MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC5323.E4485A60" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DC5323.E4485A60 Content-Location: file:///C:/680920E3/UA202790101_0FEC.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТ = 56;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікаl= 8;ського засобу

 

ПАЗОПАНІ= Б-ВІСТА

(PAZOPANI= B-VISTA)

&nb= sp;

Скла = 76;:

діюча речовина: пазоп= ;аніб;

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг па= ;зопанібу, що еквівалентl= 5;о пазопан&= #1110;бу гідрохлориk= 6;у 216,7 мг або 433,4 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна (Е 460), натрію крохмальгл&= #1110;колят (тип А), пов= ідон (Е 1201), магнію стеарат (Е 470b);

l= 6;болонка: гіпромk= 7;лоза (E464), титану діоксид (Е 171), макрогол 400 (E 1521), заліза оксид червоний (Е 172)*, полісорбат 80 (Е 433).

*Н= ;е міститься у дозуванні 400 мг.

 

Лікарcька= ; форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

т= ;аблетки по 200 мг: капсул= оподібні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «200» з одного боку;

т= ;аблетки по 400 мг: капсул= оподібні білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «400» з одного боку.

 

Фармакот= ерапевтичнk= 2; група. Антинеоп= ластичні засоби, інгібітори протеїнк = 10;нази, інші інгібітори протеїнк = 10;нази. Код АТХ L01E X03.

 

Фарм = 72;кологічні властивостo= 0;

Фармакод= инаміка.

Пазо = 87;аніб-Віста<= /span> є засобоl= 4; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, потужним багатоміше&#= 1085;евим інгібітороl= 4; тирозинк = 10;нази (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію с = 91;дин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 і 3, рецепторів тромбоци = 90;арного фактора росту [Platelet-Derived<= /span> Growth Factor Receptors, PDGFR] α і β та рецептора фактора стовбуровиm= 3; клітин (c-KIT), для яких IC50 становить 10, 30, 47,= 71, 84 та 74 нмол= ь/мл відповідно. Під час д= 086;клінічних експерименm= 0;альних досліджень пазопані = 73; дозозалk= 7;жно інгібував лігандін = 76;уковане автофосm= 2;орилювання рецепторів VEGF= R-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Пі= 076; час дослідж = 77;нь in vivo пазопані = 73; інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2-фосфорилю = 74;ання в легенях тварин, а= 085;гіогенез у тварин у різних експерименm= 0;альних моделях та ріст множинних ксенотра = 85;сплантатів пухлини людини у тварин.

Фармаког= еноміка.

У = 092;армакогене&= #1090;ичному метаанаl= 3;ізі даних 31 клінічного дослідженнn= 3; пазопані = 73;у, який призначили як монот = 77;рапію або сумісно = 079; іншими ліка = 88;ськими засобами, у 19 % пацієнтів з = 072;лелем HLA-B*57:01 та у 10 % пацієнтів без нього спостерігаl= 3;и рівень а = 83;анінамінот&#= 1088;ансферази (АЛТ), у 5 разів вищий за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів вказаних вище клініч = 85;их досліджень мали алель HLA-B*57:01 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 = ;

Фармакокін&= #1077;тика.

Абсорбція. Післ = 03; пероральноk= 5;о прийому разової доз = 80; пазопані = 73;у 800 мг пацієнтами = 79; солідними пухлинами Cmax приблизно 19 ± 13 мкг/мл &#= 1074; плазмі кров = 10; досягаєтьсn= 3; в середньом = 91; через 3,5 години (діапазон: 1,0–11,9&n= bsp;години), а значення AUC(0= –∞) становить = приблизно 650 ± 500 мкг× = 75;од/мл. Щоденний прийом п = 72;зопанібу зумовлює зростання AUC(0&= #8211;T) в 1,23–4 рази. При збільшенні дози паз = 86;панібу понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax k= 4;ідсутнє. Системне всмоктуванl= 5;я пазопанo= 0;бу зростає, якщ= 086; він приймаєтьсn= 3; разом з їжею. Застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу разом із їже= 102; з високим аб= 086; низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та C= max приблизно в 2 рази. Тому пазопаніб потрібно призначати принаймні з = 72; 1 годину до прийому їжі або через 2 години післ = 03; нього (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Заст = 86;сування однієї подрібненоo= 1; таблетки пазопанібу 400 мг збільшувалl= 6; AUC(0–72) на 46 % та Cmax приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно н = 72; 2 години порівняно з прийомом ці = 83;ої таблетки пазопанібу. Ці дані свідчать пр = 86; те, що біо&#= 1076;оступність= пазопанo= 0;бу та рівень його абсорбції при пероральноl= 4;у прийомі зростають після застосуванl= 5;я подрібненоo= 1; таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки пазопанібу. У зв’язку з цим, з огляду на можливе збільшення всмоктуванl= 5;я пазопанo= 0;бу, таблетки не потрібно подрібнюваm= 0;и (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподіл. Зв’я = 79;ування пазопанo= 0;бу з білками плазми кров = 10; у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрацo= 0;ї пазо = 87;анібу в крові в межа= 093; діапазону концентрацo= 0;й 10‑100 мкг/м= л. Досл = 10;дження in vitro показали, що пазопані = 73; є субстрато = 84; для глік = 86;протеїну P (P-gp) та білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP]. Метаболізм. Результати досліджень in vitro продемонстl= 8;ували, що метаболізм пазопані = 73;у опосередкоk= 4;аний переважно CYP3A4 за незначно = 02; участю CYP1A2 та CYP2C8. Елімі&#= 1085;ація. Пазопані = 73; виводиться = 79; організму повільно, з середнім періодом напіввивед&#= 1077;ння 30,9 години після прийому рекомендовk= 2;ної дози 800 мг. Елімінація пазопані = 73;у відбуваєтьl= 9;я переважно з калом, при цьому вивед = 77;ння нирками становить < 4 % від прийнятої дози.<= /o:p>

 

Клінічні характерисm= 0;ики

Пока = 79;ання.

·      =         Для лікуван= ня місцево розповсюджk= 7;ної та/або метас= 090;атичної нирковоl= 2;літинної карциноми (НКК).

·      =         Для лікування п = 72;цієнтів із розповсюджk= 7;ною саркомою м’яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапo= 0;ю, за винятком пацієнтів з = 10; стромаль = 85;ою пухлиною шлунково-ки = 96;кового тракту або ліпосарк = 86;мою.

 =

Прот = 80;показання. Гіпе = 88;чутливість до будь-яког= 086; з компонент = 10;в лікарськогl= 6; засобу.

 

Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вплив інши= 093; лікарських засобів на пазопані = 73;.

За даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопані = 73;у у мікрос = 86;мах печінки людини опосередкоk= 4;аний переважно ферментом CYP3A4 за незначно = 11; участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв’язку з цим інгібітори та індуктор = 80; CYP3A4 можуть змі = 85;ювати метаболізм пазопані = 73;у.

Інгі = 73;ітори CYP3A4, P-gp, BCRP: паз = 86;паніб є субстрато = 84; для CYP3A4, P-gp тk= 2; BCRP. Одно = 95;асне застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу (400 мг 1 раз на добу) з сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 та P-gp кетоконазо = 83;ом (400 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів поспіл = 00; призвело до збільшення середнього значення AUC (0‑24) і Cmax &#= 1087;азопанібу на 66 % і 45 %. , відповідно, відносно застосуванl= 5;я лише паз = 86;панібу (400 мг один раз на добу протягом 7 днів). Порівн&#= 1103;ння фармакоl= 2;інетичних параметрів Cmax па&#= 1079;опанібу (діапазон середніх значень від 27,5 до 58,1 мкг/l= 4;л) та AUC(0‑24) (діапазон середніх значень від 48,7 до 1040 мкг*k= 5;од/мл) після введення пазопанібу 800 мг окремо та після введення пазопанібу 400 мг плюс к= ;етоконазол 400 мг (середня Cmax 59,2 м = 82;г/мл, середня AUC(0‑24)1300 мкг*год/м&#= 1083;) вказує на те, що за наявності сильного інгібітора CYP3A4 та P-gp дозу слід зменшити до 400 мг пазоп = 72;нібу одноразово щодня у більшості пацієнтів п = 88;изведе до системно = 11; експозиції, подібної до тієї, яка спостерігаl= 3;ася після засто = 89;ування 800 мг пазоп= анібу один раз на добу. Однак у деяких пацієнтів системна експозиція пазопані = 73;у може бути більшою, ніж спостерігаn= 8;ться після застосуванl= 5;я лише 800 мг п= ;азопанібу.

Одно = 95;асне застосуванl= 5;я із пазоп = 72;нібом інших сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (наприклад таких, як &#= 1110;траконазол= , кларитрl= 6;міцин, атазанаk= 4;ір, індинавo= 0;р, нефазодl= 6;н, нельфінk= 2;вір, ритонавір, саквінав = 10;р, телітроl= 4;іцин, вориконk= 2;зол) може збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю пазопанo= 0;бу. Грейпфрутоk= 4;ий сік також може зумовлюватl= 0; підвищення концентрацo= 0;й пазопанo= 0;бу у плазмі крові.

Приз = 85;ачення 1500 мг лапат= ;инібу, що є субстратом та слабким інгібітороl= 4; CYP3A4, BCRP та P-gp разом із 800 мг пазопані = 73;у зумовило підвищення рівнів AUC(0–24) o= 0; Cmax па&#= 1079;опанібу приблизно н = 72; 50–60 % порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям лише 800 мг п= ;азопанібу. Одночасне з= ;астосуванн = 03; пазопанo= 0;бу й інгібітор = 91; CYP3A4, переносникo= 0;в BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацo= 0;й пазопанo= 0;бу у плазмі крові. Одноч= 072;сне застос&#= 1091;вання з потужними інгібітораl= 4;и P-gp або BCRP також може змінити експозицію та розподіл пазопані = 73;у, включаючи розподіл у центральніl= 1; нервовій системі (ЦНС).<= /span>

Слід = 091;никати сумісного застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4. Якщо немаn= 8; клінічно прийнятної альтернатиk= 4;и сильному інгібітору CYP3= A4, потрібно зменшувати дозу паз = 86;панібу до 400 мг на добm= 1; під час їх сумісного застосуванl= 5;я (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із застосуванl= 5;ям пазопанo= 0;бу, слід далі зменшувати дозу лікарс = 00;кого засобу.

