну в крові.
Оскільки такролім=
ус може
зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай
призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу у=
вагу
та обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції.
На даний час накопичені нед=
остатні
знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані
свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при
одночасному застосуванні з такролімусом.
Дослідження на тваринах показали, що так=
ролімус може потенційно зменшити кліренс
і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та феназону.
Інші взаємодії, що призводять =
до
клінічно шкідливих наслідків
Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких
встановлена нефротоксична або нейротоксична дія може збільшити ці ефекти
(наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметазол-тр=
иметоприм,
НПЗП, ганцикловір або ацикловір).
Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В =
та
ібупрофену у поєднанні з такролімусом.
Оскільки
лікування такролімусом може бути пов'язано з гіперкаліємією або може збільш=
ити
прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію
або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтер=
ен
або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»).
Імуносу=
пресанти
можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при
лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування
ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосув=
ання»).
Особливості застосування.
У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити періодичний
моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний стат=
ус і
стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію=
),
показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулогр=
ама,
визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхі=
дна
корекція імуносупресивної терапії.
При одночасному застосуванні лікарських засобів з потенційними взаємоді=
ями,
особливо інгібіторів CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонаві=
р,
кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або
індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, рифабутин) – необхідно контролювати рівень
такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції
такролімусу.
При застосуванні лікарського засобу Програф® слід уникати признач=
ення
рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємоді=
й, що
призводять до зниження рівня такролімусу в крові і зниження терапевтичного
ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»).
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережн=
істю
застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див.
розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію
або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).
При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відом=
ою
нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення
нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вакцинація
Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація =
може
бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання
живих ослаблених вакцин.
Шлунково-кишкові розлади.
У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про шлунково-кишк=
ові
перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим
ускладненням, що може призвести до стану, що загрожуює життю або до серйозн=
ого
стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів або симптомів призначити
адекватне лікування.
При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при
виникненні діареї необхідний додатковий ретельний моніторинг концентрацій
такролімусу в крові.
Серцеві захворювання=
Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які
повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися рідко. У більшості випадків гіпертрофія міокар=
да
була зворотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях такроліму=
су в
крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що
підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього
захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія,
ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Відповідно=
, пацієнтам,
які мають високий ризик, особливо дітям молодшого віку та пацієнтам, які от=
римують
інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 міся=
ці і
потім через 9-12 місяців) необхідно контролювати, проводити ехокардіографіч=
ний
та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про
зниження дози лікарсь=
кого
засобу Програф®
або заміни препарату на інший імунодепресант.
Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти Torsades de <=
span
lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US'>Pointes. Слід дотримуватися обережності для пацієнт=
ів з
факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуал=
ьним або
спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатні=
стю,
брадиаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності
для пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовже=
ння
інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> або для пацієнтів, які одночасно
приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електр=
олітів
чи відоме підвищення експозиції такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення
У пацієнтів, які лікувалися лікарського засобу Програф®, можливий розвиток лімфопроліферативних захворюва=
нь
(ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні е=
фекти»).
Пацієнтам, яких перевели на лікування лікарським засобом Програф=
span>®, не слід одночасно отримувати анти-лімфоцити. У серонегативних EBV-VCA<=
/span> дітей вік=
ом до 2
років повідомлялося про підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних
захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї групи, перед початком лікування
лікарським засобом Програф®, необхідно проводити
серологічне дослідження визначення EBV-VCA. Протягом
лікування обережно контролювати ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію) вірусу =
Епштейн-Барра
(EBV). Позитивна ПЛР EBV може персистувати місяцями і не є показником лімф=
опроліферативних
захворювань чи лімфоми.
Як і дл=
я інших
імуносупресивних лікарських засобів, у
зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри
необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового
випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний к=
рем
з високим фактором захисту.
Як і для інших імуносупресивних лікарських засобів, ризик виникнення
вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).
Синдром оборотної по=
стеріорної
енцефалопатії.
Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається
синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми <=
/span>PRES, такі як головний біль, зміни психічного ст=
ану,
судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури
(наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести
адекватний контроль рівня артеріального тиску. Більшість пацієнтів повністю
одужували після проведеного відповідного лікування.
Опортуністичні інфек=
ції.
