ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

АБАВІР

(ABAVIR)

Склад:

діюча речовина: абакавір;

1 мл розчину містить 20 мг абакавіру (у формі сульфату);

допоміжні речовини: сорбіт, сахарин натрію, натрію
цитрат, кислота лимонна безводна, метилпарагідроксибензоат (Е 218),
пропілпарагідроксибензоат (Е 216), пропіленгліколь, ароматизатор
полуничний, ароматизатор банановий, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесціююча
жовтувата рідина з полунично-банановим запахом.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для
системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної
транскриптази. Код АТХ J05A F06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази
(НІЗТ) та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі
зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або
невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовіру
трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази
вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), у результаті чого порушується необхідний
зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та припиняється її реплікація. У дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру
не була антагоністичною при сумісному застосуванні з НІЗТ диданозином,
емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром, залцитабіном,
зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ)
невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність in vitro

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro, їх пов’язують зі специфічними генетичними змінами у
ділянці кодонів зворотної транскриптази (ЗТ) (кодони M184V, K65R, L74V та
Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається достатньо повільно in vitro, потребуючи низки мутацій для клінічно значущого росту ЕС50 порівняно з диким типом вірусу.

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Демонстрація ефективності абакавіру в основному
базується на дослідженнях, що були проведені в режимі призначення 2 рази
на добу на попередньо нелікованих пацієнтах, які отримували комбіновану
терапію.

Ізоляти від більшості пацієнтів із досвідом
вірологічної недостатності при режимі з абакавіром в основних клінічних
дослідженнях показали відсутність пов’язаних із НІЗТ змін порівняно з фоном (45 %)
або відбором тільки M184V або M184I (45 %). Загальна частота відбору M184V
або M184I була високою (54 %), менше за звичайну була при відборі L74V (5 %),
K65R (1 %) та Y115F (1 %). Включення зидовудину в режим застосування
дало змогу встановити зниження частоти L74V та K65R відбору при наявності
абакавіру (із зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8 %).

TAMs
потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі
6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру
без зидовудину (0/127), але
були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину –
зидовудину (22/86, 26 %).

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше отримували лікування)

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було
продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів із неконтрольованою реплікацією
вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших
нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, у яких абакавір
додавали для підсилення терапії, зі 166 осіб 123 (74 %) мали M184V/I, 50
(30 %) мали T215Y/F, 45 (27 %) мали M41L, 30 (18 %) мали K70R та
25 (15 %) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічалися
нечасто (£3 %).
Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного
рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] у плазмі крові, кількості клітин CD4+,
кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що
наявність 3 чи більше мутацій, пов’язаних із резистентністю до НІЗТ,
асоціювалися зі зниженою відповіддю на 4 тижні (p=0,015) або 4 чи більше
мутації - на середині
24 тижня (p£0,012). У
доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають у комбінації з A62V, V75I, F77L та
F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

Фенотипічна резистентність та перехресна
резистентність

Фенотипічна резистентність
до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром
мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших
НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин,
ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких
ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до
зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V
разом із L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром,
диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє
зростання перехресної резистентності між абакавіром та
ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з
урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та
антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад, ІП та ННІЗТ)
маловірогідна.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абакавір
швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, його абсолютна
біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83 %. Максимальна
концентрація абакавіру у сироватці крові (Сmax) досягається через
1,5 години після прийому таблеток і через годину – після прийому розчину для
перорального застосування. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для
таблеток та розчину для перорального застосування однакова. При прийомі таблеток
абакавіру у дозі 600 мг на добу Сmax становить приблизно 3 мкг/мл
і AUC з 12-годинним інтервалом прийому – 6 мкг/год/мл. Сmax
після прийому розчину для перорального застосування трохи вища, ніж після
прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їди сповільнює час появи піку
його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію його у
плазмі крові. Тому препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Абакавір вільно проникає у різні тканини
організму. За даними клінічних досліджень у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір
добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів
абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно
30-44 %. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з
білками плазми крові – приблизно 49 %.