Комб = 10;націй пазопанo= 0;бу із сильними інгібітораl= 4;и P-gp чи BCRP рек&= #1086;мендовано уникати або = 074; таких випадках підбирати д = 83;я супутньої терапії альтернатиk= 4;ні лікарські засоби - з відсутньою або мінімальноn= 2; здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

Інду = 82;тори CYP3A4, = P-gp, BCRP. Індук = 90;ори CYP3A4, такі як &#= 1088;ифампіцин, можуть знижувати концентрацo= 0;ю пазопанo= 0;бу в плазмі крові. Одночасне застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу з потужними індукторамl= 0; P-gp або BCRP може змінит = 80; експозицію та розподіл пазопані = 73;у, включаючи розподіл у відділах центральноo= 1; нервової системи. Рекомендовk= 2;но підбирати для супутньої терапії альтернатиk= 4;ні лікарські засоби — з відсутньою або мінімальноn= 2; індукува = 83;ьною дією на цей фермент.

Вплив пазопанібу<= /span> нk= 2; інші лікарські засоби. Дослідже= ;ння in vitro<= /i> з печінковимl= 0; мікросом = 72;ми людини показали, що пазопані = 73; інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під ча = 89; дослідженнn= 3; in vitro &#= 1079; кількісним визначенняl= 4; прегнан-= 061;-рецептора людини було продемонстl= 8;овано потенційну індукува = 83;ьну дію пазо = 87;анібу на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологo= 0;чні дослідженнn= 3;, в яких па= 079;опаніб призначавсn= 3; по 800 мг 1 раз на добу, показали, що пазопані = 73; не має клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарин = 91; (маркерний субстрат CYP2C9) або омеп = 88;азолу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічнl= 0;х пацієнтів. Пазопані = 73; зумовлює збільшення середньої AUC та Cmax мідазоламу= (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно н = 72; 30 %, а також підвищення на 33–64 % співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї декстроl= 4;еторфану до концентрацo= 0;ї його активного метаболіту декстрор = 92;ану у сечі після пероральноk= 5;о прийому = 76;екстромето&#= 1088;фану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбінованk= 7; застосуванl= 5;я пазопанo= 0;боу по 800 мг 1 раз на добу і па= 082;літакселу (субстрат CYP3A4 т= 072; CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC = та Cmax п= 072;клітакселу<= /span> в середньом = 91; на 26 % та 31 % відповідно.

Пазо = 87;аніб слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти одночасно з іншими пероральниl= 4;и субстратамl= 0; BCRP та P-gp, враховуючи його інг = 10;біторний вплив на ці білки.

На підставі значень IC50 in vitro та Cmax у плазмі in vivo метаболіти пазопані = 73;у GSK1268992 та GSK1268997 можут= 100; сприяти сумарному інгібуюч = 86;му ефекту п = 72;зопанібу щодо BCRP. Крім того, не можна виключити інгібува = 85;ня BCRP і P-gp п&= #1072;зопанібом у шлунково-ки = 96;ковому тракті. Слід бути обереж = 85;ими при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пазопанo= 0;бу з іншими пероральниl= 4;и субстратамl= 0; BCRP та P-gp.

In vitro пазоп= ;аніб інгібував поліпептид, що транспортуn= 8; органічні аніони людини (OATP1B1). Не можна виключити, щ= 086; пазопанo= 0;б впливатиме на фармакокінk= 7;тику субстратів OATP= 1B1 (наприклад, статинів, див. «Вплив одночасногl= 6; застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу та симва = 89;татину» нижче).

Пазо = 87;аніб є інгібітороl= 4; ферменту уридиндифо&#= 1089;фоглюкурон= озилтрансфk= 7;рази 1A1 (UGT1A1) i= n vitro. Активний метаболіт іринотек = 72;ну, SN-38, є субстратом для OATP1B1 та UGT1A1. Одночасне застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу у дозі 400 мг один раз на добу з це= 090;уксимабом у дозі 250 мг/м2 = та іринотеl= 2;аном у дозі 150 мг/м2 призвело до збільшення системної експозиції SN-38 приблизно н = 72; 20 %. Пазопа&= #1085;іб може мати більший вплив на диспозицію SN-38 у суб’єктів із поліморфізl= 4;ом UGT1A1*28 порівняно з суб’єктам = 80; з алелем дикого типу. Однак генот = 80;п UGT1A1 не завжди був передбачувk= 2;ним для впливу пазопані = 73;у на диспозицію SN-3= 8. Слід бути обережними при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і пазопанo= 0;бу з субстратамl= 0; UGT1A1. Сумі= ;сне застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу і симвас = 90;атину. Сумісне застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу і симвас = 90;атину збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Пі&#= 1076; час клінічних досліджень монотера = 87;ії пазопанo= 0;бом збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище ВМ= 053; спостерігаl= 3;ось у 126 із 895 пацієнтів (14 %), які не приймали статини, порівняно з 11 із 41 пацієнта (27 %), які суl= 7;утньо приймали симвастати&#= 1085; (р =3D 0,038). Якщо у хворого, яки= 081; одночасно приймає = 89;имвастатин, виникне збільшення рівня АЛТ, слід керува = 90;ися рекомендацo= 0;ями з дозування пазопані = 73;у та припинит = 80; застосуванl= 5;я симвастk= 2;тину (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Потрібно з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пазопанo= 0;б з іншими = 089;татинами, оскільки даних для оцінки ризику щодо таких комбінацій недостатньl= 6;. Нk= 7; можна виключити, щ= 086; пазопанo= 0;б впливатиме на фармакокінk= 7;тику інших ст = 72;тинів (наприклад, аторваст = 72;тину, флувастk= 2;тину, правастk= 2;тину, розувасm= 0;атину).

Впли = 74; їжі на пазо = 87;аніб.= Застосув= ;ання пазопанo= 0;бу разом із їже= 102; з високим аб= 086; низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та C= max приблизно в 2 рази. Через це пазоп = 72;ніб повинен призначатиl= 9;я принаймні з = 72; 1 годину до прийому їжі або через 2 години післ = 03; нього (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Лікарські засоби, що впливають н = 72; рН шл= 091;нка. Сумі = 89;не застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу з езомеп = 88;азолом зменшує = 73;іодоступні&#= 1089;ть пазопанo= 0;бу приблизно н = 72; 40 % (AUC та Cmax), тому слід уникати застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу разом з лікарськимl= 0; засобами, що підвищують рН шл= 091;нка. У разі необхідносm= 0;і сумісного застосуванl= 5;я з інгібітороl= 4; протонного насоса реко = 84;ендується дозу паз = 86;панібу приймати 1 р = 72;з на день без їжі ввечері разом з інгібітороl= 4; протонного насоса. У разі необхідносm= 0;і сумісного застосуванl= 5;я з антагоністl= 6;м Н2-рецептор= ;а рекомендуєm= 0;ься дозу паз = 86;панібу приймати бе = 79; їжі хоча б за 2 години до аб= 086; через 10 годин після прийому антагоністk= 2; Н2-рецептор= ;а. Пазопанo= 0;б слід приймати хоча б за 1 годину до аб= 086; через 2 години післ = 03; прийому короткодіюm= 5;их антацидo= 0;в. Рекомендац = 10;ї щодо спільного застосуванl= 5;я інгі = 73;ітором протонного насоса та антагоністo= 0;в H2-рецепторo= 0;в базуються н = 72; фізіологічl= 5;их міркуванняm= 3;.

 

Особ = 83;ивості застосуванl= 5;я

Вплив нk= 2; печінку

Пові = 76;омлялося про випадки розвитку печінкової недостатноl= 9;ті (в тому числі летальні) на тлі застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу. У клінічних дослідженнn= 3;х з пазопа = 85;ібом на тлі його прийому спостерігаl= 3;ося підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; (АЛТ, аспа&#= 1088;татамінотр= ансферази [АСТ]) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялl= 6;ся про ізольов = 72;не збільшення рівнів АЛТ т= 072; АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосф = 72;тази або білірубіну. = 059; пацієнтів віком понад 60 років більший ризик помір = 85;ого (АЛТ > 3 ВМН) або значног = 86; (АЛТ > 8 ВМН) підвищення АЛТ. Пацієнти, що є носіями ал= 077;ля HLA-B*57:01, також мають більший ризик підвищень р = 10;вня АЛТ, пов’язаногl= 6; із застосуванl= 5;ям пазопанo= 0;бу. Слід контролюваm= 0;и функцію печінки у всіх пацієн = 90;ів, що отримуют = 00; лікування пазопані = 73;ом незалежно від їх генотипу аб = 86; віку. Необхі= 076;но визначати сироватковl= 0;й вміст печін = 82;ових ферментів перед початком лікування пазопані = 73;ом та на 3, 5, 7 та 9 тижні засто = 89;ування лікарськогl= 6; засобу. Поті= 084; контроль слід проводити н = 72; 3-му та 4-му місяці лікування і додатково з = 72; клінічними показаннямl= 0;. Після 4 місяця терапії слі = 76; продовжуваm= 0;и періодичниl= 1; контроль рі = 74;ня печінкових ферментів, враховуючі = 82;лінічні показання.=

Для пацієнтів з вихідними (д= 086; початку зас = 90;осування пазопанo= 0;бу) рівнями загального білірубіну X= 04; 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤ 2 ВМН слід дотрим = 91;ватися таких рекомендацo= 0;й. Пацієнти з ізольованиl= 4; підвищенняl= 4; рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжуваm= 0;и лікування пазопані = 73;ом за умови щотижневогl= 6; контролю стану печінкової = 92;ункції, поки рівень АЛТ не знизиться д = 86; 1 ступеня або н= 077; повернетьсn= 3; до вихідног = 86; рівня. Паці= 108;нти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом п = 72;зопанібу, поки рівень цього показника н = 77; знизиться д = 86; 1 ступеня або н= 077; повернетьсn= 3; до вихідног = 86; рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначеннn= 3; лікарськог&#= 1086; засобу розцінені я = 82; такі, що переважуютn= 0; ризик гепат = 86;токсичност&#= 1110; пазопанo= 0;бу, можна знову розпочати лікування пазопані = 73;ом у меншій доз= 110; (400 мг 1 раз на добу), визначаючи = 87;ри цьому сироватковo= 0; рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Якщо після повторного призначеннn= 3; пазопані = 73;у знову спостерігаn= 8;ться підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід ост&#= 1072;точно відмінити ц = 77;й лікарський засіб.