У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі лікарський зас=
іб Програф®=
sup>,
існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних,
грибкових, вірусних та протозойних). Можлива нефропатія, зумовлена <=
span
lang=3DEN-GB>BK-вірус=
ами і
мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Ці інфекції часто пов'я=
зані з
високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до
серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при
проведенні диференційної діагностики у пацієнтів при погіршенні функції нир=
ок
або появі неврологічних симптомів.
Випадки істинної еритроцитарної аплазії
У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної
еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику=
IEA, так=
і як
інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний
прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.
Допоміжні речовини
Лікарський засіб містить олію рицинову поліетоксильовану, що може
спричинити розвиток анафілактичних реакцій. Слід дотримуватись обережності пацієнтам=
, які
раніше отримували препарати, що містять олію рицинову поліетоксильовану чи її похідні, та пацієнтам зі схильніс=
тю до
алергічних реакцій. Ризик алергічних реакцій знижується при зменшенні швидк=
ості
інфузії розведеного концентрату лікарського засобу Програф® або попередньому застосуванні антигістамінного
лікарського засобу. Слід ретельно
спостерігати за пацієнтами протягом 30 хвилин інфузійного введення препарату
через можливий розвиток алергічних реакцій. Слід взяти до уваги, що лікарський засіб Програф® містить етанол (638 мг на мл).
Заст=
осування у
період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через
плаценту жінки. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують
відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакці=
й на
перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з інши=
ми
імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки
спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні д=
ані.
Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли
відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдо=
вує
потенційний ризик для плода. З =
метою
виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролюв=
ати
стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус
(особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37
тижнів), а також існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, самостій=
но
нормалізується.
У
дослідженнях на щурах і кролях
такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності.
Фертильність.
У
щурів відзначався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, а
також зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.
Період
годування груддю
Такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятлив=
ий
вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Програф=
span>®, слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Такролімус
може спричинити зорові і неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилювати=
ся,
якщо застосовувати лікарський засіб Програф® одночасно з алкоголем.
Спосіб
застосування та дози.
Лікування препаратом Програф®<=
/b> по=
требує
ретельного моніторингу, який проводиться висококваліфікованим персоналом та=
за
допомогою відповідного обладнання. Призначати =
даний лік=
арський
засіб та вносити змі=
ни в
імуносупресивну терапію м=
ожуть
тільки лікарі, які мають досвід у
проведенні імуносупресивної те=
рапії у
пацієнтів з пересадженими органами.
Препарат вводиться парентерально в тому випадку, коли =
стан
пацієнта не дозволяє приймати йому капсули. Як тільки клінічний стан пацієн=
та
покращиться, його слід перевести на пероральний прийом препарату у вигляді =
Програф=
span>®, капсули.
Тривалість внутрішньовенної терапії не має перевищуват=
и 7
діб.
Після переведення пацієнта з парентерального на
пероральний прийом у вигляді капсул такролімусу слід мати на увазі, що у
практиці спостерігалися помилки у застосуванні препаратів такролімусу.
Випадкове, ненавмисне або неконтрольоване переведення пацієнта з однієї
пероральної лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої дії=
) на
іншу є небезпечною. Це може спричинити відторгнення трансплантанта або
збільшення випадків побічних ефектів, включаючи випадки недостатньої або
надмірної імуносупресії у зв`язку з відповідними клінічними відмінностями
системної експозиції до такролімусу. Пацієнту необхідно призначати такролім=
ус у
вигляді однієї лікарської форми з відповідним режимом щоденного дозування,
зміни лікарської форми або режиму можуть мати місце лише за умови ретельного
огляду спеціалістом-трансплантологом. Для подальшого переходу на будь-які і=
нші
альтернативні лікарські форми необхідно провести моніторинг лікарського
препарату та здійснити корегування дози, щоб дотриматися системної експозиц=
ії
до такролімусу.
Загальна інформація
Рекомендовані дози на початков=
ій
стадії лікування представлені нижче в якості рек=
омендацій.
Дозування лікарського прапарату Програф®<=
/b> має
базуватися головним чином на клінічній оцінці ризику від=
торгнення
та індивідуальній переносимості препарату у кожного пацієнта,
а також на даних моніторингу концентрації такролімусу в крові (див. інформацію у розділі «Особлив=
ості
застосування»: Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації
препарату у нерозведеній крові).
При появі клінічних показників відторгнення варто
розглянути можливість корекції режиму імуносупресивної терапії.
Програф
слід застосовувати внутрішньовенно або пер=
ора=
льно.