Метаболізм. Абакавір
піддається первинному метаболізму у печінці, менше ніж 2 % прийнятої дози
виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є

5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворення
яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення. Середній період
напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Суттєвої акумуляції після
багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається.
Метаболіти та абакавір у незміненому стані у кількості приблизно 83 %
прийнятої дози виводяться нирками, решта – з фекаліями.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю. Абакавір
первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % незміненого абакавіру
виводиться нирками. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів з кінцевою стадією
ниркової недостатності така сама, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Тому не потрібно знижувати дозу абакавіру пацієнтам з нирковою недостатністю.
На основі обмеженого досвіду абакавір не слід застосовувати для лікування
пацієнтів з кінцевою стадією захворювань нирок.

Канцерогенез.
За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах,
при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи
злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних
залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі,
лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні
найвищих доз абакавіру – 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у
щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24-32 рази перевищує рівень системного
розподілу препарату у людини. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах,
що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує
рівень системного розподілу препарату у людини. Структурного аналогу цих залоз
у людини немає. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці
дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування
препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження
на тваринах. При введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років
спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні
експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини.
Не встановлено клінічної значущості цих даних.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для
лікування

ВІЛ-інфекції
у дітей та дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента
препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними даними in vitro
та загальновідомими механізмами
метаболізму абакавіру, потенціал щодо опосередкованих Р450 взаємодій з іншими
лікарськими засобами у абакавіру низький. Р450 не грає основної ролі в
метаболізмі абакавіру, в свою чергу, абакавір не пригнічує метаболізм,
опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450. Було доведено, що in vitro абакавір у клінічно значущих
концентраціях також не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час
клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалося, тому
потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз
та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість
ферментів Р450, мала. За
даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущої взаємодії між
абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Потенційні індуктори ферментів, такі як рифампіцин,
фенобарбітал та фенітоїн, можуть через їх дію на уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазу
слабко знизити концентрацію абакавіру в плазмі крові.

Дія абакавіру на фармакокінетику
інших речовин

У дослідженнях in vitro абакавір
демонструє відсутність інгібування або слабку інгібіцію транспортів органічних
аніонів 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеїну резистентності раку молочної залози
(BCRP) або Р-глікопротеїну (Pgp) та мінімальне інгібування транспорту
органічних аніонів 1 (OCT1), OCT2, а також протеїну екструзії багатьох
лікарських засобів та токсинів 2К (МАТЕ-2К). Тому не очікується, що абакавір
буде мати вплив на концентрацію у плазмі крові лікарських засобів, які є
субстратами вказаних вище транспортів. У дослідженнях in vitro абакавір є
інгібітором MATE1, проте абакавір має низький потенціал впливу на концентрації
у плазмі крові субстратів МАТЕ1 при терапевтичних рівнях експозицій (до 600 мг).

Дія інших
речовин на фармакокінетику абакавіру

У дослідженнях in vitro
абакавір не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K,
протеїну, з яким пов’язана резистентність багатьох лікарських засобів (MRP2),
або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які модулюють вказані вище
транспорти, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі крові.

Абакавір також є субстратом BCRP та Pgp у дослідженнях in vitro. Клінічні дослідження вказують на відсутність суттєвих змін
фармакокінетики абакавіру при його одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром
(інгібітори BCRP та Pgp).

Взаємодії,
пов’язані з абакавіром

Етанол. Метаболізм
абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується AUC приблизно на 41 %.
Ці показники не вважають клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм
етанолу.

Метадон. за даними фармакокінетичного
дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та
метадону на 35 % зменшувало Сmax абакавіру та на годину
затримувало час її досягнення, але AUC залишалася незміненою. Зміни
фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження
абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22 %. У зв’язку
з цим не можна виключити індукцію ферментів, що метаболізують лікарські засоби.
Пацієнти, які знаходяться на лікуванні метадоном, повинні бути під пильним
спостереженням щодо симптомів відміни, які проявляються при дозуванні. У цьому
випадку може бути потрібна повторна корекція дози метадону.

Ретиноїди. Компоненти
ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з
абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Особливості застосування.

