MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580 Content-Location: file:///C:/681290F7/UA86880101_CBF7.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

 

КО-ДІОВАН= = Ò

(CO-DIOVAN= â)

 

Склад:

діючі речовини: валсартан, гідрохлоротіазид мікронізований;

1 таблетка містить 80 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду мікронізованого або 160 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду мікронізованого, або 160 мг валсартану і 25 мг гідрохлоротіазиду мікронізованого, або 320 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду мікронізованого, або 320 мг валсартану і 25 мг гідрохлоротіазиду мікронізованого;

допомiжнi речовини:

кремнію діоксид колої= дний безводний; кросповідон; гіпромелоза/ гідроксипропілметилцелюлоза; магнію стеарат; целю= лоза мікрокристалічна; макрогол 8000/ поліетиленгліколь; тальк; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172) – лише для таблеток по 80/12,5 мг, 160/= 12,5 мг, 160/25 мг, 320/12,5 мг; заліза оксид жовтий (Е 172) – лише для таблеток= по 80/12,5 мг, 160/25 мг, 320/25 мг; заліза оксид чорний (Е 172) – лише для таблеток по 160/25 мг, 320/12,5 мг.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті  плівковою оболонкою.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

Ко-Діован= Ò 80/12,5 мг: світло-оранжевого кольору, овальні, ледь оп= уклі, з написами (тисненнями) «HGH» з одного боку і «CG» – з іншого;

Ко-Діован= Ò 160/12,5 мг: темно-червоного кольору, овальні, ледь опу= клі, з написами (тисненнями) «HНH» з одного боку і «CG» – з іншого;

Ко-Діован= Ò 160/25 мг: коричнево-оранжевого кольору, овальні, ледь опуклі, з написами (тисненнями) «HХH» з одного боку і «NVR» – з іншого.

Ко-Діован= Ò 320/12,5 мг: рожевого кольору, овальні, зі скошеними кра= ями, з написами (тисненнями) «NVR» з одного боку і «HIL» – з іншого;

Ко-Діован= Ò 320/25 мг: жовтого кольору, овальні, зі скошеними края= ми, з написами (тисненнями) «NVR» з одного боку і «CTI» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ та діуретики. Валсартан та діуретики. Код АТХ С09D А03.

 

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Активним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) є ангіотензин ІІ, утворений із ангіотензину І з участю ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Ангіотензин ІІ зв’язується зі специфічними рецепторами, розташованими на клітинних мембранах у різних тканинах. Він має широкий спектр фізіологічної дії, включаючи як безпосеред= ню, так і опосередковану участь у регулюванні артеріального тиску. Як потужна судинозвужувальна речовина ангіотензин ІІ чинить пряму вазопресорну дію. Кр= ім того, він сприяє затримці натрію і стимулює секрецію альдостерону.

Валсарт= ан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначе= ний для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Збільшені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном мож= уть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1<= /sub>-рецепторів. Валсартан не має жодн= ої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж із АТ2-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий = також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібіт= ором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, = які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, я= кі раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено 19,5 % випадків, а при лікуванні= тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, у той час як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р = < 0,05).

У контрольованих клінічних досліджен= нях частота кашлю у пацієнтів, які отримували комбінацію валсартану та гідрохло= ротіазиду, склала 2,9 %.

Валсартан не вступає у взаємодію і н= е блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Точкою дії тіазидних діуретиків є ко= рковий відділ дистальних звивистих ниркових канальців, де розташовані рецептори, що мають високу чутливість до дії діуретиків, і де відбувається пригнічення транспортування іонів Na i Cl. Механізм дії тіазидів пов’язаний з пригнічен= ням насоса Na+Cl-, що, очевидно, відбувається за рахунок конкуренції за місця транспорту Cl-. Як результат цього екскреція іонів натрію і хлору збільшується приблизно однаковою мірою. Внаслідок діуретичної дії спостерігається зменшення об’єму циркулюючої плазми, внаслі= док чого підвищується активність реніну, секреція альдостерону, виведення з сеч= ею калію і, отже, зниження концентрації калію у сироватці. Взаємозв’язок між реніном та альдостероном опосередковується ангіотензином ІІ, тому призначен= ня антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ зменшить втрату калію, пов’язану з з= астосуванням тіазидного діуретика.

Призначення препарату пацієнтам з гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при ц= ьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після перораль= ного застосування разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається у межах 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається більше= 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препара= ту максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні у ході тривалої терапії. Комбінація з гідрохлоротіазидом ефективніше знижує артеріальний тиск.

Відміна валсартану не призводить до = різкого підвищення артеріального тиску (синдром рикошету) або інших побічних ефекті= в.

Валсартан не впливає на рівень загал= ьного холестерину, тригліцеридів, глюкози в сироватці крові або сечової кислоти у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

 

Фармакокінетика.

Валсартан. Після перорального прийому валсартану максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності валсартану становить 23 % (діапазон 23 ± 7). У діапазоні вивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер. При повторному застосуванні препарату змін кінетичних показників не відзначалос= я. При прийомі препарату один раз на день кумуляція незначна. Концентрації препарату у плазмі крові у жінок і чоловіків були однакові.

При призначенні валсартану з їжею площа під кривою «концентрація – час» (AUC) зменшується на 48 %, а Cmax – на 59 %, хоча приблизно через 8 годин після прийому препарату його концентрація в плазмі як у разі прийому натще, так і у разі прийо= му з їжею однакові. Зменшення AUC та C= max не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тобто валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Валсарт= ан значною мірою зв’язується з білками сироватки крові (94–97 %), переважно з альбуміном. Рівноважний стан досягаєт= ься протягом 1 тижня. Об’єм розподілу в період рівноважного стану після внутрішньовенного введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан значною мірою не розподіляється= в тканинах. Порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 30 л/год), плазмовий кліренс валсартану відносно повільний (приблизно 2 л/год). Валсартан не піддається значній біотрансфор= мації, оскільки лише близько 20 % дози виділяється у вигляді метаболітів. У плазмі виявляється гідроксиметаболіт у низьких концентраціях (менше 10 = ;% від AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.=

Валсарт= ан демонструє мультиекспоненційну кінетику розпаду (первинний період напіввиведення < 1 години, кінцевий (бета) період напіввиведення – приблизно 9 годин). Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83&nb= sp;% дози) та сечею (приблизно 13 % дози), здебільшого у незміненому вигляд= і. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить бли= зько 2 л/год, а нирковий кліренс — 0,62 л/год (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану становить 6 годин.