Якщо підвищення рівня АЛТ > 3 = ВМН спостерігаn= 8;ться одночасно з підвищенняl= 4; рівня білірубіну > 2 ВМН, потрібно остаточно відмінити пазопані = 73;. У таких пацієнтів необхідно проводити м = 86;ніторинг рівнів цих показників, поки останн = 10; не знизятьс = 03; до 1 ступеня а = 73;о не повернутьсn= 3; до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітороl= 4; UGT1A1. У пацієнті= 074; із синдромо = 84; Жильбера на тлі прийому пазопані = 73;у може розвинутисn= 3; легка непряма (незв’язана) гіпербіл = 10;рубінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку н= 077;пряму гіпербіl= 3;ірубінемію, раніше діагностовk= 2;ний або підозрюванl= 0;й синдром Жил = 00;бера та підвищення рівня АЛТ > 3 = ВМН, слід здійснюватl= 0; відповідно до рекоменд = 72;цій для випадкі = 74; ізольованоk= 5;о підвищення рівня АЛТ.

Сумі = 89;не застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу і симвас = 90;атину збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») = 110; повинно зді = 81;снюватися обережно і з ретельним спостережеl= 5;ням.

Окрі = 84; рекомендацo= 0;й, що пацієнта = 84; з незначним = 80; відхилення&= #1084;и печінкових проб (підвищення рівня АЛТ пр= 080; нормальномm= 1; рівні білірубіну або підвище = 85;ня рівня білірубіну = 74; 1,5 раза ві= д ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід призначати 800 мг пазоп = 72;нібу 1 раз на день і хворим з помірною печінковою недостатніl= 9;тю (рівень білірубіну перевищує В = 52;Н в 1,5–3 рази незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати = 87;очаткову дозу до 200 мг нk= 2; день, інших рекомендацo= 0;й щодо модифікаціo= 1; дози з огляд= 091; на результати печінкових тестів для х= 074;орих з уже існуючою печінковою недостатніl= 9;тю поки що не розроблено. Пазопані = 73; не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з тяжким пору = 96;енням функції печінки (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий з= 072; ВМН незалеж = 85;о від рівня АЛТ) (д&= #1080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Артеріа= ;льна гіпертензіn= 3;.

Під час клінічних досліджень пазопані = 73;у спостерігаl= 3;ися випадки артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, включаючи гіпертонічl= 5;і кризи. Артер= 110;альний тиск має бут= 080; добре контрольовk= 2;ним ще до початк= 091; лікування пазопані = 73;ом. У пацієнтів потрібно контролюваm= 0;и рівень артеріальнl= 6;го тиску на самому початку лік = 91;вання (не пізніше ніж за тиждень після почат = 82;у лікування пазопані = 73;ом), а потім з частотою, необхідною для забезпе = 95;ення контролю за артеріальнl= 0;м тиском кров = 10;, і швидко призначати стандартну антигіпе = 88;тензивну терапію у комбінації зі зниження = 84; дози або перервою у лікуванні пазопані = 73;ом відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» і «Побічні ре = 72;кції»). Артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (рівень систолічноk= 5;о тиску крові ≥ 150 або діастолічнl= 6;го ≥ 100 мм рт. ст) на тл&#= 1110; лікування пазопані = 73;ом розвиваєтьl= 9;я у ранні строки (приблизно у 40 % випадків вона розвив = 72;ється до 9 доби, приблизно у 90&= nbsp;% випадків — у перші 18 тижнів). П&#= 1072;зопаніб необхідно відмінити, якщо є ознак= 080; гіпертонічl= 5;ого кризу або артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; тяжка і при цьому пе = 88;систує, незважаючи на антиг = 10;пертензивн&#= 1091; терапію і зниження дози паз = 86;панібу. Синдр= ом задньої обо = 88;отної енцефалопаm= 0;ії / задньої обо&#= 1088;отної лейкоенm= 4;ефалопатії.

Під час застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу повідомлялl= 6;сь про випадки синдрому задньої обо = 88;отної енцефалопаm= 0;ії / задньої обо = 88;отної лейкоенm= 4;ефалопатії. Синдром мож = 77; проявлятисn= 3; головним болем, артер= 110;альною гіпертензіn= 8;ю, судомами, ле= 090;аргією, сплутаністn= 2; свідомості, сліпотою, іншими розладами зору та неврологічl= 5;ими порушеннямl= 0; і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування пазопані = 73;ом слід припинити назавжди. Інтерст&= #1080;ційне захворюванl= 5;я легенів (ІЗЛ)<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'> / пневмоніт<= /i>.

У зв’язку із застосуванl= 5;ям пазопанo= 0;бу повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; ІЗЛ, яке може мати смертельниl= 1; наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встано = 74;ити пильний нагляд за пацієнтами = 79; індикативнl= 0;ми симптомами ІЗЛ/п= 085;евмоніту та припинит = 80; лікування пазопані = 73;ом пацієнтів, у яких встановленl= 6; розвиток ІЗ = 51; або пнев = 84;оніту.

Порушення функції серця / серцева недостатніl= 9;ть.

С&= #1083;ід оцінити співвідношk= 7;ння ризиків і користі лікування пазопані = 73;ом перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі є порушення функції серця. Безпека та фармакокінk= 7;тика пазопанo= 0;бу у пацієнтів = 079; помірною аб = 86; тяжкою серцевою недостатніl= 9;тю і в пацієнті= 074; з фракцією викиду лівого шлун = 86;чка нижче нормальногl= 6; рівня не досліджуваl= 3;ись. У клінічних дослідженнn= 3;х з пазопа = 85;ібом спостерігаl= 3;ись випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатніl= 9;ть та зменшенн = 03; фракції викиду ліво = 75;о шлуночка. В рандоміз = 86;ваному клінічному дослідженнo= 0; лікування хворих на нирковоклі&= #1090;инну карциному пазопані = 73;ом в порівнянн = 10; з суніти = 85;ібом у пацієнтів, які мали контроль за фракцією ви = 82;иду лівого шлуночка з початку та протягом дослідженнn= 3;, порушення функції міо = 82;арда спостерігаl= 3;и у 13 % (47/362) пацієнтів групи па = 79;опанібу, в порівнянн = 10; з 11 % (42/369) пацієнтів групи су = 85;ітинібу. Застійна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 0,5 % пацієнтів у кожній груп = 10; пацієнтів. У ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м’яких тканин (СМТ) застійна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 3 з 240 пацієнтів (1 %). У цьому дослідженнo= 0; зменшення фракції вик = 80;ду лівого шлуночка у суб’єктів дослідженнn= 3;, які проходили вимірюваннn= 3; на початку т= 072; в процесі лікування, спостерігаl= 3;ось у 11 % (15/140) у групі, що отримувала пазопані = 73;, порівняно з 3&n= bsp;% (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Фактори ризику. = 13 із 15 суб’єктів у групі па = 79;опанібу під час дослідженнn= 3; фази ІІІ при СМТ мали суп= 091;тню гіпертензіn= 2;, що могло посилити се = 88;цеву дисфункцію = 91; пацієнтів групи ризик = 91; внаслідок збільшення серцевого постнава = 85;таження. 99 % пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженнo= 0; фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, о= 090;римували антрациl= 2;лін. Попередня терапія = 72;нтрациклін&#= 1072;ми може бути фактором ризику серцевої дисфункції. = Резул= 100;тати. 4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5 % від вихідного рівня), а 5 оду&= #1078;али частково (у межах норми, але на > 5 % нижче вихідного рівня). Один суб’єкт не о= 076;ужав, а щодо інших 5&= nbsp;суб’єктів дані спостережеl= 5;ня були недост = 91;пні.

Лікування. У пацієнтів з = 10; значним зниженням фракції вик = 80;ду лівого шлуночка (ФВЛШ) перериваннn= 3; застосуван&#= 1085;я та/або зниження дози паз = 86;панібу слід поєднувати = 79; лікуванням гіпертензіo= 1; (якщо вона присутня, див. попередженl= 5;я про гіпертензіn= 2; вище) відповідно до клінічни = 93; показань.=

Подовження інтервалу QT і поліморфна шлуночко = 74;а тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes).

П= ;ід час клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я пазо = 87;анібу бу= ;ли зафіксованo= 0; випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes= (див. розділ «Побічні реакції»). Пазопані = 73; слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, я= 082;і мають подовження інтервалу QT в анамнезі, як= 110; приймають протиари = 90;мічні або інші лікарські засоби, що можуть бути = 087;отенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мают= 100; значущі серцево-суд = 80;нні захворюванl= 5;я. При застосуванl= 5;і пазопаl= 5;ібу рекоl= 4;ендовано зробити електрокарk= 6;іограму перед почат = 82;ом лікування і = 088;обити її періодично протягом терапії, а також підтримуваm= 0;и рівні електролітo= 0;в (кальцію, магнію, калію) в межах нормальногl= 6; діапазону значень цих показників.

Артеріальн&= #1080;й тромбоз.

