ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

БіКНУ-100
мг

Склад:

діюча
речовина: carmustine;

1
флакон
містить кармустину
100 мг;

1
флакон зі
стерильним
розчинником містить спирт
безводний 3
мл.

Лікарська
форма. Ліофілізат
для розчину
для інфузій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: світло-жовті,
розсипчасті,
крихкі,
неоднорідні
грудочки або
ліофілізована
маса, практично
без видимих
включень;

розчинник
– прозора,
безбарвна,
рухома
рідина.

Фармакотерапевтична
група.

Антинеопластичні
та
імуномодулюючі
засоби.
Алкілуючі
засоби.
Похідні
нітрозосечовини.

Код АТX L01A D01.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Кармустин
спричиняє
алкілування
ДНК і РНК,
однак не має
перехресної
стійкості до
інших алкілуючих
агентів. Як і
інші
препарати з групи
нітрозосечовини,
він може
блокувати
ряд ключових
ферментативних
процесів за
рахунок
карбамоїлювання
амінокислот
у білках.

Фармакокінетика.

Після
внутрішньовенного
введення
рівень
кармустину у
плазмі крові проходить
біфазну
дегенерацію.

Після
внутрішньовенного
введення
кармустин піддається
швидкій
деградації,
причому вже
через 15
хвилин
препарат у
незміненому
вигляді не виявляється.

Альфа
– період
напіввиведення
становить 1-4
хвилини і
бета – період
напіввиведення
становить 18-69
хвилин.

Таким
чином, можна
вважати, що
за
антинеопластичні
та токсичні
властивості
кармустину
відповідальні
його метаболіти.

Від
60 до 70 % загальної
дози
кармустину у
формі
метаболіту
виділяється
із сечею за 96
годин. У разі
ниркових
порушень
дозування
препарату слід
зменшити
залежно від
рівня
гломерулофільтрації.

Близько
10 %
виділяється
у вигляді СО2 у
процесі
дихання, шлях
виведення решти
20-30 %
залишається
невизначеним.

У
зв’язку з
високою
розчинністю
в ліпідах і
відносною
відсутністю
іонізації
при фізіологічних
значеннях рН
кармустин
ефективно
проходить
через
гематоенцефалічний
бар’єр.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Паліативне
лікування як
монотерапія
або в
апробованих
схемах
комбінованої
терапії з
іншими відомими
хіміотерапевтичними
препаратами
при таких
захворюваннях:

–
пухлини
головного
мозку:
гліобластома,
гліома
стовбура
мозку,
медулобластома,
астроцитома,
епендимома
та метастазуючі
пухлини
мозку;

– множинна
мієлома – у
комбінації з
преднізолоном;

– лімфогранулематоз  (хвороба Ходжкіна) – як
терапія
другої лінії
в комбінації
з іншими
апробованими
препаратами у
разі рецидивів
захворювання
під час
проведення
первинної
терапії або при
її
неефективності;

– неходжкинські
лімфоми – як
терапія
другої лінії
в комбінації
з іншими
апробованими
препаратами
у разі
рецидивів
захворювання
під час
проведення
первинної
терапії або
при її
неефективності.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до кармустину,
інших
похідних
нітрозосечовини
або до інших
компонентів
препарату.

Особливі
заходи
безпеки.

Препарат
застосовують
тільки під наглядом
лікаря, який
має досвід проведення
хіміотерапії.

Як і щодо
інших
протипухлинних
лікарських
засобів, при
застосуванні
препарату
слід
ретельно
оцінити
можливі ризики
та користь
для пацієнта.

Рекомендується
виключити
контакт з
інфекційними
хворими та
використовувати
неспецифічні
заходи для
профілактики
інфекцій
(захисна
маска, рукавички).
Під час
лікування
необхідні адекватні
заходи
контрацепції. При
попаданні
препарату чи
його
розчинів на
шкіру або
слизові
оболонки
треба негайно
ретельно
промити
шкіру і
слизові
оболонки
водою з
милом.