Абакавір пов’язаний з високим ризиком реакцій гіперчутливості
(РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»),
які характеризуються пропасницею та/або висипанням з іншими симптомами, що свідчать
про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру, деякі з
них можуть бути загрозливими для життя, у рідкісних випадках при невідповідному
лікуванні – летальними.

Ризик виникнення РГЧ на абакавір вищий у пацієнтів з позитивним статусом
щодо HLA B*5701 алелі. Але є повідомлення (з меншою частотою) про РГЧ на
абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі.

Тому потрібно дотримуватися таких рекомендацій:

·
потрібно задокументувати HLA B*5701 статус перед
початком лікування абакавіром кожному хворому на ВІЛ незалежно від його расової
приналежності;

·
ніколи не слід призначати лікування Абавіром пацієнтам
із позитивним HLA B*5701 статусом, а також пацієнтам із негативним HLA B*5701
статусом, у яких була підозра на РГЧ на абакавір при застосуванні інших
лікарських засобів, що містять абакавір;

·
застосування
Абавіру слід негайно припинити, навіть
за відсутності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, при підозрі на РГЧ; затримка
припинення лікування після початку розвитку гіперчутливості може призвести до
станів, що загрожують життю;

·
після припинення лікування Абавіром через підозру на
реакцію гіперчутливості, лікування Абавіром
або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, ніколи не можна
поновлювати;

·
незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701
алелі, якщо лікування лікарським засобом, що містить абакавір, було припинено
за будь-яких причин та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно
вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у
тому, що це не було пов’язано з реакцією гіперчутливості; якщо реакцію
гіперчутливості не можна виключити, застосування
Абавіру або будь-якого іншого лікарського засобу, що містить абакавір, не можна
поновлювати;

·
результатом поновлення лікування абакавіром після реакції
гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом декількох годин; це
повернення зазвичай більш тяжке, ніж первинна реакція, і може включати
артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та летальний наслідок;

·
з метою попередження повторного прийому Абавіру
пацієнтам із підозрою на гіперчутливість до абакавіру препарат, що залишився,
необхідно утилізувати;

·
пацієнтів потрібно проінформувати
про необхідність витягнути з упаковки та прочитати цю інструкцію і спеціальну
«Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА

(слід
мати цю карту весь час при собі)

АБАВІР

розчин оральний, 20 мг/мл

Оскільки Абавір містить абакавір, у пацієнтів, які лікуються
препаратом Абавір, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні
реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування
препаратом Абавір буде продовжено.
Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату,
якщо

1) у Вас виник висип на шкірі

АБО

2) у Вас виник один або більше
симптомів не менше як з ДВОХ наведених нижче груп:

– пропасниця;

– задишка, біль у горлі або кашель;

– нудота, блювання, діарея або біль у животі;

– різка слабкість, втомлюваність або погане загальне
самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування препаратом Абавір
через реакцію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ
НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ розчин оральний Абавір або інший препарат, що містить абакавір
(Тризивір, Зіаген), оскільки при цьому протягом
декількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження
артеріального тиску або настати смерть.

Клінічні
прояви реакцій гіперчутливості на абакавір

Реакції гіперчутливості на абакавір
добре вивчені протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного
застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів (середній час
початку – 11 діб) від початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть з’являтися у будь-який час протягом лікування.

Майже всі випадки реакцій
гіперчутливості включають пропасницю та/або висипання. Інші симптоми та ознаки,
які спостерігають як частину РГЧ на абакавір, детально описані в розділі
«Побічні реакції», включаючи респіраторні та гастроентерологічні симптоми.
Важливо, що такі симптоми можуть призводити
до помилкового діагностування захворювань дихальних шляхів (пневмонія, бронхіт,
фарингіт) або гастроентеритів замість реакції
гіперчутливості.

Симптоми, пов’язані з реакцією
гіперчутливості, погіршуються при продовженні терапії і можуть бути
загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми
зазвичай минають.

