MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC37A0.C282A870" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DC37A0.C282A870 Content-Location: file:///C:/680A1C66/UA48360101_2EAF.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНС = 58;РУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ФЕМ = 54;СТОН®

(FEMOSTON®)

 

Скла= ;д:

таблетка естрадіолу =

діюча речовина: естрадіол;

1 таблетка містить естрадіолу гемігідратm= 1;, мікронізовk= 2;ного, що еквівалентl= 5;о естрадіолу  1 мг аб = 86; 2 мг;

допоміжні речовини: лакт = 86;за, моногідрат; гіпромелозk= 2; (HPMC 2910), крохмаль кукурудзянl= 0;й, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний, магнію стеарат;

плі = 74;кове покриття: зм= 110;шане плівкове покриття White I (гo= 0;промелоза (HPMC 29= 10), поліетиленk= 5;ліколь 400, титану діоксид (Е 171)) – для таблеток, як= 110; містять 1 мг естрадіолу;

змі = 96;ане плівкове покриття Pink I (гіп&= #1088;омелоза (HPMC 29= 10), поліетиленk= 5;ліколь 400, тальк,  заліз= а  окси&= #1076;  черв&= #1086;ний (Е 172), заліза  оксид=  чорни= й  (Е 172),  заліз= а  окси&= #1076;  жовт&= #1080;й (Е 172), титану діоксид (Е 171)) R= 11; для таблеток, як= 110; містять 2 мг естрадіолу;

таблетка естрадіолу та дидрогес = 90;ерону

діючі речовини: ес= ;традіол; дидрогестеl= 8;он;

1 таблетка містить естрадіолу гемігідратm= 1;, мікронізовk= 2;ного, що еквівалентl= 5;о естрадіолу 1 &#= 1084;г або 2 мг; дидрогестеl= 8;ону, мікронізовk= 2;ного 10 мг;

допоміжні речовини: лакт = 86;за, моногідрат; гіпромелозk= 2; (HPMC 2910), крохмаль кукурудзянl= 0;й, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний, магнію стеарат;

плі = 74;кове покриття: зм= 110;шане плівкове покриття Grey I (п= 086;ліетиленгл&= #1110;коль 3350, тальк (Е 553b), спир&#= 1090; полівінілоk= 4;ий, заліза окси = 76; чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171)) – &#= 1076;ля таблеток, як= 110; містять 1 мг естрадіолу = 10; 10 мг дидрогестеl= 8;ону;

зміш = 72;не плівкове покриття Yellow II (гіпромелоз= 072; (HPMC 29= 10), поліетиленk= 5;ліколь 400, тальк, заліза окси = 76; жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171)) – для таблеток, як= 110; містять 2 мг естрадіолу = 10; 10 мг дидрогестеl= 8;ону.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетка, яка містить 1 мг естрадіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, біла таблетка з маркув&#= 1072;нням «379» з одного боку; діамет= 088; 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, яка містить 2 мг естрадіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, цегляно-чер = 74;она таблетка з маркуванняl= 4; «379» з одного боку; діамет= 088; 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг; 

таблетка, яка містить 1 мг естрадіолу = 10; 10 мг дидрогес&= #1090;ерону: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, сіра таблетка з маркуваннn= 3;м «379» з одного боку; діамет= 088; 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, яка містить 2 мг естрадіолу = 10; 10 мг дидрогес&= #1090;ерону: кругл= 072;, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, жовта таблетка з маркуванняl= 4; «379» з одного боку; діамет= 088; 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг.

 

Фарма&#= 1082;отерапевти= чна група.= Препарати для лікування захворюванn= 0; сечостатевl= 6;ї системи та статеві гормони.  Комбі= новані препарати, які містять = 087;рогестаген&= #1080; і естрогени для послідовноk= 5;о застосуванl= 5;я. Код АТХ G03F B08.

 

Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;.

Фарма = 82;одинаміка.

Естраді= ;ол

Активниl= 1; компонент 17ß-естрадіол хімічно та біологічно подібний до = 087;риродного жіночого статевого гормону ест = 88;адіолу. Він заміщує втрату продукції в = 83;асного естрогену у жінок в період=   менопаузи = 90;а полегшує симптоми менопаузи.=

Естроге = 85;и запобігаютn= 0; втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріек = 90;омії.

Дидрог = 77;стерон

Дид= 088;огестерон – це активни= 081; при перорал = 00;ному прийомі прогестагеl= 5;, дія якого порівняна з дією прогестероl= 5;у, що вводитьс = 03; парентералn= 0;но.

У зв’язку  з тим, що естроген = 80; стимулюють = 88;іст ендометрія, = 103;кщо не застосовуєm= 0;ься прогестагеl= 5;, вони підвищ = 91;ють ризик гіперплазіo= 1; ендометрія = 10; карциноми. Додавання д = 86; терапії прогестагеl= 5;у значно знижує індукованиl= 1; естрогенамl= 0; ризик гіпер = 87;лазії ендометрія = 91; жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень=

Змk= 7;ншення симптомів дефіциту естрогенів = 10; поліпшення профілю кровотеч.=

Зме = 85;шення симптомів менопаузи спостерігаl= 3;ося під час перших декількох тижнів ліку = 74;ання.

Р= ;егулярні кровотечі відміни три = 74;алістю в середньом = 91; 5 днів при застосуванl= 5;і препарату Ф&= #1077;мостон®, естрадіол = 91; 2 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну 2 мг/10 мг,  спост= ерігалися у 89 % жінок. Кро = 74;отеча відміни заз = 74;ичай починалася на 28 день циклу. Прори= 074;ні маткові кровотечі або кров’янистo= 0; виділення реєструвалl= 0;ся у 22 % жінок у перші 3 місяці лікування т = 72; у 19 % жінок – п= ротягом 10–12-го місяців лікування. Аменорея (відсутніст = 00; кровотечі або кров’янистl= 0;х виділень) спостерігаl= 3;ась у 12 % циклів піk= 6; час першого року лікува = 85;ня.

Р= ;егулярні кровотечі відміни три = 74;алістю в середньом = 91; 5 днів при застосуванl= 5;і препарату Ф&= #1077;мостон®, естрадіол = 91; 1 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну 1 мг/10 мг, спостерігk= 2;лися у 76 % жінок. Кро = 74;отеча відміни заз = 74;ичай починалася = 74; останній день прогестагеl= 5;ової фази (в серед&#= 1085;ьому на 28 день циклу). Проривні маткові кровотечі або кров’ян = 80;сті виділення реєструвалl= 0;ся приблизно у 23 % жінок у перші 3 місяці лікування т = 72; у 15 % жінок – п= ротягом 10–12-го місяців лікування. Аменорея (відсутніст = 00; кровотечі або = 082;ров’янисти&= #1093; виділень) спостерігаl= 3;ась у 21 % циклів піk= 6; час першого = 088;оку лікування.

Профіла= ктика остеопорозm= 1;

Дефіцит естрогенів = 87;ісля настання менопаузи повR= 17;язk= 2;ний з підвищенн = 03;м резорбції к = 10;сткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на  щільність кісткової тканини є дозозалежнl= 0;м. Захисний ефект діє тільки під час їх застосуванl= 5;я. Після припинення замісної гормональнl= 6;ї терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, як  m= 1; жінок, які не одержували зазначену терапію.

Дан = 10; дослідженнn= 3; WHI (Women H= ealth I= nitiative) і метааналі = 79; інших досліджень свідчать пр = 86; те, що застос&#= 1091;вання  ЗГТ переважно у здорових жінок у вигляді мон = 86;терапії естрогеном = 72;бо в комбінаці = 11; із прогестагеl= 5;ом знижує ризи = 82; переломів стегна, хребців та інших видів переломів, щ= 086; виникають внаслідок о = 89;теопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або діагностовk= 2;ним остеопорозl= 6;м, але дані про це обмежені.