Загалом дозування можна розпочинати пер=
ора=
льно,
при необхідності – шл=
яхом
вживання вмісту капсули, розчиненої у воді,=
span> че=
рез
назогастральну трубу.
Програф®, як правило, застосовують у комплексі з =
іншими
імуносупресивними препаратами на початковому постопераційному
етапі. Дозування лікарського препарату Програф®<=
/b> мо=
же
відрізнятися залежно від обраного імуносупресивного режиму.
Програф®<=
/b>,<=
span
lang=3DUK style=3D'text-transform:uppercase;mso-ansi-language:UK'> <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>концентрат для приготування розчин=
у для
внутрішньовенного введення, слід застосовувати лише внутрішньовенно. Не вводити препарат нерозведеним.
Перед застосуванням його необхідно розвести 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію
хлориду у скляних,
поліетиленових або поліпропіленових посудинах. Слід використовувати лише
прозорі та безбарвні розчини.
Не рекомендується
струминне введення препарату.
Концентрація розчину для інфузій повинна варіюватись у межах 0,004-0,1
мг/мл. Загальний об’єм інфузії за 24 години має коливатися у межах 20-500 м=
л.
Невикористаний конце=
нтрат
для інфузії у відкритій ампулі або невикористаний відновлений розчин необхі=
дно
одразу ж викинути для того, щоб уникнути його забруднення (контамінації).
Трансплантація печінки
Профілактика відторгнення трансплантата – до=
рослі.
Застосування препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин після
завершення операції.
Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (Програф®=
sup>, капсули), слід проводити внутрішньовенну терапію, розп=
очинаючи
з дозування 0,01-0,05 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної
інфузії протягом 24 годин.
Профілактика відторгнення трансплантата – ді=
ти.
Якщо ст=
ан
пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (Програ=
ф®,=
span>
капсули), слід проводити внутрішньовенну терапію, розпочинаючи з дозування =
0,05
мг/кг/добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.
Підтримуюча терапія – дорослі та діти.
Під час підтримуючої терапії доза препарату Програф=
span>®, як правило, слід знижувати. У деяких випадках можна
відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи Програф®=
sup> як монотерапію. Покращання стану
пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому
виникає потреба у корекції дози препарату.
Лікування відторгнення – дорослі та діти.
=
a>Для лікування епізодів відторгнення необхідне
застосування більш високих доз препарату Програф®, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та коротк=
ими
курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки
токсичності, може бути необхідним зниження дози лікарського засобу Програф®=
sup>.
При
переведенні пацієнтів на терапію препаратом Програф® рекомендуються такі =
ж самі
початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При переведенні пацієн=
тів
з терапії циклоспорином на Програф® див. інформацію у розділі «Особливості застосуванн=
я»:
Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з тера=
пії
циклоспорином.
Профілактика відторгнення трансплантата – до=
рослі.
Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 години після завершення
операції.
Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (Програф®=
sup>, капсули), внутрішньовенну терапію необхідно розпочинат=
и з
дози 0,05-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфуз=
ії
протягом 24 годин.
Профілактика відторгнення трансплантата – ді=
ти.
Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (Програф®=
sup>, капсули), внутрішньовенну терапію необхідно розпочинат=
и з
дози 0,075-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфу=
зії
протягом 24 годин.
Підтримуюча терапія – дорослі та діти.
Під час підтримуючої терапії дози препарату Програф=
span>® слід знижувати. У де=
яких
випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії,
залишивши Програф®
як базовий компонент подвійної терапії. Покращання стану пацієнта після
трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потре=
ба у
корекції дози препарату.
Лікування реакції відторгнення – дорослі та =
діти.
Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих
доз лікарського засобу Програф®, р=
азом з
додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення
моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бу=
ти
необхідним зниження дози препарату Програф®.
При переведенні пацієнтів на терапію препаратом Прогр=
аф® рекомендуються такі =
ж самі
початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При переведенні пацієн=
тів
з терапії циклоспорином на Програф® див. інформацію у розділі «Особливості застосуванн=
я»:
Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з тера=
пії
циклоспорином.
Трансплантація се=
рця
Проф=
ілактика
відторгнення трансплантата – дорослі.
Програф®<=
/b> слід застосовувати разом з індукц=
ією
антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії препаратом Програф®). Після індукції антитілами прийом
препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тіл=
ьки
стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє прийм=
ати
препарат внутрішньо (Програф®, капсули), необхідно пров=
ести
внутрішньовенну терапію, починаючи з дози 0,01-0,02 мг/кг=
/добу,
вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.