У рідкісних випадках, коли пацієнти
припиняли лікування абакавіром з приводу інших причин, що не пов’язані із
симптомами РГЧ, також спостерігалися реакції, які загрожували життю, що
виникали протягом декількох годин після поновлення лікування (див. розділ
«Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе
лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Порушення
функцій мітохондрій

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функцій
мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуванні
зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були
повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят,
які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або
постнатальному періоді, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні
побічні реакції, про які повідомлялося, - це
гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення
(гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Були
рідкісні повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія,
судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату
відстрочено. Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними, дотепер
невідомо. Ці
порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, на яку
мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, з тяжкими клінічними порушеннями
невідомої етіології, особливо неврологічними. Ці дані не
впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування
антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії
ВІЛ.

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані
з гепатомегалією та стеатозом печінки, при застосуванні нуклеозидних аналогів.
До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні
гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль),
неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні
симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи
рухову слабкість).

Лактоацидоз спричиняє високу смертність та може бути
пов’язаним із панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох місяців
лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та
метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого
підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід
припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для
лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок із ожирінням) з гепатомегалією,
гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та стеатозу
печінки (включаючи деякі лікарські засоби та алкоголь). Особливий ризик
становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються
альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне
ретельне спостереження.

Маса
тіла та параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть
підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані
рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення
рівня ліпідів у деяких випадках є підтвердження щодо впливу лікування, в той
час як збільшення маси тіла не має такого підтвердження. Моніторинг рівнів
ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених
протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліпідів слід проводити за
клінічними показниками.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але
причинний взаємозв’язок із лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна
нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад
100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає
абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були
повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи
резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром,
тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на добу.

Захворювання
печінки

Безпека та ефективність застосування абакавіру для
лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Препарат
не рекомендується для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем
печінкової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які мали порушення функції печінки
до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота
виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної
терапії, такі пацієнти повинні знаходитися під наглядом згідно з існуючими
стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак прогресування хвороби печінки у
таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його
припинення.

Пацієнти,
коінфіковані хронічним гепатитом В або С

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються
комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та
потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування
з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В або С слід звернутись до інструкції
з медичного застосування цих препаратів.

Захворювання
нирок

Препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів
із термінальною стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на
початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна
реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може
призвести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі
реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування комбінованими
антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт,
спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені
мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci
pneumonia (часто відомо під назвою PCP). Будь-які запальні явища необхідно
без затримки дослідити та розпочати їх лікування у разі потреби. У становленні
імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (такі
як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним
та можливий через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною
(включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку
імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки
остеонекрозу у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням
комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані,
що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при
русі їм слід звернутися за консультацією до лікаря.

Опортуністичні
інфекції

У пацієнтів, які лікуються Абавіром або будь-якими
іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції
та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним
клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих
захворювань.

Передача
інфекції

У той час, як ефективна супресія вірусу за допомогою
антиретровірусної терапії суттєво зменшує ризик передачі ВІЛ через статевий
контакт, ризик не може бути виключений. Запобіжні заходи для попередження
передачі інфекції повинні застосовуватися згідно національних рекомендацій.

Серцево-судинні
події

Хоча наявні дані клінічних та обсерваційних досліджень
абакавіру показують суперечливі результати, деякі дослідження свідчать про
підвищений ризик серцево-судинних подій (зокрема інфаркту міокарда) у
пацієнтів, які отримували абакавір. Тому, призначаючи Абавір, слід вжити
заходів для мінімізації всіх модифікованих факторів ризику (наприклад, куріння,
артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія). Крім того, при лікуванні пацієнтів
із високим серцево-судинним ризиком слід розглянути варіанти лікування,
альтернативні схемі, що містить абакавір.

Допоміжні
речовини

Абавір у формі розчину орального містить сорбіт. Якщо
застосовувати препарат згідно з рекомендаціями, кожні 15 мл препарату
містять приблизно 5 г сорбіту. Пацієнти з рідкісною вродженою
непереносимістю фруктози не повинні застосовувати цей препарат. Сорбіт може
мати легкий проносний ефект. Калорійність сорбіту становить 2,6 ккал/г.