Гідрохлоротіазид. Всмоктування гідрохлоротіазиду після прийому вну= трішньо відбувається швидко (tmax – приблизно 2 години). Збільшення середньої AUC є лі= нійним і пропорційним дозі в терапевтичному діапазоні. При одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду з їжею відзначалося як підвищення, так і зниження його системної біодоступності порівняно з відповідним показником при прийомі нат= ще. Діапазон цих змін незначний і не має клінічної значущості. Понад 95 % абсорбованої кількості виводиться з сечею в незміне= ному вигляді.

Валсартан/гідрохлоротіазид. При одночасному застосуванні з валсартаном системна біодоступніс= ть гідрохлоротіазиду зменшується приблизно на 30 %. Одночасне призначення гідр= охлоротіазиду, зі свого боку, не чинить істотного впливу на кінетику валсартану. Проте ця взаємодія не впливає на ефективність комбінованого застосування валсартану і гідрохлоротіазиду. У контрольованих клінічних дослідженнях був виявлений чі= ткий антигіпертензивний ефект цієї комбінації, який перевищував ефект кожного із компонентів окремо.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнті= в

Порушення функції печінки

= Під час дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів з легкою та помірною печінк= овою недостатністю концентрація валсартану була приблизно вдвічі вищою, ніж у здорових добровольців. Дані щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатніс= тю відсутні. Загалом захворювання печінки з печінковою недостатністю від легкого= до помірного ступеня істотно не впливає на фармакокінетику гідрохлоротіазиду.<= /span>=

Пацієнти з порушенням функції нирок

Згідно з очікуваннями щодо речовини, нирковий кліренс якої становить лише 30 % від загального плазмового кліренсу, кореляції між функцією н= ирок і системною доступністю валсартану не виявлено. Тому пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (щодо тяжкої ниркової недостатності див. розділ «Протипоказання»). Дослідження за участю пацієнтів на діалізі не проводились. Однак, оскільки валсартан значн= ою мірою зв’язується з білками плазми, його виведення за допомогою діалізу не очікується.

Виведення гідрохлоротіазиду нирками відбувається шляхом пасивної фільтрації та активної секреції у просвіт нирк= ових канальців. Стан функції нирок відіграє велику роль у фармакокінетиці гідрохлоротіазиду, оскільки цей препарат виводиться лише нирками. При наявності ниркової недост= атності середні пікові рівні в плазмі та значення AUC гідрохлоротіазиду підвищуютьс= я, а рівень екскреції в сечі знижується. У пацієнтів з легкою та помірною нирков= ою недостатністю середній період напіввиведення збільшується майже вдвічі внаслідок значного зниження ниркового кліренсу..

Немеланомний рак шкі= ри (НМРШ)

Наявні дані епідеміологічних дослі= джень свідчать про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлороті= азиду та розвитком НМРШ. В одному дослідженні діагностовано 71 533 випадки базальноклітинної карциноми на 1 430 833 особи з контрольної груп= и і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми на 172 462 особи з контрольної групи. Високе дозування гідрохлоротіазиду (≥ 50000 мг кумулятивно) було пов’язане зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,= 29 (95 % CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між р= аком губ і застосуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені= з 63067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризик= у. Кумулятивна залежність доза–відповідь була продемонстрована зі скоригованим= OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), збільшуючись до OR 3,9 (3,0–4,9) при застосува= нні високої дози (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7–10,5) при застосуванні найвищої доз= и (~ 100000 мг). Наприклад, сукупна доза 100000 мг відповідає щоденному застосув= анню визначеної добової дози 25 мг протягом періоду більше 10 років. =

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ко-Діован= Ò застосовують для лікування легкої та помірно= ї есенціальної артеріальної гіпертензії у пацієнтів, тиск крові яких відповідно не регулює= ться монотерапією.

 =

 

Протипоказання.

·      =    Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату Ко-ДіованÒ або до інших похідних сульфонамідів.

·      =    Тяжкі порушення функції печінки, цироз печінки і холестаз.

·      =    Анурія.

·         Р= ефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.<= o:p>

·         О= дночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсарта= н, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом (І та ІІ типу) або порушенням функції нирок (= ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).

·         В= агітність, планування вагітності і лактація (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

·         С= падковий ангіоневротичний набряк або ангіоневротичний набряк під час попереднього застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) чи ант= агоністів рецепторів ангіотензину (АРА).

 

Взаємодiя з іншими лік= арськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані як з валсартаном, так і з гідрохлоротіазидом

Одночасне застосування не рекомен= дується

Літій. Оборотне підвищення концентрації літію у плазмі = крові та прояви токсичності були зареєстровані при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або тіазидів, у тому числі гідрохлоротіазиду. У зв’язку з відсутністю досвіду одночасного застосування валсартану та літію така комбінація не рекомендується. Оскільки тіазиди знижують нирковий кліренс літію, токсичність літію може посилюватися після застосування препарату Ко-ДіованÒ. Якщо застосування такої комбінації необхідне, рекомендується проводити ретельний моніторинг рівнів літію у плазмі крові.

Одночасне застосування вимагає обережності

Інші антигіпертензивні препарати

Ко-Діован® може посилюват= и дію інших препаратів з антигіпертензивними властивостями (таких як гуанетидин, метилдопа, вазоди= лататори, інгібітори АПФ, антагоністи рецептора ангіотензину, бета-бло= катори, блокатори кальцієвих каналів, прямі інгібітори реніну та інгібітори зворотн= ого захоплення дофаміну).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксиге= нази-2 (ЦОГ-2)

НПЗП або інгібітори ЦОГ-2 можуть послаблювати антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРА ІІ). =

У хворих літнього віку, пацієнтів зі зниженням об’єму циркулюючої крові (у тому числі у тих, хто отримує сечогін= ну терапію) або з дисфункцією нирок одночасне застосування НПЗП (або інгібітор= ів ЦОГ-2) з АРА ІІ збільшує ризик погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність. Сумісне застосування цих препаратів вимагає обережно= сті та моніторингу функції нирок.

 

Взаємодії, пов’язані з валсартаном

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном

У разі одночасного застосування АРА, включаючи валсартан, з іншими засобами, що блокують РААС, такими як інгібітори АПФ або аліскірен, необхід= на обережність.

