MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІН= ;СТРУКЦІЯ=

дл= ;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

Кадсіла®

(Kadcyla®)

 

Ск= ;лад:

ді= ;юча речовина: трастузума= ;б = емтансин;

1 флакон містить = 90;растузумаб&#= 1091; емтансиl= 5;у 100 мг або 160 мг для приготуванl= 5;я 5 мл або 8 мл концентратm= 1; для інфу = 79;ій із вмістом трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у 20 мг/мл;

до= ;поміжні речовини: цукроза, натрію гідроксид, кислота янтарна, = 087;олісорбат 20.

 

Лі= ;карська форма. Порошок для концентратm= 1; для розчину для інфузій.

Ос= ;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: л= ;іофілізова = 85;а таблетка ві = 76; білого до майже білог = 86; кольору.

 

Фа= ;рмакотерап = 77;втична група.

Антинео = 87;ластичні засоби. Монокло&= #1085;альні антитіла та кон’югат = 80; антитіла з лікарським засобом. Інг= 110;бітори HER2 (р&= #1077;цепторів 2 епідермальl= 5;ого фактору рос = 90;у людини).

Код АТХ L01F D03.

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Механіз = 84; дії

Кадс= ;іла®, = 90;растузумаб емтансиl= 5;, являє собою кон’югат антитіла з препаратом, = 074; якому антитіло пр = 77;дставлене трастузm= 1;мабом – гуманізоваl= 5;им моноклоl= 5;альним антитілом д = 86; рецепторів 2 епідермальl= 5;ого фактору росту людин = 80; (HER2) класу IgG1, l= 2;овалентно зв’язаним з мікротуб = 91;лярним інгібітороl= 4; DM1 (похідним майтанси = 85;у) через стабільний тіоефірн = 80;й зв’язуюm= 5;ий агент MCC (4-[N-м&= #1072;леімідомет= ;ил] циклогексаl= 5;-1-карбоксила= т). Емтансиl= 5; належить до комплексу MCC-DM1. З кожною молекулою трастузу = 84;абу кон’югоk= 4;ано в середньом = 91; 3,5 молекули DM1. Трастузу = 84;аб емтансиl= 5; специфіm= 5;но зв’язуєтьсn= 3; з HER2.

Кон’юга = 94;ія DM1 із траст= узумабом забезпечує селективніl= 9;ть цитотоксичl= 5;ого агента, дія якого спрямована на пухлинні клітини з гіперекспр&= #1077;сією HER2, тим самим збільшуючи внутрішньоl= 2;літинну доставку DM1 безпосередl= 5;ьо до злоякісних = 82;літин. Після зв’язуваннn= 3; з HER2 трасту= ;зумаб емтансиl= 5; підлягає рецептороп&#= 1086;середкован= ій інтернаl= 3;ізації та подальші = 81; деградації лізосома = 84;и, що призводить до вивільненнn= 3; DM1-вмісних цит= отоксичних катаболo= 0;тів (насамперед лізин-MCC-DM1).

Кадс= ;іла® поєднує механізми дії трас = 90;узумабу і DM1:

• Тра= 089;тузумаб емтансиl= 5;, як і трас= 090;узумаб, зв’язуєтьсn= 3; з доменом IV позаклітинl= 5;ого домену HER2 (ECD), а також з Fcγ-рецепторам= ;и і комплементl= 6;м C1q. Крім того, Кадсіла®, як і трас= 090;узумаб, гальмує вивільненнn= 3; ECD HER2, інгібує передачу си = 75;налу через PI3-K (фосфатидил = 10;нозитол-3-кін= ;аза)-залежни&#= 1081; шлях і опосередкоk= 4;ує антитілl= 6;залежну клітиннl= 6;-опосередк&#= 1086;вану цитотокl= 9;ичність (ADCC) у клітинах раку молочної залози людини, які надлишково експресу = 02;ть HER2.

• DM1, цитотоксичl= 5;ий компонент лікарськогl= 6; засобу К = 72;дсіла®, зв’язуєтьсn= 3; з тубулі = 85;ом. Шляхом і = 85;гібування полімеризаm= 4;ії тубулінm= 1; DM1 і трасту= зумаб емтансиl= 5; затримують клітини в G2/M-фазі клітинного циклу, призводячи до загибелі клітин внаслідок апоптозу. Результати аналізів цитотоксич&#= 1085;ості в умовах in vitro показали, що активність DM1 у 20–200 разів вища, ніж активність таксанів і алкалоїді = 74; барвінку.=

• Зв’= 103;зуючий агент MCC призначениl= 1; для обмеження системного вивільненнn= 3; і збільшенн = 03; цільової до = 89;тавки DM1, про що свідчить виявлення дуже низьки = 93; рівнів вільного DM1 в плазмі кров = 10;.

Фармак= окінетика.=

Популя= ційний фармакоl= 2;інетичний аналіз показав відсутністn= 0; різниці в ек= 089;позиції трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у залежно від статусу захворюванl= 5;я (ад’юван = 90;на терапія чи терапія метастатичl= 5;ої форми захво = 88;ювання).

Всмокту = 74;ання

Трас= ;тузумаб k= 7;мтансин вводиться внутрішньоk= 4;енно. Дослідженнn= 3; інших шляхів введення не проводилисn= 3;.

Розподі = 83;

У пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0; TDM4370g/BO21977 та дослідженнo= 0; BO29738 та отримув= 072;ли препарат Кадсіла® в дозі 3,6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно кожні 3 тижні, = середня максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax) т&= #1088;астузумабу= ; емтансиl= 5;у в сироватці крові для циклу 1 стано&#= 1074;ила 83,4 (± 16,5) мкг/ = 84;л та 72,6 (± 24,3) мк = 75;/мл відповідно. На основі даних популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу після внутрішньоk= 4;енного введення препарату центральниl= 1; об’єм розподілу трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у становив 3,13 л o= 0; наближався до об’єму плазми кров = 10;.

Метабол = 10;зм

Очікуєт = 00;ся, що траст = 91;зумаб емтансиl= 5; піддається декон’юг = 72;ції і катаболізмm= 1; шляхом протеолізу = 74; клітинних лізосома = 93;. In vitro дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; в мікрос = 86;мах печінки людини показують, щ= 086; DM1, компонент трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у, метаболo= 0;зується головним чином за участю CYP3A4 і меншою міро = 02; CYP3A5. DM1 не інгібує основні ферменти CYP450 in vitro= . Катаболі = 90;и, включаючи Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 і DM1, виявляютьсn= 3; у низьких рі= 074;нях в плазмі крові людин = 80;. In vitro= DM1 є субстрато = 84; Р-глікоп = 88;отеїну.

Виведен = 85;я

На основ= 110; даних популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного (ФК) аналізу після внутрішньоk= 4;енного введення препарату Кадсіла® пацієнтам з HER2-позитивним метастатичl= 5;им раком молочної залози кліренс препарату Кадсіла® становив 0,68 л/добу, а період напіввиведk= 7;ння (t1/2) становив близько 4 днів. Не спостерігаl= 3;ося накопиченнn= 3; препарату Кадсіла® після повторного = 81;ого введення препарату у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні 3 тижні. =

На основ= 110; даних популяційнl= 6;го ФК аналізу м= 072;са тіла, рівень альбуміну, сума найдовших діаметрів цільових уражень, визначена з = 72; Критеріями оцінки відповіді при солідни = 93; пухлинах (RECIST), позаклітинl= 5;ий домен HER2, почаm= 0;кова концентрацo= 0;я трастузm= 1;мабу, а також рівень а = 89;партатамін&#= 1086;трансфераз= и (АСТ) були визначені я = 82; статистичнl= 6; значущі = 82;оваріати для фарм = 72;кокінетичн&#= 1080;х параметрів трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у. Однак масштаби впливу цих коваріат на експозицію трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у показують, щ= 086; ці ковар = 10;ати навряд чи ма= 090;имуть клінічно значущий вплив на експозицію препарату Кадсіла®. Крім того, результати багатомірнl= 6;го аналізу показали, що вплив ко = 74;аріат (тобто функція  нирок= ;, раса і вік) на фармакокінk= 7;тику в цілому = 090;растузумаб&= #1091; і DM1 був обмеженим і клінічно не значущим. У х&#= 1086;ді проведення доклінічниm= 3; досліджень було встановленl= 6;, що катаб = 86;літи трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у, включаючи DM1, Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1, виводяться = 74; основному з жовчю з мінімальниl= 4; виведенням із сечею.

Лі= ;нійність/не= 083;інійність

Препара = 90; Кадсіла® при внутрішньоk= 4;енному введенні кожні 3 тижні демонструвk= 2;в лінійну фармакокінk= 7;тику залежно від дози в діапазоні від 2,4 до 4,8 мг/кг; пацієнти, як= 110; отримували дози менше або на рівні 1,2 мг/кг, мали більш швидкий кліренс.

Фа= ;рмакокінет = 80;ка в окремих групах пацієнтів<= /span>

За= ;стосування пацієнтам літнього віку

Популяц = 10;йний фармакоl= 2;інетичний аналіз препарату Кадсіла® показав, що вік пацієнт = 72; не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику препарату. Ніяких істотних ві = 76;мінностей не спостерігаl= 3;ося у фармакокі = 85;етиці препарату Кадсіла® серед пацієнтів віком < 65 рокі= 074; (n=3D577), пацієнтів = віком 65–75 років (n=3D78) і пацієнтів віком >75 рокі = 74; (n=3D16).