Піl= 9;ля двох років лікування препаратом Ф&= #1077;мостон®, естрадіол = 91; 2 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну 2 мг/10 мг, щільність кісткової тканини (ЩКТ) &= #1091; поперековоl= 4;у відділі хребта збільшиласn= 3; на 6,7 ± 3,= 9 % (середнє значення ± стандартне відхилення). &#= 1065;ільність кісткової тканини у поперековоl= 4;у відділі хребта зросла або з= 072;лишилася незміненою = 91; 94,5 % жінок.

У жінок, які приймали препарат Ф&= #1077;мостон®, естрадіол = 91; 1 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну      1 мг/10 мг,=   щільн= ість кісткової тканини у поперековоl= 4;у відділі хребта збільшиласn= 3; на 5,2 + 3,8 % (середнє зна= 095;ення ± стандартн= 077; відхилення)<= /u>. Щільність кісткової тканини у поперековоl= 4;у відділі хребта зросла або з= 072;лишилася незміненою = 91; 93,0 % жінок.

Ф&= #1077;мостон® також впливав на ЩКТ стегнової кістки.

Післ&= #1103; двох років лікування п = 88;епаратом Фемостон®, естрадіол = 91; 2 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну 2 мг/10 мг,  = ; ЩКТ збільшиласn= 3; на 2,6 ± 5,0 % (середнє значення ± стандартне відхилення) у шийці стегнової кістки, на 3,5 ± 5,0= % (се = 88;еднє значення ± стандартне відхилення) у зоні вертлюга і н= 072; 4,1 ± 7,4 % (середнє значення ± стандартне відхилення) у зоні трикутника Варда. ЩКТ у трьох зонах = 089;тегнової кістки зросла або залишилася незміненою після лікув = 72;ння препаратом Ф&= #1077;мостон®, естрадіол = 91; 2 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну 2 мг/10 мг,  = ;у 71–88 % жінок.

Післ&= #1103; двох років терапії пре = 87;аратом препарат Фемосто = 85;®, естрадіол = 91; 1 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну 1 мг/10 мг,   ЩКТ у шийц = 10; стегнової кістки збільшиласn= 3; на 2,7  ± 4,2 % (се = 88;еднє значення ± стандартне відхилення), на 3,5 ±= 5,0 % (l= 9;ереднє значення ± стандартне відхилення) = 211; у зоні вертлюга і н= 072; 2,7 ± 6,7 % (середнє значення ± стандартне відхилення) = 211; у трикутнику = 42;арда. ЩКТ у трьох зонах стегнової кістки зросла або залишилася незміненою після лікув = 72;ння препаратом Ф&= #1077;мостон®, естрадіол = 91; 1 мг + естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну 1 мг/10 мг,  у 67–78 % жінок.

Фармакокі = 85;етика.

Естр&= #1072;діол

h= 2;смоктуванн= 103;

Всм = 86;ктування естрадіолу залежить ві = 76; розміру частинок|часток|: = 084;ікронізова&= #1085;ий| естрадіол швидко всмоктуєтьl= 9;я зі|із| шлунково-ки= ;шкового тракту.

У |слідуючі= ;й| таблиці 1 пре&#= 1076;ставлені|уявля= 090;и| середні постійні фармакокінk= 7;тичні| показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) дл = 03; кожної дози мікронізовk= 2;ного естрадіолу|потім||&= #1073;ага.

Дан = 10; представлеl= 5;і як середні (SD).

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;           Таблиця 1

Естрадіол 1 мг

<= /p>

E2

E1

E1S

Cmax(l= 7;г/мл)<= /p>

71 (36)<= /p>

310 (99)<= /p>

Cmax (нг= /м= ;л)

9,3 (3,9)=

Cm= in (пг= /м= ;л)<= /p>

18,6 (9,4)

114 (50)

Cm= in (нг= /м= ;л)

2,099 (1,340)

Cav (пг/)=

30,1 (11,0)

194 (72)

Cav (нг/)=

4,695 (2,350)=

AUC0-24

725 (270)

4767 (1857)

AUC0-24

112,7 (55,1)<= /span>

 

Естрадіол 2 мг

<= /p>

E2

E1

Пар = 72;метри

E1S

Cmax (пг/мл)

(48,2)

(263,6)

Cmax (нг/мл)

(16,4)

Cmin (пг/мл)

(30

(138

Cmin (н&= #1075;/мл)

5,7 (5,9)<= /p>

Cav (пг/мл)

31

(191

Cav (нг/мл)

13,1 (9,4)<= /p>

AUC0-24 (пг*год/мл)

(733

(4561)

AUC0-24 (нг*год/мл)

(224&nb= sp;

i= 6;озподіл

Ест = 88;огени визначаютьl= 9;я в незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98–99 % дози естрад = 10;олу зв’язуєтьсn= 3; з протеїнам = 80; плазми кров = 10;, з яких 30–52 % з альбуміном та близько         46–69 % з глобуліном, що зв’= ;язує статеві гормони (ГЗСГ).

Біотрансфо = 88;мація

Пісl= 3;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я естрадіол активно метаболізуn= 8;ться. Основними некон̵= 7;ю&= #1075;ованими та кон̵= 7;ю&= #1075;ованими метаболітаl= 4;и є естрон та естрону сульфат. Ці метаболіти можуть спри = 03;ти естрогенніl= 1; активності безпосередl= 5;ьо або після перетворенl= 5;я на естрадіо = 83;. Естрону сульфат мож = 77; проходити через ентерогепаm= 0;ичну циркуляцію.

Вив= ;едення

У сечі основними сполуками є глюкуронідl= 0; естрону та естрадіолу. Період напіввиведk= 7;ння становить від 10 до 16 годи = 85;. Естрогени с = 77;кретуються в  гру= дне молоко.

Залежність від дози та часу

При щоденному пероральноl= 4;у прийомі пре = 87;арату Фемостон® концентрацo= 0;я естрадіолу досягає рівноважноk= 5;о стану приблизно через п’ять днів. У більшості випадків концентрацo= 0;я рівноважноk= 5;о стану досягаєтьсn= 3; у проміжку від 8 до 11 дня прийому.

Дидр&= #1086;гестерон  

Всмоктm= 1;вання

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дидрогестеl= 8;он швидко всмоктуєтьl= 9;я з T<= sub>max 0,5–1,5 год.

У |слідуючі= ;таблиці 2  предс= тавлені|уявля= 090;и| середні  постійні  фармакокіl= 5;етичні| показники дидрогестеl= 8;ону| (Д) та дигідродидl= 8;огестерону| (ДГД)|потім|||= .

Дан = 10; представлеl= 5;і  як середні (SD).

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;           Таблиця 2

Дидрогесте= ;рон 10 = мг

Пk= 2;раметри

Д

ДГД

(нг/м&#= 1083;)

2,54 (1,8= 0)

62,50 (33= ,10)

in

0,13 (0,0= 7)

3,70 (1,6= 7)

Cav

0,42 (0,2= 5)

13,04 (4,= 77)

τ (нг*год/мл)

10,17 (5,= 96)

312,90 (1= 14,54)

 

Після прийому одноразовоo= 1; дози їжа затримує досягнення піка концентрацo= 0;ї у плазмі дидрогестеl= 8;ону приблизно н = 72; 1 годину, що пр= изводить до зниження пікових концентрацo= 0;й у плазмі дидрогестеl= 8;ону приблизно н = 72; 20 %, не впливаючи н = 72; ступінь експозиції дидрогестеl= 8;ону і ДГД.

Розподіл

Після пе= 088;орального прийому дидрогестеl= 8;ону видимий об’ = 08;м розподілу є значним і ст= 072;новить приблизно 22000 l= 3;. Дидрогестеl= 8;он та ДГД зв’язуютьсn= 3; з білками плазми кров = 10; більше ніж н= 072; 90 %.