П= ;ід час клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я пазо = 87;анібу сп= ;остерігали = 89;я випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда, ст= 077;нокардії, ішемічного інсульту та транзито = 88;них ішемічних атак на тлі прийому лік = 72;рського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті = 94;их ускладнень. Лікарський засіб слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають підвищений ризик тр = 86;мботичних явищ або маю= 090;ь такі явища в анамнезі. За= 089;тосування пазопанo= 0;бу не вивчали для лікування пацієнтів, які мали = 090;ромботичні<= /span> явища за попередні 6 місяців. Рішення про = 087;ризначення лікування пазопані = 73;ом має ґрунтуватиl= 9;я на оцінці співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к для кожного окремого пацієнта. Венозна тромбоембо&#= 1083;ія.

Під час клінічних досліджень дії пазо = 87;анібу спостерігаl= 3;ися випадки розвитку венозної тромбоембо&#= 1083;ії, включаючи венозний тромбоз та летальні ви = 87;адки тромбоеl= 4;болії легеневої артерії. Частота цих випадків у г= 088;упі пацієнтів і = 79; карциномою м’яких ткан = 80;н була вищою (5 %), ніж у групі з <= span class=3DSpellE>нирковок = 83;ітинною карциномою (2&n= bsp;%).

Тромботи= чна мікроанг = 10;опатія.=

i= 5;овідомляло= 089;ь про випадки тромботи = 95;ної мікроанk= 5;іопатії у ході клінічних досліджень застосуванl= 5;я пазо = 87;анібу n= 3;к монотерk= 2;пії, у комбінаці = 11; з беваци = 79;умабом та у комбінації = 79; топотека = 85;ом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникн = 77;ння у хворого тромботичн&= #1086;ї мікроанk= 5;іопатії лікування пазо = 87;анібом l= 9;лід припинити назавжди. Після припинення лікування спостерігаk= 4;ся зворотний розвиток ефекту від тромботи = 95;ної мікроанk= 5;іопатії. Пазо = 87;аніб l= 5;е призначениl= 1; для застосу = 74;ання у комбінаці = 11; з іншими лікарськимl= 0; засобами. Геморагічн= ;і ускладненнn= 3;.

Під час клінічних досліджень пазопані = 73;у реєструвалl= 0;ся випадки появи геморагічнl= 0;х ускладнень = 85;а тлі прийому = 083;ікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічнl= 0;х ускладнень. Пазопані = 73; не вивчався = 091; пацієнтів, які в анамнезі ма = 83;и епізоди кровохаркаl= 5;ня, внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; або клінічн = 86; значущі шлу = 85;ково-кишков&= #1110; кровотечі протягом попередніх 6&nb= sp;місяців. Пазопанo= 0;б слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічнl= 0;х явищ. Аневриз&= #1084;и та розшаруванl= 5;я артерій.

З&= #1072;стосування інгібіторіk= 4; VEGF у пацієнтів з артеріаль = 85;ою гіпертензіn= 8;ю або без неї може сприят = 80; утворенню аневризм та/або розша= 088;уванню артерій. Пер= 096; ніж застосовувk= 2;ти пазопанo= 0;б, цей ризик слід ретельно зв = 72;жити для пацієнтів з такими факторами ризику, як ар&#= 1090;еріальна гіпертензіn= 3; або аневризма в анамнезі.=

Перфора= ;ції та фістули шлунково-ки = 96;кового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень пазопані = 73;у були випадк = 80; перфорац = 10;й та утворенн = 03; фістул ШКТ н= 072; тлі прийому = 083;ікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після пе = 88;форацій. Пазопанo= 0;б слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорац = 10;й та утворенн = 03; фістул ШКТ.

Загоєнн= ;я ран.

Досл = 10;дження впливу п = 72;зопанібу на загоєння ран відсутн = 10;. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можут = 00; погіршуватl= 0; процес загоєння ра = 85;, терапію = 87;азопанібом слід припинити принаймні з = 72; 7 днів до запланованl= 6;го хірургічноk= 5;о втручання. Рішення про відновленнn= 3; терапії = 87;азопанібом має ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці, яка с&#= 1074;ідчитиме про адекватне загоєння операційноo= 1; рани. Паз= 086;паніб необхідно відмінити пацієнтам і = 79; відкритими ранами.

Гіпотир= ;еоз.

Під час клінічних досліджень пазопані = 73;у були випадк = 80; розвитку гіпотиреозm= 1; на тлі прийому лік = 72;рського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовk= 2;ний проактиk= 4;ний (упередж = 91;ючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїн= ;урія.

Під час клінічних досліджень пазопані = 73;у реєструвалl= 0;ся випадки появи протеїнуріo= 1; на тлі прийому лік = 72;рського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовk= 2;но робити аналіз сечі до початку лікування т = 72; періодично під час тера= 087;ії, а також контролюваm= 0;и можливе посилення вже наявної протеїнуріo= 1;. Пазопані = 73; слід відмінити, якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я нефротиm= 5;ний синдром.

Синдром лізису пухлин (СЛП).

Вини = 82;нення СЛП, включаючи летальні випадки, бул= 086; пов’язано і = 79; застосуванl= 5;ям пазопанo= 0;бу (див. розділ «Побічні реакції»). Підвищений ризик розвитку СЛ = 55; мають пацієнти зі швидкозросm= 0;аючими пухлинами, високим пухлинним навантаженl= 5;ям, порушенням функції нирок або зневодненнn= 3;м. Перед початком застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу слід розглянути запобіжні заходи, такі як зниження високого рівня сечової кислоти та внутрішньоk= 4;енна гідратація. Пацієнти групи ризик = 91; повинні перебувати під ретельним наглядом і лікуватися відповідно до клінічни = 93; показань.=

Пневмотора&= #1082;с.

У клінічних дослідженнn= 3;х із залученням = 87;ацієнтів із розповсюджk= 7;ною саркомою м’ = 03;ких тканин повідомлялl= 6;ся про випадки пневмотораl= 2;су (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопані = 73;ом пацієнтів слід ретельно обстежуватl= 0; на наявніст = 00; ознак та симптомів пневмотораl= 2;су.

Інфекції

Пові = 76;омлялося про випадки серйозних інфекцій (з нейтропе = 85;ією або без неї), іноді летальні. Комбінаці = 03; з іншими системними протипухлиl= 5;ними лікарськимl= 0; засобами.

Клін = 10;чні дослідженнn= 3; дії пазо = 87;анібу (у комбінаці= 111; з пеметр = 77;кседом, лапатинo= 0;бом та пембр = 86;лізумабом) були припинені раніше чере = 79; загрозу пер = 77;вищеної токсичностo= 0; та/або смертності. Безпечної т = 72; ефективної комбінації доз цих ліка= 088;ських засобів встановити не вдалося. Пазопані = 73; не призначениl= 1; для застосуванl= 5;я у комбінаці = 11; з цими лікар= 089;ькими засобами.=

Ювенільна токсичністn= 0; у тварин.

З огляду на механізм ді = 11; пазопані = 73; може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання = 91; ранньому постнатальl= 5;ому періоді, том= 091; його не можн= 072; призначати дітям до 2 років. Вагітність.

Докл = 10;нічні дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; пазопані = 73;у. Якщо лікарс = 00;кий засіб засто = 89;овується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітнілk= 2; під час заст= 086;сування пазопанo= 0;бу, необхідно інформуватl= 0; пацієнтку про його пот= 077;нційну небезпеку для плода. Жінкам діто = 88;одного віку слід рекомендувk= 2;ти запобігати вагітності під час лікування пазопані = 73;ом та протягом 2 тижнів післ = 03; його припинення (= 076;ив. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодії.

С&= #1083;ід уникати сумісного застосуванl= 5;я з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4, Р-gp або BCRP через ризик підвищення експозиції пазопані = 73;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1055;отрібно розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібіці = 11; CYP3A4, Р-gp або BCRP.

Слід уникати сумісного застосуванl= 5;я з індуктора = 84;и CYP3A4 через ризи = 82; зменшення експозиції пазопані = 73;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

При сумісному застосуванl= 5;і з кетоко = 85;азолом спостерігаl= 3;ися випадки гіперглікеl= 4;ії. З обережніс= ;тю слід застосовувk= 2;ти пазопанo= 0;б із субстратамl= 0; UGT1A1 (наприклад іринотек = 72;ном), оскільки пазопаніб є інгібітороl= 4; UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Реко = 84;ендується уникати прийому грейпфрутоk= 4;ого соку під час лікування пазопані = 73;ом. Важлива інформація про допоміжні речовини.

О&= #1076;на таблетка лікарськогl= 6; засобу містить 26,2 мг натрію (таблетка по 200 мг) або 52,4 мг натрію (таблетка по 400 мг). Слід бути обережним при застосуванl= 5;і пацієнтам, які дотриму = 02;ться натрієвої дієти.

 

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Фертильніс&= #1090;ь. Пазо = 87;аніб може порушувати фертильнісm= 0;ь у чоловіків та жінок. Під час досліджень на щурах спостерігаl= 3;ося зниження фертильносm= 0;і тварин жіночої ста = 90;і. Вагіт&#= 1085;ість. Д&= #1086;тепер відсутні переконливo= 0; доказові да = 85;і щодо застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу вагітним жінкам. Експ= 077;риментальн&= #1110; дослідженнn= 3; у тварин про= 076;емонструва&= #1083;и репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; пазопані = 73;у. Потенційниl= 1; ризик для людини поки що залишаєт = 00;ся невідомим. Пазопані = 73; не слід застосовувk= 2;ти під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосуванl= 5;я переважає ризик. Якщо пазопані = 73; застосовуєm= 0;ься під час вагітності або якщо пацієнтка завагітнілk= 2; на фоні прийому цьо = 75;о лікарськогl= 6; засобу, необхідно п = 86;інформуват&#= 1080; пацієнтку про потенційну небезпеку пазопані = 73;у для плода.

Жінк = 72;м репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективні методи конт = 88;ацепції під час застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу та протягом 2 тижнів післ = 03; припинення застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу.