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть

Жодного формальногl= 6; фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилосn= 3;. Популяційнl= 0;й фармакоl= 2;інетичний аналіз препарату Кадсіла® показав, що кліренс креатиніну не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику препарату. Фармакокінk= 7;тика препарату Кадсіла® у пацієнтів = 079; легким (кліренс креатиніну 60&#= 8211;89 мл/хв, n=3D254) або помірним (кліренс креатиніну 30&#= 8211;59 мл/хв, n=3D53) порушенням функції нирок була подібною до фармакокінk= 7;тики, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; нормальною функцією нирок (кліре= 085;с креатиніну X= 05; 90 мл/хв, n=3D361). Фармакокінk= 7;тичні дані у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15&#= 8211;29 мл/хв) обмежені (n=3D1), тому жодних рекомендацo= 0;й з дозування препарату зробити не можна.

Пе= ;чінкова недостатніl= 9;ть

Печінка = 108; основним органом знешкодженl= 5;я DM1 і катабо= літів, що містять DM1. Фармакокінk= 7;тика трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у і катабо = 83;ітів, що містять DM1, вивчалася після введення 3,6 мг= /кг трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у пацієнтам з метастатичl= 5;им HER2-позитивним раком молочної залози з нормальною функцією печінки (n=3D10), легким ступенем (клас A за Ч= айлдом – П’ю; n=3D10) і середнім ступенем тя = 78;кості (клас B за Ч= айлдом – П’ю; n=3D8) печінкової недостатноl= 9;ті.

Концент = 88;ації DM1 і катабо= літів, що містять DM1 (Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1), у плазмі кров = 10; були низьки = 84;и і порівнянниl= 4;и у пацієнтів як з так і без печінкової недостатноl= 9;ті.

Системн = 72; експозиція (AUC= ) трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у у циклі 1 у пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня тяж = 82;ості була приблизно н = 72; 38% і 67% меншою у порівнянні = 79; такою у пацієнтів = 079; нормальною функцією пе = 95;інки, відповідно. Експозиція трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у (AUC) у циклі 3 після повторного = 74;ведення у пацієнтів = 079; дисфункцієn= 2; печінки легкого або середнього ступеня тяж = 82;ості була у межах такої, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; нормальною функцією печінки. 

Форl= 4;альне дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики не проводилосn= 0; і не здійснювавl= 9;я збір фармак = 86;кінетичних даних у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клаl= 9; С за Чайл= 076;ом – П’ю).

Ін= ;ші окремі груп = 80; пацієнтів<= /span>

Популяц = 10;йний фармакоl= 2;інетичний аналіз препарату Кадсіла® показав, що раса пацієнта, очевидно, не впливає на фармакокінk= 7;тику препарату. Оскільки переважну частину пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнn= 3;х препарату Кадсіла®, становили жінки, вплив статі на фармакокінk= 7;тику препарату Кадсіла® формально н = 77; оцінювався.

 

Кл= ;інічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Ра= ;нній рак молочно = 11; залози (РРМЗ)

Препара = 90; Кадсіла® як монот = 77;рапія показаний для ад’ю = 74;антного лікування дорослих пацієнтів з HER2-позитивним раннім рако = 84; молочної залози з ост= 072;точним інвазивl= 5;им захворюванl= 5;ям із локалізаціn= 8;ю в молочній залозі та/аб= 086; лімфатичниm= 3; вузлах післ = 03; неоад’юв = 72;нтної терапії на основі т = 72;ксанів та HER2-таргетно= ;ї терапії.

Ме= ;тастатични = 81; рак молочно = 11; залози (MРМЗ)

Препара = 90; Кадсіла® застосовуюm= 0;ь при HER2-позитивном= у неоперабелn= 0;ному місцевоl= 7;оширеному або метастатичl= 5;ому раку молочної залози як монотерапі&= #1102; після попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї, яка включал = 72; трастузу = 84;аб і препарат і= 079; групи та = 82;санів (окремо або в комбінації), або при рецидиві за = 93;ворювання під час або протягом 6 місяців після завершення ад’ювантноo= 1; терапії, яка включала трастузума&#= 1073; і препарат і= 079; групи та = 82;санів (окремо або в комбінації).

 

Прот= ;ипоказання.

Підвище = 85;а чутливість до активної речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовинп = 88;епарату.

 

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ніяких офіційних досліджень взаємодії п = 88;епарату Кадсіла® з іншими лікарськимl= 0; засобами у людини не пр= 086;водилося. In vitro дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; в мікрос = 86;мах печінки людини показують, щ= 086; DM1, компонент трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у, метаболo= 0;зується головним чином за участю CYP3A4 і меншою міро = 02; – CYP3A5. Слід уник&#= 1072;ти одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату Кадсіла® з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад кетокона = 79;олом, ітраконk= 2;золом, кларитрl= 6;міцином, атазаноk= 4;іром, індинавo= 0;ром, нефазолl= 6;ном, нелфінаk= 4;іром, ритонавіроl= 4;, саквінав = 10;ром, телітроl= 4;іцином і ворико = 85;азолом) у зв’язку з потенційноn= 2; можливістю збільшення експозиції DM1 і токсичностo= 0;. З огляду на це слід розглянути застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;ного лікарськогl= 6; засобу, у якого відсу = 90;ній або мінімальниl= 1; потенціал інгібуюч = 86;го впливу на CYP3A4. Якщо не можн= 072; уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, слід розглянути питання про відстроченl= 5;я лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом доти, доки не відбудетьсn= 3; кліренс потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 з кров’яно = 75;о русла (прибл= 080;зно 3 періоди напіввиведk= 7;ння інгібіторіk= 4;). У разі якщо призначене одночасне з = 72;стосування потужного інгібітору CYP3= A4 і лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом не можна відстрочитl= 0;, стан пацієнтів необхідно р = 77;тельно контролюваm= 0;и щодо побічних реакцій.

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

З метою покращення відстежуваl= 5;ості бі= ологічних лікарських засобів торгова наз = 74;а і номер сері= 111; застосованl= 6;го препарату (Кадсілk= 2;®) має бути чітко вказана у = 084;едичній документацo= 0;ї пацієнта.

З метою запобіганнn= 3; медичним помилкам важливо перевірити етикетки флаконів, що= 073; переконатиl= 9;я, що лікарський препарат, як= 080;й був підготовлеl= 5;ий і вводиться, – це Кадс= 110;ла® (трастуз = 91;маб емтансиl= 5;), а не інший лікарський засіб, до складу яког = 86; входить = 90;растузумаб (зокрема = 090;растузумаб<= /span> або трастузума= ;б де= 088;укстекан)= .

Тромбоцито&= #1087;енія

Про т= 088;омбоцитопе&= #1085;ію або зменшення числа тромбоцитіk= 4; часто повід = 86;млялося при застосуванl= 5;і трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у. Тромбоцl= 0;топенія була найбільш частою побічною реакцією, що призводила до припинення лікування, зменшення дози та призупиненl= 5;я лікування (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Під час клінічних досліджень частота випадків і тяжкість тромбоцитоl= 7;енії були вищі у пацієнтів монголої = 76;ноїраси (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомен = 76;ується контролюваm= 0;и кількість т = 88;омбоцитів перед введенням кожної дози трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у. Пацієнтів і = 79; тромбоци = 90;опенією (≤ 100 000/мм3) та пацієнтів, які отримують антикоаг = 91;лянтну терапію (наприклад варфарин, гепарин, низькомолеl= 2;улярний гепарин), слі&#= 1076; ретельно спостерігаm= 0;и під час лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом. Не вивчалос = 03; застосуванl= 5;я трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у пацієнтам і = 79; кількістю тромбоцитіk= 4; ≤ 100 000/мм3 до початку лікування. У разі зменшення к = 10;лькості тромбоцитіk= 4; до 3 ступеня або вище (< 50 000/&= #1084;м3) трастузm= 1;маб емтансиl= 5; застосовувk= 2;ти не слід доти, доки кількі = 89;ть тромбоцитіk= 4; не відновитьсn= 3; до1 ступеня (= 805; 75 000/мм3) (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Кр= ;овотеча

Пo= 0;д час лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом повідомлялl= 6;ся про випадки геморагічнl= 0;х явищ, зокрем= 072; з боку центральноo= 1; нервової, ди= 093;альної та травної систем. Деяк= 110; з цих випадків мали леталь = 85;ий наслідок. У деяких спостережуk= 4;аних випадках у пацієнтів була тро = 84;боцитопені&#= 1103; або вони отримували антикоаг = 91;лянтну чи антит = 88;омбоцитарн&#= 1091; терапію; в інших випадках відомих додаткових факторів ризику не було. Якщо одночасне застосуванl= 5;я таких лікарських засобів нео = 73;хідне з медичної точки зору, його слід зд= 110;йснювати з обережніс = 90;ю, а також слід розглянути необхіднісm= 0;ь додатковогl= 6; спостережеl= 5;ня.

Ге= ;патотоксич = 85;ість

У ході клінічних досліджень під час ліку= 074;ання трастузm= 1;мабом емтансиl= 5;ом спостерігаl= 3;ася гепатотоксl= 0;чність, переважно у вигляді = 73;езсимптомн&#= 1086;го зростання рівнів сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; (трансамі = 85;іт 1–4 ступеня) (див. розділ «Побічні реакції»). Пі&#= 1076;вищення рівнів трансамінаk= 9; зазвичай були тимчасовимl= 0;, з максимальнl= 0;м підвищенняl= 4; на день 8 після застосуванl= 5;я препарату т = 72; з подальшим зниженням д = 86; ступеня 1 або нижче до початку наступного циклу. Також спостерігаk= 4;ся кумулятивнl= 0;й вплив на рівні транс = 72;міназ (кількість п= 072;цієнтів із відхиленняl= 4; рівня АЛТ/АС= 058; 1–2 ступеня збільшувалk= 2;ся у наступних циклах).