Застережні
заходи перед
застосуванням
препарату

Пацієнтів
слід
попередити
про симптоми
гранулоцитопенії
(гарячка) та
можливість
тромбоцитопенії
(петехії та
інші
кровотечі),
про можливі
під час
лікування
реакції з боку
травного
тракту, такі
як нудота та
блювання,
ураження
легенів
(легенева
токсичність)
та алергічні
реакції. У
разі
виникнення
таких
реакцій слід
звернутися
до лікаря.

Препарат вводили
через
внутрішньоартеріальний
інтракаротидний
шлях, даний
тип введення
є експериментальним
та
пов’язаний з
токсичним
впливом на
органи зору.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

При
застосуванні
препарату  одночасно
з іншими
мієлосупресивними
препаратами,
такими як
вінкристин,
метотрексат,
циклофосфамід,
прокарбазин,
хлорметин
(нітроген
мустард),
фторурацил,
вінбластин,
актиноміцин
(дактиноміцин),
блеоміцин, можливе
зменшення
кількості
тромбоцитів
або білих
кров’яних
тілець
(тромбоцитопенія
або
лейкоцитопенія).

Підвищення
мієлотоксичності
(наприклад лейкопенія,
нейтропенія)
спостерігалося
при
одночасному
застосуванні
кармустину з
циметидином.

Можлива
перехресна
резистентність
з
алкілуючими
агентами,
такими як
хлорметин,
циклофосфамід
(цитостатичні
лікарські
засоби).

Особливості
застосування.

Препарат
може уражати
генетичний
фон.
Чоловікам слід
використовувати
надійні
методи
контрацепціїще
протягом 6
місяців
після
лікування
препаратом.
Вони також
мають бути
поінформовані
щодо довготривалого
необоротного
безпліддя та
можливості
зберігання
їх сперми.
Жінкам, яких
лікують
кармустином,
необхідно
уникати
вагітності.

Оскільки
основним
токсичним
ефектом є пригнічення
кровотворної
функції
кісткового
мозку, вміст
формених елементів
у крові слід
контролювати
щотижня
принаймні
протягом 6
тижнів після
введення
дози
препарату.

З
обережністю
слід
застосовувати
препарат при
порушенні
функції
печінки і
нирок. Перед
початком та
періодично
під час
лікування
слід
проводити
функціональне
дослідження
печінки та
нирок. Кармустин
може
спричинювати
порушення функції
печінки.

Інтервал
між
курсами
рекомендованих
доз
препарату
має бути не
менше 6-ти тижнів.

Токсичність
кармустину
відносно
кісткового мозку
носить
кумулятивний
характер,
тому на
основі
визначень
мінімального
рівня формених
елементів
крові після
введення попередньої
дози
необхідно
коректувати
наступну
дозу.

Після
застосування
препарату
можливі реакції
в місці
введення. У
зв’язку з
можливістю
крововиливу
під час
застосування
препарату
для
запобігання
інфільтрації
слід ретельно
спостерігати
за місцем
інфузії. Специфічного
лікування
крововиливів
на даний
момент немає.

Токсичний
вплив на
легені

Легенева
токсичність,
що
характеризується
появою інфільтратів
у легенях і/або
розвитком
фіброзу,
спостерігалась
у період від 9
днів до 43
місяців
після
лікування
препаратом
БіКНУ-100 мг і
іншими
препаратами
нітрозосечовини.
У більшості
випадків це
було
пов’язано з
тривалим
лікуванням
кармустином,
причому загальна
доза
препарату
становила
більше 1 400 мг/м2.
Однак
повідомлялося
про розвиток
фіброзу
легенів
також у
хворих, які
одержували
менші
загальні
дози
препарату. Інші
фактори
ризику включали
наявність
легеневих
захворювань
в анамнезі і
тривалість
лікування.
Повідомлялося
про випадки
легеневої токсичності
кармустину з
летальним наслідком.

