ІНСТРУКЦІЯ
для
медичного застосування лікарського засобу
ТІВІКЕЙ
(TIVICAY™)
Склад:
діюча
речовина: долутегравір;
1 таблетка містить 50 мг долутегравіру у формі
долутегравіру натрію;
допоміжні
речовини: маніт (E 421), целюлоза
мікрокристалічна, повідон К29/32, натрію стеарилфумарат, <=
/span>натрію
крохмальгліколят;
оболонка таблетки: Opadry® ІІ жовтий 85F92461.=
Лікарська
форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні
фізико-хімічні властивості: жовті, круглі, двоопуклі таблетки з маркуван=
ням
«SV 572» з однієї сторони та «50» з іншої сторони.
Фармакотерапевтична
група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби пр=
ямої
дії. Інгібітори інтегрази. Долутегравір. Код ATХ J05A J03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуюч=
ись
з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірус=
ної
дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації =
вірусу
імунодефіциту людини (ВІЛ).
Противірусна
дія в комбінації з іншими противірусними препаратами
Не відмічалося жодного антагоністичного ефекту=
in vitro при застосуванні долутегр=
авіру
з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакаві=
ром,
ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіро=
ком
та ралтегравіром. До того ж, не відмічалося жодних антагоністичних ефектів =
для
долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію
долутегравіру.
Вплив сироватки люди=
ни
У 100 % сироватці людини була в се=
редньому
75-кратна зміна IC (інгібуючої концентрації), в результаті чого IC90,
скоригована з урахуванням зв’язування з білками, становила 0,064 мкг/мл.
Резистентність
Резистентність in =
vitro
Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовува=
лися
серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу
протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, із замінами в положеннях S15=
3Y
та F, що призводило до максимальної зміни
чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2–4). Ці мутації не відмічалися у
пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму
NL432 були відмічені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E=
92Q
була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які =
потім
отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравір=
у).
В подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R=
263K
відмічалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). В підтипі
культур C (n =3D 2) та A/G (n =3D 2) заміна інтегрази R263K була відмічена =
в одній
культурі, а G118R – в двох культурах. Про мутацію R263K повідомлялося у двох
пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібіто=
ри
інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутег=
равіру
in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру в
сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які
отримували долутегравір в програмі фази ІІІ.
Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H,
Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість до
долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як
вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітеграві=
ру),
додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими
мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 про=
ти
«дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбін=
аціях
з відомими вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рівні 5–10 або
вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з =
пасажем
з сайт-направленими мутантами. В серійному пасажі зі штамом NL432, починаюч=
и з
сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q,
резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалося, залишаючись
близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мутантів з прих=
ованими
мутаціями Q148H (FC 1), відмічалося різноманіття вторинних мутацій з подаль=
шим
збільшенням показника FC до значень > 10.
Клінічно значиме значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) =
не
визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником
результату.
705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо=
чутливості
до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % з 705
клінічних культур.
Резистентність in =
vivo
У пацієнтів, які раніше не лікувалися і отримували долутегравір в
поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI)=
в
фазі IIb та фазі III, не відмічалося виникнення резистентності до препаратів
класу інгібіторів інтегрази або до препаратів класу NRTI (n =3D 1118, спост=
ереження
протягом 48–96 тижнів). У пацієнтів, які раніше не
отримували лікування, але які приймали долутегравір + ламівудин у досліджен=
нях
GEMINI протягом 96 тижнів (n =3D 716), розвиток
резистентності до класу інтегрази або до класу НІЗТ не спостерігався.
У пацієнтів з попередньою невдалою терапією, які не отримували
препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібі=
тору
інтегрази відмічалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижні=
в),
які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним
дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази
R263K з максимальним показником FC 1,93, у одного пацієнта була поліморфна
заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного
пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що в=
ін
раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом,
резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена
За наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегра=
зи
(дослідження VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували
долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати)=
з
вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені =
такі
мутації з парними генотипами: L74L/M (n =3D 1), E92Q (n =3D 2), T97A (n =3D=
9),
E138K/A/T (n =3D 8), G140S (n =3D 2), Y143H (n =3D 1), S147G (n =3D 1), Q14=
8H/K/R (n =3D 4),
N155H (n =3D 1) та E157E/Q (n =3D 1). Резистентність до інгібіторів інтегра=
зи, яка
виникла протягом лікування, зазвичай з’являється у пацієнтів з мутацією Q14=
8 в
анамнезі (основний рівень або історичний контроль). В п’яти інших пацієнтів
визначали PDVF між 24 та 28 тижнями, та у 2 із цих 5 пацієнтів зафіксовано мутації, які виникли протягом лікуванн=
я. Мутації,
які виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n =3D 1), N155H (n =3D 2).
У дослід=
женні VIKING-4 застосовували долутегравір (п=
люс оптимізоване
фонове лікування) суб’єктам з первинною генотипічною резистентністю до
інгібіторів інтегрази, яку виявили при скринінгу 30 суб’єктів. Було виявлено
такі ж самі мутації, що вин=
икли
протягом лікування, як і в дослі=
дженні
VIKING-3.
Вплив на електрокардіограму
При заст=
осуванні
дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, н=
іякого
впливу на інтервал QT не відмічалося.
Клінічна ефективність та безпека
Пацієнти, які раніше не отримували лікування
Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих
пацієнтів, які раніше не отримували лікування, базується на аналізі даних,
отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подвійно сл=
іпих
досліджень, які контролювалися за діючою речовиною (SPRING-2 (ING113086) та
SINGLE [ING114467]), а також підтверджена даними з 96-тижневого відкритого
рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та=
додатковими
даними з відкритої фази SINGLE до 144 тижнів.
Ефективність долутегравіру у поєднанні з
ламівудином у дорослих підтверджується даними 96-тижневого дослідження, які
отримано з двох 148-тижневих рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліп=
их
досліджень відсутності меншої ефективності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2
(205543).
В дослідження SPRING-2 було рандомізовано 822
дорослих пацієнти, які отримали щонайменше одну дозу долутегравіру 50 мг од=
ин
раз на добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг два рази на добу. Обидва препарати
застосовувалися з ABC/3TC або TDF/FTC. Вихідні дані пацієнтів були такими:
середній вік становив 36 років, 14 %
пацієнтів були жіночої статі, 15 % – представниками не європеоїдної ра=
си,
11 % пацієнтів були одноч=
асно
інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С за класифікацією CDC (Центру профілак=
тики
і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у гр=
упах
лікування.
В дослідженні SINGLE було рандомізовано 833
пацієнти, які отримали щонайменше одну дозу долутегравіру 50 мг один раз на
добу з фіксованою комбінацією абакавіру/ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які
отримували фіксовану комбінацію ефавіренцу/тенофовіру/ емтрицитабіну
(EFV/TDF/FTC). Вихідні дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35
років, 16 % пацієнті=
в були
жіночої статі, 32 % =
– представниками
не європеоїдної раси, 7 %
пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до класу С за
класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікування. =
Первинні кінцеві точки та інші результати досліджень SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними вихі=
дними
незалежними змінними), показано в таблиці 1.