Препарат також містить метилпарагідроксибензоат та
пропілпарагідроксибензоат, що можуть спричинити виникнення алергічних реакцій
(можливо, відстрочених).

Препарат містить щонайменше 81 мг натрію на 30 мл (максимальна добова
доза). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують
натрійконтрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність. Зазвичай при прийнятті рішення про застосування
антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для
зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому беруть до уваги дані,
отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування
вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у
щурів, але не у кролів. Абакавір виявляє канцерогенні властивості на тваринних
моделях. Клінічна значущість цих даних у людини невідома. Встановлено
трансплацентарну проникність абакавіру та/або його метаболітів в організмі
людини.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом першого триместру
вагітності у більше ніж 800 випадків, а також у жінок, які отримували абакавір
протягом другого і третього триместрів вагітності у понад 1000 випадків,
отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і фетальних/неонатальних
ефектів. Враховуючі ці дані, малоймовірно, що існує ризик вроджених вад у
людини.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги
in vitro та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення
про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят,
матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності або в
постнатальному періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактація. Абакавір та його метаболіти
екскретуються у молоко щурів. Абакавір також виділяється у грудне молоко
людини. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3
місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо
вони перебувають на лікуванні абакавіром. Додатково ВІЛ-інфікованим жінкам
рекомендують за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю з метою
уникнення передачі ВІЛ-інфекції дітям.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах не
було виявлено ознак впливу абакавіру на фертильність.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Спеціальних досліджень впливу абакавіру на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози.

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який
має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство HLA B*5701
алелі потрібно провести у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від
його расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями HLA B*5701
алелі, не можна.

Препарат приймають незалежно від вживання їжі.

Також існує форма Абавіру у таблетках.

Дорослі та
діти (з масою тіла від 25 кг): рекомендованою
добовою дозою Абавіру є 600 мг (30 мл), яку можна приймати по 300 мг
(15 мл) 2 рази на добу або 600 мг (30 мл) 1 раз на добу.

Діти (з
масою тіла до 25 кг).

Діти віком
від 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг 2
рази на добу або 16 мг/кг 1 раз на добу, максимальна добова доза ‒
600 мг (30 мл).

Діти віком від 3 місяців до 1 року:
рекомендована разова доза становить 8 мг/кг 2 рази на добу. Якщо дворазове
застосування препарату не є можливим, слід розглянути однократне застосування у
дозі 16 мг/кг/добу. Слід мати на увазі, що дані щодо застосування
препарату 1 раз на добу є дуже обмеженими для цієї вікової групи.

Діти віком
до 3 місяців: досвід застосування дітям віком до 3 місяців
обмежений.

При переході на одноразове застосування з дворазового
слід прийняти одноразову дозу (як вказано вище) приблизно через 12 годин
застосування останньої дози при дворазовому застосуванні, а потім продовжувати
застосування рекомендованої для одноразового застосування дози кожні 24 години.
Якщо режим лікування змінюють з одноразового на дворазове застосування на добу,
лікування рекомендованою для дворазового застосування дозою абакавіру (як
вказано вище) розпочинають приблизно через 24 години після застосування
останньої дози при одноразовому застосуванні.

Ниркова недостатність

При застосуванні Абавіру пацієнтам з нирковою
недостатністю корекції дози не потрібно. Проте препарат не рекомендований
пацієнтам із термінальною стадією захворювань нирок.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Не
потрібно корекції дозування пацієнтам з легким ступенем печінкової
недостатності (індекс
Чайлда-П’ю – 5-6). Відсутні клінічні дані щодо
пацієнтів із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності, тому
застосування абакавіру цій групі пацієнтів не рекомендується, за винятком
випадків з обгрунтованою необхідністю. Якщо абакавір застосовують для лікування
пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, необхідне пильне
спостереження за безпекою, включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі
крові, якщо можливо.

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних щодо фармакокінетики абакавіру у пацієнтів віком від
65 років.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру дітям віком до
3 місяців відсутні. Застосовується для лікування дітей віком від 3 місяців.

Передозування.