Біотрансфо = 88;мація

Після пероральноk= 5;о введення дидрогестеl= 8;он швидко метаболізуn= 8;ться з утворення = 84; ДГД.  Рівні основного активного метаболіту 20α-диг = 10;дродидроге&#= 1089;терону (ДГД) досягають п = 10;ка через той самий проміжок часу, що і дидрогестеl= 8;он. Рівні ДГД у плазмі кров = 10; істотно вищі у порівнянні = 79; вихідною сполукою. Відношення AUC та Cmax ДГД до дидро= 075;естерону становлять близько 25 та 20 відповідно. Середній кінцевий період напі = 74;виведення дидрогестеl= 8;ону та ДГД стано= 074;ить близько 15 годин. Загал= 100;ною властивістn= 2; всіх метаболітіk= 4; є збереження 4,6-дієн-3-оновоo= 1; конфігурацo= 0;ї вихідної сполуки та відсутністn= 0; 17α-г= ідроксилювk= 2;ння. Цим пояснюєтьсn= 3; відсутністn= 0; естрогенноk= 5;о та андрогенноk= 5;о ефектів дидрогестеl= 8;ону.

Виведення=

Після пероральноk= 5;о прийому міченого ди = 76;рогестерон&#= 1091; в середньом = 91; 63 % дози виводиться = 79; сечею. h= 2;идими&= #1081; загальний п = 83;азмовий кліренс дидрогестеl= 8;ону в організмі = 108; високим і становить приблизно 20 л/хв. Повне виведення здійснюєтьl= 9;я протягом 72 го&= #1076;ин. ДГД присутній в сечі переважно у вигляді кон’югаm= 0;а з глюкуроновl= 6;ю кислотою.=

Залежність від дози та часу

Фармакокін&= #1077;тика при одноразовоl= 4;у та багатора = 79;овому застосуванl= 5;і має лінійни = 81; характер у діапазоні пероральниm= 3; доз від 2,5 до 20 мг. Порівняння кінетики одноразовоo= 1; та багатора = 79;ової доз показує, що фармакокінk= 7;тика дидрогестеl= 8;ону та ДГД не змінюється = 91; разі повторного застосуванl= 5;я. Умови рівно = 74;ажного стану зазвичай досягаютьсn= 3; після 3 днів лікування.

 

Клінічні характерисm= 0;ики.

Пока= ;зання.

За= 084;існа гормональнk= 2; терапія (ЗГТ) для усуненн = 03; симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок у менопаузниl= 1; період не раніше ніж через 6 місяців з моменту ост = 72;нньої менструаціo= 1;.

Про = 92;ілактика остеопорозm= 1; у жінок &#= 1091; постменопаm= 1;зний період при високому ризику переломів. Фемос = 90;он® слід застосовувk= 2;ти пацієнтам лише &= #1091; разі непереносиl= 4;ості або наявності протипоказk= 2;нь для застосуванl= 5;я інших лікар = 89;ьких препаратів для профілактиl= 2;и остеопорозm= 1; (див. розділ «<= /span>Особливост= ;і застосуванl= 5;я»).

Дос = 74;ід лікування жінок віком понад  65 років обмежений.

 

Протипоказ&#= 1072;ння.

= -     Діагно&#= 1089;тований у минулому, наявний або підозрюванl= 0;й рак молочно = 11; залози;

= -     встано&#= 1074;лені або підозрюванo= 0; естрогенчу&#= 1090;ливі  пухли= ;ни (наприклад  рак ендометрія);

= -     встано&#= 1074;лені або підозрюванo= 0; прогеста = 75;енчутливі  пухли= ;ни;

-     мен&#= 1110;нгіома або мені = 85;гіома в анамнезі;

= -     вагіна&#= 1083;ьні кровотечі нез’ясованl= 6;го генезу;

= -     нел&#= 1110;кована гіперплазіn= 3; ендометрія;

= -     венозн&#= 1072; тромбоембоl= 3;ія, наявl= 5;а зараз або в анамнезі (тр= 086;мбоз глибоких ве = 85;, тромбоембоl= 3;ія легеневих артерій);

= -     наявн = 10;сть тромбофіліm= 5;них розладів (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S аб&#= 1086; антитромбіl= 5;у, див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуванl= 5;я»);

-     гостр = 77; або недавно перенесене тромбоембоl= 3;ічне захворюванl= 5;я артерій (наприклад с= 090;енокардія, інфаркт міокарда);

-&nb= sp;    гостре захворюванl= 5;я печінки або захворюванl= 5;я печінки в анамнезі, як= 097;о показники функції печінки не нормалізувk= 2;лися;

= -     відо= ;ма гіперчутлиk= 4;ість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжни = 93; речовин  лікар= ського засобу;

-     порфірія= ;.

 <= /span>

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Д= ослідження лікарських взаємодій н = 77; проводилисn= 3;.

= 45;фективніст&#= 1100; естрогенів та прогестагеl= 5;ів може порушуватиl= 9;я

– Метабол= 110;зм естрогенів (= 090;а прогестагеl= 5;ів) може посилюватиl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і речовин, які здатні індукувати ферменти, що беруть участь у мет= 072;болізмі лікарських  засобів. Це, &= #1079;окрема, стосується  ферментів = 56;450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7. До таких речовин нал = 77;жать протисудомl= 5;і засоби (фенобарбіт = 72;л, карбамазепo= 0;н, фенітоїн) та &#= 1072;нтибактері= альні/проти = 74;ірусні  засоб= и (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

– Незважа= 102;чи на те, що ритонавір і = 085;елфінавір відомі як потужні інгібітори CYP450 3A4, A5, A7,  вони, насправді, мають індукуючий ефект при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і зі стероїдн = 80;ми гормонами.

– Рослинн= 110; препарати, компонентоl= 4; яких є звіро= 073;ій перфорованl= 0;й (Hypericum perforatum), можуть тако = 78; посилювати метаболізм естрогенів (= 090;а прогестагеl= 5;ів) при проходженнo= 0; через CYP450 3= A4.

– Клінічн= 086; підвищений метаболізм естрогенів та прогестагеl= 5;ів може проявл = 03;тися зниженням ефективносm= 0;і і змінами профілю кровотеч.

В&= #1087;лив ЗГТ з естрогенамl= 0; на інші лікарські засоби

Було показано, що гормонаl= 3;ьні контрацk= 7;птиви, що м = 10;стять естрогеl= 5;и, при одно = 95;асному застосуk= 4;анні з ламотр = 80;джином значною = 84;ірою знижуваl= 3;и його плазмові концентl= 8;ації внаслідl= 6;к l= 9;тримуляції гл = 02;куронідаці&#= 1111; ламотрид = 78;ина. Це може змен= 096;увати контроль на = 76; нападом. Хоча потенційна взаємодія між замісно = 02; гормональнl= 6;ю терапією та ламотриджиl= 5;ом не вивчалас = 00;, очікувано, щ= 086; існує подібна вза = 08;модія, яка може призводити до зменшенн = 03; контролю над нападом = 091; жінок, які одночасно приймають обидва преп = 72;рати.