Профілактика відторгнення трансплантата – ді=
ти.
Після
трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію препаратом Програф® можна проводити як р=
азом з
індукцією антитілами, так і самостійно.
У випад=
ках, коли
індукція антитілами не проводиться, Програф® слід вводити
внутрішньовенно у початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигл=
яді
внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин до досягнення концентрації
такролімусу у нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічній
можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату (Програф®=
sup>, капсули) у початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яка
призначається через 8-12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.
Підтримуюча терапія – дорослі та діти.
Під час підтримуючої терапії дози препарату Програф=
span>® знижуються. Покращан=
ня
стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімус=
у,
тому виникає потреба у корекції дози препарату.
Лікування відторгнення – дорослі та діти.
Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих
доз лікарського засобу Програф® ра=
зом з
додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення
моно/поліклональних антитіл.
При переведенні дорослих пацієнтів на пероральну терапію препаратом
При переведенні дітей на пероральну терапію препаратом Програф®, <=
/span>капсулами,
початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми
(наприклад, вранці та ввечері).
Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на Програф®=
sup>
викладена у розділі «Особливості застосування»: Коригування дози препарату в
особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.
Діти. Загалом для досягнення подібних р=
івнів
препарату в крові дітям, як правило, потрібні дозування у 1,5-2 рази вищі, ніж дорослим.
Передозування.
Відомості
про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових
передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор,
головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргічний стан,
підвищений вміст азоту сечовини у крові, сироваткового креатиніну та
аланінамінотрансферази.
На
даний час не існує специфічних антидотів до <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>лікарського засобу <=
span
class=3Dhps>Програф=
span>®. У разі передозування необхідно вжити стандарт=
ні
підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.
З
огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і
виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефектив=
ний.
В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були
ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозуван=
ня
можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів
(наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після
прийому препарату.
Побічні
реакції.
У
зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарськ=
их
препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічн=
их
ефектів імуносупресантів точно встановити складно.
Більшість побічних
реакцій, описаних нижче, оборотні та/або зникають при зменшенні дози.
При пероральному
застосуванні відзначається менша кількість випадків побічних реакцій порівняно з внутрішньовенним застосуван=
ням.
Частота побічних реакцій ви=
значається
наступни
Інфекції та інвазії
На тлі терапії
такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами,
у пацієнтів
У паціє=
нтів, які
отримують імуносупресанти, у тому числі лікарський з=
асіб Програф®=
sup>,
повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресу=
ючої
мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірус=
ом.
Ново=
утворення
(доброякісні, злоякісні та неуточнені)
У паціє=
нтів, які
отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісн=
их
новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус
Епштейна-Барра (EBV) –асоційовані лімфопроліферативні захворюва=
ння та
злоякісні новоутворення шкіри.
З бо=
ку крові
та лімфатичної системи
Часто: =
анемія, лейкопенія,
тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках аналізу еритроцитів.
Нечасто:
коагулопатії, зміни показників коагуляції і кровотечі, панцитопенія,
нейтропенія.
Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.
Частота=
невідома:
істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
З боку імунної системи
У паціє=
нтів, які
отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції
З бо=
ку
ендокринної системи
Рідко: =
гірсутизм.
З бо=
ку
метаболізму та харчування
Дуже ча=
сто:
гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія.
Часто: =
гіпомагніємія,
гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідин=
и,
гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпід=
емія,
гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.
Нечасто:
зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.
З бо=
ку психіки
Дуже ча=
сто:
безсоння.
Часто: =
симптоми
тривожності, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений
настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні
розлади.
Нечасто: психотичний розлад.
З бо=
ку нервової системи
Дуже часто: тремо=
р,
головний біль.
Часто: =
судоми, порушення
свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення,
порушення почерку, розлади нервової
системи.
Нечасто=
: кома,
крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу,
паралічі і парези, енцефалопатія, порушення мовлення та артикуляції, амнезі=
я.
Рідко: гіпертонія.
Дуже рі=
дко:
міастенія.
З бо=
ку органів
зору
Часто: =
затуманення
зору, світлобоязнь, розлади з боку очей.
Нечасто: катаракта.
Рідко: сліпота.
З боку =
органів слуху і рівноваги
Часто: =
шум у
вухах.
Нечасто=
: зниження
слуху.
Рідко:
нейросенсорна глухота.
Дуже рі=
дко:
порушення слуху.