Це пов’язано з підвищеною частотою гіпотензії, втратою свідомості, гіперкаліємією та дисфункцією нирок (включа= ючи гостру ниркову недостатність) у порівнянні з монотерапією. Таким чином, не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, препаратів-блокаторів рецепторів ангіотензину або аліскіре= ну. Якщо подвійна блокада РААС вважається абсолютно необхідною, лікування повин= но проходити лише під наглядом спеціалістів і супроводжуватися моніторингом функції ниро= к, рівня електролітів та артеріального тиску.

Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом (І та ІІ типу), діабетичн= ою нефропатію або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) протипоказане.

Одночасне застосування не рекомен= дується

Калійзберігаючі діуретики, калієвмісні харчові добавки, сольові препарати для замісної тера= пії, що містять калій, та інші речовини, що можуть підвищувати рівень калію=

За необхідності застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном рекомендується моніторинг рівня калію в плазмі крові.

При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II з іншими лікарськими засобами, здат= ними підвищувати вміст калію в сироватці крові (такими як калійзберігаючі діурет= ики, лікарські засоби на основі калію, гепарин), збільшується ризик розвитку гіп= еркаліємії. У таких випадках Ко-Діован®, який містить валсартан, слід застосовувати з обережністю та проводити моніторинг рівня калію.=

Транспортери

Отримані in vitro дані пока= зують, що валсартан є субстратом транспортера печінкового поглинання ОАТР1В1/ОАТР1= В3 та ефлюксного печінкового транспортера MRP2. Клінічне значення цих даних остаточно не з’ясоване. Одночасне застосування інгібіторів транспортера поглинання (наприклад рифампіну, циклоспорину) або транспортерів ефлюксу (наприклад ритонавіру) може призводити до підвищення системної експозиції валсартану. Починаючи або закінчуючи одночасне лікування такими лікарськими засобами, рекомендується проявляти необхідну обережність.=

Відсутність взаємодії<= /span>

У дослідженнях лікарської взаємодії валсартану не було відзначено клінічно значущих взаємодій валсартану та так= их препаратів: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід. Дигоксин та індометацин можуть взаємодіяти з гідрохлоротіазидним компонентом лікарського засобу Ко-Діован<= sup>® (див. взаємодії, пов’язані з гідрохлоротіазидом).

Взаємодії, пов’язані з гідрохлоротіазидом

Одночасне застосування вимагає обережності

Лікарські препарати, застосування яких пов’язано з втратою калію та гіпокаліємією Гіпок= аліємічний ефект гідрохлоротіазиду може посилюватися у разі одночасного застосування калійуретичних діуретиків, кортикостероїдів, проносних засобів, = адренокортикотропних гормонів (АКТГ), амфотерицину, карбеноксолону, пеніциліну G, саліцилової кислоти та її похідних, антиаритмічних засобів.

Якщо є необхідність у призначенні цих лікарських засобів з комбінацією гідрохлоротіазиду та валсартану, рекоменду= ється проводити моніторинг рівня калію у плазмі.

Лікарські засоби, зд= атні індукувати шлуночкову тахікардію типу «пірует»

З огляду на ризик гіпокаліємії гідрохлоротіазид слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що можуть індукувати шлуноч= кову тахікардію типу «пірует», зокрема, з антиаритмічними засобами Іа та ІІІ кла= су, а також з деякими антипсихотичними засобами.

Лікарські засоби, що впливають на рівень натрію у сироватці крові

Гіпонатріємічний ефект діуретиків може посилюватися у разі одночасного прийому таких лікарських засобів, як антидепресанти, антипсихотичні препара= ти, протиепілептичні препарати тощо. У разі тривалого застосування цих лікарськ= их засобів рекомендується обережність.

Лікарські препарати, які можуть викликати двонаправлену тахікардію (torsades de point= es)

•   =      Антиаритмічні препарати Ia класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід)

•   =      Антиаритмічні препарати III класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід)

•   =      Деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол)

•   =      Інші (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, кетансерин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін внутрішньовенно)

У зв’язку з ризиком розвитку гіпокал= іємії гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю одночасно з лікарськими засобами, які можуть спричинити двонаправлену тахікардію (torsades de pointes).

Глікозиди наперстянки

Індукована тіазидами гіпокаліємія або гіпомагніємія може виникнути як небажаний ефект, що сприяє розвитку серцевої аритмії, індукованої препаратами наперстянки.

Солі кальцію та вітамін D

Застосування тіазидних діуретиків, в= ключаючи гідрохлоротіазид, одночасно з вітаміном D або солями кальцію може сприяти підвищенню рівня кальцію у плазмі крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків з солями кальцію може спричиняти гіперкальціємію у пацієнтів, схильних до гіперкальціємії (наприклад пацієнтів з гіперпаратиреозом, злоякісними новоутвореннями або опосередкованими вітаміном D станами), за рахунок посилення канальцевої реабсорбції кальцію.

Антидіабетичні засоби (пероральні препарати та інсулін)

Лікування тіазидами може впливати на= толерантність до глюкози. Корекція дози інсуліну та антидіабетичного лікарського засобу м= оже бути необхідною.

Слід з обережністю використовувати м= етформін через ризик лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, пов’язаною з гідрохлоротіазидом.

Бета-блокатори та діазоксид

Одночасне використання тіазидних діу= ретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з бета-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підсилити гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Лікарські препарати, що застосовують у лікуванні подагри (= пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол)

Може виникнути необхідність корекції= дози лікарських засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у плазмі. Може виникнути потреба у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одноча= сне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може збільши= ти частоту реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден)

Біодоступність тіазидних діуретиків = може бути збільшена антихолінергічними засобами, вірогідно, через зниження мотор= ики шлунково-кишкового тракту та швидкості випорожнення шлунка. Навпаки, можна очікувати, що= прокінетичні лікарські засоби, такі як цизаприд, можуть знижувати біодоступність діурети= ків тіазидного типу.

Амантадин

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид,= збільшують ризик небажаних ефектів, викликаних амантадином.

Іонообмінні смоли

Абсорбція тіазидних діуретиків, у то= му числі гідрохлоротіазиду, знижується під впливом холестираміну або колестиполу. Це може зумовити субтерапевт= ичні ефекти тіазидних діуретиків. Однак зміщення у часі прийому гідрохлоротіазид= у та іонообмінних смол таким чином, щоб гідрохлоротіазид застосовувався не менше= ніж за 4 години до або через 4–6 годин після їх прийому, зводить до мінімуму ри= зик взаємодії.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид,= можуть зменшувати ниркову екскрецію цитотоксичних засобів та посилювати їхні мієлосупресивні ефекти.