Пацієнти чоловічої статі (в тому числі ті, ком&#= 1091; проводили вазектомію) повинні використовm= 1;вати презерватиk= 4;и під час статевого акту в періо= 076; лікування пазопані = 73;ом і протягом принаймні 2 тижнів післ = 03; прийому останньої дози паз = 86;панібу, щоб уникнут = 80; можливого впливу п = 72;зопанібу на вагітних = 078;інок або жінок репродуктиk= 4;ного віку. i= 5;еріод груд = 85;ого годування.= = На сьогодні безпечністn= 0; застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу у період гру= 076;ного годування н = 77; досліджена. Не відомо, чи <= span class=3DSpellE>екскрету = 08;ться пазопанo= 0;б у грудне молоко людини, тому під час лікування пазопані = 73;ом жінці необх = 10;дно припинити годування грудьми.

 =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Доте = 87;ер не проводилосn= 3; досліджень щодо впливу пазопані = 73;у на швидкіст = 00; реакції. З огляду на фармакологo= 0;чні властивостo= 0; пазопані = 73;у, його несприятлиk= 4;ий вплив на зда= 090;ність керувати автомобілеl= 4; або на можли= 074;ість працювати з різними механізмамl= 0; малоймовір&#= 1085;ий. При оцінці здатності пацієнта до такої діяльності = 87;отрібно враховуватl= 0; клінічний статус хворого та п= 088;офіль побічних реакцій = 87;азопанібу.<= o:p>

 =

Спос = 10;б застосуванl= 5;я та дози.

Л&= #1110;кування призначає лише лікар, який має дос= 074;ід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них засобів. Рекоменд= ована доза паз = 86;панібу для лікування нирковок = 83;ітинної карциноми т = 72; саркоми м’яких тканин стан = 86;вить 800 мг перор= ально 1 раз на день. Лікування триває до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розвитку неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Пазо = 87;аніб-Віста<= /span> слід приймати поза прийомами їжі (принайм= 085;і за одну годину до їд= 080; або через дв= 110; години післ = 03; неї) (д&= #1080;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Табл = 77;тки Пазопанo= 0;б-Віста слід приймати не розжовуючи та запивати = 074;одою, впевнившисn= 0; у тому, що таблетка не поламана і н= 077; роздавлена (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Якщо черговий прийом п = 72;зопанібу пропущений, його не потрібно приймати ме = 85;ш ніж за 12 годин до наступного прийому.

Модифікаці&= #1111; дози.

З метою контролю побічних реакцій та у випадку підвищеної індивідуалn= 0;ної чутливості до пазоп = 72;нібу можлива модифікаціn= 3; дози. Зміни дозування — як при збільшенні, так і при зменшенні дози — прово= 076;яться поетапно, з кроком 200 мг, враховуючи індивідуалn= 0;ну переноснісm= 0;ь пазопанo= 0;бу, щоб забезпечитl= 0; належний нагляд за побічними реакціями. Доза паз= ;опанібу не повинна перевищуваm= 0;и 800 мг.

Особлив= ;і групи пацієнтів.=

Ниркова недостатніl= 9;ть. Доте = 87;ер відсутній досвід застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю або пацієнтам, я= 082;им застосовуюm= 0;ь перитонеалn= 0;ний діаліз або гемодіаліз, тому призначеннn= 3; пазопані = 73;у таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься. Ниркова недостатніl= 9;ть не повинна мати клініч = 85;о значущого впливу на фармакокінk= 7;тику пазопанo= 0;бу, враховуючи низький рівень екскреції пазопані = 73;у та його метаболітіk= 4; нирками, коригуваннn= 3; дози паз = 86;панібу при цьому не потрібне хворим з кліренсом к = 88;еатиніну ≥ 30 мл/хв (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Печінко= ;ва недостатніl= 9;ть. Безп = 77;чність застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу та особливостo= 0; його фармакокінk= 7;тики у пацієнтів = 079; печінковою недостатніl= 9;тю дотепер вивчені недостатньl= 6; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Всім пацієнтам слід зробит = 80; печінкові п = 88;оби перед початком та під час лікування пазопані = 73;ом. Пацієнтам з порушенням функції печінки лег = 82;ого та помірног = 86; ступеня слі = 76; застосовувk= 2;ти пазопанo= 0;б з обережністn= 2;, а також проводити ретельний контроль переносносm= 0;і.

Для хворих з незначними = 74;ідхиленням&#= 1080; печінкових проб, що визначаютьl= 9;я як підвищен = 85;я рівня АЛТ пр= 080; нормальномm= 1; рівні білір = 91;біну або як підвищення рівня білірубіну = 74; 1,5 раза вище ВМН незалежно від рівня АЛТ, доза &#= 1087;азопанібу становить 800 мг 1 раз на день. Для па = 94;ієнтів з помірною дисфункцієn= 2; печінки (рів= 077;нь загального білірубіну = 74; 1,5–3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) дозу &#= 1087;азопанібу необхідно знизити до 200 мг на добу. Дотепер нед = 86;статньо даних про застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу пацієнтам з тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю (рівень загального білірубіну = 73;ільш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно в = 10;д рівня АЛТ); у зв’язку з ци= 084; призначеннn= 3; пазопані = 73;у таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Пацієнт= ;и літнього віку. Пацієнти ві = 82;ом від 65 років не потребують корекції дози, частот= 080; та способу прийому = 87;азопанібу.<= o:p>

 

Діти. Безп = 77;чність та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я пазопанo= 0;бу у дітей дотепер не вивчені (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

 =

Пере = 76;озування.

Симптоми. У клінічних дослідженнn= 3;х вивчалися дози паз = 86;панібу до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, щ= 086; отримували = 81;ого у дозах 2000 мг т = 72; 1000 мг на добу, спостерігаl= 3;ися підвищена втомлюваніl= 9;ть 3-го ступеня тяжкості (дозоліміту&= #1074;альна токсичністn= 0;) та артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; 3-го ступеня тяжкості відповідно. Дотепер дос = 74;ід передозуваl= 5;ня пазопанo= 0;бу обмежений.=

Лікування. Спец = 80;фічного антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні пазопанo= 0;бу немає. Застосовуюm= 0;ься звичайні підтримуваl= 3;ьні засоби залежно від клінічних показань. Ге= 084;одіаліз навряд чи буде сприят = 80; покращенню елімінації пазопані = 73;у, оскільки ві = 85; майже не = 077;кскретуєть&= #1089;я нирками та значною мірою зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;.

 =

Побі = 95;ні реакції.

З&= #1074;едені дані, отримані в основному дослідженнo= 0; у пацієнтів = 079; НКК (VEG105192, n =3D 290), розширеномm= 1; дослідженнo= 0; (VEG107769, n =3D 71), допоміжномm= 1; дослідженнo= 0; фази II (VEG102616, n =3D 225) та рандоміз = 86;ваному відкритому дослідженнo= 0; не меншої ефективносm= 0;і в паралельниm= 3; групах фази III (VEG108844, n =3D 557), були проаналізоk= 4;ані в межах загальної о = 94;інки безпеки та переносносm= 0;і пазопанo= 0;бу (всього n =3D 1149) в осіб з НКК.

З&= #1074;едені дані, отримані в базовому дослідженнo= 0; у пацієнтів = 110;з саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG1107= 27, n =3D 369) і допоміжномm= 1; дослідженнo= 0; фази II (VEG20002, n =3D 142), були проаналізоk= 4;ані в межах загальної о = 94;інки безпеки та переносносm= 0;і пазопанo= 0;бу (загальна популяція для оцінки безпеки n =3D 382) в осіб з СМТ.

Н&= #1072;йбільш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікоk= 4;аними в досліджен = 85;ях у пацієнтів = 079; НКК або СМТ, були тра = 85;зиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія міок = 72;рда, інфаркт міокарда та інфаркт моз = 82;у, серцева дисфункція, = 087;ерфор= 072;ція та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночко = 74;а тахікардія типу «пірует» та крововилив = 74; легенях, ШКТ і головному мозку. Всі небажані реакції виникали у < = 1% пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування. Інші важлив = 10; серйозні не = 73;ажані реакції, ідентифікоk= 4;ані в досліджен = 85;ях у пацієнтів = 079; СМТ, включал= 080; венозні = 90;ромбоембол&#= 1110;чні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмотораl= 2;с.

С&= #1084;ертельні явища, які вважались можливо повR= 17;язаними з пазопа = 85;ібом, включали крововилив = 91; ШКТ, крововилив = 91; легенях / кро&#= 1074;охаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію кишечнику т = 72; ішемічний інсульт.

Н&= #1072;йбільш поширені небажані реакції (вин= 080;кли щонайменше = 91; 10 % пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєс = 90;ровані у випробуванl= 5;ях у пацієнтів = 079; НКК та СМТ: діарея, змін= 072; кольору волосся, = 075;іпопігмент&= #1072;ція шкіри, ексфоліатиk= 4;ний висип, гіпертензіn= 3;, нудота, головний біль, втомлюваніl= 9;ть, анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зменшення маси тіла, біль, підвищ= 077;ння рівнів а = 83;анінамінот&#= 1088;ансферази та аспар = 90;атамінотра&#= 1085;сферази. Нижч = 77; наведені побічні реакції за системами органів від = 87;овідно до MedDRA [Медичний словник для регуляторнl= 6;ї діяльності]. Для класифікацo= 0;ї за частотою були викори = 89;тані такі термін = 80;: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/10= 0, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), частота невідома.

К&= #1072;тегорії визначені н = 72; підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клін = 10;чних досліджень. Також оцінювалисn= 3; післяреє = 89;траційні дані з безпеки та переносносm= 0;і у всіх клінічних дослідженнn= 3;х пазопанo= 0;бу і спонтанні повідомленl= 5;я. В межах кожн= 086;ї системи орг = 72;нів небажані реакції з аналогічноn= 2; частотою пр = 77;дставлено в порядку зменшення серйозностo= 0;.