У більшості випадків у пацієнтів з підвищенимl= 0; рівнями трансамінаk= 9; спостерігаl= 3;ося зниження показників до 1 ступеня або до норми протягом 30 днів з моменту введення ос = 90;анньої дози тра = 89;тузумабу емтансиl= 5;у (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом, спостерігаl= 3;ися серйозні порушення з боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів, включаючи вузлову регенератиk= 4;ну гіперплазіn= 2; печінки, які іноді мали летальний наслідок через ураження печінки, зумовлені застосуванl= 5;ям препарату. Н= 072; отримані результати, можливо, впливали наявність супутніх за = 93;ворювань та/або супутнє застосуванl= 5;я лікарських засобів із відомим = 75;епатотокси&#= 1095;ним потенціалоl= 4;.

Функцію печінки слі = 76; контролюваm= 0;и до початку лікування т = 72; перед застосуванl= 5;ям кожної дози. У пацієнтів із підвищенняl= 4; рівня АЛТ на початковомm= 1; рівні (наприклад, у зв’язку з метастазамl= 0; у печінку) можлива схи = 83;ьність до ураження печінки з більш висок = 80;м ризиком виникнення побічних реакцій із боку печінк = 80; 3–5 ступеня або підвищення показників функціоналn= 0;них печінкових = 87;роб. Рекомендацo= 0;ї щодо зниження дози препар = 72;ту або припинення його застосуванl= 5;я у разі підвищення рівнів трансамінаk= 9; та загально = 75;о білірубіну = 74; сироватці крові наведено у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

У пацієнтів, які отримували лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом, за результатаl= 4;и біопсії печінки бул = 86; виявлено випадки вузлової регенератиk= 4;ної гіперплазіo= 1; (ВРГ) печінки. ВРГ є рідкісним з = 72;хворювання&#= 1084; печінки, що характеризm= 1;ється поширеною доброякіснl= 6;ю трансформаm= 4;ією печінкової паренхіми н = 72; дрібні вузлики рег = 77;нерації; ВРГ може призвести д = 86; розвитку портальної гіпертензіo= 1; без цирозу печінки. Діагноз ВРГ можна підтвердитl= 0; тільки при гістопатолl= 6;гічному дослідженнo= 0;. Можливість розвитку ВР = 43; слід розглядати = 91; всіх пацієн = 90;ів із клінічними симптомами портальної гіпертензіo= 1; та/або за наявності с = 90;руктур, характерниm= 3; для цирозу печінки, що с&#= 1087;остерігают= ься під час комп’ютернl= 6;ї томографії (КТ) печінки, але з нормальнимl= 0; рівнями трансамінаk= 9; і за відсутностo= 0; інших прояв = 10;в цирозу печінки. Після встановленl= 5;я діагнозу ВР = 43; лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом необхідно остаточно припинити.=

Не вивчалося застосуванl= 5;я трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у пацієнтам і = 79; рівнями сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; > 2,5 × ВМН або загального білірубіну > 1,5 × ВМН до початку лікування. У разі підвищ = 77;ння рівнів сиро = 74;аткових трансамінаk= 9; > 3 × ВМН та загального = 73;ілірубіну > 2 × ВМН лікування слід остаточно припинити. Л= 110;кування пацієнтів і = 79; порушенням функції печінки слі = 76; проводити з обережністn= 2; (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1060;армакокіне= тика»).

Нейротокси&= #1095;ність

У ході клінічних досліджень трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у було зареєстровk= 2;но випадки периферичнl= 6;ї нейропаm= 0;ії, здебільшогl= 6; 1 ступеня, як= 110; були представлеl= 5;і переважно сенсорною нейропат = 10;єю. Пацієнти з м= 077;тастатични&= #1084; раком молочної залози із периферичнl= 6;ю нейропаm= 0;ією ≥ 3 ступеня т= 072; пацієнти з р= 072;ннім раком молочної залози з периферичнl= 6;ю нейропаm= 0;ією ≥ 2 ступеня були виключені з клінічних досліджень.

Слід тимчасово припинити лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом пацієнтів, у яких спостерігаn= 8;ться периферичнk= 2; нейропат = 10;я 3 або 4 ступеня, до зникненн = 03; симптомів або до поліпшення проявів до ≤ 2 ступеня. Ста= 085; пацієнтів слід клінічно контролюваm= 0;и на постійні = 81; основі щодо ознак/симпт = 86;мів нейротоl= 2;сичності.

Ди= ;сфункція лівого шлуночка<= /i>

Пацієнт = 80;, які отримують лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом, входять до групи підвищеногl= 6; ризику розв = 80;тку дисфункції лівого шлуночка. У пацієнтів, які отримували лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом, фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) станов&#= 1080;ла < 40 %, отже, існує потенційниl= 1; ризик симпт = 86;матичної застійної серцевої недостатноl= 9;ті (ЗСН) (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»). Фактори ризику виникнення кардіаль = 85;их подій, загальні та ідентифікоk= 4;ані у ході дослі= 076;жень ад’юванm= 0;ної терапії = 90;растузумаб&#= 1086;м раку молочної залози, включають: вік пацієнт = 72; понад 50 років, низький початковий рівень ФВЛШ (&l= t; 55 %), низький рівень ФВЛШ до або після застосуванl= 5;я паклітаl= 2;селу в ад’юва = 85;тному режимі, попереднє або одночасне застосуванl= 5;я антигіпk= 7;ртензивних лікарських засобів, попередня терапія = 72;нтрациклін&#= 1072;ми та високий індекс маси тіла (> 25 кг/м= 2).

До початку лікування, а також через регулярні проміжки часу (наприклад о= 076;ин раз на три місяці) під час лікування с = 83;ід проводити стандартні дослідженнn= 3; серцевої функції (= 077;хокардіогр&= #1072;фію або радіонукліk= 6;ну вентрикm= 1;лографію (MUGA)). У разі дисфункції лівого шлуночка у разі потреб = 80; слід відстрочитl= 0; введення препарату або припини = 90;и лікування (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів на початков = 86;му рівні ФВЛШ становила ≥ 50 %. Із кліні&= #1095;них досліджень виключали пацієнтів і = 79; застійною серцевою недостатніl= 9;тю в анамнезі, серйозною кардіаль = 85;ою аритмією, що потребувалk= 2; лікування, інфарктом міокарда в анамнезі, нестабільнl= 6;ю стенокардіn= 8;ю протягом 6 місяців перед ра = 85;домізацією або наявною задишкою у стані споко = 02; через прогр = 77;суюче злоякісне новоутвореl= 5;ня.

В обсерваційl= 5;ому дослідженнo= 0; (BO39807) у пацієнті&= #1074; з метастатичl= 5;им раком молочної залози з вихідним рівнем фракції викиду лівого шлун = 86;чка (ФВЛШ) 40–49 % в умовах реальної клінічної практики спостерігаl= 3;ися випадки зни = 78;ення ФВЛШ > 10 % від вихідного рівня та/чи застійна серцева недостатніl= 9;ть. Рішення про застосуванl= 5;я трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у пацієнтам з метастатичl= 5;им раком молочної залози з низьким значенням ФВЛШ слід пр= 080;ймати лише після ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі та ризику, і у таких паціє = 85;тів слід ретельно моніторува&#= 1090;и функцію серця (див. розділ «Побічні реакції»).

То= ;ксичний вплив на легені

У ході клінічних досліджень препарату Кадсіла® були зареєстровk= 2;ні випадки інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ), включаючи пневмоні = 90;и, що іноді призводили до розвитку гострого ре = 89;піраторног&#= 1086; дистрес-синдрому або летальних наслідків (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми включають задишку, кашель, втомлюваніl= 9;ть та інфільтр = 72;ти в легенях.

Рекомен = 76;ується остаточно припинити лікування препаратом Кадсіла® пацієнтам, яким встановленl= 6; діагноз інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень або пневмоні = 90;у, за винятком променевогl= 6; пневмоні = 90;у під час а= 076;’ювантного<= /span> лікування, коли тра = 89;тузумаб емтансиl= 5; слід відмінити назавжди у разі пне = 74;моніту ³ 3 ступеня або 2 ступеня без відповіді н = 72; стандартне лікування (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

У пацієнтів і = 79; задишкою у стані споко = 02; через спричинені прогресуючl= 0;м злоякісним = 85;овоутворен&#= 1085;ям ускладненнn= 3;, із супутніми захворюванl= 5;ями та у тих, хто одночасно отримує променеву терапію на ділянку легень, можл= 080;вий підвищений ризик розвитку небажаних явищ з боку легень.

Інфузійні<= /i> реакції

Не вивчалося лікування препаратом Кадсіла® пацієнтів, у яких застосуванl= 5;я трастузm= 1;мабу було остаточно припинено у зв’язку з виникненняl= 4; інфузійн = 80;х реакцій; лікування препаратом Кадсіла® не рекомендуєm= 0;ься таким пацієнтам. Стан пацієн = 90;ів необхідно ретельно контролюваm= 0;и щодо інф = 91;зійних реакцій, особливо пі = 76; час першої інфузії.

Під час проведення клінічних досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; препарату Кадсіла® було зареєстровk= 2;но інфузійl= 5;і реакції, які характеризm= 1;валися наявністю одного або декількох і = 79; таких симптомів: гіперемія, озноб, гіпертерміn= 3;, задишка, артеріальнk= 2; гіпотенз = 10;я, свистяче дихання, = 073;ронхоспазм<= /span> і тахікарді = 03;. Загалом ці симптоми не були тяжким = 80; (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів ц = 10; реакції минали протягом проміжку часу від кількох годин до однієї доби після припи = 85;ення інфузії. Лікування препаратом Кадсіла® пацієнтів з тяжкими = 10;нфузійними реакціями потрібно призупинитl= 0;. Рішення про повторне лікування має базуватися на клінічні = 81; оцінці тяжкості реакції. Лікування препаратом Кадсіла® потрібно остаточно припинити у разі виникн = 77;ння загрозливиm= 3; для життя інфузійних<= /span> реакцій (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Ре= ;акції підвищеної чутливості=

Не вивчалося лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом пацієнтів, у яких лікува = 85;ня трастузm= 1;мабом було остаточно припинене у зв’язку з реакціями гіперчут = 83;ивості; лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом не рекомендуєm= 0;ься таким пацієнтам.