Недеполяризувальні релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, посилюють дію таких релаксантів скелетних м’язів, як похідні кураре.

Циклоспорин

Одночасне призначення з циклоспорином збільшує ризик гіперурикемії та ускладнень, подібних до подагри.

Алкоголь, анестетики та седативні препарати

= У разі одночасного застосування тіазидних діуретиків з препаратами, що також можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад, за рахунок зниження активності симпатичної центральної нервової системи або прямої судинорозширювальної ді= ї), можливе потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Метилдопа

Отримані окремі повідомлення про гем= олітичну анемію у пацієнтів, яким призначають одночасне лікування метилдопою та гідрохлоротіазидом.

Карбамазепін

У пацієнтів, які отримують гідрохлор= отіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Таких пацієнтів слід повідомити про можливість гіпонатріємічної реакції і спостерігати нале= жним чином за їхнім станом.

Контрастні речовини, що містять йод

У разі викликаної діуретиком дегідра= тації існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препарату, що містить йод. Слід провести адекватне поповнення втрати рідини у пацієнта перед застосуванням.

Пресорні аміни<= /i>

Гідрохлоротіазид може зменшувати реа= кцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Однак клінічна значущість цього ефекту достатньо не встановлена, щоб виключити їх застосування.

 

Особливостi застосування.

Зміни електролітів <= o:p>

Калій<= /span>

Тіазидні діуретики можуть викликати гіпокаліємію або ускладнювати вже наявну гіпокаліємію.

Рекомендується корекція гіпокаліємії перед початком терапії тіазидами. Сумісна гіпомагніємія може викликати гіпокаліємію, більш складну для корекц= ії.

Оскільки Ко-ДіованÒ містить антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, слід дотримуватись обережності при його сумісному застосув= анні із солями калію, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищувати рівень калію= (такими як гепарин). Повідомлялося про випадки гіпокаліємії під час лікування тіазидними діуретиками. Рекомендується регулярно перевіряти вміст калію та магнію в сироватці крові у пацієнтів зі станами, що включають посилену втра= ту калію. У всіх пацієнтів, які застосовують тіазидні діуретики, необхідно перевіряти баланс електролітів.

Пацієнти з дефіцитом= в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові (ОЦК)

Лікування тіазидними діуретиками часто пов’язане з виникненням гіпонатріємії або із загостренням вже наявної гіпонатріємії і гіпохлоремічн= ого алкалозу. Це може супроводжуватися неврологічними симптомами (блювання, спл= утаність свідомості, апатія). Тіазидні діуретики слід застосовувати лише після корек= ції гіпонатріємії. Регулярно слід контролювати концентрацію натрію в сироватці крові.

Тіазиди посилюють виведення магнію з сечею, що в результаті може призве= сти до гіпомагніємії.

У пацієнтів із тяжким ступенем дефіциту натрію та/або об’єму циркулюючої крові в організмі, як, наприклад, у тих, хто отримує високі дози діуретиків= , в окремих випадках після початку терапії препаратом Ко-ДіованÒ може спостерігатися симптоматична гіпотензі= я. Тому перед початком терапії цим лікарським засобом слід провести корекцію вмісту в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові.

У разі гіпотензії пацієнта слід перевести у положення лежачи і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію сольового розчину. Лікування мо= жна продовжувати одразу ж після стабілізації артеріального тиску.

Кальцій

Тіазидні діуретики зменшують екскрецію кальцію в сечі та можуть спричин= ити підвищення вмісту кальцію в сироватці крові. Тіазидні діуретики слід застосовувати лише після корекції гіперкальціємії або лікування станів, що = її спричиняють. Регулярно слід контролювати концентрацію кальцію в сироватці крові.

Стеноз ниркової арте= рії

 Ко-Діован® слід застосовувати з особливою обережністю пацієн= там із однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки, оскільки у таких пацієнтів можуть збільшуватися рівні сечовини крові та креатиніну плазми.

Порушення функції ни= рок.

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) коригування дози не пот= рібне.

Потрібно з обережністю застосовувати Ко-Діован® при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Тіазидні діуретики можуть провокувати азотемію у пацієнтів із хронічним порушенням функції нирок. Вони неефективні як монотерапія при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), але їх можна застосовуват= и з належною обережністю у комбінації з петльовими діуретиками навіть пацієнтам= з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) супутнє застосування препаратів-блокаторів рецепторів ангіотензину, у тому числі лікарського засобу Ко-Діован® або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, з аліскіреном протипоказане.

Немає досвіду застосування валсартану хворим з кінцевою стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) чи пацієнтам, які проходять діаліз.

Трансплантація нирок=

На сьогодні немає даних щодо безпеки застосування лікарського засобу пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.=

Порушення функції пе= чінки  

Необхідна обережність при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції печінки. Для пацієнтів із незначними і помірними порушеннями функції печінки без холестазу корекція дози не потрібна. Однак Ко-ДіованÒ слід застосовувати з обережністю. Захворюва= ння печінки істотно не змінюють фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду.

Тіазиди можуть викликати дисбаланс електролітів, печінкову енцефалопаті= ю та гепаторенальний синдром. Таким чином, Ко-Діован= Ò слід призначати таким пацієнтам л= ише після вивчення співвідношення ризику і користі та моніторингу клінічних та лабораторних показників. Ко-ДіованÒ протипоказаний пацієнтам з біліар= ним цирозом або холестазом.

Ангіоневротичний наб= ряк

Виникнення набряку Квінке (у тому числі набряку гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів, та/або набряку обличч= я, губ, глотки та/або язика) спостерігалося у пацієнтів, які отримували валсар= тан, деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при застосуванні інших препаратів, у тому числі і при застосуванні інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, включаючи інгібітори АПФ. При розвитку набряку Квінке лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II слід негайно припинити. Протипоказане повторне застосування препарату.

Системний червоний в= овчак

Повідомлялося, що тіазидні діуретики посилюють або активують прояви системного червоного вовчака.