 

Небажані= реакції, пов’язані з лікуванням, які були зар= 077;єстровані в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; НКК (n =3D 1149) або пі = 76; час післ = 03;реєстрацій&#= 1085;ого застосуванl= 5;я

С= ;истеми органів

Частота (всі ступені)=

Н= ;ебажані реакції

В= ;сі ступені

n (%)<= o:p>

С= ;тупінь 3

n (%)

С= ;тупінь 4

n (%)

Інфекції та інвазії

Ч= ;асто

І= ;нфекції (з нейтро&= #1087;енією чи без неї)†

Част&#= 1086;та невідома

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

Н= ;ечасто

І= ;нфекція ясен

1 (< 1 %)

0=

0=

І= ;нфекційний перитоніт

1 (< 1 %)

0=

0=

Доброякісн&#= 1110;, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи)

Неча&#= 1089;то

Пухл&#= 1080;нний біль

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Ч= ;асто

Тромбоцито= ;пенія

80 (7 %)<= /span>

10&nbs= p;(< 1 %)

5 = ;(< 1 %)

Нейтропені= ;я

79 (7 %)<= /span>

20&nbs= p;(2 %)

4 = ;(< 1 %)

Л= ;ейкопенія=

63 (5 %)<= /span>

5 = ;(< 1 %)

0=

Неча&#= 1089;то

Збіл&#= 1100;шення кількості еритроциті= 074;

6 (0,03 %)

1

0

Рідк&#= 1086;

Т= ;ромботична мікl= 8;оангіопаті= 103; (включаючи тромботи&#= 1095;ну тромбоц= 080;топенічну пурпуру гемолітичн= 080;й уремічний синдром)†

Частота невідома

Част&#= 1086;та невідома

Част&#= 1086;та невідома

З боку ендокринно= 111; системи

Част&#= 1086;

Гіпо&#= 1090;иреоз

83 (7 %)

1 (< 1 %)

0

З боку обміну речовин, метаболізм= 091;

Д= ;уже часто

З= ;нижений апетитk= 6;

317 (28 %)

14&nbs= p;(1 %)

0=

Ч= ;асто

Гіпофосфат= ;емія

21 (2 %)<= /span>

7 = ;(< 1 %)

0=

З= ;неводнення

16 (1 %)<= /span>

5 = ;(< 1 %)

0=

Неча&#= 1089;то

Г= ;іпомагнієм = 10;я

10 (< 1 %)

0

0

Част&#= 1086;та невідома

Синд&#= 1088;ом лізису пухлин*

Частота= ; невідома

Частота= ; невідома

Частота= ; невідома

З боку психіки

Част&#= 1086;

Безс&#= 1086;ння

30 (3 %)

0

0

З боку нервової системи

Д= ;уже часто

Дисгевзія&= #1074;

254 (22 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

Г= ;оловний біль

122 (11 %)

11&nbs= p;(< 1 %)

0=

Ч= ;асто

З= ;апаморочен = 85;я

55 (5 %)<= /span>

3 = ;(< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

Л= ;етаргія

30 (3 %)<= /span>

3 = ;(< 1 %)

0=

П= ;арестезія=

20 (2 %)<= /span>

2 = ;(< 1 %)

0=

П= ;ериферична сенсорна нейропатія=

17 (1 %)<= /span>

0=

0=

Н= ;ечасто

Гіпестезія= ;

8 (< 1 %)

0=

0=

Транзиторн= ;а ішемічна атака

7 (< 1 %)

4 = ;(< 1 %)

0=

С= ;онливість=

3 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

Г= ;остре порушення мозкового кровообігу

2 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

І= ;шемічний інсульт

2 (< 1 %)

0=

1 = ;(< 1 %)

Рідк&#= 1086;

Синд&#= 1088;ом оборотної задньої енцефалопа= 090;ії / синдром обо= ротної задньої &#= 1083;ейкоенцефа= лопатії†<= /span>

Частота= ; невідома

Част&#= 1086;та невідома

Част&#= 1086;та невідома

З боку органі&#= 1074; зору

Ч= ;асто

З= ;атуманення зору

19 (2 %)<= /span>

1 = ;(< 1 %)

0=

Неча&#= 1089;то

В= ;ідшаруванн = 03; сітківки†

1 (< 1 %)

1 (<= ; 1 %)

0=

Р= ;озрив сітківки†

1 (< 1 %)

1 (<= ; 1 %)

0=

Знеб&#= 1072;рвлення вій

4 (< 1 %)

0

0

З боку серцево-суд&#= 1080;нної системи

Неча&#= 1089;то

Б= ;радикардія

6 (< 1 %)

0=

0=

І= ;нфаркт міокарда

5 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

4 = ;(< 1 %)

С= ;ерцева дисфунк= 094;іяє

4 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

Ішем&#= 1110;я міокарда

3 (< 1 %) 

1 (< 1 %)

0

Д= ;уже часто

А= ;ртеріальна гіпертензі= 103;

473 (41 %)

115&nb= sp;(10 %)

1 = ;(< 1 %)

Ч= ;асто

П= ;рипливи

16 (1 %)<= /span>

0=

0=

В= ;енозне тромбое= 084;болічне явищеж

13 (1 %)<= /span>

6 = ;(< 1 %)

7 = ;(< 1 %)

П= ;очервонінн = 03; обличчя

12 (1 %)

0=

0=

Н= ;ечасто

Гіпертензи= ;вний криз<= /p>

6 (< 1 %)

0=

2 = ;(< 1 %)

Кров&#= 1086;вилив

1 (< 1 %)

0

0

Рідк&#= 1086;

Анев&#= 1088;изми та розшаруван= 085;я артерій

Частота невідома

Част&#= 1086;та невідома

Част&#= 1086;та невідома

З боку респіратор= 085;ої системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Ч= ;асто

Н= ;осова кровотеча

50 (4 %)<= /span>

1 = ;(< 1 %)

0=

Дисфонія

48 (4 %)<= /span>

0=

0=

З= ;адишка

42 (4 %)<= /span>

8 = ;(< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

К= ;ровохаркан = 85;я

15 (1 %)<= /span>

1 = ;(< 1 %)

0=

Н= ;ечасто

Ринорея

8 (< 1 %)

0=

0=

Л= ;егеневий крововилив

2 (< 1 %)

0=

0=

П= ;невмоторак = 89;

1 (< 1 %)

0=

0=

Рідк&#= 1086;

І= ;нтерстиціа = 83;ьна хворобk= 2; легень / п= невмоніт†=

Частота= ; невідома

Част&#= 1086;та невідома

Част&#= 1086;та невідома

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Д= ;уже часто

Д= ;іарея

614 (53 %)

65&nbs= p;(6 %)

2 = ;(< 1 %)

Н= ;удота

386 (34 %)

14&nbs= p;(1 %)

0=

Б= ;лювання

225 (20 %)

18&nbs= p;(2 %)

1 = ;(< 1 %)

Б= ;іль в шлункуа

139 (12 %)

15&nbs= p;(1 %)

0=

Ч= ;асто

С= ;томатит

96 (8 %)<= /span>

4 = ;(< 1 %)

0=

Диспесія

83 (7 %)<= /span>

2 = ;(< 1 %)

0=

М= ;етеоризм=

43 (4 %)<= /span>

0=

0=

З= ;дуття живота

36 (3 %)<= /span>

2 = ;(< 1 %)

0=

У= ;творення виразок в ротовій порожнині

28 (2 %)<= /span>

3 = ;(< 1 %)

0=

С= ;ухість в роті

27 (2 %)<= /span>

0=

0=

Неча&#= 1089;то

П= ;анкреатит=

8 (< 1 %)

4 = ;(< 1 %)

0=

Р= ;ектальний крововилив

8 (< 1 %)

2 = ;(< 1 %)

0=

Н= ;аявність свіжої крові в калі<= o:p>

6 (< 1 %)

0=

0=

К= ;рововилив у шлунково-ки&#= 1096;ковому тракті

4 (< 1 %)

2 = ;(< 1 %)

0=

М= ;елена

4 (< 1 %)

1(<=  1 %)

0=

Ч= ;асті випорожнен= 085;я

3 (< 1 %)

0=

0=

Р= ;ектальний крововилив

2 (< 1 %)

0=

0=

П= ;ерфорація товстого кишечника

2 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

К= ;рововилив в ротовій порожнині

2 (< 1 %)

0=

0=

К= ;рововилив у верхніх відділах шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

2 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

З= ;овнішня кишкова фістула

1 (< 1 %)

0=

0=

К= ;риваве блювання

1 (< 1 %)

0=

0=

Г= ;емороїдаль = 85;ий крововилив

1 (< 1 %)

0=

0=

П= ;ерфорація клубової кишки

1 (< 1 %)

0=

1 = ;(< 1 %)

К= ;рововилив у стравоході

1 (< 1 %)

0=

0=

Р= ;етроперито = 85;еальний крововилив

1 (< 1 %)

0

0

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Ч= ;асто

Гіпербілір= ;убінемія

38 (3 %)<= /span>

2 = ;(< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

В= ;ідхилення показників функції печінки

29 (3 %)<= /span>

13&nbs= p;(1 %)

2 = ;(< 1 %)

Г= ;епатотокси = 95;ність

18 (2 %)<= /span>

11(<= ; 1 %)

2 = ;(< 1 %)

Неча&#= 1089;то

Ж= ;овтяниця=

3 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

М= ;едикаменто = 79;не ураження печінки

2 (< 1 %)

2 = ;(< 1 %)

0=

Печі&#= 1085;кова недостатні= 089;ть†

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Д= ;уже часто

З= ;міна кольору волосся

404 (35 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

Д= ;олонно-підо= 096;овний синдром

206 (18 %)

39&nbs= p;(3 %)

0=

А= ;лопеція

130 (11 %)

0=

0=

В= ;исип

129 (11 %)

7 = ;(< 1 %)