Ф&= #1072;рмакодинам= ;ічні взаємодії<= /span>

Пі = 76; час клінічних досліджень лікування в = 10;русу гепатиту С (ВГС) комбінаціє= ю омбітасk= 4;ір/паритапр = 77;вір/ритонаві = 88; і дасабу = 74;ір з або бе= 079; рибавіри = 85;у, перевищk= 7;ння верхньоo= 1; межі норми рівня алані = 85;амінотранс&#= 1092;ерази (АЛТ) більше ніж у 5 разів значно частіше спостерігаl= 3;ося у жінок, які застосовувk= 2;ли лікарські засоби, що містять етинілестрk= 2;діол, такі як комбінованo= 0; гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви (КГК). Крім<= /span> того, також п&#= 1088;и лікуванl= 5;і глекапрk= 7;віром/пібрента = 89;віром або = 89;офосбувіро&#= 1084;/велпатас = 74;іром/воксилап = 88;евіром, підвищеl= 5;ня рівня А = 51;Т спостерo= 0;галося у жінок, я&#= 1082;і застосовувk= 2;ли етинілеl= 9;традіоловм= 110;сні лікарсьl= 2;і засоби, такі як КГК. = 059; ж&= #1110;нок, які = 87;риймали лікарсьl= 2;і засоби, що містя = 90;ь інші естрогени, ніж етин = 10;лестрадіол, такі як естрадіо = 83; і омбіта = 89;вір/паритапр = 77;вір/ритонаві = 88; і дасабу = 74;ір з або без &#= 1088;ибавірину, ступінь підвищення рівня АЛ= 058; був подібний до такого у жінок, як= 110; не отрим = 91;вали жодних естрогенів; однак, з огляду на обмежену кількісm= 0;ь жінок, як= 110; приймалl= 0; інші естрогени, необхідн = 86; дотримуk= 4;атися обережнl= 6;сті при одно = 95;асному застосуk= 4;анні цього препарату з наступно = 02; комбіноk= 4;аною терапієn= 2;: омбітасk= 4;іром/паритапр = 77;віром/ритонаві = 88;ом і дасабу = 74;іром з або бе= 079; рибавіри = 85;у, глекапрk= 7;віром/пібрента = 89;віром або = 89;офосбувіро&#= 1084;/велпатас = 74;іром/воксілап = 88;евіром (див. розділ «Особ&#= 1083;ивості застосуванl= 5;я&raq= uo;). =

Ест&= #1088;огени можуть перешкоджаm= 0;и метаболізмm= 1; інших лікарських засобів

Ест = 88;огени можуть пригнічуваm= 0;и ферменти CYP450|, що беруть участь у метаболізмo= 0; лікарських засобів, шляхом конкурентнl= 6;ї інгібіції|. Це особливо слід враховуватl= 0; стосовно|щодо| лікарських засобів з|із| вузьким терапевтичl= 5;им індексом, таких як:

- такролімус| і циклоспориl= 5;| А (CYP450| 3A4, 3A3);

- фент = 72;ніл (CYP450| 3A4);

- теоф = 10;лін (CYP450| 1A2).

Клі = 85;ічно це може призвести д = 86; збільшення = 87;лазмових рівнів таки = 93; речовин до токсичних концентрацo= 0;й. Таким чином, може бути по= 090;рібний ретельний моніторинг рівня лікар = 89;ьких засобів протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусm= 1;|, фентанілу, циклоспориl= 5;у| А та теофіліну.

 

Особл= 080;вості застосуванl= 5;я.

Для лікування симптомів дефіциту естрогенів = 91; жінок в період мено = 87;аузи лікування з = 72; допомогою ЗГТ слід розпочинатl= 0;, тільки якщо ці симптоми = 079;начною мірою неспр = 80;ятливо впливають н = 72; якість житт = 03;. Регулярно необхідно проводити ретельну оц = 10;нку користі та ризиків ЗГТ, як мінімум щ= 086;річно, і лікування доцільно продовжуваm= 0;и, тільки якщо користь перевищує ризики.

Дані щод= 086; ризиків, пов’язаних = 10;з ЗГТ при лікуванні передчасноo= 1; менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсол = 02;тного ризику у жінок молодшого віку співві = 76;ношення користі та ризиків у таких жінок = 108; більш сприятливиl= 4;, ніж у жінок старшого віку.

Медичн = 77; обстеження/ = 87;одальше спостережеl= 5;ня

Перед початк= 086;м ЗГТ або у разі необхідносm= 0;і поновлення ЗГТ після перерви необхідно з’ясу= 074;ати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез). Фіз&#= 1080;кальне обстеження (включаючи г= 110;некологічн&= #1077; обстеження = 10; обстеження молочних залоз) необхідно робити, враховуючи дані анамнезу, протипоказk= 2;ння та застереж = 77;ння до застосуванl= 5;я. Під час лікування рекомендуєm= 0;ься проводити р = 77;гулярні огляди, част= 086;та і обся= 075; яких визнач = 72;ється індивідуалn= 0;но. Жінок слід  поінф= ;ормувати, про які змін= 080; у молочних з= 072;лозах необхідно повідомлятl= 0; лікареві аб = 86; медичній сестрі (див. р&= #1086;зділ нижче «Рак молочної залози»). Обс&#= 1090;еження, включаючи відповідні методи візу = 72;лізації, наприклад мамографію, слід провод = 80;ти відповідно до існуючої практики скринінгу, модифіковаl= 5;ої залежно від = 110;ндивідуаль&= #1085;их клінічних потреб.

Захворю&#= 1074;ання, при яких необхідно спостерігаm= 0;и за станом пацієнток<= /u>

При наявності б = 91;дь-якого із зазначених нижче захворюванn= 0; у даний моме= 085;т, у минулому т= 072;/або їх погіршенні під час вагітності або поперед = 85;ьої гормональнl= 6;ї терапії пац = 10;єнткам слід перебувати під ретельн = 80;м спостережеl= 5;ням. Необхідно мати на увазі, що ці стани  можуть рецидивуваm= 0;и або їх перебіг по = 75;іршуватися під час лікування п = 88;епаратом Фемостон®. До них належат = 00;:

§§§  фактор&#= 1080; ризику естрогенчуm= 0;ливих пухлин, наприклад  перший сту = 87;інь спадкової схильності до раку моло= 095;ної залози;

§§§§’яна хвороба;

§§§  в анамнезі (див. нижче);

§§§Менінгіо = 84;а

Пов = 10;домлялося про виникнення менінгіо = 84; (поодиноких та множинни = 93;) при застосуванl= 5;і препарату Ф = 77;мостон®. Пацієнти повинні перебувати під наглядо = 84; для виявлення ознак та симптомів менінгіо = 84; відповідно до клінічно = 11; практики. Якщо у паціє= 085;та діагностовk= 2;но менінгіl= 6;му, будь-яке лікування препаратом = 60;емостон® необхідно припинити (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Після припинення лікування спостерігаl= 3;ося зменшення пухлини.

Причин = 80; для негайного припинення терапії

Зам = 10;сну гормональнm= 1; терапію необхідно припинити н = 77;гайно у разі виявлення протипоказk= 2;ння, а також у так&#= 1080;х ситуаціях:

§§§ болю;

§У жінок з н&= #1077;видаленою маткою ризи = 82; виникнення гіперплазіo= 1; ендометрія та карцином = 80; підвищуєтьl= 9;я при тривалі = 81; ЗГТ тільки естр = 86;генами. Помічене зростання ризику раку ендометрія = 89;еред жінок, які приймають тільки препарати  естро= гену, коливаєтьсn= 3; від 2 до 12 разіk= 4; порівняно з тими, хто не приймає їх, залежно від тривалості лікування т = 72; дози естрог = 77;ну (див. розділ «Побічні реакції»). Пі&#= 1089;ля припинення лікування ризик може залишатись підвищеним принаймні протягом 10 ро&= #1082;ів.

Цикл = 10;чна комбінація препарату естрогену з прогестагеl= 5;ом протягом принаймні 12 днів на місяць/на 28-денний цикл або безперервнk= 2; комбінованk= 2; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1072; терапія у жінок зі збереженою маткою запо = 73;ігає надмірному ризику, асоційованl= 6;му із застосув = 72;нням тільки препаратів естрогену.=

Про = 90;ягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі а = 73;о кров’янистo= 0; виділення. Якщо вони виникають через деяки = 81; час після початку  лікування = 72;бо тривають після припинення терапії, нео= 073;хідно з'ясувати їх причину, у тому числі шляхом проведення = 73;іопсії ендометрія, для виключення злоякісних новоутвореl= 5;ь.