Таблиця 1
Відповідь
пацієнтів на лікування в дослідженні SPRING-2
та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)
|
Групи пацієнтів за ознаками |
SPRING-2 |
SINGLE |
||
|
50 мг долутегравіру=
один
раз на добу + 2 NRTI, N =3D 411 |
RAL 400 мг два рази на добу + 2 NRTI, N =3D 411 |
50 мг долутегравіру=
+
ABC/3TC один раз на добу, N =3D 414 |
EFV/TDF/FTC один раз на добу, N =3D 419 |
|
|
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл=
|
88 % |
85 % |
88 % |
81 % |
|
Різниця між груп=
ами
порівняння* |
2,5 % (95 =
%; 7,1 =
7,4 % (95 =
%; 12,3<=
/span> =
5 % |
8 % |
5 % |
6 % |
|
РНК ВІЛ-1 < 50
копій/мл з основними змінними |
||||
|
Початкове вірусне навантаження (копій/мл) |
|
|
|
|
|
£ 10000=
0 > 100000 |
267/297 (%) 94/114 (%) |
264/295 (89 %) 87/116 (75 =
|
253/280 (90 %) 111/134 (83 %) |
238/288 (83 %) 100/131 (76 %) |
|
Вихідний показник CD4+ (клітин/мм3) |
|
|
|
|
|
< 200 від 200 до < =
350 ³ 350 |
43/55 (78 %=
) 128/144 (89 =
;%) 190/212 (90 =
;%) |
34/50 (68 %=
) 118/139 (85 =
;%) 199/222 (90 =
;%) |
45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) |
48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %) |
|
Фонова терапія NRTI |
|
|
|
|
|
ABC/3TC TDF/FTC |
145/169 (86 %) 216/242 (89 %) |
142/164 (87 =
;%) 209/24=
7 (85 %) |
Н/Д (н=
емає
даних) Н/Д |
Н/Д Н/Д |
|
Стать |
|
|
|
|
|
Чоловіча Жіноча |
308/348 (89 %) 53/63 (84 %) |
305/355 (86 %) 46/56 (82 %) |
307/347 (88 %) 57/67 (85 %) |
291/356 (82 %) 47/63 (75 %) |
|
Раса |
|
|
|
|
|
Європеоїдна Інші |
306/346 (88 %) 55/65 (85 %) |
301/352 (86 %) 50/59 (85 %) |
255/284 (90 %) 109/130 (84 %) |
238/285 (84 %) 99/133 (74 %) |
|
Вік (років) |
|
|
|
|
|
< 50 ³324/370 (88 %) 37/41 (90 %) |
312/365 (85 %) 39/46 (85 %) |
319/361 (88 %) 45/53 (85 %) |
302/375 (81 %) 36/44 (82 %) |
|
|
Середня зміна
показника CD4+ від вихідного рівня |
230 |
230 |
246‡ |
187‡ |
* Урівноважено для
вихідних факторів стратифікації.
† Включає пацієнт=
ів, які
змінили ФР на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколо=
м,
або у зв’язку з відсутністю ефективності до 48 тижня (лише для дослідження
SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування до 48 тижня у зв’язку=
з
відсутністю або втратою ефективності, і пацієнтів, які мали ³ 50 копій у 48-тижневому ві=
кні.
‡ Урівноважена се=
редня
різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0,001).<=
span
style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>
Долутегравір на 48-му тижні не
поступався ралтегравіру, =
і в дослідженні
SINGLE долутегравір +
На 96-му тижні результати узгоджуються з отриманими на 48-му тижні. Долутегра=
вір в
дослідженні SPRING-2 не поступав=
ся
ралтегравіру (супресія вірусу в<=
/span> 81 % проти 76 %
пацієнтів) і з середньою зміною<=
/span> кількості
CD4-лімфоцитів 276 проти 264 клі=
тин/мм3
відповідно. В дослідженні=
SINGLE долутегравір
+ ABC/3TC ще
перевершував EFV/TDF/FTC (супрес=
ія вірусу
в 80 % проти 72 %, різниця лікування
8,0 % (2,3, проти
На 144-му тижні у
відкритій фазі дослідження SINGLE підтримувалося віроло=
гічне
пригнічення: у групі долутегравіру + ABC/3TC воно склало 71 % та було вищим, ніж у
групі EFV/TDF/FTC (63 %), різниц=
я в
лікуванні становила 8=
,3 (2,0;
14,6).
У
У ідентичних 148-тижневих,
рандомізованих, подвійно сліпих дослідженнях GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2
(205543) 1433 дорослих ВІЛ-1 інфікованих суб՚єкти, які раніше не
отримували антиретровірусну терапію, рандомізували у дві групи: групу зі сх=
емою
з двома препаратами, яка включала прийом долутегравіру 50 мг плюс ламівудин=
300
мг один раз на добу, або групу зі схемою з трьома препаратами, яка включала
прийом долутегравіру 50 мг один раз на добу разом з фіксованою дозою тенофо=
віру/емтрицитабіну
(TDF/FTC). У дослідження включали суб՚єктів, у яких скринінг плазми к=
рові
виявив вміст РНК ВІЛ-1 від 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На
момент включення у дослідження у поєднаному аналізі середній вік пацієнтів =
становив
33 роки, 15 % учасників дослідж=
ення
становили жінки, 31 % – представники не європеоїдної раси, у 6 % була коінфекція гепатиту С та у 9 % – 3 стадія захворювання за класифікацією ЦКЗ. Приблизно третина
пацієнтів були інфіковані не-B підтипами ВІЛ; ці характеристики були подібн=
ими
у групах пацієнтів, які отримували різне лікування. На 48-му тижні супресія
віремії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі пацієнтів, які приймали долутегравір плюс ламів=
удин,
була не менш ефективною, ніж у групі пацієнтів, які приймали долутегравір п=
люс тенофовір/емтрицитабін
(TDF/FTC), як показано в таблиці 2. Результати поєднаного аналізу збігалися=
з
результатами окремих досліджень, у яких була досягнута первинна кінцева точ=
ка
(різниця у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 48-му тижні на основі
одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила -2,6 % (95 % ДІ -6,7; 1,5) для GEMINI-1 та -0,7 % (95 % ДI -4,3; 2,9) для GEMINI-2 із попередньо встановленою межею неменш=
ої
ефективності 10 %.
Таблиця 2
Відповідь (< 50 копій/мл, одномоментний
аналіз) у GEMINI 1 + 2, узагальнені дані
a =
Скориговано
з урахуванням вихідного рівня факторів стратифікації: РНК ВІЛ-1 у плазмі
(≤ 100 000 коп/мл порівняно з > =
100
000 коп/мл) та число CD4+-клітин (≤ 200 кл/мм3 порівняно з
> 200 кл/мм3).