0=

Ч= ;асто

Гіпопігмен= ;тація шкіри<= /span>

52 (5 %)<= /span>

0=

0=

С= ;ухість шкіри

50 (4 %)<= /span>

0=

0=

С= ;вербіж

29 (3 %)<= /span>

0=

0=

Е= ;ритема

25 (2 %)<= /span>

0=

0=

Д= ;епігментац = 10;я шкіри

20 (2 %)<= /span>

0=

0=

Г= ;іпергідроз

17 (1 %)<= /span>

0=

0=

Неча&#= 1089;то

У= ;раження нігтів

11 (< 1 %)

0=

0=

Л= ;ущення шкіри

10 (< 1 %)

0=

0=

Р= ;еакція фоточут= 083;ивості

7 (< 1 %)

0=

0=

Еритематоз= ;ний висип<= /span>

6 (< 1 %)

0=

0=

У= ;раження шкіри

5 (< 1 %)

0=

0=

Макулярний= ; висип<= /span>

4 (< 1 %)

0=

0=

В= ;исип зі свербежем

3 (< 1 %)

0=

0=

П= ;узирчастий висип

3 (< 1 %)

0=

0=

Генералізо= ;ваний свербіk= 8;

2 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

Генералізо= ;ваний висип<= /span>

2 (< 1 %)

0=

0=

Папулярний= ; висип<= /span>

2 (< 1 %)

0=

0=

Підо&#= 1096;овна еритема

1 (< 1 %)

0

0

Вира&#= 1079;ка шкіри†

Частота= ; невідома

Част&#= 1086;та невідома

Част&#= 1086;та невідома

З боку опорно-рухо&#= 1074;ої системи та сполучної тканини

Ч= ;асто

А= ;ртралгія=

48 (4 %)<= /span>

8 = ;(< 1 %)

0=

Міалгія

35 (3 %)<= /span>

2 = ;(< 1 %)

0=

М= ;’язові спазми

25 (2 %)<= /span>

0=

0=

Неча&#= 1089;то

Скел&#= 1077;тно-м’язови= ;й біль

9 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Д= ;уже часто

П= ;ротеїнурія

135 (12 %)

32&nbs= p;(3 %)

0=

Неча&#= 1089;то

Кров&#= 1086;вилив у сечовивідн= 080;х шляхах

1 (< 1 %)

0

0

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Неча&#= 1089;то

Менорагія

3 (< 1 %)

0=

0=

В= ;агінальний крововилив

3 (< 1 %)

0=

0=

М= ;етрорагія

1 (< 1 %)

0

0

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Д= ;уже часто

В= ;томлюваніс = 90;ь

415 (36 %)

65&nbs= p;(6 %)

1 = ;(< 1 %)

Ч= ;асто

З= ;апалення слизової оболонки

86 (7 %)<= /span>

5 = ;(< 1 %)

0=

А= ;стенія

82 (7 %)<= /span>

20&nbs= p;(2 %)

1 = ;(< 1 %)

Набрякб

72 (6 %)<= /span>

1 = ;(< 1 %)

0=

Б= ;іль у грудях

18 (2 %)<= /span>

2 = ;(< 1 %)

0=

Н= ;ечасто

О= ;зноб

4 (< 1 %)

0=

0=

Пору&#= 1096;ення слизової оболонки

1 (< 1 %)

0

0

Лабораторн&#= 1110; показники

Д= ;уже часто

П= ;ідвищення рівнів а&#= 1083;анінамінот= рансферази

246 (21 %)

84&nbs= p;(7 %)

14&nbs= p;(1 %)

П= ;ідвищення рівнів а&#= 1089;партатамін= отрансфераk= 9;и

211 (18 %)

51&nbs= p;(4 %)

10 (&l= t; 1 %)

Ч= ;асто

З= ;меншення маси тіла

96 (8 %)<= /span>

7 = ;(< 1 %)

0=

П= ;ідвищення рівнів білірубіну в крові

61 (5 %)<= /span>

6 = ;(< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

П= ;ідвищення рівнів креатиніну в крові

55 (5 %)

3 = ;(< 1 %)

0=

П= ;ідвищення рівнів ліпази

51 (4 %)

21&nbs= p;(2 %)

7 = ;(< 1 %)

З= ;меншення кількості лейкоцит&#= 1110;вг

51 (4 %)

3 = ;(< 1 %)

0=

П= ;ідвищення рівнів т&#= 1080;реотропног= о гормону в крові

36 (3 %)

0=

0=

П= ;ідвищення рівнів амілази

35 (3 %)

7 = ;(< 1 %)

0=

П= ;ідвищення рівнів гамма-гл&#= 1102;тамілтранс= ферази

31 (3 %)

9 = ;(< 1 %)

4 = ;(< 1 %)

П= ;ідвищення артеріальн= 086;го тиску

15 (1 %)

2 = ;(< 1 %)

0=

П= ;ідвищення рівнів сечовини в крові

12 (1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

В= ;ідхилення показників функціонув= 072;ння печінки

12 (1 %)

6 = ;(< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

Н= ;ечасто

П= ;ідвищення рівнів печінкових ферментів

11 (< 1 %)<= /span>

4 = ;(< 1 %)

3 = ;(< 1 %)

П= ;ідвищення рівнів глюкози в крові

7 (< 1 %)

0=

1 (<= ; 1 %)

П= ;одовження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

7 (< 1 %)

2 = ;(< 1 %)

0=

П= ;ідвищення рівнів трансаміна= 079;и

7 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

В= ;ідхилення показників функції щитовидної залози

3 (< 1 %)

0=

0=

П= ;ідвищення діастолічн= 086;го артеріальн= 086;го тиску

2 (< 1 %)

0=

0=

П= ;ідвищення систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску

1 (< 1 %)

0=

0=

†= ; Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, &= #1103;кі були зареєстров= 072;ні протягом післяреєст= раційного застосуван= 085;я (спонтанні повідомлен= 085;я та серйозні небажані реакції, зареєстров= 072;ні в усіх клінічних дослідженн= 103;х пазопан= 110;бу).

* Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлял= 086;ся лише протягом постмаркет= ингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними.

&= nbsp;

Б= ;ули об’єднані такі терміни:

а= ; Біль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та біль у нижніх відділах шлунка.

б= ; Набряк, периферичн= 080;й набряк, набряк очей, локалізова= 085;ий набряк та набряк обличчя.

в= ; Дисг&#= 1077;взія, агевзі = 03; та гіпог&#= 1077;взія.

г= ; Зменшен= ;ня кількості білих клітин крові, зменш&= #1077;ння кількості нейтрофі&#= 1083;ів та зменшення кількості лейкоцитів.

д= ; Знижени= ;й апетит та анорексія.

є= ; Серцева дисфункція, дисфункція лівого шлун&#= 1086;чка, серцева недостатні= 089;ть та рестр&#= 1080;ктивна кардіоміоп= 072;тія.

ж В= ;енозне тромбое= 084;болічне явище, тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз.

Нейтроп&= #1077;нія, т&#= 1088;омбоцитопе= нія та долон = 85;о-підошовн&= #1080;й синдром частіше спостерігаl= 3;ися у пацієнтів східно-азіа = 90;ського походження.

&nb= sp;

Неба = 78;ані реакції, пов’язані з лікуванням, = 103;кі були зареєстровk= 2;ні в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; СМТ (n =3D 382).

Системи органів

Ч= ;астота (всі ступені)=

Небажан= ;і реакції

В= ;сі ступені

n (%)

С= ;тупінь 3

n (%)

С= ;тупінь 4

n (%)<= o:p>

Інф= екції та інвазії

ч= ;асто

Інфекці= ;я ясен

4 = ;(1 %)

0=

0=

Доброякіс&#= 1085;і, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи) шрифт

Д= ;уже часто

Пухлинн= ;ий біль

121 (3= 2%)

32 (8&= nbsp;%)

0=

= 047; боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

Лейкопе= ;нія

106 (44 %)

3 (1 %)

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Т= ;ромбоцитоп = 77;нія<= /o:p>

86 (36 %)

7 (3 %)

2 (< 1 %)

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Н= ;ейтропенія<= /o:p>

79 (33 %)

10 (4 %)

0=

Н= ;ечасто

Тромбот= ;ична мікроанг&#= 1110;опатія (включаючи тромботи&#= 1095;ну тромбоц= 080;топенічну пурпуру та гемолітичн= 080;й уремічний синдром)

1 (<= ; 1 %)

1 (<= ; 1 %)

0=

= 047; боку ендокринно= 111; системи

Ч= ;асто

Гіпотир= ;еоз

18 (5 %)

0=

0=

= 047; боку обміну речовин, метаболізм= 091;

Дуже часто

Знижени= ;й апетит

108 (28 %)

12 (3 %)

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Г= ;іпоальбумі = 85;еміяє<= /o:p>

81 (34 %)

2 (< 1 %)

0=

Часто

Зневодн= ;ення

4 (1 %)

2 (1 %)

0=

Н= ;ечасто

Гіпомаг= ;ніємія<= /o:p>

1 (<= ; 1 %)

0=

0=

Ч= ;астота невідома

С= ;индром лізису пухлин*

Частота= ; н= ;евідома

Частота= ; н= ;евідома

Частота= ; н= ;евідома

= 047; боку психіки

Ч= ;асто

Безсонн= ;я

5 = ;(1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

= 047; боку нервової системи

Дуже часто

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Д= ;исгевзіяв= <= /o:p>

79 (21 %)

0

0=

Головни= ;й біль

54 (14 %)

2 (< 1 %)

0=

Часто

Перифер= ;ична сенсорна нейропатія=

30 (8 %)

1 (< 1 %)

0=

Запамор= ;очення

15 (4 %)

0

0=

Н= ;ечасто

Сонливі= ;сть

3 (< 1 %)

0

0=

Паресте= ;зія

1 (< 1 %)

0

0=

Інфаркт мозку

1 (<= ; 1 %)

0=

1 (< 1 %)

З боку органів зору

Часто

Затуман= ;ення зору

15&nbs= p;(4 %)