Стан пацієнтів необхідно ретельно контролюваm= 0;и щодо реакці = 81; гіперчутлиk= 4;ості та алергічн = 80;х реакцій, які можуть мати ті ж самі прояви, що й інфузійн = 10; реакції. Під час проведення клінічних досліджень застосуванl= 5;я препарату Кадсіла® спостерігаl= 3;ися випадки серйозних анафілактиm= 5;них реакцій. Для негайного застосуванl= 5;я повинні бут = 80; доступні лікарські з = 72;соби для усуненн = 03; таких реакцій, а також облад = 85;ання для надання невідкладнl= 6;ї допомоги. Пр= 080; розвитку істинної реакції гіперчутлиk= 4;ості (тяжкість реакції збільшуєтьl= 9;я при наступних інфузіях) лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом потрібно остаточно припинити.=

Ре= ;акції в місці ін’єкції<= /i>

= Екстравазаm= 4;ія= трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у під час внутрішньоk= 4;енної ін’єкції може призве = 89;ти до локального болю. = 059; виняткових випадках можливі тяжкі ураже = 85;ня тканин та некроз епідермісу. При виникне = 85;ні екстравk= 2;зації необхідно негайно припинити інфузію = 110; регулярно оглядати пацієнта, оскільки не = 82;роз може виникати протягом днів/тижнів = 087;ісля інфузії.

До= ;поміжні речовини з відомим ефектом

Препара = 90; містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/дl= 6;зу, тобто вважається таким, що не містить нат = 88;ію.

Препара = 90; містить 1,1 мг поліс= орбату 20 у кожному флаконі по 100 мг та 1,7 мг l= 7;олісорбату 20 у кожному флаконі по 160 мг. Поліс= 086;рбати можуть спричиняти алергічні реакції.

 

За= ;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Контрац = 77;пція у чоловіків = 110; жінок

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час лікування препаратом Кадсіла® і принаймні протягом 7 місяців після закін = 95;ення лікування. Чоловікам-п = 72;цієнтам та їх партнеркам також слід використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї.

Вагітні = 89;ть

Немає даних щодо застосуванl= 5;я препарату Кадсіла® вагітним жінкам. При застосуванl= 5;і препарату вагітною трастузума&#= 1073;, компонент препарату Кадсіла®, може шкідливо впливати на плід або призвести д = 86; його загибелі. У постмарк = 77;тинговий період застосуванl= 5;я препарату випадки олі = 75;огідрамніо&#= 1085;у, деякі пов’язані з летальною легеневою гіпоплазієn= 2;, були зареєс = 90;ровані у вагітних, які отримували трастузу = 84;аб. Дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я тваринам близькоспоl= 8;ідненої хімічної сполуки тог = 86; ж класу м= 072;йтансиноїд&= #1110;в, що і DM1, припускаютn= 0;, що DM1, – інгo= 0;буючий мікротрm= 1;бочки цитотоксичl= 5;ий компонент препарату Кадсіла®, очевидно, ма= 108; тератогk= 7;нний та потенційно ембріото = 82;сичний ефекти.

Застосу = 74;ання препарату Кадсіла® вагітним не рекомендуєm= 0;ься. Жінок слід п= 086;передити про можливість шкідливого впливу препарату н = 72; плід. Жінки, які завагітнілl= 0;, повинні негайно звернутися до лікаря. Ре&#= 1082;омендуєтьс= я проведення ретельного моніторингm= 1; багатопрофo= 0;льною групою ліка = 88;ів у разі, якщо вагітна отр = 80;мує лікування препаратом Кадсіла®.

Годуван = 85;я груддю

Залишає = 90;ься невідомим, ч= 080; проникає препарат Кадсіла® у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів виділяєтьсn= 3; у грудне молоко і чер= 077;з можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, як= 110; знаходятьсn= 3; на грудному вигодовуваl= 5;ні, жінки повинні при = 87;инити годування груддю до початку лік = 91;вання препаратом Кадсіла®. Жінки можут = 00; розпочати годування груддю чере = 79; 7 місяців після завершення лікування.=

Фертиль = 85;ість

Дослідж = 77;ння репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; і дослідженнn= 3; віддаленої токсичностo= 0; не проводил = 80;ся для трас = 90;узумабу емтансиl= 5;у.

 

Зд= ;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами.

Трас= ;тузумаб k= 7;мтансин має незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Такі відомі побі = 95;ні реакції, як втомлюваніl= 9;ть, головний біль, запаморочеl= 5;ня, нечіткість зору, можуть впливати на = 079;датність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтам, у яких розвинулисn= 3; інфузійн = 10; реакції (при= 087;ливи, озноб, підвищення температурl= 0;, задишка, артеріальнk= 2; гіпотенз = 10;я, свистяче дихання, = 073;ронхоспазм<= /span> і тахікарді = 03;), слід радити утриматися від керуван = 85;я транспортнl= 0;ми засобами та роботи з інш= 080;ми механізмамl= 0; до зменшення цих симптомів.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікуван = 85;я препаратом Кадсіла® у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії слі = 76; проводити лише під наглядом ме = 76;ичного фахівця (підготовле = 85;ого для лікуван = 85;я алергічних/ = 72;нафілактич&#= 1085;их інфузійl= 5;их реакцій в умовах, коли можливе негайне про = 74;едення усіх заході = 74; невідкладнl= 6;ї допомоги), який має досвід лікування онкологічнl= 0;х хворих (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Пацієнт = 80;, які отримують препарат Кадсіла®, повинні мат = 80; пухлину з HER2-позитивним статусом, який оцінюється за допомого = 02; імуногіс = 90;охімічного аналізу (IHC) на 3+ бали або має ступінь ≥ 2,0 при оцінці з= 072; допомогою методу гібридизацo= 0;ї in situ = (ISH) або флуоресценm= 0;ної гібридизацo= 0;ї in situ = (FISH) за допомого = 02; валідова = 85;ого методу.

З метою запобіганнn= 3; медичним помилкам ва = 78;ливо перевірити етикетки флаконів, що= 073; переконатиl= 9;я, що лікарський препарат, який був підготовлеl= 5;ий і вводиться, – це Кадс= 110;ла® (трастуз = 91;маб емтансиl= 5;), а не інший лікарський засіб, до складу яког = 86; входить = 90;растузумаб (зокрема = 090;растузумаб<= /span> або трастузума= ;б де= 088;укстекан)= .

Препара = 90; Кадсіла® повинен відновлюваm= 0;ися і розводитисn= 3; медичним працівникоl= 4; і застосовувk= 2;тися у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньоk= 4;енно струминl= 5;о або у вигляд= 110; болюсноo= 1; ін’єкції.=

Рекомен = 76;ована доза препарату Кадсіла® становить 3,6 мг/кг у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл= ).

Початко = 74;у дозу вводят = 00; у вигляді 90-хвилинної внутрішньоk= 4;енної інфузії. Необхідно с = 87;остерігати за станом пацієнта пі = 76; час проведе = 85;ня інфузії та принаймні впродовж 90 хв&= #1080;лин після введення початкової дози препар = 72;ту щодо появи гарячки, ознобу або інших реакцій, пов’язаних = 79; інфузією. Слід уважно стежити за можливою появою підш = 82;ірної інфільтрацo= 0;ї у місці введення пі = 76; час проведення = 10;нфузії. Під час п= 110;сляреєстра&= #1094;ійного застосуванl= 5;я спостерігаl= 3;ись випадки від = 89;троченого ураження аб = 86; некрозу епідермісу після ек = 89;травазації (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

Якщо попередні інфузії переносилиl= 9;я добре, наступні дози препарату Кадсіла® можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії; необхідно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта пі = 76; час проведення інфузії та принаймні впродовж 30 хвилин післ = 03; інфузії.

Швидкіс = 90;ь інфузії препарату Кадсіла® необхідно сповільнитl= 0; або перервати проведення інфузії, якщ= 086; у пацієнта розвиваютьl= 9;я симптоми, пов’язані з проведенняl= 4; інфузії (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»). При появі небезпечниm= 3; для життя ін = 92;узійних реакцій введення препарату Кадсіла® необхідно припинити.=

Тривалі = 89;ть лікування<= /span>

Ра= ;нній рак молочно = 11; залози (РРМЗ)

Пацієнт = 72;м необхідно отримати загалом 14 цик&= #1083;ів лікування, якщо не розвинетьсn= 3; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неприйнятнk= 2; токсичністn= 0;.

Ме= ;тастатични = 81; рак молочно = 11; залози (MРМЗ)

Пацієнт = 72;м необхідно отримувати лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Зм= ;іна дози препарату<= /span>

Усуненн = 03; симптоматиm= 5;них побічних реакцій мож = 77; вимагати тимчасовогl= 6; припинення = 74;ведення препарату, зниження дози або при= 087;инення лікування препаратом Кадсіла® відповідно до рекомендацo= 0;й, наведених у = 090;аблицях 1–2.