Через 96 тижнів
дослідження значення у групі застосування комбінації долутегравір + ламівуд=
ин
(86 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [поєднаний аналіз=
])
не поступалися відповідним значенням у групі застосування комбінації долуте=
гравір
+ фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (90 % < 50 копій/мл =
РНК
ВІЛ-1 у плазмі крові [поєднаний аналіз]). Скоригована різниця становила -3,=
4 %
(95 % ДІ -6,7, 0,0). Результ=
ати
поєднаного аналізу відповідали результатам окремих досліджень, для яких
досягалась вторинна кінцева точка (різниця у пропорції < 50
копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 96-му тижні на основі одномоментно=
го
алгоритму). Скоригована різниця становила -4,9 (95 % ДІ -9,8; 0,0) для дослідження GEMINI-1 та -1,8 =
(95 %
ДI -6,4; 2,7) для GEMI=
NI-2
із попередньо встановленою межею неменшої ефективності -10 %. Середнє
збільшення кількості CD4 + Т-клітин на 96-му тижні становило 269 у групі за=
стосування
комбінації долутегравір + ламівудин та 259 у групі застосування комбінації
долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (FTC/TDF).
Резистентність, яка виникла протягом лікування=
у
раніше не лікованих пацієнтів
Через 96 тижнів у дослідженнях SPRING=
-2 та FLAMINGO
і через 144 тижні терапії у дослідженні SINGLE при застосуванні долутеграві=
ру
не було відмічено жодного випадку первинної резист=
ентності,
яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтег=
рази
або NRTI. Для порівняння,
таку ж саме відсутність резистентності було зафіксовано в
результаті лікування у па=
цієнтів,
які отримували дарунавір/ритонав=
ір в
дослідженні FLAMINGO. В дослідже=
нні SPRING-2
у чотирьох пацієнтів, що отримували ралтегравір, не зафік=
сували
жодної з великих NRTI-мут=
ацій
та зафіксували одну мутацію з резистентністю до ралтеграв=
іру;
в дослідженні SINGLE у шістьох п=
ацієнтів
з лікуванням EFV/TDF/FTC не відмічено мутацій, пов’язаних з резистентністю до =
ненуклеозидних інгібіторів зворотної
транскриптази (NNRTI), і у одного
виникла основна NRTI-мутація. Протягом 96 тижнів у дослідженнях GEMINI-1 та GEMINI-2 не
спостерігалося жодного розвитку резистентності до класу інтегрази або до кл=
асу
НІЗТ як у групі, яка приймала комбінацію долутегравір + ламівудин (DTG + 3T=
C),
так і в групі, яка приймала комбінацію долутегравір + тенофовір/емтрицитабін
(DTG + TDF/FTC).
Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, які не отримували препар=
атів
класу інгібіторів інтегрази
В міжнародному багатоцентровому подвійно сліпо=
му
дослідженні SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які
раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ), були рандомізовані для
отримання долутегравіру в дозі 50 мг один раз на добу або ралтегравіру в до=
зі
400 мг два рази на добу з фоновим режимом, обраним дослідником, який міг
включати до 2 препаратів (у т. ч. щонайменше один
повністю активний препарат). Вихідні дані пацієнтів були такими: середній в=
ік становив
43 роки, 32 % пацієнтів були жіночої статі, 50 % – представниками не європеоїдної раси, 16 % були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифікацією CDC. Всі пацієнти мали
резистентність до щонайменше двох класів препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів на початку мали резистентність до 3 класів препаратів АРТ.
Результати дослідження SAILING, отримані через=
48
тижнів (включаючи результати за
основними вихідними змінними), показано в таблиці 3.
Таблиця 3
Відповідь пацієнтів на лікування в дослідженні=
SAILING через 48 тижнів
(Snapshot алгоритм, =
<
50 копій/мл)
|
Групи пацієнтів за ознаками |
50 мг долутегравіру один раз на добу + ФР N =3D 354§ |
RAL 400 мг два рази на добу + ФР N =3D 361§ |
|
|
РНК ВІЛ-1 < 50
копій/мл |
71 % |
64 % |
|
|
Різниця між групами лікування‡<= o:p> |
7,4 % (95 %, 14,2 20 % |
28 % |
|
|
РНК ВІ=
Л-1 <
50 копій/мл з вихідними перемінними |
|||
|
Вихідне вірусне навантаження (копій/мл) |
|
|
|
|
£ 50000
копій/мл > 50000 копій=
/мл |
186/249 (75 65/105 (62 180/254 (71 50/107 (47 ³ 350 |
33/62 (53 77/111 (69 64/82 (78 77/99 (78 30/59 (51 76/125 (61 53/79 (67 71/98 (73 143/214 (67 58/68 (85 50/72 (69=
%) |
129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 54/77 (70=
%) |
|
Стать |
|
|
|
|
Чоловіча Жіноча |
172/247 (70 79/107 (74 156/238 (66 74/123 (60 |
|
|
|
Європеоїдна Інші |
133/178 (75 118/175 (67 125/175 (71 105/185 (57 |
|
|
|
< 50 ³ 50 |
196/269 (73 55/85 (65 172/277 (62 58/84 (69 173/241 (72 34/55 (62 43/57 (75 159/246 (65 29/48 (60 42/67 (63 162 |
153 |
‡ Урівноважено для
вихідних факторів стратифікації.
=
§
* Генотипічний ін=
декс
чутливості (ГІЧ) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до я=
ких
вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на ос=
нові
випробування генотипічної резистентності.
† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші
< 10.
В дослід=
женні
SAILING на 48 тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) в групі
Тівікею (71 %) була статистично більшою (p =3D 0,03) у порів=
нянні
з групою ралтегравіру (64 %).
У статис=
тично
меншої кількості пацієнтів відмічалося неефективне лікування, пов’язане з
виникненням резистентності до Тівікею в процесі лікування (4/354, 1 %),
ніж до ралтегравіру (17/361, 5 %) (p =3D 0,003) (для отриман=
ня
детальної інформації див. підрозділ «Резистентність in vivo»).
Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням,=
яке
включало застосування інгібітору інтегрази (та наявність резистентності до
препаратів класу інгібіторів інтегрази)
В
багатоцентровому відкритому дослідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574)
дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну
терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентні=
сть
до ралтегравіру та/або елвітегравіру нині або в анамнезі, отримували Тівіке=
й в
дозі 50 мг два рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який виявивс=
я неефективним,
але фонова АРТ була оптимізована з 8-го дня. Дослідження включало 183 паціє=
нти,
133 з яких мали резистентність до INI під час скринінгу і 50 мали докази
резистентності в анамнезі (але її не було на момент скринінгу).
Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного застосовуваного режиму
лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього неефективного лікуван=
ня у
інших). Вихідні дані пацієнтів були такими: середній вік становив 48 років,=
23 %
пацієнтів були жіночої статі, 29 % – не європеоїдної раси, а 20 %
пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній в=
ихідний
показник кількості CD4+ Т-лімфоцитів становив 140 клітин/мм3,
середня тривалість попередньої АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належал=
и до
класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження пацієнти демонстрували
мультирезистентність до таких класів препаратів АРТ: 79 % мали
резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI і 71 =
% –
мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних з резистентністю до PI; 62 =
;%
мали не R5 вірус.
Середнє
відхилення РНК ВІЛ від вихідного рівня на 8 день (первинна кінцева точка) с=
тановило
1,4log10 копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log10, p&n=
bsp;< 0,001).
Реакція пов’язувалася з вихідним шляхом мутацій INI, як показано в таблиці =
4.