0=

0=

З боку серцево-суд&#= 1080;нної системи

Часто

Серцева= ; дисфункц&#= 1110;яж

21 (5 %)

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Дисфунк= ;ція лівого шлуночка

13 (3 %)

3 (< 1 %)

0=

Брадика= ;рдія

4 (1 %)

0

0=

Н= ;ечасто

Інфаркт міокарда

1 (< 1 %)

0=

0=

Дуже часто

Гіперте= ;нзія

152 (40 %)

26 (7 %)

0=

Часто

Венозне= ; тромбоем&#= 1073;олічне явищег

13 (3 %)

4 (1 %)

5 (1 %)

Приплив= ;и

12 (3 %)

0

0=

Почерво= ;ніння обличчя

4 (1 %)

0

0=

Н= ;ечасто

Кровови= ;лив

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0=

Н= ;евідомо

Аневриз= ;ми та розшаруван= 085;я артерій

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

З боку респіратор= 085;ої системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Часто

Носова кровотеча

22 (6 %)

0

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Д= ;исфонія<= /o:p>

20 (5 %)

0

0=

Задишка= ;

14 (4 %)

3 (< 1 %)

0=

Кашель<= /o:p>

12 (3 %)

0

0=

Пневмот= ;оракс

7 (2 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Гикавка= ;

4 (1 %)

0

0=

Кровови= ;лив у легенях

4 (1 %)

1 (< 1 %)

0=

Нечасто= ;

Біль в ротоглотці

3 (< 1 %)

0

0=

Кровови= ;лив у бронхах

2 (< 1 %)

0

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Р= ;инорея<= /o:p>

1 (< 1 %)

0

0=

Кровоха= ;ркання

1 (< 1 %)

0

0=

Р= ;ідко

Інтерст= ;иціальна хвороба легень / п= невмоніт†=

Част&#= 1086;та н= ;евідома

Част&#= 1086;та н= ;евідома

Частота= ; н= ;евідома

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Діарея<= /o:p>

174 (46 %)

17 (4 %)

0=

Нудота<= /o:p>

167 (44 %)

8 (2 %)

0=

Блюванн= ;я

96 (25 %)

7 (2 %)

0=

Біль у шлункуа

55 (14 %)

4 (1 %)

0=

Стомати= ;т

41 (11 %)

1 (< 1 %)

0=

Часто

Здуття живота

16 (4 %)

2 (1 %)

0=

Сухість= ; у роті

14 (4 %)

0

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Д= ;испесія<= /o:p>

12 (3 %)

0

0=

Кровови= ;лив у ротовій порожнині

5 (1 %)

0

0=

Метеори= ;зм

5 (1 %)

0

0=

Анальни= ;й крововилив

4 (1 %)

0

0=

Н= ;ечасто

Кровови= ;лив у ШКТ

2 (< 1 %)

0

0=

Ректаль= ;ний крововилив

2 (< 1 %)

0

0=

Зовнішн= ;я кишкова фістула

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0=

Кровови= ;лив у шлунку

1 (< 1 %)

0

0=

Мелена<= /o:p>

2 (< 1 %)

0

0=

Кровови= ;лив у стравоході

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Перитон= ;іт

1 (< 1 %)

0

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Р= ;етроперито = 85;еальний крововилив

1 (< 1 %)

0

0=

Кровови= ;лив у верхніх відділах шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0=

Перфора= ;ція клубової кишки

1 (<= ; 1 %)

0=

1 (< 1 %)

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Н= ;ечасто

Відхиле= ;ння показників функції печінки

2 = ;(< 1 %)

0=

1 (< 1 %)

Част&#= 1086;та н= ;евідома

Печінко= ;ва недостатні= 089;ть*

Частота= ; н= ;евідома

Частота= ; н= ;евідома

Частота= ; н= ;евідома

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Зміна кольору волосся

93 (24 %)

0

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Г= ;іпопігмент = 72;ція шкіри

80 (21 %)

0

0=

Ексфолі= ;ативний висип

52 (14 %)

2 (< 1 %)

0=

Часто

Алопеці= ;я

30 (8 %)

0

0=

Ураженн= ;я шкірив

26 (7 %)

4 (1 %)

0=

Сухість шкіри

21 (5 %)

0

0=

Гіпергі= ;дроз

18 (5 %)

0

0=

Ураженн= ;я нігтів

13 (3 %)

0

0=

Свербіж= ;

11 (3 %)

0

0=

Еритема= ;

4 (1 %)

0

0=

Н= ;ечасто

Виразки на шкірі

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0=

Висип

1 (< 1 %)

0

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>П= ;апулярний висип

1 (< 1 %)

0

0=

Реакція= ; фоточутл&#= 1080;вості

1 (< 1 %)

0

0=

Долонно= ;-підошовний синдром

2 = ;(< 1 %)

0=

0=

З боку опорно-рухо&#= 1074;ої системи та сполучної тканини

Часто

Скелетн= ;о-м’язовий біль

35 (9 %)

2 (< 1 %)

0=

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>М= ;іалгія<= /o:p>

28 (7 %)

2 (< 1 %)

0=

М’язові спазми

8 (2 %)

0

0=

Н= ;ечасто

Артралг= ;ія

2 = ;(< 1 %)

0=

0=

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Н= ;ечасто

Протеїн= ;урія

2 = ;(< 1 %)

0=

0=

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Нечасто= ;

Вагінал= ;ьний крововилив

3 (< 1 %)

0

0=

Менораг= ;ія<= /o:p>

1 = ;(< 1 %)

0=

0=

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто

Втомлюв= ;аність

178 (47 %)

34 (9 %)

1 = ;(< 1 %)

часто

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Н= ;абрякб<= /o:p>

18 (5 %)

1 (< 1 %)

0=

Біль у грудях

12 (3 %)

4 (1 %)

0=

Озноб

10 (3 %)

0

0=

Нечасто= ;

Запален= ;ня слизової оболонкид

1 (< 1 %)

0

0=

Астенія= ;

1 = ;(< 1 %)

0=

0=

Лаборатор&#= 1085;і показники з

Дуже часто

Зменшен= ;ня маси тіла

86 (23 %)

5 (1 %)

0=

Часто

Патолог= ;ії, виявлені при огляді ЛОР-орга&#= 1085;івд

29 (8 %)

4 (1 %)

0=

Підвище= ;ння рівнів а&#= 1083;анінамінот= рансферази

8 (2 %)

4 (1 %)

2 = ;(< 1 %)

Відхиле= ;ння рівня холестерин= 091; в крові

6 (2 %)

0

0=

Підвище= ;ння рівнів а&#= 1089;партатамін= отрансфераk= 9;и

5 (1 %)

2 (< 1 %)

2 = ;(< 1 %)

Підвище= ;ння рівнів гамма-гл&#= 1102;тамілтранс= ферази

4 (1 %)

0

3 = ;(< 1 %)

Нечасто= ;

Підвище= ;ння рівнів білірубіну в крові

2 (< 1 %)

0

0=

Зміна рівня ас&#= 1087;артатаміно= трансферазl= 0;

2 (< 1 %)

0

2 = ;(< 1 %)

Зміна рівня ал&#= 1072;нінамінотр= ансферази=

1 (< 1 %)

0

1 = ;(< 1 %)

Зменшен= ;ня кількості тромбоциті= 074;

1 (< 1 %)

0

1 = ;(< 1 %)

Подовже= ;ння інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0=

† Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстров= 072;ні протягом післяреєст= раційного застосуван= 085;я (спонтанні повідомлен= 085;я та серйозні небажані реакції, зареєстров= 072;ні в усіх клінічних дослідженн= 103;х пазопан= 110;бу).

* Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлял= 086;ся лише протягом постмаркет= ингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними.

&= nbsp;

Були об’єднані такі терміни:

а= ; Б= ;іль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та шлунково-ки&#= 1096;ковий біль.

б= ; Н= ;абряк, периферичн= 080;й набряк та набряк пові&#= 1082;.

в= ; Б= ;ільшість цих випадків описували долонно-під&#= 1086;шовний синдром.

г= ; В= ;енозні тромбое= 084;болічні явища включають терміни: тромбоз глибоких вен, легенева емболія та л&= #1077;геневий тромбоз.

д= ; У більшості цих випадків описували мукозит.<= o:p>

є= ; Ч= ;астота базується на лабораторн= 080;х значеннях дослідженн= 103; VEG110727 (N =3D 240). Ці явища= рідше визначалис= 103; дослідника= 084;и як небажані &= #1088;еакції, ніж на це вказували дані лабораторн= 080;х аналізів.

ж= ; Я= ;вища серцевої дисфункції включають терміни: дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатні= 089;ть та рестр&#= 1080;ктивна кардіоміоп= 072;тія.

з Частота базується на небажаних явищах, про які повідом&#= 1083;яли дослідники. Відхилення лабораторн= 080;х показників реєструвал= 080;ся як небажані явища дослідника= 084;и рідше, ніж на це вказували дані лабораторн= 080;х аналізів.

 

У пацієнтів східно-азій = 89;ького походження частіше спостерігаl= 3;и нейтропk= 7;нію, тромбоцl= 0;топенію та синдром долонно-= 087;ідошовної еритродl= 0;зестезії.

&nb= sp;

П= ;овідомленн = 03; про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

По = 74;ідомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має в= 077;лике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконаг&= #1083;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Терм = 10;н придатностo= 0;. 4 роки.

 

Умови зберігання. Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.=

 

Виробники.

або

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; їх діяльності=

вул. Ахарнон, Лімасол Індастрі = 72;л Естейт, Лімасол, 30= 56, Кіпр

або=

Hf62x, Промислова зона Гал Фар, Гал Фар, Б&#= 1110;рзеббуга, BBG 3000, Мальта

------=_NextPart_01DC5323.E4485A60 Content-Location: file:///C:/680920E3/UA202790101_0FEC.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DC5323.E4485A60 Content-Location: file:///C:/680920E3/UA202790101_0FEC.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC5323.E4485A60 Content-Location: file:///C:/680920E3/UA202790101_0FEC.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1