Кард=
іальні
розлади
Часто: =
ішемічні
коронарні розлади, тахікардія.
Нечасто=
: шлуночкові
аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія
шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники на=
ЕКГ,
порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу.
Рідко:
перикардит.
Дуже рі=
дко:
патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, аритмія типу =
Torsades de Pointes.
З бо=
ку
судинної системи
Дуже ча=
сто:
артеріальна гіпертензія.
Часто: =
кровотечі,
тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судин=
ні
гіпотензивні розлади.
Нечасто=
: інфаркт,
венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.
З бо=
ку системи
дихання, торакальні порушення та порушення з боку органів середостіння
Часто: =
задишка, легеневі
паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність н=
оса
і риніт.
Нечасто=
: дихальна
недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, бронхіальна астма.
Рідко: =
гострий
респіраторний дистрес-синдром.
З бо=
ку
шлунково-кишкового тракту
Дуже ча=
сто:
діарея, нудота.
Часто: =
запальні
захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфора=
ції,
шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання, шлунково-к=
ишковий
та абдомінальний біль, диспептичні прояви і симптоми, запор, метеоризм,
відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення, шлунково-кишков=
і прояви
і симптоми.
Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий і хронічний
панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна
хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.
Рідко: =
часткова
непрохідність кишечнику (субілеус), псевдокісти підшлункової залози.
З бо=
ку
гепатобіліарної системи
Часто: =
порушення
функції печінки та печінкових ферментів, холестаз та жовтяниця, гепатоцелюл=
ярні
ураження та гепатит, холангіт.
Рідко: =
тромбоз
печінкової артерії, венооклюзивні захворювання печінки.
Дуже рі=
дко:
печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.
З бо=
ку шкіри
та підшкірної тканини
Часто: =
свербіж, висипання,
алопеція, акне, гіпергідроз.
Нечасто:
дерматит, світлочутливість.
Рідко: =
токсичний
епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
Дуже рі=
дко:
синдром Стівенса-Джонсона.
З бо=
ку
опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Часто: =
біль у
суглобах, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у спині.
Нечасто=
: розлади
суглобів.
З бо=
ку нирок і
сечових органів
Дуже ча=
сто:
ниркова недостатність.
Часто: =
ниркова
недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, т=
оксична
нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура та
уретри.
Нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром.
Дуже рі=
дко:
нефропатія, геморагічний цистит.
З бо=
ку
репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто:
дисменорея і маткова кровотеча.
Загальні розла=
ди та
ускладнення у місці введення препарату
Часто: =
астенічні
стани, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної
фосфатази у крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції,
Нечасто: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйн=
яття
температури навколишнього середовища, відчуття тиску у грудях, відчуття
тривожності, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в
крові, зниження маси тіла.
Рідко: =
спрага,
падіння, стискаючий біль у грудній клітині, зниження рухливості, виразки.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.
Трав=
ми,
отруєння та процедурні ускладнення
Часто: =
первинна
дисфункція трансплантата.
Повідом=
лялося про
помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або
неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгова=
ного
вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота =
не
може бути оцінена на основі наявних даних).
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. =
span>Зберігати у захищеному від світла =
місці
при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей міс=
ці.
Після р=
озведення
розчин зберігають при температурі від 2 до 8 °С протягом 24 годин у скляних,
поліетиленових або поліпропіленових посудинах.
Несумісність. Такролімус абсорбується полівінілх=
лоридною
пластмасою. Трубки, шприци та інше обладнання, яке використовується для
приготування та введення препарату Програф, концен=
трату
для приготування розчину для внутрішньовенних ін`єкцій, який містить 5 мг/м=
л,
не повинні містити полівінілхлорид.
Упаковка.
По 1 мл в ампулі номінальною ємністю 2 мл з безбарвного прозорого скла
(USP тип 1) з кільцем та крапкою. По 10 ампул у пластиковій чарунковій
упаковці. По одній упаковці в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ірландія=
/Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.
Місцезнаходження виробника та його=
адреса
місця провадження діяльності.
Астелла=
с Ірланд
Ко., Лтд: Кіллорглін, Ко. Керрі, Ірландія.
Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди/=
Astellas Pharma Europe =
span>B. V.,
Місцезнаходження заявника. Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden
У випадку виникне=
ння
побічних ефектів просимо направляти інформацію до представництва Астеллас Ф=
арма
Юроп Б. В., на адресу 04050 м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, офіс 41,
тел.: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.