Таблиця =
4
Вірусологічна відповідь (8-й день) через 7 днів функціональної
монотерапії пацієнтів, в яких RAL/EVG був частиною неефективного на момент =
аналізу
режиму лікування, дослідження VIKING 3
|
Вихідні параметри |
DTG 50 мг
два рази на добу, N =3D 88* |
||
|
N |
Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 в плазмі log1=
0
копій/мл |
Середнє значення |
|
|
Отримана група м=
утації
інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG |
|||
|
Первинна мутація=
, інша
ніж Q148 148H/K/Ra |
48 |
-1,59 (0,47) |
-1,64 |
|
Q148+1 вторинна
мутаціяb |
26 |
-1,14 (0,61) |
-1,08 |
|
Q148+³ 2 вто=
ринна
мутаціяb |
14 |
-0,75 (0,84) |
-0,45 |
=
* З 98-ми пацієнті=
в на
RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, =
які
можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазми ВІЛ РНК для оцінки.
=
a
Включаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A,
E92Q.
=
b
Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження =
(N =3D
60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективної на момент аналізу терапії),
відмічалося зменшення вірусного навантаження (1,63 log10 копій/м=
л на
8-й день).
Після фа=
зи
функціональної монотерапії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати
фоновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота від=
повіді
через 24 тижні
лікування склала 69 % (126/183),
загалом вона продовжувала підтримуватися через 48 тижнів – 116/183 (63 %)
пацієнтів з РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл
(ITT-E, алгоритм Snapshot).
При виключенні пацієнтів,
які припинили терапію
Реакція =
була
слабшою, якщо мутація Q148 була представлена на початку, а особливо – в
присутності ≥ 2 вторинних му=
тацій
(таблиця 5). Загальний фенотипічний індекс чутливості (ФІЧ) оптимізованого =
фонового
режиму (ОФР) лікування не був пов’язаний з реакцією ні на 24-му тижні, ні на
48-му тижні.
Таблиця =
5
Відповідь на лікування за вихідною резистентністю, VIKING-3. П=
опуляція
VO (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot)
|
Група мутації інтегрази |
Тижден=
ь 24 (N =3D
161) |
Тижден=
ь 48 (N =3D
160) |
||||
|
ФІЧ =3D 0 |
ФІЧ =3D 1 |
ФІЧ =3D 2 |
ФІЧ > 2 |
Загалом |
Загалом |
|
|
Первинна мутація інтегрази відсутня1<= o:p> |
2/2 (100 %)=
|
15/20 (75 %=
) |
19/21 (90 %=
) |
9/12 (75 %)=
|
45/55 (82 %=
) |
38/55 (69 %=
) |
|
Первинна мутація=
, інша
ніж Q148H/K/R2 |
2/2 (100 %)=
|
20/20 (100 =
%) |
21/27 (78 %=
) |
8/10 (80 %)=
|
51/59 (86 %=
) |
50/58 (86 %=
) |
|
Вторинна мутація=
Q148
+ 13 |
2/2 (100 %)=
|
8/12 (67 %)=
|
10/17 (59 %=
) |
- |
20/31 (65 %=
) |
19/31 (61 %=
) |
|
Q148 + ≥ <=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> 2 вторинних мутацій3 |
1/2 (50 %)<= o:p> |
2/11 (18 %)=
|
1/3 (33 %) |
- |
4/16 (25 %)=
|
4/16 (25 %)=
|
=
1
=
2
=
3
ФІЧ – комбінована
генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram
Biosciences).
На основі
отриманих даних для дослідження VIKING-3 середній показник зміни кількості =
CD4+
T-лімфоцитів від вихідного рівня становив 61 клітину/мм3 на
24-му тижні та 110 клітин/мм3 на 48-му тижні.=
В подвій=
но
сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих
пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною
резистентністю до INI під час скринінгу, було рандомізовано для отримання
долутегравіру в дозі 50 мг два рази на добу або плацебо та режиму неефектив=
ного
на цей момент лікування протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій=
всі
пацієнти отримували долутегравір. На старті дослідження середній вік пацієн=
тів становив
49 років, 20 % – жінки, 58 % – представники не європеоїдної раси =
та
23 % пацієнтів мали коінфекцію гепатиту В та/або С. Середній початковий
рівень CD4+ становив 160 клітин/мм3, середня тривалість попередн=
ьої
АРТ була 13 років та 63 % належали до класу С за класифікацією CDC. На
початку дослідження суб’єкти показали множинний клас резистентності до АРТ:=
80
% мали ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI та 67 % – ≥ 2 РІ основні
мутації; 83 % мали не R5 вірус. 16 з 30 суб’єктів були носіями вірусу Q148 =
на початку
дослідження. Головний критерій ефективності на 8-й день показав, що
долутегравір в дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективнішим, аніж плац=
ебо,
з врівноваженою середньою різницею між групами лікування у відхиленні від
вихідного рівня РНК ВІЛ-1 в плазмі -1,2 log10 копій/мл (95 =
% ДІ
-1,5 – -0,8log10 копій/мл, p < 0,001). Реакції на 8-й день в
цьому плацебо-контрольованому дослідженні повністю відповідали реакціям в
дослідженні VIKING-3 (без плацебо-контролю), включаючи категорії початкової
резистентності до інгібіторів інтегрази. На 48-му тижні 12/30 (40 %)
суб’єктів мали РНК ВІЛ-1 у кількості < 50 копій/мл (ITT-E, алгоритм
Snapshot).
При сумі=
сному
аналізі досліджень VIKING-3 та VIKING-4 (n =3D 186, популяція VO)
пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ < 50 копій/мл на 48-му тижні була 123/186 (66 %).
Пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ < 50 копій/мл була 96/126 (76 %)=
для
суб’єктів без Q148 мутацій, 22/41 (54 %) для суб’єктів з Q148 +&n=
bsp;1
вторинними мутаціями та 5/19 (26 %) для суб’єктів з Q148 + &=
#8805;
2 вторинними мутаціями.
У
багатоцентровому відкритому 48-тижневому дослідженні фази I/II
(P1093/ING112578) оцінювалися параметри фармакокінетики, безпеки, переносим=
ості
та ефективності препарату Тівікей в комбінованих режимах лікування дітей,
інфікованих ВІЛ-1. Суб’
Відсутні дані щодо застосування дітям комбінації долутегравір плюс
ламівудин як схеми з двома препаратами.
Фармакокінетика
Фармакокінетика (ФК)
долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність=
ФК
долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І у здорових добровол=
ьців
КВb% для AUC та Cmax коливався від ~20 до 40 %, а C<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-f=
ont-family:
"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:
UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol;mso-bidi-font-style:i=
talic'>t – від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК
долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими=
добровольцями.
Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між
пацієнтами.
Всмоктування
Долутеграв=
ір
швидко всмоктується після перорального застосування, середній показник T
Прийом їжі
збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру.
Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: прод=
укти
з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-=
¥) долутегра=
віру
на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували Cmax на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2
годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичн=
их
показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна
резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, Тіві=
кей
рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ=
, з
резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спос=
іб
застосування та дози»).
Абсолютна
біодоступність долутегравіру не визначалася.
Розподіл
Долутегравір має ви=
соку
здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми, що було встанов=
лено
на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу на основі
популяційного аналізу фармакокінетики становить 17–20 л у пацієнтів,
інфікованих ВІЛ. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’=
язаної
з препаратом, в крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535,=
що
вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами кро=
ві.
Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні
сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з
печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.
Долутегравір визнач=
ається
у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували
лікування і на момент аналізу знаходилися на стабільному режимі долутеграві=
ру в
комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в
середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки
препарату в плазмі та вище, ніж IC50).
Долутегравір визнач=
ається
у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях,
тканині шийки матки та тканині піхви складала 6–10 % відповідного
показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині=
та
тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показ=
ника
у плазмі, визначеного у рівноважному стані.
Біотрансформація
Долутеграв=
ір
переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незна=
чною
мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює переважно в плазмі; виведення
нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53&n=
bsp;%
загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому виг=
ляді
з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом=
або
екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладати=
ся з
утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної пероральн=
о,
виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування =
(3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шл=
яхом
окислення на бензиловому вуглеці (3 % загаль=
ної
дози).
Взаємодія з лікарс=
ькими
засобами
In
vitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50
мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або
UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, =
MRP2
або MRP4. In vitro долутегравір=
не
індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікуєть=
ся впливу
долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основ=
них
ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).
In
vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.
Виведення
Період
напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс
препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяц=
ійного
аналізу фармакокінетики.
Лінійність/неліній=
ність
Лінійність фармакокінетики долутегравіру залеж=
ить
від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої
лікарської форми загалом долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з
менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату в плазмі при дозуван=
ні
від 2 до 100 мг; однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорці=
йним
при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні до=
зи
50 мг два рази на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася
порівняно з такою при дозуванні 50 мг один раз на добу.
Взаємозв’язок між
фармакокінетикою та фармакодинамікою
В рандомізованому
дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ-1,
отримували долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та
дозозалежну противірусну дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log<=
sub>10
на 11 день при застосуванні дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувал=
ася
протягом 3–4 днів після застосування останньої дози в групі, що отримувала =
50
мг препарату.
Немає клінічних даних про без=
пеку
та ефективність застосування дози 100 мг двічі на добу. Супутнє лікування
атазанавіром помітно збільшує експозицію долутегравіру, тому його не слід з=
астосовувати
в поєднанні з такою високою дозою, оскільки безпека кінцевого впливу
долутегравіру не встановлена.
Особливі популяції=
Діти
Фармакокінетика
долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримув=
али
антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза препарату Тівікей 50 =
мг
один раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку мо=
жна
порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорально
отримували Тівікей в дозі 50 мг один раз на добу.
Пацієнти літнього =
віку
Популяційний аналіз
фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікован=
их
ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку пацієнта на
концентрацію долутегравіру.
Фармакокінетичні да=
ні
долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.
Ниркова недостатні=
сть
Нирковий кліренс
незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру.
Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводилося у пацієнтів з тяжкою
нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з
групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пацієнтів з тяж=
кою
нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не
вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатністю. Тівікей не
досліджувався у пацієнтів, які перебувають на діалізі. Печінкова недостат=
ність Долутегравір перева=
жно
метаболізується і виводиться печінкою. Одну дозу долутегравіру 50 мг
застосовували 8 пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня
тяжкості (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи
контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру в плазмі була аналогічно=
ю, у
пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостеріга=
лося
збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5–2 рази порівняно зі
здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається
необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього
ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику
Тівікею не досліджувався. Поліморфізм фермен=
тів,
які метаболізують препарат Докази того, що
звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, створює суттєв=
ий
клінічний вплив на фармакокінетику долутегравіру, відсутні. В метааналізі з
використанням зразків фармакогеноміки, зібраних в клінічних дослідженнях у
здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n =3D 7), які забезпечують
слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру, на 32<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mi=
ncho";
mso-ansi-language:UK'>
Стать
Популяційний аналіз=
ФК
з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та ф=
ази
III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі пацієнта на
концентрацію долутегравіру.
Раса
Популяційний аналіз=
ФК
з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та ф=
ази
III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси пацієнта на
концентрацію долутегравіру.
Одночасне інфікува=
ння
вірусом гепатиту В або С
Популяційний аналіз
фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування пацієнта вірусом
гепатиту С не має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. =
Дані
про пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.
Дані доклінічних досліджень безпеки
Долутеграв=
ір
не виявив мутагенних або кластогенних властивостей при випробуваннях in vitro на бактеріях та культивов=
аних
клітинах ссавців та при мікроядерному тесті у щурів in vivo. Долутегравір не виявив канцерогенних властивостей при
довготривалих дослідженнях на мишах та щурах.
Долутегравір не впливає на репродуктивну функц=
ію
самців або самок щурів в дозі до 1000 мг/кг/добу, найвищій дозі
випробування (в 24 рази вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка
застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника A=
UC).
У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах було встановлено,=
що
долутегравір проникає через плаценту.
Пероральне застосування долутегравіру в дозі до
1000 мг/кг/добу з 6 по 17 день вагітності у вагітних самок щурів не виявляло
токсичного впливу на організм самки та плода і не чинило тератогенної дії (=
доза,
в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині=
в
клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).
Пероральне застосування долутегравіру в дозі до
1000 мг/кг/добу з 8 по 18 день вагітності у вагітних самок кролів не виявля=
ло
токсичного впливу на плід та не чинило тератогенної дії (доза, в 0,40 раза =
вища,
ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній
практиці, визначена на основі показника AUC). У кролів токсичний вплив на
організм самки (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність
фізіологічних випорожнень/діурезу, зменшення набору маси тіла) відмічався п=
ри
дозі 1000 мг/кг (в 0,40 раза вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, я=
ка
застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника A=
UC).
У дослідженні токсичності на ювенільних щурах введення долутегравіру
призвело до двох випадків смерті в період до відлучення від матері при дозі
75 мг/кг/добу. Протягом застосування препарату в період до відлучення =
від
матері середній приріст маси тіла в цій групі був зниженим, причому в самиц=
ь це
зниження зберігалося протягом усього дослідження після відлучення. Системна
експозиція долутегравіру при цій дозі (на основі AUC) була приблизно в
17–20 разів вищою, ніж у людської педіатричної популяції при застосува=
нні
рекомендованої дози. Не було виявлено нових органів-мішеней у ювенільних тв=
арин
порівняно з дорослими. При дозі NOAEL (доза, що не спричиняє помітного
небажаного ефекту) 2 мг/кг/добу значення AUC у ювенільних щурів на 13-й
день після народження були приблизно в 3–6 разів вищими, ніж у
педіатричних пацієнтів з масою тіла від 3 до < 10 кг (віком від
4 тижнів до > 6 місяців).
Вплив тривалого щоденного лікування високими
дозами долутегравіру оцінювався в дослідженнях токсичності при повторному в=
веденні
пероральних доз щурам (до 26 тижнів) та мавпам (до 38 тижнів). У щурів та м=
авп
основний вплив долутегравіру в дозах, які створюють системний вплив і є вищ=
ими
приблизно в 21 та 0,82 раза, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка клінічно
застосовується людині та визначена на основі показника AUC, пов’язувався з
порушенням толерантності з боку шлунково-кишкового тракту або його подразне=
нням.