Дозу препарату Кадсіла® не слід повторно підвищуватl= 0; після того, я&#= 1082; було проведено ї = 11; зниження.=

Таблиц = 03; 1

Сх= ;ема зниження дози препарату<= /span>

Зни = 78;ення дози препарату

(поч= 072;ткова доза 3,6 мг/кг)

Доз = 72;, яку призначают= 100;

Перше зниження дози

3 мг/кг

Друге зниження дози

2,4 мг/кг

Вимоги щодо подальшого зниження дози

Припинення лікування

 

 

Таблиц = 03; 2

Ре= ;комендації щодо зміни дози препарату<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Зміl= 5;а дози препарату для пацієнтів з раннім раком молочної залози=

Побічна реакція

Тяжкість

Зміна лікування

Тро = 84;боцитопені&#= 1103;

2–3 ступеня у день запланован= 086;го введення пр&#= 1077;парату (від 25 000 дo < 75 000/мм3)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки кількі&#= 1089;ть тромбоциті= 074; не відновитьс= 103; до = £ 1 сm= 0;упеня (≥ 75 000/мм3), після чого застосовув= 072;ти препарат у тій же дозі. Якщо пацієнту потрібні 2 відстрочен= 085;я введення препарату через тр&#= 1086;мбоцитопен= ію, слід розглянути питання про зменшення дози на один рівень.

4 ступеня у будь-який час (< 25 000/мм3)<= o:p>

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки кількість тромбоциті= 074; не відновитьс= 103; до = £ 1 сm= 0;упеня (≥ 75 000/мм3), зменшити дозу на один рівень.

Підвищення рівня ал&#= 1072;нінамінотр= ансферази (AЛT)

2–3 ступеня (від > 3,0 дo ≤ 20= ´ ВМН у день запланован= 086;го введення препарату)<= /o:p>

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки рівень AЛT не знизиться до ≤ 1 ступеня, &#= 1079;меншити дозу на один рівень.

4 ступеня (від > 20= ´ ВМН &#= 1091; будь-який час)

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Підвищення рівня ас&#= 1087;артатаміно= трансферазl= 0; (AСT)

2 ступеня (від > 3,0 дo ≤ 5 ´ ВМН у день запланован= 086;го введення препарату)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки рівень AСT не знизиться до = £ 1 сm= 0;упеня, застосовув= 072;ти препарат у тій же дозі. <= /o:p>

3 ступеня (від > 5 дo ≤ 20 ´ ВМН у день запланован= 086;го введення препарату)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки рівень AСT не знизиться до ≤ 1 ступеня, зме&= #1085;шити дозу на один рівень.

4 ступеня (> 20 ´ ВМН у будь-який час)

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Гіпербі&#= 1083;ірубінемія=

Рівень загального білірубіну від > 1,0 дo ≤ 2,0 = ´ ВМН &#= 1091; день запланован= 086;го введення препарату

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки рівень загального білірубіну не знизитьс&#= 1103; до ≤ 1,0 × ВМН, зменшити дозу на один рівень.

Рівень загального білірубіну > 2 = ´ ВМН &#= 1091; будь-який час

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Медикамент= 086;зне ураження печінки (&= #1052;УП)

Рівні трансаміна= 079; у сироватці крові > 3 ´ ВМН і одночасно загальний білірубін > 2 = ´ ВМН

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом назавжди за відсутност= 110; іншої вірогідної причини підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну, наприклад, при метастазах у печінку або супутньому застосуван= 085;і інших лікарських засобів.

Вузлова регенерати= 074;на гіперплазі= 103; (ВРГ)

Усіх ступенів

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом назавжди.

Периферичн= 072; нейропа= 090;ія

3–4 ступеня

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом, доки тяжкість побічної реакції не знизиться до = £ 2 ступеня.

Дисфункція лівого шлуночка

ФВЛШ < 45 %

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;. Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. Якщо підтверджу= 108;ться ФВЛШ < 45 %, &#= 1090;растузумаб= емтанси= 085; слід відмінити.

ФВЛШ від 45 % дo < 50 % та зменшення від початковог= 086; рівня на ≥ 10 %= *

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;.

Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. Якщо ФВЛШ залишаєтьс= 103; < 50 % та зменшення від початко&#= 1074;ого рівня на знижується до < 10 %, припи&#= 1085;ити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

ФВЛШ від 45 % дo < 50 % та зменшення від початковог= 086; рівня < 10 %*

Продовжити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів.

ФВЛШ ≥ 50 %

Продовжити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Серцева недостатні= 089;ть

Симптомати= 095;на ЗСН,

СДЛШ 3–4 ступеня або серцева недостатні= 089;ть 3–4 ступеня, або

серцева недостатні= 089;ть 2 ступеня, що супроводжу= 108;ться ФВЛШ < 45 %

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Легенева токсичніст= 100;

Інтерст&#= 1080;ційне захворюван= 085;я легенів (IЗЛ) або пl= 5;евмоніт

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом назавжди.

Пневмон&#= 1110;т, пов’язаний із променевою терапією

2 ступеня

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом, якщо пне&#= 1074;моніт не зникає при застосуван= 085;і стандартно= 075;о лікування.

3–4 ступеня

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Зміl= 5;а дози препарату для пацієнтів з метастатич= 085;им раком молочної залози=

Побічна реакція

Тяж = 82;ість

Зміна лікування

Тро = 84;боцитопені&#= 1103;

3 ступеня

(від 25 000 дo < 50 000/м= м3)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки кількість тромбоциті= 074; не відновитьс= 103; до = £ 1 ступеня (≥ 75 000/мм3), після чого застосовув= 072;ти препарат у тій же дозі. <= /o:p>

4 ступеня

= (<<= /span> 25 000/м= м3)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, поки кількість тромбоциті= 074; не відновитьс= 103; до ступеня <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times= New Roman"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-char-typ= e: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>£ 1 (≥ 75 000/мм<= sup>3), зменшити дозу на один рівень.

Підвищення рівнів трансаміна= 079; (AСT/AЛT)

2 ступеня

(від ><= /span> 2,5 дo ≤ 5= ´ ВМН)

Застосовув= 072;ти препарат у тій же дозі. <= /o:p>

3 ступеня

(від ><= /span> 5 дo ≤ 20 = ´ ВМН)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки рівень AСT/AЛT не знизиться до ≤ 2 ступеня= ;, зменшити дозу на один рівень.

4 ступеня

(> 20 ´ ВМН)

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Гіпербі&#= 1083;ірубінемія=

2 ступеня

(від ><= /span> 1,5 дo ≤ 3 = ´ ВМН)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки рівень загального білірубіну не знизитьс&#= 1103; до ≤ 1 ступеня= ;, застосовув= 072;ти препарат у тій же дозі.

3 ступеня

(від ><= /span> 3 дo ≤ 10 = ´ ВМН)

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;, доки рівень загального білірубіну не знизитьс&#= 1103; до ≤ 1 ступеня, зменшити дозу на один = рівень.

4 ступеня

(> 10 ´ ВМН)

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Медикамент= 086;зне ураження печінки (&= #1052;УП)

Рівні трансаміна= 079; у сироватці крові > 3 ´ ВМН і одночасно загальний білірубін > 2 = ´ ВМН

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом назавжди за відсутност= 110; іншої вірогідної причини підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну, наприклад, при метастазах у печінку або супутньому застосуван= 085;і інших лікарських засобів.

Вузлова регенерати= 074;на гіперплазі= 103; (ВРГ)

Усіх ступенів

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом назавжди.

Дисфункція лівого шлуночка

Симптомати= 095;на ЗСН

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

ФВЛШ <40 %

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;.

Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. Якщо підтверджу= 108;ться ФВЛШ <40 %, припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

ФВЛШ від 40 % дo < 45 % та зменшення від початковог= 086; рівня на ≥ 10 %=

Не застосовув= 072;ти трастуз= 091;маб емтанси= 085;.

Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів. Якщо ФВЛШ не відновлюєт= 100;ся до < 10 % початковог= 086; рівня, припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

ФВЛШ від 40 % дo < 45 % та зменшення від початковог= 086; рівня < 10 %=

Продовжити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Повторити оцінку ФВЛШ протягом 3 тижнів.

ФВЛШ > 45 %

Продовжити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом.

Периферичн= 072; нейропа= 090;ія

3–4 ступеня

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом, доки тяжкість побічної реакції не знизиться до = £ 2 ступеня.

Легенева токсичніст= 100;

Інтерст&#= 1080;ційне захворюван= 085;я легенів (IЗЛ) або пl= 5;евмоніт

Припинити лікування трастузу&#= 1084;абом емтанси= 085;ом назавжди.

AЛT − аланінам = 10;нотрансфер&#= 1072;за; AСT − аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;за, ЗСН − застійна серцева недостатніl= 9;ть, ФВЛШ − фрак= ція викиду лівого шлуночка, СДЛШ − систолічна дисфункція лівого шлуночка, TBILI − = 079;агальний білірубін, ВМН − верхня межа норми.

*До початку лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом.

 

Ві= ;дстрочена або пропущена доза препарату<= /span>

Якщо запланованk= 2; доза препарату пропущена, ї= 111; необхідно ввести як можна швидш = 77;; не слід чекати до наступного запланованl= 6;го циклу. Схеми введення препарату повинні бут = 80; скоригованo= 0; для підтримки 3-тижневого і&#= 1085;тервалу між введ = 77;ннями доз препарату. Наступну дозу слід вводити згі = 76;но з рекомендацo= 0;ями щодо дозування, наведеними вище.

Пери= ;ферична нейропаm= 0;ія

Пацієнт = 72;м, у яких розвинуласn= 0; периферичнk= 2; нейропат = 10;я 3 або 4 ступеня, слід тимчасово відмінити п = 88;епарат Кадсіла®, поки ней = 88;опатія не відновитьсn= 3; до ≤ 2 ступеня. При відновл = 77;нні лікування можна розглянути питання про зниження дози (див. таблицю 1).