Р&#= 1072;к молочної залози

Усі наявні дані = 087;оказують підвищений ризик раку молочної залози у жін= 086;к, які приймають комбінованm= 1; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1091; ЗГТ або тіль= 082;и естрогеновm= 1; ЗГТ. Цей ризик залежить ві = 76; тривалості = 79;астосуванн&#= 1103;.

Комбіно = 74;ана естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1072; терапія

Яl= 2; рандомізовk= 2;не плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; «Ініціативl= 0; заради здоров’я жі = 85;ок» (Women’= s<= /span> Health Initiative Study –= WH= I), так і м= ;етааналіз проспективl= 5;их епідеміолоk= 5;ічних досліджень  узгод= жено показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які за&#= 1089;тосовують комбінованm= 1; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1091; ЗГТ. Підви = 97;ений ризик стає о= 095;евидним приблизно після 3 (1-4) рокі= 074; (див. розділ «Побічні реакції»).

М&= #1086;нотерапія естрогеном=

Дослідже = 85;ня WHI не виявило підвищення ризику вини = 82;нення раку молочної залози у жінок після гістеректоl= 4;ії, які приймають ЗГТ тільки п= 088;епаратами естрогену. В &#= 1077;ксперимент= альних дослідженнn= 3;х переважно повідомлялl= 6;ся про незначн = 77; підвищення ризику діагностувk= 2;ння раку молочної залози, який  є суттєво нижчим, ніж у пацієнток, які приймаю = 90;ь комбінації = 77;строгенів та прогеста = 75;енів (див. розділ «Побічні реакції»).

Рез = 91;льтати масштабногl= 6; метааналізm= 1;  показали, щ= 086; після припинення лікування підвищений ризик з часо= 084; знизиться, а час, необхідний для повернення = 76;о початковогl= 6; рівня, залежить ві = 76; тривалості попе= ;реднього застосуванl= 5;я ЗГТ. У випадках, коли ЗГТ застосовувk= 2;лась протягом більше 5 років, ризик може зберіг = 72;тися протягом 10 років або довше.Замісна гормональнk= 2; терапія, особливо комбінованk= 2; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1072; терапія, підвищує щільність мамографічl= 5;их зображень, щ= 086; може негативно вплинути на радіологічl= 5;е виявлення раку молочн = 86;ї залози.

Раl= 2; яєчників<= /u>

Рак яєчників виникає значно рідш = 77;, ніж рак моло= 095;ної залози. Епі= 076;еміологічн&= #1110; дані, отримані в результаті = 96;ирокого метааналізm= 1;, засвідчили дещо підвищений ризик у жінок, яким застосовуюm= 0;ь монотерапіn= 2; естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеl= 5;ом як замісну гормональнm= 1; терапію; цей ризик проявляєтьl= 9;я протягом 5 років засто = 89;ування та зменшуєтьсn= 3; з часом післ= 103; припинення терапії.  Деякі інші дослід = 78;ення, зокрема дослідженнn= 3; WHI|, свідчать|засвідчу= ;ють|, що застосуванl= 5;я|вжива= 085;ня| комбінованl= 0;х ЗГТ може бут= 080; пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризи = 82;ом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ве= 085;озна тромбоембоl= 3;ія

ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенняl= 4; ризику розвитку ве = 85;озної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ), тобто тромбозу гл = 80;боких вен або емболії легеневих судин. Виник= 085;ення такої патол = 86;гії найбільш вірогідне протягом першого рок = 91; проведення ЗГТ (див. розділ «Побічні реакції»).

Паці = 08;нтки з відомими тромбофіліm= 5;ними ускладненнn= 3;ми мають підвищений ризик ВТЕ, а ЗГТ може додатково збільшуватl= 0; цей ризик. Т&#= 1086;му замісна гормональнk= 2; терапія протипоказk= 2;на для цієї гру= 087;и пацієнток (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

З= 072;гальновизн&= #1072;ними факторами ризику розв = 80;тку ВТЕ є: засто = 89;ування естрогенів, = 089;тарший вік, великі хірургічні втручання, тривала імм = 86;білізація, ожиріння (ІМ= 058; > 30 кг/м2), вагітність/ післяпологl= 6;вий період, сист= 077;мний червоний вовчак (СЧВ) і = рак. Єдино= 111; думки щодо ролі варикозногl= 6; розширення вен у розвитку ВТ = 45; не існує.

Як і для всіх післяопераm= 4;ійних пацієнтів, н= 077;обхідно вжити запоб = 10;жних заходів для = 087;опередженн&= #1103; ВТЕ після хірургічноk= 5;о втручання. Якщо після планової операції очікується = 90;ривала іммобілізаm= 4;ія, рекомендуєm= 0;ься тимчасове п = 88;ипинення ЗГТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування м = 86;жна поновлюватl= 0;, тільки коли  жінка= повністю відновить  свою рухливість.

Жінк = 72;м без ВТЕ в анамнезі, ал= 077; з наявністю = 091; родичів першого ступеня родинного з = 74;’язку тромбозу в молодому віці, можна запропонувk= 2;ти скринінг після ретел = 00;ного обговореннn= 3; його обмежень (за допомогою скринінгу виявляють тільки частину тромбофіліm= 5;них розладів).

Якщо = 110;дентифіков&= #1072;но вроджений т = 88;омбофілічн&#= 1080;й розлад, який &#= 1089;упроводжує= ться тромбозом у членів сім’ї в анамнезі, аб= 086; якщо розлад = 108; тяжким (наприклад, недостатніl= 9;ть антитромбіl= 5;у, протеїну S чи протеїну С або комбінація розладів), ЗГ&#= 1058; протипоказk= 2;на.

У жін= 086;к, які вже приймають постійну антикоагулn= 3;нтну терапію, слі= 076; ретельно зважити кор = 80;сть та ризики  застосуваl= 5;ня ЗГТ.=

Якщо ВТЕ розвиваєтьl= 9;я після початку терапії, пре= 087;арат потрібно негайно відмінити. Пацієнток слід попередити про необхіднісm= 0;ь негайно звернутися до лікаря пр= 080; появі потенційниm= 3; симптомів тромбоембоl= 3;ії (наприклад болісної набряклостo= 0; ноги, раптов= 086;го болю у грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

Немає отриманих у ході рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них досліджень доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з або без ІХС, які приймали комбінованm= 1; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1091; ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбіно = 74;ана естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1072; терапія

Відносн = 80;й ризик виникнення ІХС на фоні з&#= 1072;стосування комбінованl= 6;ї естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1086;ї  ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС зн= 072;чною мірою залежить ві = 76; віку, кількість д = 86;даткових випадків ІХ = 57;, зумовлених застосуванl= 5;ям естрогенів та прогестагеl= 5;ів, дуже мала у здорових жінок у близькому д = 86; менопаузи віці, але буде зростати у старшому ві = 94;і.

М&= #1086;нотерапія естрогеном=

Дані рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них досліджень не показали підвищеногl= 6; ризику ІХС у жінок після гістеректоl= 4;ії, які приймаю = 90;ь монотерапіn= 2; естрогеном.<= o:p>

Ішемі = 95;ний інсульт

Комk= 3;інована естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1072; терапія та м= 086;нотерапія естрогеном = 72;соціюються з підвищенняl= 4; ризику ішемічного інсульту до 1,5= раза. Відносний ризик не змінюється із віком або часом, що минув після настання менопаузи. П= 088;оте оскільки базовий абс = 86;лютний ризик інсульту значною мірою залежить ві = 76; віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме = 79; віком (див. ро&= #1079;діл «Побічні реакції»).

Ін= 096;і стани

§§§  Екзоге&#= 1085;ні естрогени можуть викликати а = 73;о посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневроm= 0;ичного набряку.