Інші метаболічні пор= ушення

Тіазидні діуретики можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищув= ати рівні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти в сироватці, що може загострити гіперурикемію та призвести до подагри. Тому Ко-ДіованÒ не рекомендується застосовувати пацієнтам з гіперурикемією та/або подагрою. Хворим на цукровий діабет може бути потрібна корекція дозування інсуліну чи пероральних гіпоглікемічних препаратів. Тіаз= иди можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею та викликати тимчасове незначне підвищення рівня сироваткового кальцію при відсутності порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може свідчити про наявність у пацієнта фоно= вого гіперпаратиреозу. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням те= стів для оцінки функції паращитовидних залоз.

Загальні застереженн= я

Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із підвищеною чутливістю до інших антагоністів рецепторів ангіотензину II в анамнезі. Реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіаз= иду більш імовірні у пацієнтів з алергією та астмою.

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія та вторин= на закритокутова глаукома

Сульфонаміди та їхні похідні можуть викликати ідіосинкразичні реакції, = що можуть призвести до хоріоїдального випоту зі скотомою, транзиторної короткозорості та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гостру втрату зору або біль в очах і зазвичай виникають протягом кількох годин або тижнів після початку лікування. Нелікована закритокутова глаукома може приз= вести до постійної втрати зору. Первинне лікування полягає в негайному припиненні прийому препарату. Якщо внутрішньоочний тиск залишається підвищеним, слід розглянути можливість негайного медикаментозного лікування або хірургічного втручання. Фактори ризику розвитку закритокутової глаукоми включають алергі= ю на сульфонаміди або пеніцилін в анамнезі.

Пацієнти із серцевою недостатністю, попереднім інфарктом міокарда

У пацієнтів, у яких функція нирок залежить від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, пацієнти з серйозною серцевою недостатністю), лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину може бути пов’язано з олігурією та/або прогресуючою азотемією, а в окремих випадках – з гострою нирковою недостатністю та смерт= ю. Оцінка стану хворих із серцевою недостатністю або після інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.

Фертильність

Немає інформації про вплив валсартану на фертильність людини. Досліджен= ня на щурах не показали будь-якого впливу валсартану на фертильність.

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Гідрохлоро= тіазид може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду у плазмі крові. Гідрохлоротіазид здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.

Немеланомний рак шкі= ри (НМРШ)

Підвищений ризик НМРШ (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду спостерігався= у двох епідеміологічних дослідженнях, що базуються на датському національному реєстрі раку. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути потенційним механізмом розвитку НМРШ.

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повинні бути поінформовані про ризик НМРШ. Рекомендовано регулярно перевіряти шкіру таких пацієнтів на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-які підозрілі зміни шкіри. Можливі профілактичні заходи з метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри, такі як обмеження впливу сонячних променів і ультрафіолетових промен= ів, при впливі сонячного світла – використання адекватного захисту. Підозрілі ураження шкіри слід негайно вивчити, включаючи проведення гістологічних досліджень, біопсій. Застосування гідрохлоротіазиду також має бути переглян= уте у пацієнтів, що перенесли НМРШ.

Гідрохлоротіазид

Гостра респіраторна токсичність

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичнос= ті, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідро= хлоротіазиду. Набряк легенів зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин пі= сля прийому гідрохлоротіазиду. Початкові симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення легеневої функції та артеріальну гіпотензію. У разі підозри на Г= РДС слід припинити застосування препарату Ко-Діован= Ò та розпочати відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС пі= сля прийому гідрохлоротіазиду.

Пацієнти з тяжкою хр= онічною серцевою недостатністю або іншими станами з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

У пацієнтів, функція нирок яких може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад у пацієнтів з тяжкою застійною серцевою недостатністю), лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту пов’язано з олігурією та/або прогресу= ючою азотемією і рідко – з гострою нирковою недостатністю. Застосування препарат= у Ко-Діован® хворим із тяжкою хронічною серцевою недостатністю не обґрунтовано.

Оскільки не може бути виключено, що через пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи застосування лікарського засобу Ко-Діован® також може бути пов’язано із порушенням функції нирок, Ко-Діован® не слід застосовувати таким пацієнтам.

Первинний гіперальдостеронізм

Не слід застосовувати Ко-Діован® пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом, оскільки їхня ренін-ангіотензинова система не активована.

Стеноз аортального та мітрального клапана, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, призначення лікарського за= собу Ко-Діован® пацієнтам зі стенозом аортального та мітрального клап= анів або гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією потребує особливої обережності.

Фоточутливість<= /o:p>

Повідомлялося про випадки виникнення реакції фоточутливості при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакція фоточутливості виникає під = час лікування, рекомендується припинити лікування. Якщо повторне застосування сечогінного засобу вважається необхідним, рекомендується захищати відкриті ділянки шкіри від сонячних променів або штучного ультрафіолетового випромінювання.

Вагітність

У період вагітності не слід розпочинати застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II. Якщо тільки продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II не вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні види антигіпертензивного лікува= ння, що мають встановлений профіль безпеки для використання під час вагітності. = При виявленні вагітності лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II слід негайно припинити і у разі необхідності розпочати альтернативну терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Валсар= тан

Лікарський засіб не повинен застосов= уватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Відомо, що застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II протягом ІІ та ІІІ триместрів викликає у людей фетотоксичність (зниження функції нирок, маловоддя, уповільнення окостеніння черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо антагоністи рецепторів ангіотен= зину II застосували з ІІ триместру вагітності, рекомендується проведення ультразвукового контро= лю нирок та черепа.

Немовлята, матері яких приймали анта= гоністи рецепторів ангіотензину II, потребують ретельного спостереження щодо гіпотензії.

Гідрохлоротіазид

Досвід за= стосування гідрохлоротіазиду у період вагітності обмежений, особливо протягом І тримес= тру. Дослідження на тваринах є недостатніми. Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. На підставі фармакологічних механізмів дії гідрохлоротіазиду передбачається, що його застосування протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітнос= ті може призвести до порушення фетоплацентарного кровообігу і викликати у плод= а та новонародженого такі ефекти, як жовтяниця, порушення електролітного балансу= та тромбоцитопенія.

Лікар, який призначає препарат, що д= іє на РААС, повинен інформувати жінку про потенційні ризики під час вагітності.