Крім
того, описані
випадки
пізнього
розвитку
фіброзу
легенів у період
до 17 років
після
лікування у
хворих, які
одержували
кармустин у
дитинстві
або ранньому
підлітковому
віці в
кумулятивних
дозах від 770 до 1
800 мг/м2 супутньо
з променевою
терапією
пухлин
головного мозку.
Рентгенологічне
дослідження
грудної клітки
у таких
пацієнтів
продемонструвало
наявність
легеневої
гіпоплазії з
контрактурою
верхньої
зони.
Сканування з
галієм не
показало
ніяких
відхилень у
всіх
пацієнтів.
Комп’ютерна
томографія
грудної клітки
продемонструвала
незвичний
тип фіброзу
верхньої
зони.
Повідомлялося
також про відстрочені
порушення
функції
легенів у пацієнтів,
що вижили.
Дана форма
фіброзу легенів
може бути
повільно
прогресуючою
і в ряді
випадків
призводити
до
летального наслідку.
У
довготривалому
дослідженні 8
з 17 пацієнтів
померло від
відстроченого
фіброзу
легень,
включаючи
всіх, хто
отримав
перше
лікування у
віці до 5
років (5 з 17
пацієнтів).

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Препарат
може
впливати на
генетичний
фон та
спричинювати
ушкодження
плода
(ембріо- та
фетотоксичність)
при
застосуванні
вагітним.
Достатніх
добре контрольованих
досліджень
застосування
препарату вагітним
не
проводилось.
Препарат не
слід
застосовувати
у період
вагітності. Якщо не
можна
уникнути
застосування
препарату
під час
вагітності,
то лікування
повинно
проводитися після
консультації
з лікарем
щодо
можливих
ризиків і
шкідливого
впливу на
дитину.
Жінкам репродуктивного
віку, яких
лікують
кармустином,
необхідно
уникати
вагітності.
Під час
лікування
препаратом
годування
дитини
груддю протипоказано.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Не
відомо.

Спосіб
застосування
та дози.

Препарат
застосовують
в
стаціонарі кваліфікованими фахівцями з
онкології, які
мають досвід
лікування
хіміотерапевтичними
препаратами.

Рекомендована
доза БіКНУ-100
мг, що
вводиться
внутрішньовенно,
для проведення
монотерапії
у хворих, які
раніше не
одержували
лікування
кармустином,
становить
від 150 до 200 мг/м2  одноразово
кожні 6
тижнів або по
75-100 мг/м2 2 дні
підряд.

Після
введення
початкової
дози необхідно
провести
корекцію
наступних
доз відповідно
до гематологічної
реакції
хворого на
введення
попередньої
дози.

Схема
для коригування
доз наведена
нижче:

Мінімум
після
попередньої
дози

Відсоток
від
попередньої
дози

Лейкоцити
/мм3

Тромбоцити
/мм3

> 4 000

> 100 000

100 %

3000-3999

75000-99999

100 %

2000-2999

25000-74999

70 %

< 2 000

< 25 000

50 %

Повторний
курс застосування
кармустину
для ін’єкцій
не слід проводити  доти,  доки
формені елементи
крові не
досягнуть
прийнятного
рівня
(тромбоцити >
100 000/мм3,
лейкоцити

> 4000/мм3). У
периферичній
крові повинна
бути
прийнятна
кількість
нейтрофілів.
Показники
крові слід
контролювати
щотижня.
Інтервал між
повторними
курсами має
бути не менше
6 тижнів у
зв’язку з
подовженою
кумулятивною
гемотоксичністю
препарату.

Спосіб
введення.

Як і з
іншими
потенційно
токсичними
речовинами,
при роботі з
препаратом і
при
приготуванні
розчину
БіКНУ-100 мг
слід
дотримуватися
обережності.