Оскільки порушення толерантності з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) пов=
’язується
з місцевим введенням діючої речовини, показники в мг/кг або мг/м2 є
відповідними показниками безпеки при такій токсичності. Порушення толерантн=
ості
з боку ШКТ у мавп виникало при дозі, яка в 15 разів вища, ніж еквівалентна =
доза
у людини, виражена в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг), і =
в 5
разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/м2, дл=
я терапевтичної
дози 50 мг два рази на добу.
Клінічні
характеристики
Показання
Тівікей показаний в комбінації з іншими
антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей вік=
ом від
12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до
будь-якої допоміжної речовини.
Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичн=
им
вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаю=
чи, зокрема,
фампридин (також відомий як далфампридин) (див. розділ «Взає=
модія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій
Вплив інших препар=
атів
на фармакокінетику долутегравіру
Якщо існує резистентність до препаратів класу
інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують
концентрацію долутегравіру.
Долутегравір переважно виводиться шляхом метаб=
олізму
під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9,
CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чино=
м,
лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову
концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблиц=
ю 6).
Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які
пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру
(див. таблицю 6).
Всмоктування долутегравіру зменшується під дією
певних антацидних препаратів (див. таблицю 6).
Вплив долутегравір=
у на
фармакокінетику інших препаратів
In
vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокін=
етику
лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або пер=
еносника,
такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.
In
vitro долутегравір пригнічує нирковий білок – переносник органічних катіонів=
2
(OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MA=
TE-1).
In vivo у пацієнтів спостерігал=
ося
зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить в=
ід переносника
OCT2 та MATE-1). In vivo долуте=
гравір
може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких
залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін) (див. т=
аблицю
6).
In
vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, пере=
носники
органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату
тенофовіру на фармакокінетику ОАТ i=
n vivo,
пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне.
Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може
збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежи=
ть
від OAT3.
Встановлені та можливі взаємодії з певними
антиретровірусними та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 6, в які=
й підвищення
позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ͛=
6;,
площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована
концентрація – Cmax, концентрація в кінці періоду дозування – C<=
sub>τ.
Таблиця 6
Взаємодії препарат=
ів
|
Групи лікарських засобів |
Взаємодія, середнє геометричне значення зміни
(%) |
Рекомендації щодо одночасного застосування |
|
Противірусні препарати проти ВІЛ-1 |
||
|
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрип=
тази |
||
|
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази) |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 71% Cmax =
¯ 52&nb=
sp;% Cτ <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii=
-font-family:
"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua=
ge:
UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 88&nb=
sp;% Етравірин « (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в пл=
азмі
крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу =
при
лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з=
етравірином
без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або
лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу
інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці). |
|
Лопінавір/ ритонавір + етравірин |
Долутегравір « AUC 11&nb=
sp;% Cmax =
7&nbs=
p;% Cτ 28&nb=
sp;% LPV « RTV « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Дарунавір/ ритонавір + етавірин |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 25&nb=
sp;% Cmax =
¯ 12&nb=
sp;% Cτ ¯ 36&nb=
sp;% DRV « RTV « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Ефавіренц |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 57&nb=
sp;% Cmax =
¯ 39&nb=
sp;% Cτ ¯ 75&nb=
sp;% Ефавіренц « (істо=
ричні
контролі) (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при
одночасному застосуванні з ефавіренцом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази,
необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю=
ть
ефавіренц. |
|
Невірапін |
Долутегравір ¯ (не досліджувавс=
я,
очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосува=
нні
ефавіренцу, у зв’язку з індукцією) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при
одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази,
необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю=
ть
невірапін. |
|
Рилпівірин |
Долутегравір « AUC 12&nb=
sp;% Cmax =
13&nb=
sp;% Cτ 22&nb=
sp;% Рилпівірин « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскрипта=
зи |
||
|
Тенофовір |
Долутегравір « AUC 1&nbs=
p;% Cmax =
¯ 3&nbs=
p;% Cτ ¯ 8&nbs=
p;% Тенофовір « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Інгібітори протеази |
||
|
Атазанавір |
Долутегравір AUC 91&nb=
sp;% Cmax =
50&nb=
sp;% Cτ 180&n=
bsp;% Атазанавір « (істо=
ричні
контролі) (пригнічення фер=
ментів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. Через відсутність даних у комбінації з атазанавіром Тівікей не слід
застосовувати у дозі вище 50 мг двічі на день (див. розділ «Фармакокінети=
ка»). |
|
Атазанавір/ ритонавір |
Долутегравір AUC 62&nb=
sp;% Cmax =
34&nb=
sp;% Cτ 121&n=
bsp;% Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення фер=
ментів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. Через відсутність даних у комбінації з атазанавіром Тівікей не слід
застосовувати у дозі вище 50 мг двічі на день (див. розділ «Фармакокінети=
ка»). |
|
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV) |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 59&nb=
sp;% Cmax =
¯ 47&nb=
sp;% Cτ ¯ 76&nb=
sp;% (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при
одночасному застосуванні з
типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препарат=
ів
класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази,
необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»=
). |
|
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV) |
Долутегравір¯ AUC ¯ 35&nb=
sp;% Cmax =
¯ 24&nb=
sp;% Cτ <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii=
-font-family:
"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua=
ge:
UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 49&nb=
sp;% (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози за відсутності резистентності до
препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази,
необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю=
ть
фосампренавір/ритонавір. |
|
Дарунавір/ ритонавір |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 22&nb=
sp;% Cmax =
¯ 11&nb=
sp;% C24 <=
/span>¯ 38&nb=
sp;% (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Лопінавір/ ритонавір |
Долутегравір « AUC ¯ 4&nbs=
p;% Cmax =
« 0&nbs=
p;% C24 <=
/span>¯ 6&nbs=
p;% |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Інші противірусні препарати |
||
|
Дакла=
тасвір |
Долутегравір « Даклатасвір « |
Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі кро=
ві.
Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові. Немає необхідності в корекції дози. |
|
Інші препарати |
||
|
Протисудомні препарати |
||
|
Карбамазепін |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при
одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до
інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернати=
вні
карбамазепіну. |
|
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал |
Долутегравір ¯ (не досліджувавс=
я, очікується
зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікуєть=
ся
зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)=
|
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при
одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіт=
орів
інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернативні вказани=
м стимуляторам
метаболізму. |
|
Блокатори калієвих каналів |
||
|
Фампридин (також відомий як далфампридин) |
Фампридин ↑=
; |
Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми через
підвищення концентрації фамприди=
ну в
плазмі через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не
досліджувалося та протипоказане. |
|
Азольні протигрибкові препарати |
||
|
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол |
Долутегравір « (не досліджувавс=
я) |
Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібіто=
ри
CYP3A4 суттєвого підвищення не очікується. |
|
Рослинні препарати |
||
|
Звіробій |
Долутегравір ¯ (не досліджувавс=
я,
очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, <=
/span>очікується зниження експозиції,<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> подібне до такого при застосуванні з
карбамазепіном) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при
одночасному застосуванні зі звіробоєм.
Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можлив=
ості
призначити комбінації, які не включають звіробій. |
|
Антациди та біодобавки |
||
|
Антациди, які містять магній/алюміній |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 74&nb=
sp;% Cmax =
¯ 72&nb=
sp;% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від
долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його
прийому). |
|
Біодобавки з кальцієм |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 39&nb=
sp;% Cmax =
¯ 37&nb=
sp;% C24 <=
/span>¯ 39&nb=
sp;% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати ок=
ремо
від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його
прийому). |
|
Біодобавки з залізом |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 54&nb=
sp;% Cmax =
¯ 57&nb=
sp;% C24 <=
/span>¯ 56&nb=
sp;% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
|
|
Полівітаміни |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 33&nb=
sp;% Cmax =
¯ 35&nb=
sp;% C24 <=
/span>¯ 32&nb=
sp;% (комплексне
зв’язування з полівалентними іонами) |
|
|
Кортикостероїди |
||
|
Преднізон |
Долутегравір « AUC 11&nb=
sp;% Cmax =
6&nbs=
p;% Cτ 17&nb=
sp;% |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Протидіабетичні препарати |
||
|
Метформін |
Метформін При сумісному
застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу показники метфор=
міну: AUC 79 =
% При сумісному
застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу показники метфор=
міну: AUC 145 =
% |
Слід розглянути корекцію дози метформіну
на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з
метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірн=
им
ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну =
при його сумісному застосуванні з долутегравіром, т=
ому
що при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоаци=
дозу
у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ
«Особливості застосування»). |
|
Протитуберкульозні препарати |
||
|
Рифампіцин |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 54&nb=
sp;% Cmax =
¯ 43&nb=
sp;% Cτ ¯ =
72 % (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при
одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до
препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази,
необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ
«Особливості застосування»). |
|
Рифабутин |
Долутегравір « AUC ¯ 5&nbs=
p;% Cmax =
16&nb=
sp;% Cτ ¯ 30&nb=
sp;% (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Пероральні контрацептиви |
||
|
Етинілестрадіол (EE) та норелгестромін (NGMN) |
Долутегравір « EE « AUC 3&nbs=
p;% Cmax =
¯ 1&nbs=
p;% NGMN « AUC ¯ 2&nbs=
p;% Cmax =
¯ 11&nb=
sp;% |
Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон
(ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності=
в
корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з
долутегравіром. |
|
Аналгетики |
||
|
Метадон |
Долутегравір « Метадон <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii=
-font-family:
"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua=
ge:
UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>« AUC ¯ 2&nbs=
p;% Cmax =
« 0&nbs=
p;% C |
Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів. |
Діти
Дослідження взаємодії проводилися лише у дорос=
лих.
Особливості застосування
Хоча було доведено, що ефективна супресія віру=
су
антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим
шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних зах=
одів
для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.
Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння<= o:p>
Приймаючи рішення про застосування долутеграві=
ру у
разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно
врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні
пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло,
наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої
резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.
Реакції підвищеної
чутливості
При застосуванні долутегравіру повідомлялося п=
ро
реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними
змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печі=
нки.
Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості
виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо
виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи,
зокрема, сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня
печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м=
’язах
або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт,
набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Необхідно контролюва=
ти
клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та
білірубіну. Після виникнення реакцій підвищеної чутливості затримка у відмі=
ні
лікування долутегравіром або іншими діючими речовинами, які можуть спричини=
ти реакції
підвищеної чутливості, може призвести до розвитку алергічної реакції, що
загрожує життю.
Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким
імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КА=
РТ)
може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні
збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів.
Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або
місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний
ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмо=
нія,
спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні
симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також
повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунн=
ий
гепатит), які виникали в процесі відновлення імунітету. Однак час
виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці
явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.=
У деяких пацієнтів=
з
одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищен=
ня
біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром.=
Контроль біохімічних
показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночас=
ним
інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність необхідна на
початку та під час підтримання ефективної терапії гепатиту В (згідно з наст=
ановами
щодо лікування), якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у
пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).<=
/span>
Опортуністичні інфекції
Пацієнтів необхідно попередити про те, що
долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує
ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та
інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретель=
ним
клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань,
асоційованих з ВІЛ-інфекцією.
Взаємодії препаратів
Якщо в пацієнта існує резистентність до препар=
атів
класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменш=
ують
вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування
лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як
антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм,
полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази=
), типранавір/ритонавір,
рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Долутегравір підвищує концентрацію метформіну.=
Для
підтримки глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну=
на
початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном=
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь=
кими
засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важ=
ливо
контролювати функцію нирок при сумісному застосуванні з долутегравіром.
Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з
помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну
Остеонекроз
Хоча етіологія остеонекрозу і вважається
багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів,
вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про
випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією
ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів слід попередити про
необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у су=
глобах,
скованість у суглобах або утруднення рухів.
Маса тіла та метаб=
олічні
показники
Під час антиретровірусної терапії можливе
збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі змі=
ни
частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням та зміною спос=
обу
життя. Щодо підвищення рівня ліпідів, то в деяких випадках є демонстрація
ефекту лікування, тоді як немає вагомих доказів зв’язку збільшення маси тіл=
а з
лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід робити з дотриманням рекомендацій =
щодо
лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічн=
их
вимог.
Ламівудин та долутегравір =
У двох великих рандомізова=
них
сліпих дослідженнях GEMINI 1 та GEMINI 2 (див. розділ «Фармакологічні
властивості») вивчалася двокомпонентна схема прийому долутегравіру у дозі 5=
0 мг
один раз на добу та ламівудину у дозі 300 мг один раз на добу. Така схема
призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1 за відсутності відомої
резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри =
на
неї.
Допоміжні речовини
Препарат містить менше 1 ммоль натрію
(23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.
Застосування
у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку
Жінок
репродуктивного віку перед застосуванням препарату долутегравір слід
проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової труб=
ки
(див. нижче) та попередити про необхідність використання
ефективних засобів контрацепції.
Якщо жінка планує
завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.
Вагітність
У дослідженні
результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільш=
ення
випадків дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нервов=
ої
трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,=
40 %),
у дітей, матері яких з моменту заплідненн=
я отримували
схему лікування, що містила
долутегравір, порівняно з 21 випадком на 19 361 пологи (0,11 %;
95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %), у дітей, матері я=
ких
з моменту запліднення отримували схеми лікування, що не містить долутеграві=
ру.
Частота
виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення
коливається в межах 0,5–1 випадку на 1000 народжених (0,05–0,1 %). Біл=
ьшість
дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального
розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструаці=
ї). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час
лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегра=
віру
та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи
термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.
Дані,
проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засо=
бів
під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на
підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які
приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для
вирішення питання щодо ризику виникнення дефектів нервової трубки.
У
дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було
виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів
нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.
Більше
1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому тримес=
трі вагітності
свідчить про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати в
другому та третьому триместрах вагітності лише у разі, коли очікувана корис=
ть
для жінки перевищує потенційний ризик для плода.
Долутегравір проникає через
плаценту у жінок. У вагітних з ВІЛ медіана фетальної концентрації долутегра=
віру
в пуповині була приблизно в 1,3 раза вищою порівняно з периферичною плазмов=
ою
концентрацією у матері.