§’яза= 085;ого з білком йод= 091; (ЙЗБ), рівнями Т4 (при аналіз&= #1110; з використанl= 5;ям колонок або радіоімуннl= 6;му аналізі) або рівнями Т3 (за допомогою радіоімуннl= 6;го аналізу). Захоплення трийодтироl= 5;іну (Т3) зменшене в результаті підвищених рівнів ТЗГ. Концентрацo= 0;ї вільних три = 81;одтироніну (Т3) і тироксину (Т4) не змінюють = 89;я. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці, кортикоїдзk= 4;’язуючого глобуліну (КЗГ) та глобу&= #1083;іну, що зв'язує статеві гормони (СГЗГ), можуть підвищуватl= 0;ся, що призводить до збільшен = 85;я концентрацo= 0;ї кортикостеl= 8;оїдів і статевих гормонів у крові.  Конце= нтрації вільних та/а= 073;о біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрацo= 0;ї інших білкі = 74; плазми (ангі= 086;тензин-рені= н субстрату, альфа-I-антит&#= 1088;ипсину, церулоплазl= 4;іну).

§  &#= 1047;ГТ не поліпшує когнітивниm= 3; функцій. Були отримані|одержува= ;ти| деякі дані про підвищений ризик розвитку мо = 78;ливої деменції у жінок, які починають з = 72;стосування|вжива= 085;ня| тривалої комбінованl= 6;ї або тільки|лише| естрогеновl= 6;ї| ЗГТ у віці понад 65 років.

  • Па= цієнткам з рідкісними спадковими захворюван= нями, такими як непереноси= мість галактози, l= 7;овна недостатні= сть лактази або синдром мальабсорб= ції глюкози-гал= ;актози, не слід прl= 0;ймати цей препарат.
  • Фемостон® не належить до засобів контрацепц= ії.

Підви = 97;ення рівня АЛТ=

Під ча= 089; клінічних досліджень за участю па= 094;ієнтів, яких лікували ві = 76; інфекції вірусу гепатиту С (В&#= 1043;С) комбінацієn= 2; омбітасв = 10;р/паритапр = 77;вір/ритона&= #1074;ір і дасабу = 74;ір з і без ри&#= 1073;авірину, перевищеннn= 3; верхньої межі норми рівня АЛТ більше ніж у 5 разів значн = 86; частіше спостерігаl= 3;ося у жінок, які застосовувk= 2;ли лікарські засоби, що містять ети = 85;ілестрадіо&#= 1083;, такі як комб= 110;новані гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви (КГК). Крім того, також і серед пацієнтів, які отримували глекапре = 74;ір/пібрента = 89;вір або софо = 89;бувір/велпатас = 74;ір/воксілап = 88;евір, підвищення = 88;івня АЛТ спостер = 10;галося у жінок, які застосовувk= 2;ли етинілестрk= 2;діоловмісн= 110; лікарські засоби, такі як КГК. У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять інш = 10; естрогени, ніж етин = 10;лестрадіол, такі як естрадіол і омбітасв = 10;р/паритапр = 77;вір/ритона&= #1074;ір і дасабу = 74;ір з або без &#= 1088;ибавірину, ступінь підвищення = 88;івня АЛТ був подібний до такого у жінок, які не отримували жодних естрогенів; однак, з огляду на обмежену кількість жінок, які приймали ін = 96;і естрогени, необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і цього препарату з = 085;аступною комбінованl= 6;ю терапією: омбітасвір&= #1086;м/паритапр = 77;віром/рито&= #1085;авіром і дасабу = 74;іром з або без &#= 1088;ибавірину, глекапрk= 7;віром/пібрента = 89;віром або софо = 89;бувіром/велпатас = 74;іром/воксілап = 88;евіром (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Застосува = 85;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Ваг&= #1110;тність

Фем = 86;стон® не показаний для застосуванl= 5;я у період ваг= 110;тності. Якщо вагітність настала під час лікуван = 85;я преп= аратом Фемостон®, прийом препарату слід негайн = 86; припинити.

Достатн = 10;х даних щодо застосуванl= 5;я естрадіолу/ = 76;идрогестер&#= 1086;ну жінкам у період=   вагітностo= 0; немає.  =

У науковій літературі повідомлялl= 6;сь, що застосу = 74;ання деяких прогестагеl= 5;ів було пов'яза= 085;е з підвищени = 84; ризиком розвитку гі = 87;оспадії. Одна= к через змішані фактори під час вагітно = 89;ті, не можна остаточно визначитисn= 3; щодо сприяння прогестагеl= 5;ів розвитку гіпоспадії.

На сьогодні результати більшості епідеміолоk= 5;ічних досліджень відносно  випад= ;кового впливу на плід комбінації естрогенів та прогестагеl= 5;ів  вказу= ють на  відсу= тність тератогеннl= 6;го або токсичного ризику для плода.

Годуван = 85;я груддю

Фем = 86;стон® не показаний д = 83;я застосуванl= 5;я у період годування груддю.

Вплив на здатніст = 00; завагітнітl= 0;.

Ф= емостон® не показани = 81; для застосуванl= 5;я жінкам дітородногl= 6; віку.

 

Здатн= 110;сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ф= емостон® не впливає або має незначний вплив на зда= 090;ність керувати автомобілеl= 4; або працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;.

 <= /span>

Спос= ;іб застосуванl= 5;я та дози.

Фем = 86;стон® зас = 90;осовують перорально щодня відповідно до безперервнl= 6;го послідовноk= 5;о режиму так, як описано нижче.

Лік = 91;вання починаєтьсn= 3; з прийому однієї табл = 77;тки, що містить 1 мг або 2 мг естрадіолу, 1 раз на добу, щодня протя = 75;ом перших 14-ти днів 28-денного циклу.

Піс = 83;я цього протя = 75;ом наступних 14 днів прийма = 02;ть по 1 таблетці, що містить 1 мг або 2 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестеl= 8;ону, 1 раз на добу, як зазначен = 86; на 28-денній календарніl= 1; упаковці.

Піс = 83;я закінчення  28-денного циклу, на 29 день, слід одразу ж розпочинатl= 0; новий 28-денни&= #1081; цикл.

Цик = 83;и лікування слідують один за одни= 084; та є безперервнl= 0;ми.

Для лікування дефіциту естрогенів = 91; жінок в постменопаm= 1;зний період=   як початко = 74;у та підтримуючm= 1; дози слід приймати найнижчу ефективну дозу, а тривалість періоду лікування повинна бут = 80; якомога най = 82;оротшою (також див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Загk= 2;лом послідовне комбінованk= 7; лікування слід починати з препарату Ф = 77;мостон®, естрадіол = 91; 1 мг + естрадіолу/дидрогес = 90;ерону 1 мг/10 мг,.

Доз = 91; слід підбир = 72;ти індивідуалn= 0;но, залежно від клінічної відповіді.

У жінок, які не застосовуюm= 0;ь замісну гормональнm= 1; терапію, або у жінок, які переходять = 79; безперервнl= 6;ї комбінованl= 6;ї замісної гормональнl= 6;ї терапії, лікування можна розпочати у будь-який зручний ден = 00;. У жінок, які переходять = 79; циклічної або безперервнl= 6;ї послідовноo= 1; замісної гормональнl= 6;ї терапії, лікування с = 83;ід починати одразу з наступного дня після завершення попередньоk= 5;о циклу.

Якщо прийом таблетки пропущено, рекомендуєm= 0;ься продовжуваm= 0;и з прийому наступної т = 72;блетки, не приймаюч = 80; пропущену таблетку. У р&#= 1072;зі пропуску прийому таб = 83;етки може підвищуватl= 0;сь ймовірністn= 0; проривної кровотечі або кров’янистl= 0;х виділень.=

Фемосто= 085;® можна приймати незалежно від прийому їжі.

 

Діти.