Окремі групи пацієнтів<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Па= ;цієнти літнього віку

Корекці = 03; дози препарату Кадсіла® пацієнтам віком ≥ 65 років не потрібна. Недостатньl= 6; даних, щоб встановити безпеку і еф= 077;ктивність препарату для пацієнтів віком ≥ 75 років. Однак &#= 1088;езультати аналізу підгруп 345 пацієнтів в = 10;ком ≥ 65 років у дослідженнo= 0; MO28231 демонструюm= 0;ь тенденцію д = 86; підвищення частоти небажаних явищ 3, 4 і 5 ступ= 077;ня тяжкості, се= 088;йозних небажаних явищ та небажаних я = 74;ищ, що призводять до тимчасовогl= 6; припинення/&= #1087;овної відміни лік = 91;вання, однак із подібною частотою небажаних явищ 3 та вищо&= #1075;о ступеня, класифіковk= 2;них як пов’язан = 10; із лікуванн = 03;м.

Результ = 72;ти популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу свідчать, що вік пацієнт = 72; не має клінічно значимого впливу на фармакокінk= 7;тику трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть

Корекці = 03; дози при застосуванl= 5;і препарату Кадсіла® в початкові = 81; дозі пацієнтам з легким або п= 086;мірним порушенням функції нирок не пот= 088;ібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Потенційна потреба корекції дози препарату п = 72;цієнтам з тяжким порушенням функції нир = 86;к не може бути визначена через недостатніl= 9;ть даних. Тому за станом пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок слід уважно спос = 90;ерігати.

Пе= ;чінкова недостатніl= 9;ть

Корекці = 03; початкової дози пацієнтам з печінковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня тяж = 82;ості не потрібна. Трастузу = 84;аб емтансиl= 5; не вивчався = 091; пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Лікування п = 72;цієнтів з порушення = 84; функції печінки слі = 76; проводити з обережністn= 2; у зв’язку з відомою гепатотоксl= 0;чністю, що спостерігаl= 3;ася при застосуванl= 5;і трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ді= ;ти

Безпека = 110; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кадсіла® дітям (віко = 84; до 18 років) не встановленo= 0;.

Спеціал = 00;ні інструкції = 97;одо застосуванl= 5;я

При роботі з лікарським засобом слі = 76; використовm= 1;вати відповідну асептичну методику. Пр= 080; підготовці хіміотерапk= 7;втичних препаратів необхідно виконувати відповідні процедури.

Відновл = 77;ний розчин препарату Кадсіла® слід розводити в інфузійн = 80;х пакетах = 79;полівінілх&#= 1083;ориду або полі = 86;лефіну, що не містят= 100; у своєму складі латексу і полівінілхl= 3;ориду.

Якщо для інфузії застосовуєm= 0;ься 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду, необхідним = 08; використанl= 5;я поліефіl= 8;сульфонног= 086; фільтра (PES) з діаметром пор 0,20 або 0,22 мікрон.

З метою запобіганнn= 3; медичним помилкам ва = 78;ливо перевірити етикетки флаконів, що= 073; переконатиl= 9;я, що лікарський препарат, який був підготовлеl= 5;ий і вводиться, – це Кадс= 110;ла® (трастуз = 91;маб емтансиl= 5;), а не інший лікарський засіб, до складу яког = 86; входить = 90;растузумаб (зокрема = 090;растузумаб<= /span> або трастузума= ;б де= 088;укстекан)= .

Ін= ;струкції з відновлен = 85;я

  • За допомогою стерильног= о шприца повільно вводять 5 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон, що містить 100 мг <= span class=3DSpellE>трастузу= ;мабу емтанси= ну.
  • За допомогою стерильног= о шприца повільно вводять 8 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон, що містить 160 мг <= span class=3DSpellE>трастузу= ;мабу емтанси= ну.
  • Шля&= #1093;ом обертання обережно перемішуют= ь вміст флакона до повного йогорозчин = 77;ння. Флакон НЕ СТРУШУЮТЬ!<= /o:p>

Відновл = 77;ний розчин пере = 76; його застосуванl= 5;ям необхідно перевірити візуально н = 72; присутністn= 0; твердих часток і можливу змі = 85;у кольору. Відновлениl= 1; розчин не повинен міс = 90;ити видимих часток, має бути прозорим аб = 86; злегка опалесцентl= 5;им. Колір відновленоk= 5;о розчину має бути від безбарвногl= 6; до світло-ко= 088;ичневого. Не використовm= 1;вати відновлениl= 1; розчин, якщо він містить видимі част = 82;и або каламутний, або змінив колір.

Ін= ;струкції з розведенн = 03;

Визнача = 02;ть необхідний об’єм розчину на о= 089;нові дози 3,6 мг т= ;растузумаб = 91; емтансиl= 5;у/кг маси тіла (стосовно режиму зниження дози препарату д = 80;в. вище):

 

Об= ;’єм (мл) =3D за&#= 1075;альнадоза для введення (маса тіла (кг) ×д= 086;за препарату (мг/кг))

20= мг/м = 83; (концентрац = 10;я відновленоk= 5;о розчину)

 

Вo= 0;дповідну кількість розчину необхідно в = 10;дібрати з флакона і додати в = 110;нфузійний пакет, що містить 250 мл 0,45 % (4,5 мг/мл) розчину натрію хлориду або 0,9= % (9 мг/мл) розчин= ;у натрію хлориду. Розчин глюкози (5 %) використовm= 1;вати не слід (див. розділ «Несумісніl= 9;ть»). Розчин натр = 10;ю хлориду (0,45 %) можна використовm= 1;вати без полі = 77;фірсульфон&#= 1085;ого фільтра (PES) з діаметром пор 0,20 або 0,22 мікрон. Якщо для інфузії застосовуєm= 0;ься 0,9 % розчин натрію хлориду, необхідним = 08; використанl= 5;я поліефіl= 8;сульфонног= 086; фільтра (PES) з діаметром пор 0,20 або 0,22 мікрон. Розчин, підг= 086;товлений для проведення інфузії, необхідно негайно використатl= 0;. Під час зберігання розчин для інфузії не заморожуютn= 0; та не струшу= 102;ть.

Вo= 0;дновлений продукт не містить консервантo= 0;в і призначениl= 1; лише для одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я. Будь-які невикористk= 2;ні залишки необхідно утилізуватl= 0;.

Бm= 1;дь-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; згідно з лок= 072;льними вимогами.

Те= ;рмін придатностo= 0; відновленоk= 5;о розчину

Вo= 0;дновлений розчин фізично і хімічно ста = 73;ільний протягом 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 о<= /sup>С. З мікробіолоk= 5;ічної точки зору препарат по = 74;инен бути використанl= 0;й негайно. Якщ= 086; препарат не використанl= 0;й негайно, флакони з ві= 076;новленим розчином можуть зберігатисn= 3; протягом 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 о<= /sup>С за умови, що приготуванl= 5;я відновленоk= 5;о розчину відбувалосn= 3; в контрольовk= 2;них і асептични = 93; валідова = 85;их умовах. Післ= 103; 24 годин зберігання невикористk= 2;ний трастузm= 1;маб емтансиl= 5; слід утилізуватl= 0;.

Термін придатностo= 0; готового (розведеног = 86;) розчину для інфузій

Вo= 0;дновлений розчин препарату Кадсіла®, розведений = 74; інфузійн = 86;му пакеті, що містить 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлор = 80;ду для інфузій = 072;бо 0,45 % (4,5 мг/мл) розчин натрію хлориду для інфузій, стабільний протягом 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 о<= /sup>С за умови, що приготуванl= 5;я цього розчину відбувалосn= 3; в контрольовk= 2;них і валідо = 74;аних умовах. Можуть спостерігаm= 0;ися частки при з= 073;еріганні у разі розведення = 91; 0,9 % розчині наm= 0;рію хлориду.

 

Ді= ;ти.

Безпека = 110; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кадсіла® дітям не встановленo= 0;.

 

Передоз = 91;вання.

Антидот трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у невідомий. Стан пацієнта у разі передозуваl= 5;ня препарату слід ретельно контролюваm= 0;и щодо симптомів побічних реакцій та призначити відповідне симптоматиm= 5;не лікування. Більшість випадків передозуваl= 5;ня, про які повідомлялl= 6;ся під час лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом, були пов’язані з тромбоци = 90;опенією; також повідомлялl= 6;ся про один летальний в = 80;падок, коли пацієн = 90; неправильнl= 6; прийняв = 90;растузумаб емтансиl= 5; у дозі 6 мг/кг і помер приблизно через 3 тижні &= #1087;ісля передозуваl= 5;ня препарату; п= 088;ичинний зв’язок між смертю і застосуванl= 5;ям препарату Кадсіла® не встановленl= 0;й.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпека застосуванl= 5;я препарату Кадсіла® оцінюваласn= 3; в ході проведення клінічних д = 86;сліджень за участю 2611 пацієнта з раком молоч = 85;ої залози, при цьому:

  • най&= #1073;ільш частими серйозними побічними р= ;еакціями (> 0,5% пацієнтів) були: кровотеча, гіпертермі= я, тромбоц= итопенія, задишка, абдоміналь= ний біль, м’язоk= 4;о-скелетний біль, і блювання; <= /span>
  • най&= #1073;ільш частими побічними реакціями (Ͱ= 5; 25 %) при застосуван= ні трастуз= умабу емтанси= ну були: нудотk= 2;, слабкість, м’язово-ске= ;летний біль, кровотеча, головний біль, підвищення= рівнів трансаміна= з, тромбоц= итопенія та периферичн= а нейропа= тія. Більшість побічних реакцій були 1 або 2 ступеня тяжкості.
  • най&= #1073;ільш частими побічними реакціями ≥= ;3 ступеня тяжкості (> 2 %) за загальними термінолог= ічними критеріями побічних явищ Націон= ;ального інституту раку (NCI-CTCAE) були:= тромбоци= ;топенія, підвищення рівня трансаміна= з, анемія, l= 5;ейтропенія, слабкість та гіпок= ;аліємія.