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза абакавіру до
1200 мг і добова доза до 1800 мг. Жодних додаткових побічних ефектів
при цьому не спостерігалося, крім тих, що перераховані при застосуванні звичайних
доз. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має
перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див.
розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу
терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу
або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається
нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом абакавіру чи з широким спектром інших
препаратів, які застосовуються для лікування

ВІЛ-інфекцій, або є результатом захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання,
діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) виникають часто як складова
частина реакції гіперчутливості на абакавір. Тому хворих із будь-якими з цих
симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій
гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Існують поодинокі
повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного
епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції
гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що
містить абакавір, слід назавжди припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не
обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за
такою схемою: дуже часто (>1/10), часто
(>1/100, <1/10),
нечасто (>1/1000, <1/100),
рідко (>1/10000, <1/1000),
дуже рідко (<1/10000).

З боку
метаболізму і травлення

Часто: анорексія, гіперлактатемія.

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості
застосування»).

З боку
нервової системи

Часто: головний біль.

З боку
травного тракту

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча причинний взаємозв’язок його з
прийомом абакавіру не встановлений.

З боку шкіри
та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром
Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні
розлади

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття втоми.

Опис деяких
побічних реакцій

Гіперчутливість (див. також
розділ «Особливості застосування»)

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені
нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані протягом клінічних досліджень та
післяреєстраційного застосування.

Ті, що виникали з частотою
понад 10 %, виділені у
тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх
пацієнтів супроводжуються пропасницею та/або появою висипання
(макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без
висипання та температури. Інші основні симптоми включали гастроентерологічні,
респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

З боку
шкіри: висипання
(зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки).

З боку травного
тракту: нудота, блювання, діарея, біль у черевній
порожнині, виразки у роті.

З боку
дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром
у дорослих, дихальна недостатність, зміни при рентгенологічному досліджені
грудної порожнини (головним чином інфільтрати, що можуть бути локалізованими).

Інші прояви:
пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк,
лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку
нервової системи: головний біль,
парестезії.

Гематологічні
реакції: лімфопенія.

З боку
печінки/підшлункової залози: підвищення вище нормального рівня показників функціональних печінкових
тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку
кістково-м’язової системи: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня
креатинфосфокінази.

З боку
сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну,
ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, погіршуються при
продовженні лікування, можуть бути загрозливими для життя та іноді призводити
до летальних наслідків.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є
швидке повернення симптомів протягом декількох годин. Це повернення зазвичай є
більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що
загрожує життю, та летальний наслідок. Подібні реакції також нечасто
спостерігають після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був
тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням
застосування абакавіру, а також у дуже рідкісних випадках спостерігали у пацієнтів,
які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів,
яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося
про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого
з тяжкою гепатомегалією та стеатозом печінки (див. розділ «Особливості
застосування»).

Параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози
крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ
«Особливості застосування»).

Синдром
імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на
початку лікування комбінованими антиретровірусними препаратами може виникнути
запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію. У
становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних
порушень (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним
та можливий через багато місяців після початку лікування (див. розділ
«Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у
пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або
тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих
випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни лабораторних показників

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у
лабораторних показниках виникали нечасто, без суттєвої різниці у частоті їх
виникнення між групою пацієнтів, які лікувались абакавіром, і контрольною
групою.

Діти

У клінічному дослідженні із залученням ВІЛ-інфікованих
дітей віком
від 3 років до 17 років, частина з яких отримували абакавір та ламівудин однократно
або двократно на добу, додаткових нюансів щодо безпеки у пацієнтів дитячого
віку при однократному чи двократному прийомі на добу порівняно з дорослими
виявлено не було.

Термін придатності. 2 роки. Після першого розкриття
флакона – 28 днів.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС у
недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 240 мл розчину у флаконі; по
1 флакону разом із шприцом (10 мл) і адаптером у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  Гетеро Лабз Лімітед, Індія/Hetero Labs Limited, India.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

Юніт III,
Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад,
500 055 Телангана, Індія.

Unit III, Formulation
Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055
Telangana, India.