Від = 89;утня  доцільнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Фемо = 89;тон® для цієї категорії пацієнтів.=

 

Пере= ;дозування.

Як естрадіол, так і дидрогестеl= 8;он| є|з'являють= 089;я| речовинами = 79;|із| низькою токсичністn= 2;|токси= 095;ний|. При передозуваl= 5;ні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запам= 086;рочення, біль у животі, сонливість/ = 74;томлюваніс&#= 1090;ь та кровотеч = 72; відміни. Малоймовірl= 5;о|малой= 084;овірний|, що при передозуваl= 5;ні буде потрібне будь-яке специфічне = 72;бо симптоматиm= 5;не лікування.

Описана вище інформація  також= ; стосується передозуваl= 5;ня у дітей.

&n= bsp;

Побічні реакції.

= 053;айчастішим&= #1080; побічними реакціями у пацієнтів, яким застос = 86;вували терапію ест = 88;адіолом/дид&= #1088;огестероно= ;м під час проведення = 82;лінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль/&#= 1095;утливість молочних залоз та біл= 100; у попереку.

Під час клінічних досліджень (n = =3D 5108) спостерігаl= 3;ися побічні реакції, подані в таблиці 3, з вказаною нижче частотою: 

Та= ;блиця 3

Кл&#= 1072;си систем орга&#= 1085;ів згідно з MedDRA

Дуже часто

(≥ 1/10)

Часто

(≥ 1/100, <1/10)

Нечасто=

(≥ 1/1000, < 1/100)

Рідко

 (≥ 1/10000 до

 < 1/1000)

Ін&#= 1092;екції та паразитарн= 110; захворюван= 085;я

 

Вагіна= льний кандидоз

 

Цистит= подібний синдром

 

Но&#= 1074;оутворення доброякісн= 110;, злоякісні та неуточне&#= 1085;і

 

 

Збільш= ення розміру міоми

 

 

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

 

 

 

Гемолі= тична анемія*

З боку імунної сис&#= 1090;еми

 

 

Гіперч= утливість<= /span>

 

З боку психіки

 

 

Депрес= ія, нервозніст= 100;

Вплив на лібідо

 

З  боку = 094;ентральної нервової системи

Головн= ий біль

Мігрен= ь, запамороче= 085;ня=

 

Менінг= іома*

З боку органів зору

 

 

 

Збільш= ення кривизни рогівки*. Непереноси= 084;ість контактних лінз*

З боку серця

 

 

 

Інфарк= т міокарда

Су&#= 1076;инні розлади

 

 

 

Венозн= а тромбоембо= 083;ія**, артеріальн= 072; гіпертензі= 103;, захворюван= 085;я периферичн= 080;х судин, варикоз

Інсуль= т*

З боку шлунко&#= 1074;о-кишкового тракту

 

Біль у животі

Нудота= ,  блювk= 2;ння,

метеор= изм

Диспеп= сія

 

З боку гепато&#= 1073;іліарної системи

 

 

Поруше= ння функції печінки (в деяких випа&#= 1076;ках із жовтяницею, астенією або нездужа&#= 1085;ням і болем у животі), захв= орювання жовчного міхура

 

З боку шкіри та підшкірної клітковини

 

 

Алергі= чні шкірні реак&#= 1094;ії (наприклад  висипання, кропив’янк= 072;, свербіж)

 

 

Ангіон= евротич-ний набряк, вузл&= #1086;ва еритема*, судинна пур&#= 1087;ура; хлоазма або мелазма, які можуть зберігатис= 103; при відміні лікування*

З боку скелетно-м’&#= 1103;зової  сист = 77;ми та сполучної тканини

Біль у спині

 

 

 

Судоми нижніх кінцівок*

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

 

Біль/чу= ;тли-вість молочних залоз

Поруше= ння менструаль= 085;ого циклу (включаючи  пост = 84;енопаузні кров’янист= 110; виділення, метрорагію, менорагію, оліго-/амено&= #1088;ею, нерегулярн= 110; менструаці= 111;,  дисменоре= 102;) біль у ділян&= #1094;і таза, цервік&= #1072;льні виділення

Збільш= ення молочних залоз, перед&= #1084;енст-руальl= 5;ий синдром (ПМС)=

 

 

За&#= 1075;альні розлади та реакції в місці введення

 

Астені= чні стани (астен&= #1110;я, втома, погане самопочутт= 103;), периферичн= 080;й набряк

 

 

Ві&#= 1076;хилення від норми, виявлені в результаті обстеження

 

Збільш= ення маси тіла

Зменше= ння маси тіла

 

*Поб= ;ічні реакції, про які повідомлялl= 6;сь із спонтанн = 80;х повідомленn= 0;, які не спостерігаl= 3;ись під час клінічних досліджень додано в частоту «рідко».

** Докладніш&= #1077; див. нижче.

 

Ри= 079;ик раку молочної залози

Повідомля = 08;ться про підвищений до 2 разів риз&= #1080;к діагностувk= 2;ння раку молочної залози у жінок, які приймають комбінованm= 1; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1091; терапію протягом бі = 83;ьше        =     5 років.

Підвищени = 81; ризик у жінок, які приймають м = 86;нотерапію естрогеном, = 108; нижчим, ніж у тих жінок, які приймають комбінованm= 1; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1091; терапію.

Рівень ризику залежить ві = 76; тривалості = 79;астосуванн&#= 1103; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Нижче представлеl= 5;о оцінку абсолютногl= 6; ризику за результатаl= 4;и найбільшогl= 6; рандомізов&#= 1072;ного плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; Women’s Health Initiative (WHI) та найбільшогl= 6; метааналіз&#= 1091; проспективl= 5;их епідеміолоk= 5;ічних досліджень.

Таблиця 4

Найбільший метааналіз проспективl= 5;их епідеміолоk= 5;ічних досліджень=

 

Розрахо= 074;аний додатковий ризик раку молочної залози післ = 03; 5 років застосуванl= 5;я у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м2)

Ві= 082; на початку ЗГТ (роки)

Кі= 083;ькість випадків на 1= 000 жінок, які ніколи не за&= #1089;тосовували ЗГТ, за 5-річний період (50-54 роки)1

Ві= 076;ношення ризику

Кі= 083;ькість додаткових випадків на 1= 000 жінок, які за= стосовувалl= 0;  ЗГТ, = 095;ерез 5 років

ЗГТ із застосуван= 085;ям тільки естрогенів

50

13,3

1,2

2,7

ЗГТ із застосуван= 085;ям комбінації естрогену та прогестаге= 085;у

50

13,3

1,6

8,0

Пр= 080;мітка. Оскільки захворюван= 110;сть на рак молочної за&#= 1083;ози відрізняєт= 100;ся у кожній країні ЄС, кількість додаткових випадків раку молочн&#= 1086;ї залози також пропорційн= 086; зміниться.

1 Взяті від базових показників захворюван= 086;сті  в Англії у 2015 у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м2).

 

Таблиця 5

Розрахован= ;ий додатковий ризик раку молочної залози післ = 03; 10 років застосуванl= 5;я у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м2)

Ві= 082; на початку ЗГТ (роки)

Кількі= 089;ть випадків на 1= 000 жінок, які ніколи не за&= #1089;тосовували ЗГТ, за 10-річний період (50-59 років)1

Ві= 076;ношення ризику

Кількі= 089;ть додаткових випадків на 1= 000 жінок, які за= стосовувалl= 0; ЗГТ, через 10 років

ЗГТ із застосуван= 085;ям тільки естрогенів

50

26,6

1,3

7,1

ЗГТ із застосуван= 085;ям комбінації естрогену та прогестаге= 085;у

50

26,6

1,8

20,8

1 Взяті від базових показників захворюван= 086;сті  в Англії у 2015 у жінок з індексом ма&#= 1089;и тіла 27 (кг/м2).