Дl= 3;я опису частоти побічних реакцій використовm= 1;ються такі категорії: дуже часті (≥1/= 10), часті (≥ 1/100 і < 1/10), нечасті (≥1/1000 і &l= t; 1/100), поодин= ;окі (≥1/10000 і < 1/1000), р= ідкісні (<1/10000), частота невідома (частоту неможливо о = 94;інити за наявними даними). У кожній груп = 10; побічні реакції вказано у порядку зменшення ступеня тяжкості. Побічні реакції описано за критеріями NCI-CTCAE.

Нl= 0;жче наведено сукупні дан = 10; загального періоду лікування в дослідженнn= 3;х метастатичl= 5;ого раку молочної залози (N=3D1871; середня кількість циклів лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом − 10) та дослідженнo= 0; раннього раку молочної за = 83;ози (KATHERINE) (N=3D740; середня кількість циклів ліку = 74;ання трастузm= 1;мабом емтансиl= 5;ом − 14).

Інфекці = 11; та інвазії= : дуж = 77; часті – інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів.

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи: дуже часті – т= 088;омбоцитопе&= #1085;ія, анемія; част= 110; – нейтро = 87;енія, лейкопенія.

З боку імунної системи: дуже часті – підвищена чутливість до препарат = 91;.

Порушен = 85;я обміну речовин і живлення: част= ;і – гіпока = 83;іємія.

Психічн = 10; порушення<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>: дуж = 77; часті – безсоння.=

З боку нервової системи: дуже часті – периферичнk= 2; нейропат = 10;я, головний біль; часті – <= span class=3DSpellE>дисгевзі = 03;, погіршення пам’яті, запаморочеl= 5;ня.

З боку органів зор = 91;: ч= 072;сті – сухість очей, кон’юнктивo= 0;т, нечіткість зору, збільшення сльозотечі.

З боку серця: часті – дисфункція лівого шлуночка.=

З боку судин: дуже часті – крововиливl= 0;; часті – артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

З боку органів дихання, грудної клітки та се= 088;едостіння: д= 091;же часті – носова кровотеча, кашель, зади= 096;ка; нечасті – пульмоніт.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: дуже часті – стоматит, діарея, блювання, ну= 076;ота, запор, сухість у роті, біль у животі; част= 110; – диспепсія, кровоточивo= 0;сть ясен.

З боку печінк = 80; і жовчовивідl= 5;их шляхів: дуже часті – підвищення рівня трансамінаk= 9;; часті підвищення рівня лужно = 11; фосфатази в крові, підвищення рівня білірубіну = 74; крові; нечас= 090;і –гепатотокl= 9;ичність, вузлова регенератиk= 4;на гіперплазіn= 3;, портальна гіпертензіn= 3;; поодинокі –печінкова недостатніl= 9;ть.

З боку шкіри т= 072; підшкірної клітковини: част= ;і –висипання, = 089;вербіж, алопеція, розлади з боку нігтів, синдром = 76;олонно-під&= #1086;шовної еритродl= 0;зестезії, кропив’янкk= 2;.

З боку ске = 83;етно-м’язо&= #1074;ої системи і сполучної тканини: дуже часті – с= 082;елетно-м’я= зовий біль, біль у суглобах, біль у м’яза= 093;.

За= ;гальні порушення і реакції у місці введе = 85;ня препарату: дуже часті – слабість, гарячка, астенія; часті – озно= 073;, периферичнo= 0; набряки; нечасті – екстраваза&= #1094;ія у місці ін’єкції.=

Тр= ;авми, отруєння та процедурні ускладненнn= 3;: част= ;і – інфузі = 81;ні реакції; нечасті – легеневий пневмоні = 90;.

О= 087;ис окремих побічних реакцій=

Тромбоцито&= #1087;енія

У ході клінічних досліджень трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у у пацієнтів = 079; метастатичl= 5;им раком молочної залози т = 88;омбоцитопе&#= 1085;ія, або зменшен = 72; кількість тромбоцитіk= 4;, реєструвалk= 2;ся у 24,9 % пацієнтів і була найбільш ча = 89;тою побічною реакцією, що призводила до припинен = 85;я лікування (2,6 %= ). Про тром = 73;оцитопенію повідомлялl= 6;ся у 28,6 % пацієнтів, які отримували трастузу = 84;аб емтансиl= 5; у клінічних дослідженнn= 3;х раннього раку молочної залози. Т= 088;омбоцитопе&= #1085;ія була найбільш частою з побічних реакцій усі = 93; ступенів тяжкості та ≥ 3 ступеня, a також найбільш частою побічною реакцією, що призводила до припинення лікування (4,2 %= ), перериваннn= 3; лікування т = 72; зменшення д = 86;зи. У більшості пацієнтів спостерігаl= 3;ися тромбоцl= 0;топенія 1 або 2 ступеня (≥ 50 000/мм3), при цьому максимальнk= 7; зниження числа тромб = 86;цитів спостерігаl= 3;ося на день 8; загалом чис = 83;о тромбоцитіk= 4; підвищиласn= 3; до 0 або 1 ступе= ;ня (≥ 75 000/мм3) до моменту введення наступної запланованl= 6;ї дози. У ході клінічних досліджень частота випадків і тяжкість тромбоцитоl= 7;енії були вищими = 091; пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси. Незалежно від раси час= 090;ота тромбоцитоl= 7;енії 3 або 4 ступеня (< 50 000/мм3) становила 8,7 % у пацієнтів із метастат = 80;чним раком молочної залози, які отримували лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом, та 5,7 % у пацієнтів і = 79; раннім раком молочної залози. Рекомендацo= 0;ї щодо модифікаціo= 1; дози при тро= 084;боцитопені&= #1111; див. у розділах «С = 87;осіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я».

Кр= ;овотеча

Під час клінічних досліджень трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у про геморагічнo= 0; події повідомлялl= 6;ся у 34,8 % пацієнті= ;в із метастат = 80;чним раком молочної залози, частота випадків тяжкої кровотечі (≥ 3 ступеня) становила 2,2 %. Про геморагічнo= 0; події у пацієнтів і = 79; раннім раком молочної залози повідомлялl= 6;ся у 29,2 % пацієнтів, частота випадків тяжкої кров = 86;течі (≥ 3 ступеня) становила 0,4 %, у тому числі одна подія 5 с&= #1090;упеня. У деяких із цих випадкі = 74; у пацієнтів була тро = 84;боцитопені&#= 1103; або вони отримували антикоаг = 91;лянтну чи антит = 88;омбоцитарн&#= 1091; терапію; в інших випадках відомих додаткових факторів ризику не було. Були зафіксованo= 0; випадки кровотечі з летальним наслідком у пацієнтів і = 79; метастатич&= #1085;им раком молочної залози та ра= 085;нім раком молочної залози.

Пі= ;двищення рівня трансамінаk= 9;

У ході проведення клінічних досліджень = 87;ід час лікування препаратом Кадсіла® спостерігаl= 3;ося підвищення рівня транс = 72;міназ в сироватці крові (1–4 ступеня) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Підвищення рівнів трансамінаk= 9; були, як правило, тимчасовимl= 0;. Також спостерігаk= 4;ся кумулятивнl= 0;й вплив препарату Кадсіла® на рівні трансамінаk= 9;, і загалом з подальшим відновленнn= 3;м трансамінаk= 9; до початковогl= 6; рівня після припинення лікування. Підвищення = 88;івня трансамінаk= 9; у ході кліні= 095;них досліджень було зареєстровk= 2;но у 24,2 % пацієнті = 74;; підвищення рівня АСТ і АЛТ 3 або 4 ступеня – у 4,2 % = 110; 2,7 % пацієнтів = з метастатичl= 5;им раком молочної залози відповідно = 10; зазвичай спостерігаl= 3;ося на початку циклів лікування (1–6)= . Про підвищення рівнів тран = 89;аміназ повідомлялl= 6;ся у 32,6% пацієнтіk= 4; із раннім раком молочної залози. Про підвищення рівня трансамінаk= 9; 3 та 4 ступеня повідомлялl= 6;ся у 1,6 % пацієнтіk= 4; з раннім раком молочної залози. Зазв= 080;чай події з боку печінки ≥ 3 ступеня не асоціювалиl= 9;я з гіршими клінічними наслідками; результати подальших обстежень демонструвk= 2;ли тенденцію д = 86; покращення показників, що дало змог= 091; пацієнтам продовжуваm= 0;и участь у дослідженнo= 0; і отримуват = 80; досліджуваl= 5;ий препарат у тій самій аб= 086; зменшеній дозі. Не спостерігаl= 3;ося зв’язку між експозицієn= 2; трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у (AUC), максимальнl= 6;ю концентрацo= 0;єю в сироватці крові (Cmax),загальною експозицієn= 2; трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у (AUC) чи Cmax DM1 і підвищенняl= 4; рівня трансамінаk= 9;. Рекомендацo= 0;ї щодо модифікаціo= 1; дози при підвищенні рівня трансамінаk= 9; див. у розділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Дисфункція = лівого шлуночка<= /i>

У ході проведення клінічних досліджень = 87;ід час лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом про дисфункцію лівого шлуночка повідомлялl= 6;ся у 2,2 % пацієнтіk= 4; з метастатичl= 5;им раком молочної залози. Більшість випадків зниження фракції вик = 80;ду лівого шлуночка були без = 89;имптомними, 1 або 2 ступеня тяжкості. Зниження фракції вик = 80;ду лівого шлуночка 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 0,4 % пацієнтіk= 4;. В обсерваційl= 5;ому дослідженнo= 0; (BO39807) приблизно у 22 % (у 7 з 32) пацієнтів з метастатичl= 5;им раком молоч = 85;ої залози з вихідним рівнем фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) 40–49 %, яки= 084; було розпочато лікування трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом, спостерігаl= 3;ося зниження ФВЛШ > 10 % від вихідного рівня та/чи застійна серцева недостатніl= 9;ть; у більшості пацієнтів спостерігаl= 3;ися інші серцево-суд = 80;нні фактори риз = 80;ку. Дисфункція = 83;івого шлуночка спостерігаl= 3;ась у 3,0% пацієнтів з раннім раком молочної залози, з 3 ступенем тяжкості у 0,5% пацієнтів, і не було випадків вищого ступеня. Інформацію щодо модифікаціo= 1; дози у разі з&#= 1085;иження ФВЛШ див. у таблиці 2 у ро&= #1079;ділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та у розділі «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

Пе= ;риферична нейропаm= 0;ія

У ході клінічних досліджень трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у було зареєстровk= 2;но випадки периферичнl= 6;ї нейропаm= 0;ії, головним чином 1 ступеня, які були предст = 72;влені переважно сенсорною нейропат = 10;єю. У пацієнтів = 079; метастатичl= 5;им раком молоч = 85;ої залози загальна частота випадків периферичнl= 6;ї нейропаm= 0;ії становила 29,0 % і ≥ 2 ступеня – 8,6 %. У пацієнтів і = 79; раннім раком молочної залози загальна частота випадків периферичнl= 6;ї нейропаm= 0;ії становила 32,0 % і ≥ 2 ступеня –= 10,1 %.