Препарат
слід вводити
шляхом
внутрішньовенного
краплинного
вливання, застосовуючи
розчинник,
який входить
до складу упаковки.
Препарат не
слід вводити
шляхом
швидкої
внутрішньовенної
ін’єкції. Препарат
вводять
після
розведення
протягом 1-2
годин. Якщо
тривалість
краплинного
введення
БіКНУ-100 мг
менше ніж 1-2
години, це
може
спричинити
біль і
відчуття
печіння в
місці
ін’єкції, а
також
почервоніння
шкіри та
кон'юнктивальну
кровотечу.

Окремі
групи
пацієнтів.

Застосування
пацієнтам літнього
віку.

Немає
даних клінічних
досліджень
кармустину,
які б
підтвердили
різницю у
реакції на
застосування
препарату у пацієнтів
віком понад 65
років
порівняно з
молодшими
пацієнтами.

Слід з
обережністю
підбирати
дозу для пацієнтів
літнього
віку,
починаючи з
мінімальної
дози та
враховуючи
підвищену
частоту
виникнення
порушень з
боку печінки,
нирок,
серцевої функції,
супутніх
захворювань
та лікування
іншими
лікарськими
засобами у
даної
категорії
пацієнтів.

У
зв’язку з
тим, що
кармустин та
його метаболіти
головним
чином
виводяться
нирками, у пацієнтів
з
порушеннями
функції
нирок підвищений
ризик
виникнення
токсичних
реакцій.
Дозування
препарату
слід
підбирати з
обережністю та
контролювати
ниркову
функцію у
пацієнтів
літнього
віку у зв’язку
зі
схильністю
даної
категорії пацієнтів
до ниркових ускладнень.

Діти.

Безпека
та
ефективність
застосування
препарату
дітям не
вивчені.

У рамках
тривалого
дослідження
описані випадки
пізнього
розвитку
фіброзу
легенів у період
до 17 років
після
лікування у
хворих, які
одержували
кармустин у
дитинстві
або ранньому
підлітковому
віці (1-16 років).
Тому слід ретельно
оцінити
співвідношення
користь/ризик
при
призначенні
препарату
через можливий
токсичний
вплив на
легені.

Передозування.

Антидот
після
передозування
препарату не
відомий.

Побічні
реакції.

Система
кровотворення.

Найбільш
частим і
найбільш
серйозним
токсичним
ефектом кармустину
є
мієлосупресія.
Ефект звичайно
розвивається
через 4-6 тижнів
після
введення
препарату,
тяжкість проявів
залежить від
введеної
дози. Тромбоцитопенія
розвивається
приблизно
через 4 тижні
після
введення
препарату і
зберігається
протягом 1-2
тижнів.
Лейкопенія
виявляється
через 5-6
тижнів після
введення
дози кармустину
і
зберігається
1-2 тижні.
Тромбоцитопенія
звичайно має
більш тяжкий
характер, ніж
лейкопенія.
Однак обидва
токсичні
ефекти
можуть
обмежувати
дозу
препарату.

Кармустин
може
спричинювати
кумулятивну
мієлосупресію,
що
виявляється
в більш значному
зниженні
відповідних
показників
або у більшій
тривалості
періоду
пригнічення
гемопоезу
після
введення
повторних
доз.

Повідомлялося
про гостру
лейкемію і
дисплазії
кісткового
мозку у
хворих після
тривалого
лікування
препаратами
нітрозосечовини.

Може
також
розвитись
анемія, однак
вона є менш
частою і менш
тяжкою
порівняно з
тромбоцитопенією
чи
лейкопенією.

Підвищення
мієлотоксичності
(наприклад лейкопенія,
нейтропенія)
спостерігалося
при
одночасному
застосуванні
кармустину з
циметидином.

Травний
тракт.

Після
внутрішньовенного
введення
кармустину
часто відмічається
нудота і
блювання. Ця
токсична
реакція
настає в період
2 годин після
введення
препарату і,
як правило,
продовжується
протягом 4-6
годин, залежно
від дози.
Даний
побічний
ефект
звичайно зменшується,
а іноді і
зникає при
премедикації
протиблювотними
препаратами.

Печінка.