З огляду на механізм дії антагоністів рецепторів ангіотензину II ризик ембріональних захворювань та захворювань п= лода не може бути виключений. Згідно з ретроспективними даними, застосування інг= ібіторів АПФ в першому триместрі пов’язане з потенційним ризиком вроджених дефектів. Крім того, були зареєстровані ураження у плода та смерть у зв’язку зі застосуванням протягом другого та третього триместру препаратів, які безпосередньо впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС).= У людей фетальна ниркова перфузія, яка залежить від розвитку РААС, починається протягом другого триместру. Таким чином, ризик, пов’язаний із лікуванням валсартаном, вищий протягом другого та третього триместрів. Були повідомлен= ня про спонтанні аборти, олігогідрамніон та дисфункцію нирок у новонароджених,= матері яких випадково приймали валсартан під час вагітності.

Новонароджені, що піддавалися впливу препарату внутрішньоутробно, потребують ретельного контролю діурезу, показн= иків гіперкаліємії та артеріального тиску. Якщо необхідно, слід вжити відповідних медичних заходів (наприклад провести регідратацію), щоб видалити препарат з кровообігу.

Внутрішньоутробний вплив тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може спричинити жовтяницю або тромбоцитопенію у плода та новонародженого або інші побічні реакції, які сп= остерігалися у дорослих.

Період годування груддю

У досліда= х на тваринах (щурах) валсартан виділявся в грудне молоко. Гідрохлоротіазид прон= икає через плаценту та виділяється з грудним молоком. Немає досліджень за участю= жінок, які годують груддю, тому лікування препаратом Ко-Діован® не слід проводити під час годування груддю.=

Якщо заст= осування препарату вкрай необхідне, годування груддю слід припинити. Немає жодної інформації щ= одо застосування валсартану протягом годування груддю. Гідрохлоротіазид проникає через плаце= нту та у грудне молоко людини в невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах викликають діурез, що може пригнічувати продукування молока. Протягом періо= ду годування груддю бажано використовувати альтернативні методи лікування з кр= аще встановленими профілями безпеки, особливо у період годування новонародженого або недоношеної дитини.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

На початку застосування лікарського = засобу (період визначається індивідуально лікарем) забороняється керувати автомобілем та виконувати роботу, що може призвести до нещасного випадку, з огляду на те, = що іноді може виникати запаморочення або втома. Пізніше ступінь заборони визначається лікарем.

 

Спосiб застосування та= дози.

Рекомендована доза лікарського засобу Ко-ДіованÒ – 1 таблетка 80 м= г/ 12,5 мг на добу. При недостатньому зниженні артеріального тиску через 3–4 тижні лікування рекомендується розглянути можливість продовження лікування з дозу= ванням 1 таблетка 160 мг/ 12,5 мг на добу. Таблетки 160 мг/ 25 = ;мг призначають пацієнтам, у яких не досягається достатнє зниження артеріального тиску при застосування таблеток 160 мг/ 12,5 мг. Якщо і далі при застосуванні таблеток 160 мг/ 25 мг артеріальний тиск знижується недостатньо, рекомендується розглянути можливість продовження лікування з дозуванням 320 мг/ 12,5 мг. Таблетки 320 мг/ 25 мг призначають пацієнтам, у яких не досягається достатнє зниження артеріального тиску при застосуванні таблеток 320 мг/ 12,5 мг.

Максимальна добова доза становить 32= 0 мг/ 25 мг.

У разі відсутності ефекту після= 8 тижнів лікування препаратом Ко-ДіованÒ необхідно розглянути застосування додаткового або альтернативного лікарського засобу.

Максимальний антигіпертензивний ефект досягається протягом 2–4 тижнів. Для деяких пацієнтів може бути необхідно 4= –8 тижнів лікування.

Лікарський засіб Ко-Діован= Ò можна приймати незалежно від вживання їжі. Таблетки слід запивати невеликою кількістю води.

Застосування пацієнтам літнього віку (понад 65 років)

Ко-ДіованÒ можна застосовувати паці= єнтам будь-якого віку.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю

Для пацієнтів з нирковою недостатніс= тю може бути необхідним зниження дози. У зв’язку з тим, що Ко-Діован= Ò містить гідрохлоротіазид, він протипоказаний пацієнтам з анурією, а у разі застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
< 30 мл/хв) потрібна особлива обережність.

Немає даних щодо застосування валсар= тану пацієнтам з кінцевою стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <= ; 10 мл/хв) та пацієнтам, яким застосовують діаліз.

Печінкова недостатність

Для пацієнтів з печінковою недостатн= істю може бути необхідним зниження дози. У зв’язку з тим, що Ко-Діован= Ò містить гідрохлоротіазид, його необ= хідно застосовувати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю. У зв’язку= з тим, що Ко-ДіованÒ містить валсартан, він протипоказаний пацієнтам з біліарним цироз= ом або холестазом.

Доза валсартану для пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатн= істю небіліарного походження і без холестазу не повинна перевищувати 80 мг.=

 

Діти.

Препарат Ко-ДіованÒ не рекомендується для застосування дітям у з= в’язку з відсутністю даних про безпеку та ефективність.

 

Передозування.

Пе= редозування валсартану може спричинити виражену гіпотензію, яка, у свою чергу, може призвести до пригнічення свідомості, розвитку судинної недостатності та/або шоку.

При передозуванні гідрохлоротіазиду можуть виникнути такі симптоми: нудота, сонливість, гіповолемія, порушення балансу електролітів і як наслідок – ари= тмія та м’язові спазми. Найхарактернішими ознаками передозування також є тахікар= дія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочен= ня, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в кро= ві ( в основному ниркова недостатність).

У = всіх випадках передозування потрібно вжити загальних підтримувальних заходів, зокрема проводити моніторинг стану пацієнта та заходи для стабілізації серцево-судинної функції.

Те= рапевтичні заходи залежать від того, як давно була прийнята велика доза препарату, а т= акож від тяжкості симптомів; при цьому першочерговим завданням є нормалізація гемоциркуляції.

Як= що препарат був прийнятий нещодавно, слід викликати блювання. Якщо після застосування препарату пройшов тривалий час, необхідно дати пацієнту достат= ню кількість активованого вугілля.

При гіпотензії слід покласти пацієнта у горизонтальне положення та невідкладно забезпечити відновлення водно-сольового балансу шляхом внутрішньовенного введення ізотонічного сольового розчину.   =      

Ва= лсартан не можна вивести з організму за допомогою гемодіалізу через його зв’язуванн= я з білками плазми, але для виведення з організму гідрохлоротіазиду гемодіаліз = є ефективним.

 

Побiчні реакції.