Інформації щодо впливу долутегравіру на
новонароджених недостатньо.
Годування груддю
Долутегравір
екскретується у грудне молоко жінк=
и у
невеликих кількостях (було продемонстровано, що середнє співвідношення
долутегравіру у грудному молоці та плазмі матері становить 0,033).
Інформації щодо впливу долутегравіру на
новонароджених/немовлят недостатньо.
ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не
рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Репродуктивна функ=
ція
Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну
функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують вп=
ливу
долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.
Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами
Дослідження здатності долутегравіру впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механіз=
мами
не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникне=
ння
запаморочення при лікуванні долутегравіром. Потрібно пам’ятати про клінічний
статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, коли приймається рішення про
здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізм=
ами.
Спосіб застосування та дози
Тівікей повинен призначати лікар, який має дос=
від
лікування ВІЛ-інфекції.
Дози
Дорослі
Пацієнти,
інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної
резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 =
мг
(одна таблетка) для перорального застосування один раз на добу.
Долутегравір можна застосовувати два рази на д=
обу
при одночасному застосуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренц, не=
вірапін,
типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти,
інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази
(документально підтвердженою або клінічно підозрюваною)
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 =
мг
(одна таблетка) два рази на добу.
За наявності задокументованої
резистентності, яка включає вторинні мутації Q148 + ³ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделювання прип=
ускає,
що підвищення дози може розглядатися для пацієнтів з обмеженими можливостями
лікування (менше 2 активних речовин) через прогресивну резистентність до
кількох класів (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам необхі=
дно
враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ
«Фармакодинаміка»).
Пропущена
доза
Якщо пацієнт пропускає прийом препарату Тівіке=
й,
він повинен прийняти дозу якомога швидше за умови, що наступну дозу не потр=
ібно
приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати
протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а м=
ає
повернутися до звичайного режиму дозування.
Діти віком від 12 років
Для дітей =
віком ві=
д 12 до
17 років, маса тіла яких щонайменше 40 кг, інфікованих ВІЛ-1, без
резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза
долутегравіру становить 50 мг один раз на добу.
Пацієнти літнього віку
Існує
обмежена кількість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком ві=
д 65
років. Докази того, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж біл=
ьш
молодим дорослим пацієнтам, відсутні (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Ниркова недостатність
Немає необхідності у корекції дози для пацієнт=
ів з
нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (Clсr (кліре=
нс
креатиніну) < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діа=
лізі
дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не
очікується (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Печінкова недостатність
Немає необхідності у корекції дози для пацієнт=
ів з
печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шк=
алою
Чайлда – П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня
відсутні (клас С за шкалою Чайлда – П’ю), тому таким пацієнтам долутегравір
необхідно застосовувати з обережністю (див. підрозділ «Фармакокінетика»)
Спосіб застосуванн=
я
Пероральне застосування.
Тівікей можна застосовувати незалежно від їди
(див. підрозділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність до препаратів кл=
асу
інгібіторів інтегрази, Тівікей необхідно застосовувати одночасно з прийомом
їжі, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148) (див.
підрозділ «Фармакокінетика»).
Діти
Препарат застосовують дітям віком від 12 років=
. Безпека
та ефективність застосування Тівікею дітям віком до 12 років або з масою ті=
ла
менше 40 кг не досліджувалася. Недостатньо даних для того, щоб рекомендувати
застосування Тівікею дітям з резистентністю до інгібіторів інтегрази.
Передозування
На сьогодні досвід передозування долутегравіру
обмежений.
На основі обмеженого досвіду застосування
однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено
інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні
реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У р=
азі
передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповід=
ним
контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язуєть=
ся з
білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при
гемодіалізі.
Побічні реакції
Огляд профілю безп=
еки
Найбільш тяжкою небажаною реакцією, яка
спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що
включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості
застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час
лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).
Перелік небажаних
реакцій
Небажані
реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, =
зазначені
за системами організму та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникн=
ення
визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –
< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 –
< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).
Таблиця =
7
|
Системи організму |
Частота |
Побічні реакції |
|
З боку імунної системи |
Нечасто |
Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості
застосування»)** |
|
Психічні порушення |
Часто |
Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога |
|
Нечасто |
Панічні атаки, суїцидальні думки*, спроби самогубства* |
|
|
Рідко |
Самогубство* |
|
|
З боку нервової системи |
Дуже
часто |
Головний біль |
|
Часто |
Запаморочення |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Дуже
часто |
Нудота, діарея |
|
Часто |
Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі,
відчуття дискомфорту в животі |
|
|
З боку гепатобіліарної системи |
Часто |
Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або
аспартатамінотрансферази (АСТ) |
|
Нечасто |
Гепатит |
|
|
Рідко |
Гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну*** |
|
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
Часто |
Висип, свербіж |
|
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини |
Нечасто |
|
|
Загальні розлади та порушення в місці введення |
Часто |
Втомлюваність |
|
Відхилення показ=
ників
лабораторних аналізів або інших обстежень від норми |
Часто |
Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), збільшення маси тіла |
* Особливо
у пацієнтів
** Див. нижче в підрозділі «Деякі неба=
жані
реакції».
*** У по=
єднанні
з підвищенням рівнів трансаміназ.
Зміни показників лабораторних біохімічних анал=
ізів
Підвищен=
ня рівня
сироваткового креатиніну виникало під час першого тижня лікування долутегра=
віром
та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відмічалося
середнє відхилення від вихідного показника, що становило 9,96 мкмоль/л.
Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни=
не
вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості
клубочкової фільтрації.
Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С=
В дослід=
ження
фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С вк=
лючали
за умови, що вихідні біохімічні показники функції печінки не перевищують ве=
рхню
межу норми (ULN) більше ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів,
одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю
безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, х=
оча
патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими в підгрупі з одночасним
інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення
біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної
реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням
вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у
тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості
застосування»).
Синдром імунної реакції
У
ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої
антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на
безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про
аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час
виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці
явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див.
розділ «Особливості застосування»).
Метаболічні показники
Під час
антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня
ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).
На основі
обмежених даних у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг не б=
уло
зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у доросл=
их.
Звітування про підозрювані
побічні реакції
Повідомлення про
побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це
дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:&n=
bsp;https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 5 років.
Умови
зберігання
Зберігати при температурі не вище 30 °С. Збері=
гати
у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 30 а=
бо 90
таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у непрозорому білому флаконі з
поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришечкою, що загвинчуєть=
ся
та має захист від відкриття дітьми, із поліетиленовою захисною плівкою. По 1
флакону в картонній коробці.
Категорія
відпуску. За рецептом.
Виробник. Глаксо =
Веллком
С.А., Іспанія/Glaxo Wellcome S.A., Spain.
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадженн=
я його
діяльності
Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадура 3,
Пол. Інд. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія.
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, =
09400
Aranda de Duero, Burgos, Spain.
Представник заявника
ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна».
Місцезнаходження представни=
ка
заявника
02152, м. Київ, проспект Павла Тичини, буд. 1-В, тел:
(044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.
Також про усі в=
ипадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
можна повідомляти ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна» за цілодобов=
им
телефоном (044) 585-51-85 або на email oax70065@gsk.com.