У
невеликого
відсотка
пацієнтів,
які одержували
кармустин,
розвивалася
оборотна форма
токсичної
дії на
печінку, що
виявлялась у
підвищенні
рівня
трансаміназ,
лужної фосфатази
та
білірубіну. Можливий
некроз
печінки може
настати
після
застосування
доз, що
перевищують
рекомендовані.

Нирки.

У хворих, які
одержували
великі
кумулятивні
дози
кармустину
чи інших
препаратів
нітрозосечовини
протягом
тривалого
часу, спостерігалися
порушення
функції нирок,
що включали
прогресуючу
азотемію
(накопичення
специфічних
метаболітів
в крові), зменшення
розміру
нирок, а
також
ниркову недостатність.
У хворих, що
одержували
менші загальні
дози
препарату,
також
спостерігалися
порушення
функції
нирок.

Серцево-судинна
система.

Зниження
кров’яного
тиску
(гіпотензія),
прискорення
серцебиття
(тахікардія),
біль у грудях.

Шкіра
та шкірний
некроз.

Може
спостерігатися
втрата
волосся та почервоніння
шкіри.

Органи
зору.

Повідомлялося
про
поодинокі
випадки запалення
зорового нерва
та сітківки
ока
(нейроретиніт)
після введення
кармустину.

Після
швидкого
внутрішньовенного
вливання
протягом 2
годин
спостерігалися
кон’юнктивальні
кровотечі, що
тривали до 4
годин.

Легені.

При
застосуванні
кармустину у
30 % випадків спостерігається
ушкодження
легень
(легенева
токсичність),
що може проявлятися
під час або
після
лікування і
навіть через тривалий
період  (роки).
Легенева
токсичність
може проявлятися
легеневими
інфільтратами,
інтерстиціальною
пневмонією
та/або легеневим
фіброзом з
частковою
термінальною
регресією.

Органи
репродуктивної
системи.

Хронічні
побічні
ефекти
кармустину
можуть часто
призводити
до тривалого
порушення
утворення
клітин
сперми у
чоловіків (необоротна
азооспермія),
а також
зниження овуляції
у жінок
(ановуляція). Лікування
хлопчиків
може
призвести до
порушень репродуктивної
функції
(фертильність)
по досягненні
ними
повноліття.

Інші
побічні
реакції.

Біль у
грудях,
головні болі,
алергічні
реакції. В
окремих
випадках
спостерігається
збільшення
молочної
залози у
чоловіків (гінекомастія).

Застосування
похідних
нітрозосечовини,
до яких
належить і
кармустин,
може призвести
до
виникнення
раку. Після тривалого
лікування
препаратами,
похідними
нітрозосечовини,
спостерігалися
гостра
лейкемія та
дисплазія
кісткового
мозку.

Побічні
реакції в
місці
введення.

Можливе
печіння в
місці
введення,
хоча істинні
тромбози
спостерігаються
рідко. Місцева
токсичність
спостерігалась
після транссудації
(витоку
розчинника
інфузії з вени
в навколишні
тканини).
Проникнення
препарату в
навколишні
тканини може
призвести до
набряку,
болю,
почервоніння,
запалення
шкіри,
печіння і
некрозу шкіри.

Термін
придатності. 3 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
2-8 °С в
оригінальній
упаковці.

Зберігати
в недоступному
для дітей
місці.

Умови
зберігання після
розведення
розчинником
– 24 год при температурі
від 2 до 8 °С.

Несумісність.

Не
змішувати з
іншими
лікарськими
засобами.

Застосовувати
тільки
розчинник, що
додається.

Упаковка.

По 1 флакону з
препаратом
та по 1
флакону з розчинником у
картонній
упаковці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

Eмкур
Фармасьютікалс
Лтд.

Місцезнаходження
виробника та
його адреса
місця
провадження
діяльності.

Плот № П-1 та П-2, I.T.В.Т.
Парк, Фаза II MIДС,
Хіндіваді,
Пуне - 411 057, Махараштра,
Індія.