Нижчезазначені небажані реакції спостерігалися в ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 7616 пацієнтів, 4372 з яких отримували валса= ртан у комбінації з гідрохлоротіазидом.=

Частоту небажаних побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (1/10); часто (1/100, < 1/10); нечасто (1/1000, < 1/100); рідко (1/10= 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна оцінити на осно= ві доступних даних). У межах кожної групи за частотою небажані реакції наведен= о у порядку зменшення тяжкості.

 

Небажані реакції, що виникали при застосуван= ні валсартану/гідрохлоротіазиду

Інфекції

Нечасто:

вірусні інфекції, гарячка.

 

Порушення обміну р= ечовин, метаболізму

Нечасто:

дегідратація.<= /span>

 

Невідомо:

гіпокаліємія, гіпонатріємія.<= o:p>

 

Неврологічні розла= ди

Часто:<= /p>

головний біль, втома, сонливість.

 

Нечасто:

астенія, запаморочення, безсоння, тривога, парестезія.

 

Рідко:<= /p>

депресія.

 

Невідомо:

синкопе.

 

З боку органів зор= у

Нечасто:

розлади зору.<= /span>

 

Рідко:<= /p>

кон’юнктивіт.<= /span>

 

Порушення з боку о= рганів слуху та вестибулярного апарату

Нечасто:

середній отит, дзвін у вухах.=

 

Серцеві розлади

Нечасто:

серцебиття, тахікардія.<= /o:p>

 

Судинні розлади

Нечасто:

набряки, артеріальна гіпотензія, гіпергідроз.

 

З боку дихальної с= истеми, органів грудної клітки та середостіння

Часто:

кашель, риніт, фарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів.

 

Нечасто:

бронхіт, задишка, синусит, фаринголарингеальний біль, сухість у роті.=

 

Дуже рідко:

епітаксис, гострий респіраторний дистрес-с= индром (ГРДС).

 

 

Невідомо:

некардіогенний набряк легенів.

 

Шлунково-кишкові р= озлади

 

Часто:

діарея.

 

Нечасто:

болі в животі, порушення травлення, нудота, гастроентерит.=

 

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

 

Часто:

біль у спині, артралгія.

 

Нечасто:

біль у кінцівках, біль у грудях, біль у шиї, артрит, розтягнення і де= формації, судоми м’язів, міалгія.

 

З боку сечовидільн= ої системи

 

Нечасто:

часте сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.=

 

Дуже рідко:

порушення функції нирок.

 

Порушення з боку репродуктивної системи

 

Часто:<= /p>

еректильна дисфункція.

 

Загальні розлади

 

Нечасто:

підвищена втомлюваність.

 

Дослідження

 

Невідомо:

підвищення рівня сечової кислоти у плазмі, підвищення рівня білірубін= у та креатиніну у плазмі, гіпокаліємія, гіпонатріємія, підвищення рівня азоту сечовини в крові, нейтропенія.

 

Зниження рівня калію в сироватці крові більше ніж на 20 % спостерігалос= я у 3,7 % пацієнтів, які отримували Ко-Діован= Ò, та 3,1 % пацієнтів, які отримува= ли плацебо.

Підвищення вмісту креатиніну та азоту сечовини в крові спостерігалося в= ідповідно у 1,9 % та 14,7 % пацієнтів, які приймали Ко-Діован= Ò, і відповідно у 0,4 % та 6,3 % па= цієнтів, які отримували плацебо в контрольованих клінічних дослідженнях.<= /span>

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з гіпертензією спостерігались = нижченаведені явища незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із досліджуваним лікарськ= им засобом: гіпестезія, грип, безсоння, розтягнення зв’язок, розтягнення м’язі= в, закладеність носа, назофарингіт, біль у шиї, периферичний набряк, закладені= сть синусів.

Нижчеописані реакції були пов’язані з монотерапією валсартаном, але не спостерігалися при застосуванні препарату Ко-Діован= Ò.

У рідкісних випадках терапія валсартаном може бути пов’язана зі зниженн= ям рівня гемоглобіну та гематокриту. У контрольованих клінічних дослідженнях п= ро значне (> 20 %) зниження гематокриту та рівня гемоглобіну спостерігалося відпов= ідно у 0,8 % та 0,4 % пацієнтів. У 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо, спос= терігалося зниження гематокриту або рівня гемоглобіну.

Нейтропенія спостерігалась у 1,9 % пацієнтів, які отримували валсартан,= та 1,6 % пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ.

У контрольованих клінічних дослідженнях значне підвищення рівня креатин= іну, калію та загального білірубіну в сироватці крові спостерігалося відповідно у 0,8 %, 4,4 % та 6 % пацієнтів, які отримували валсартан, та 1,6 %, 6,4 % та 12,9 % пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ.

У пацієнтів, які отримували валсартан, нечасто спостерігалося підвищенн= я рівня печінкових ферментів.

Немає необхідності проводити спеціальний моніторинг лабораторних показн= иків у пацієнтів з есенціальною гіпертензією, які отримують терапію валсартаном.=

Нижченаведені реакції спостерігалися під час клінічних випробувань у хв= орих на гіпертонічну хворобу: абдомінальний біль у верхній частині живота, занеп= окоєння, артрит, біль у спині, бронхіт, гострий бронхіт, біль у грудях, запамороченн= я, диспепсія, задишка, сухість у роті, носові кровотечі, імпотенція, гастроентерит, головний біль, підвищене потовиділення, гіпестезія, грип, безсоння, розтягнення зв’язок, судоми м’язів, розтягнення м’язів, нудота, закладеність носа, застійні явища у навколоносових пазухах, біль у шиї, наб= ряк, периферичний набряк, середній отит, біль у кінцівках, прискорене серцебиття, фаринголарингеальний біль, полакіурія, підвищення температури, назофарингіт, синусит, сонливість, тахікардія, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, вертиго, вірусні інфекції, порушення зору. Невідомо, чи мали ці ефекти причинний зв’язок із терапією.

У постмаркетинговий період були повідомлення про синкопе і про дуже рідкісні випадки ангіоневротичного набряку, висипу, втрати свідомості та ін= ших реакцій гіперчутливості, таких як сироваткова хвороба та васкуліт, а також = про випадки дисфункції нирок.

Повідомлялося про бульозний дерматит, частота виникнення якого невідома= .

Додаткова інформація= щодо окремих компонентів

Небажані реакції, що виникали при застосуванні валсартану та гідрохлоротіазиду окремо, можуть бути потенційними небажаними ефектами тако= ж і при застосуванні лікарського засобу Ко-Діован®, навіть якщо вони= не спостерігалися у клінічних випробуваннях або протягом постмаркетингового періоду.