Інфузійні<= /i> реакції

Інфу= ;зійні реакції характеризm= 1;ються наявністю одного або декількох і = 79; таких симптомів: гіперемія, озноб, гіпертерміn= 3;, задишка, артеріальнk= 2; гіпотенз = 10;я, свистяче дихання, = 073;ронхоспазм<= /span> і тахікарді = 03;. Під час клінічних досліджень трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у про інфу = 79;ійні реакції повідомлялl= 6;ся у 4 % пацієн= тівз метастатичl= 5;им раком молочної залози, при цьому було п= 086;відомлено про 6 випадків інфузійних реакцій 3 сту&#= 1087;еня тяжкості. Пр= 086; інфузійl= 5;і реакції 4 ступеня не повідомлялl= 6;ся. Про інфу = 79;ійні реакції повідомлялl= 6;ся у 1,6 % пацієнтіk= 4; із раннім раком молочної залози, при цьому про події 3 або 4 ступеня не повідомлялl= 6;ся. У більшості пацієнтів ц = 10; реакції минали прот = 03;гом проміжку часу від кількох годин до однієї доби після припинення інфузії. У хо&#= 1076;і клінічних досліджень не спостерігаl= 3;ося зв’язку із дозою. Рекомендацo= 0;ї щодо модифі = 82;ації дози при виникненні інфузійн = 80;х реакцій див. у розділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Ре= ;акції підвищеної чутливості=

Про реакції підвищеної чутливості = 91; ході клініч = 85;их досліджень повідомлялl= 6;ся у 2,6 % пацієнтіk= 4; з метастатичl= 5;им раком молочної за = 83;ози. Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся у 2,7 % пацієнтів і = 79; РРМЗ, 3 ступен&= #1103; – у 0,4 % пацієнтів і не було випадків вищого ступеня. При цьому повідомлялl= 6;ся про один випадок реа = 82;ції підвищеної чутливості 3 ступеня і пр= 086; один випадо = 82; реакції підвищеної чутливості 4 ступеня. Загалом більшість реакцій підвищеної чутливості були легког = 86; або середнь = 86;го ступеня тяжкості і зникали на тлі лікування. Рекомендацo= 0;ї щодо модифі = 82;ації дози при виникненні реакцій підвищеної чутливості див. у розділах «Спосіб зас = 90;осування та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Імуногенні&= #1089;ть

Як і всі білки, що мають терапевтичl= 5;ий ефект, тр= 072;стузумаб емтансиl= 5; має потенціал для імунної відповіді. Загалом 1243 пацієнти в семи клінічних дослідженнn= 3;х були обстежені в різні моменти час = 91; щодо відповіді н = 72; застосуванl= 5;я трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у у вигляді утворення антитера = 87;евтичних антитіл (АТА). У 5,1 % пацієнтів (64 із 1243) була позитивна реакція на антитіла до трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у в одній або декількох точках часу після введе = 85;ня дози препарату. У дослідженнn= 3;х I та II фази у 6,4 % (24/376) пацієнтів б = 91;ли виявлені антитіла до трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у. У дослідженнo= 0; EMILIA (TDM4370g/BO21977) у 5,2 % (24/466) пацієнтів були виявле = 85;і антитіла до трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у, з них у 13 пацієнтів також були виявлені нейтралізуn= 2;чі антитіла. У дослідженнo= 0; KATHERINE (BO27938) у 4,0 % (16/401) пацієнтів були виявлені антитіла до трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у, з  них у 5 пацієнтів також були виявлені нейтралізуn= 2;чі антитіла. Зв= 072;жаючи на низьку частоту виникнення антитіл до лікарськогl= 6; засобу, впли= 074; цих антитіл на фармакокінk= 7;тику, фармакоk= 6;инаміку, безпеку та/або ефективнісm= 0;ь трастузm= 1;мабу емтансиl= 5;у невідомий.

Екстраваза&= #1094;ія

Під час клінічних досліджень трастузу = 84;абу емтансиl= 5;у спостерігаl= 3;ися реакції, вторинні до екстрава = 79;ації. Ці реакції зазвичай були легког = 86; або середнього ступеня тяжкості і включали еритему, бол= 110;сність, подразненнn= 3; шкіри, біль або набряк у місці інфузії. Так= 110; реакції частіше спо = 89;терігалися протягом 24 годин після інфузії. Під час післ = 03;реєстрацій&#= 1085;ого застосуванl= 5;я спостерігаl= 3;ись випадки ура = 78;ення або некрозу епідермісу після ек = 89;травазації протягом днів/тижнів після інфузії. На сьогодні невідоме специфічне лікування екстрава = 79;ації, спричиненоo= 1; трастузу = 84;абом емтансиl= 5;ом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Відх= ;илення лабораторнl= 0;х показників від норми=

У таблиц= 103;х 3 і 4 наведено інформацію про відхилення лабораторнl= 0;х показників від норми, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кадсіла®, у ході проведення клінічного дослідженнn= 3; TDM4370g/BO21977/EMILIA та дослідженнn= 3; BO27938/KATHERINE.

 

Таблиц = 03; 3

Ві= ;дхилення лабораторнl= 0;х показників від норми, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0; TDM4370g/BO21977/EMILIA

Показники

Тра = 89;тузумаб = 077;мтансин (N=3D490)

Всі ступені %

Сту = 87;інь 3 %

Сту = 87;інь 4 %

Печ = 10;нкові параметри

Підвищення рівнів білірубіну

21

< 1<= /p>

0

Підвищення рівня АС&#= 1058;

98

8

< 1<= /p>

Підвищення рівня АЛ&#= 1058;

82

5

< 1<= /p>

Гем = 72;тологічні параметри

Зниження кількості тромбоциті= 074;

85

14

3

Зниження рівня гемоглобін= 091;

63

5

1

Зниження кількості нейтрофі&#= 1083;ів

41

4

< 1<= /p>

Кал = 10;й

Зниження рівня калію

35

3

< 1<= /p>

<= o:p> 

 

Таблиц = 03; 4

Ві= ;дхилення лабораторнl= 0;х показників від норми, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0; BO27938/KATHERINE

Показники<= /o:p>

Трастузума= ;б емтансl= 0;н (N=3D740)

Всі ступені %

3 ступеня (%)

4 ступеня (%)

Печ = 10;нкові показники

Підвищення рівня білірубіну

11

0

0

Підвищення рівня AСT=

79

<1

0

Підвищення рівня AЛT=

55

<1

0

Гем = 72;тологічні показники

Зменшення кількості тромбоциті= 074;

51

4

2

Зниження рівня гемоглобін= 091;

31

1

0

Зменшення кількості нейтрофі&#= 1083;ів

24

1

0

Кал = 10;й

Зниження рівня калію

26

2

<1

 

Термін придатностo= 0;.

4 роки.

 

Ум= ;ови зберігання.

Збер= ;ігати у недоступноl= 4;у для дітей місці. Зберігати при температурo= 0; від 2 до 8 °C. Відновлениl= 1; розчин та розчин для інфузій не заморожуваm= 0;и.

 

Несуміс = 85;ість.

Не слід використовm= 1;вати розчин глюкози (5 %), ос = 82;ільки він призводить до агрегаці = 11; білка.

Трас= ;тузумаб k= 7;мтансин не слід змішувати або розводити з іншими преп = 72;ратами, за винятком вказаних у розділі «Спеціальнo= 0; інструкції для застосуванl= 5;я».

 

Уп= ;аковка.

Флакон об’ємом 15 мл (для дозування препарату 100 мг) або об’ємом 20 мл (для дозування препарату 160 мг) з безбарвногl= 6; скла гідролітичl= 5;ого класу 1 за Європейськl= 6;ю фармакопеєn= 2;, герметизовk= 2;ний гумовою лам = 10;нованою пробкою з подальшим обтиском ал = 02;мінієвим ковпачком, забезпеченl= 0;й пластмасовl= 0;м диском, що відкриваєтn= 0;ся. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Ка= ;тегорія відпуску.=

За рецептом.=

 

Ви= ;робник.

Ф.Хоффманн= -Ля Рош Л= 090;д

=  

Мі= ;сцезнаходж = 77;ння виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Вурмісвег<= /span>, 4303 Кайсераугс = 90;, Швейцарія<= /span>

 

 

------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00 Content-Location: file:///C:/6A0CD862/UA137700102_84AB.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC272A.CFCD4C00--