 

Небажані реакції, що виникали при застосуван= ні валсартану

З боку системи кро= ві та лімфатичної системи

Невідомо:

зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту.

 

З боку імунної сис= теми

 

Невідомо:

інші реакції гіперчутливості/алергічні реакції, включаючи сироваткову хворобу.

 

Порушення обміну р= ечовин, метаболізму

 

Невідомо:

підвищення рівня калію у плазмі, гіпонатріємія.

 

З боку органів слу= ху та вестибулярного апарату

 

Нечасто:

вестибулярне запаморочення (вертиго).

 

Судинні розлади

 

Невідомо:

васкуліт.

 

Шлунково-кишкові р= озлади

 

Нечасто:

біль у животі.

 

Розлади гепатобілі= арної системи

 

Невідомо:

підвищення показників функції печінки.

 

З боку шкіри і під= шкірної клітковини=

 

Невідомо:

свербіж, бульозний дерматит.

 

З боку сечовидільн= ої системи

 

Невідомо:

ниркова недостатність.

 

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

 

Часто:

артралгія.

 

Неврологічні розла= ди

 

Нечасто:

набряк, астенія, безсоння, висип, запаморочення.

 

Рідко:

гастроентерит, невралгія,

 

Порушення з боку репродуктивної системи

 

Нечасто:

зниження лібідо.

 

 

Дуже рідко:

серцева аритмія, тромбоцитопенія, гостра н= иркова недостатність.

Повідомлялося про один випадок ангіоневротичного набряку.<= /span>

 

 

Реакції, що спостерігалися під час клінічних випробувань у хворих на гіпертонічну хворобу незалежно від їхнього причинного зв’язку із досліджува= ним препаратом: артралгія, астенія, біль у спині, діарея, запаморочення, головн= ий біль, безсоння, зниження лібідо, нудота, набряк, фарингіт, риніт, синусит, запалення верхніх дихальних шляхів, вірусні інфекції.

 

Небажані реакції, що виникали при застосуван= ні гідрохлоротіазиду

Гідрохлоротіазид широко використовується протягом багатьох років, часто= у вищих дозах, ніж ті, які містяться у препараті Ко-Діован®. Нижче= зазначені небажані реакції були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, як монотерапію.

З боку обміну речо= вин, метаболізму

Дуже часто:

гіпокаліємія, збільшення рівнів ліпідів крові.

 

Часто:<= /p>

гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемія, зниження апетиту.

 

Рідко:<= /p>

гіперкальціємія, гіперглікемія, глюкозурія та погіршення метаболізму у хворих на цукровий діабет.

 

Дуже рідко:

гіпохлоремічний алкалоз.=

 

З боку системи кро= ві та лімфатичної системи

Рідко:<= /p>

тромбоцитопенія, іноді з пурпурою.

 

Дуже рідко:

лейкопенія, агранулоцитоз, пригнічення функцій кісткового мозку, гемолітична анемія

 

Невідомо:

апластична анемія.

 

З боку імунної сис= теми

Дуже рідко:

некротичний васкуліт, реакції гіперчутливості.

 

Психічні розлади

Рідко:<= /p>

порушення сну.=

 

Неврологічні розла= ди

Рідко:<= /p>

головний біль, запаморочення, депресія, парестезія.

 

З боку органів зор= у

Рідко:<= /p>

нечіткість зору у перші кілька тижнів після початку лікування.

 

Невідомо:

 хоріоїдальний випіт, гостра міоп= ія та гостра закритокутова глаукома.

 

Кардіальні порушен= ня

Рідко:<= /p>

аритмія.

 

Судинні розлади

Часто:<= /p>

ортостатична гіпотензія, яка може посилюватись при застосуванні алког= олю, анестетиків, седативних препаратів.

 

З боку дихальної с= истеми, органів грудної клітки та середостіння

Дуже рідко:

дихальна недостатність, включаючи пневмонію та набряк легенів.

 

Шлунково-кишкові р= озлади

Часто:<= /p>

легка нудота і блювання.=

 

Рідко:<= /p>

запор, відчуття шлунково-кишкового дискомфорту, діарея.

 

Дуже рідко:

панкреатит.

 

З боку гепатобіліа= рної системи

Рідко:<= /p>

внутрішньопечінковий холестаз або жовтяниця.

 

З боку шкіри і під= шкірної клітковини

Часто:<= /p>

кропив’янка та інші види висипу.

 

Рідко:<= /p>

фотосенсибілізація.

 

Дуже рідко:

токсичний епідермальний некроліз, шкірні реакції, подібні до червоного вовчака, реактивація червоного вовчака шкіри.

 

Невідомо:

мультиформна еритема.

 

З боку репродуктив= ної системи

Часто:<= /p>

імпотенція.

 

З боку сечовидільн= ої системи

Невідомо:

гостра ниркова недостатність, ниркові розлади.

 

Загальні розлади

Невідомо:

підвищення температури, втома.

 

З боку опорно-рухо= вого апарату та сполучної тканини

Невідомо:

м’язові спазми.

 

Доброякісні новоут= ворення, злоякісні та неуточнені (в т. ч. кісти і поліпи)

Невідомо:

немеланомний рак шкіри (базальноклітинний рак і плоскоклітинний рак).=

 

 

Опис окремих побічних ефектів та додаткова інформація

Немеланомний рак шкіри (НМРШ) (базальноклітинний рак і плоскоклітинний = рак). На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між впливом гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ.

 

Повідомлення про побічні реакції піс= ля реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://a= isf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберiгання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захи= сту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 1 або 2 блістери у коробці з картону пакувального.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.=

Новартіс Фарма C.п.А./Novartis Farma S.p.A.

 

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Провінчіалє Ск= іто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італія/

Via Provinciale Schito 131, 80058 T= orre Annunziata (NA), Italy.

 

------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580 Content-Location: file:///C:/681290F7/UA86880101_CBF7.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580 Content-Location: file:///C:/681290F7/UA86880101_CBF7.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580 Content-Location: file:///C:/681290F7/UA86880101_CBF7.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580 Content-Location: file:///C:/681290F7/UA86880101_CBF7.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580 Content-Location: file:///C:/681290F7/UA86880101_CBF7.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

16

 

------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580 Content-Location: file:///C:/681290F7/UA86880101_CBF7.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC5F1A.7FA8F580--