Примі= ;тка: оскільки захворюван= 110;сть на рак молочної за&#= 1083;ози відрізняєт= 100;ся у кож= 085;ій країні ЄС, кількість додаткових випадків раку молочн&#= 1086;ї залози також пропорційн= 086; зміниться.

 

 

Таблиця 6

Дослідженн= ;я WHI у США: додатковий ризик раку молочної залози післ = 03; 5 років застосуванl= 5;я

Ві&#= 1082;овий діа= 087;азон (роки)

Кількі= 089;ть випадків на <= /span>1000 жінок у групі плацебо протяг= 086;м 5 років

Ві= 076;ношення ризику та 95 % д= 086;вірчого інтервалу (Д&= #1030;)

Кі&#= 1083;ькість додаткових випадків на 1000 жі&#= 1085;ок, які застосо&#= 1074;ували ЗГТ протягом 5 років (95 % ДІ)

Зам = 10;сна гормональн= 072;  монотерап= 110;я естрогеном ККЕ

50–79

21

0,8 (0,7–1,0)

–4 (–6–0)2<= /o:p>

ККЕ + MПA комбінован= 072; естрог&= #1077;н-прогестаk= 5;енова ЗГ = 58; ‡

50–79

17

1,2 (1,0–1,5)

+4 (0–9)

‡ При обмеженому аналізі  за участю жінок, які не застосовув= 072;ли ЗГТ до початку дослідженн= 103;, явного ризику протягом перших 5 років лікування не спостеріга= 083;ось; після 5 років ризик був вищим, ніж у тих, хто не застосовув= 072;в ЗГТ.

2 WHI-дослід= 078;ення  за участю  жіноl= 2; з відсутньою маткою, які не показали збільшення ризику розвитку раку молочної залози.

ККЕ – кон’югован= 080;й кінський естроген, МПА – медроксипр= 086;гестерону ацетат

 

Риk= 9;ик раку ендометрія=

Жіl= 5;ки у періоді постменопаm= 1;зи зі збережен = 86;ю маткою

Риk= 9;ик раку ендометрія становить близько 5 вип&#= 1072;дків на кожну 1000 жінок зі збереженою маткою, які не приймают = 00; ЗГТ.

Жіl= 5;кам зі збереженою маткою не рекомендуєm= 0;ься ЗГТ  із застосуванl= 5;ям тільки естрогену, оскільки це підвищує ризик раку ендометрія (= 076;ив. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Залежно від тривалості = 84;онотерапії естрогеном = 90;а дози естрогену підвищення ризику раку = 077;ндометрія в ході епідеміолоk= 5;ічних досліджень коливалось від 5 до 55 додаткових випадків, діагностовk= 2;них у кожної 1000 жінок віком від 50 до 65 рокі = 74;.

Доk= 6;авання прогестагеl= 5;у до монотера = 87;ії естрогеном протягом принаймні 12 д&= #1085;ів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У ході дослідженнn= 3; Million Women Study  = застосm= 1;вання протягом п’яти років комбінованl= 6;ї (послідовно = 11; чи постійно = 11;) ЗГТ не підви= 097;увало ризику раку ендометрія (= 074;ідношення ризику 1,0 (0,8–1,2)).=

Раl= 2; яєчників<= /u>

З&= #1072;стосування= ;|вжива= 085;ня| ЗГТ |і= 079;|  тільки|лише| естрогеном або комбінованl= 6;ї естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1086;ї ЗГТ асоціювалоl= 9;ь з дещо підви= 097;еним ризиком рак = 91; яєчників (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

В даних метааналізm= 1;, отриманих з 52 епідеміолоk= 5;ічних досліджень, повідомлялl= 6;сь про підвище = 85;ий ризик розвитку раку яєчників у ж= 110;нок, які застосовувk= 2;ли ЗГТ, порівняно з = 078;інками, які ніколи н= 077; застосовувk= 2;ли ЗГТ (&#= 1074;ідношення ризику 1,43, 95 %; дов= ;ірчий інтервал (ДІ) 1= ,31–1,56). У жінок віком від 50 до 54 рокі = 74;, які застосовувk= 2;ли ЗГТ протяго = 84; 5 років, це спр= ичиняло 1 додатковий випадок на 2000 жінок. У жінок віком від 50 до 54 рокі = 74;, які не засто= 089;овували ЗГТ, рак яєчників діагностуєm= 0;ься  прибл= изно у 2 на 2000 жінок протягом 5 років.

Риk= 9;ик венозної тромбоембоl= 3;ії

ЗГi= 8; пов’язана з 1,3–3-р= 072;зовим підk= 4;ищенням відносного ризику розвитку ве = 85;озної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких ве = 85; або емболії легеневої артерії. Вин= 080;кнення такого явищ = 72; є більш імов= 110;рним у перший рік застосуванl= 5;я ЗГТ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Нижче представлеl= 5;о результати досліджень WH= I.

Таблиця 7

Дослідженн= ;я WHI: додатковий ризик ВТЕ протягом 5 років засто = 89;ування

Вікови= 081; діапазон (роки)

Кількі= 089;ть випадків на 10= 00 жінок у групі плацебо протягом 5 років

= 042;ідношення ризику та

95 % ДІ

Кількі= 089;ть додаткових випадків на

1000 жінок, які приймають ЗГТ протяго&#= 1084; 5 років (95 % ДІ)

Перорал&#= 1100;на  замісна гормональн= 072; монотерапі= 103; естрогеном3

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)

1 (–3–10)

Перорал&#= 1100;ний прийом комбінації естрогену та прогестаге= 085;у

50–59

4

2,3 (1,2–4,3)

5 (1–13)

3= Дослідженнn= 3; за участю жінок з відсутньою = 84;аткою.

 

Риk= 9;ик ішемічної хвороби серця

Риk= 9;ик ішемічної хвороби серця дещо підвищений = 91; жінок, які приймають комбінованm= 1; естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1091; ЗГТ у віці понад 60 років = (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Риk= 9;ик ішемічного інсульту<= /u>

Заl= 9;тосування монотерапіo= 1; естрогеном  та ком= ;бінованої естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1086;ї ЗГТ асоціює = 90;ься з підвищенняl= 4; відносного ризику ішемічного інсульту до 1,5= раза. Ризик геморагічнl= 6;го інсульту не зростає на ф= 086;ні застосуванl= 5;я ЗГТ.

Віk= 6;носний ризик не залежить ві = 76; віку або три= 074;алості застосуванl= 5;я, але оскільк = 80; базовий ризик значною мірою залежить ві = 76; віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме = 79; віком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Таблиця 8

Об’єднані  дані  дослі= джень  WHI: додаткови = 81;  ризик=  ішемі= чного  інсу&= #1083;ьту4 протягом 5-річного застосуванl= 5;я

Вікови= 081; діапазон (ро&= #1082;ів)

Кількі= 089;ть випадків на <= /span>100= 0 жінок у групі плацебо протягом 5 років

= 042;ідношення ризику та     95 % Д&#= 1030;

Кількі= 089;ть додаткових випадків

на 1000

жінок, які приймають ЗГТ протягом 5 років (95 % ДІ)

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

4 Різниці між ішемічним т = 72; геморагічнl= 0;м інсультом н = 77; було.

 

Інші побічні реакції, про які повідомлялl= 6;ся у зв’язку з естроген/пр = 86;гестагенов&#= 1086;ю терапією (включаю= 095;и естрадіол/д = 80;дрогестеро&#= 1085;):

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>–  розлади з боку судин: артеріальнk= 2; тромбоембоl= 3;ія;

–  розла = 76;и з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: панкреатит (= 091; жінок з уже існуючою гіпертриглo= 0;церидемією);<= o:p>

–  &= #1079; боку шкіри т= 072; підшкірної клітковини: му= льтиформна еритема;

<= span lang=3DRU style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU'>–  в= = 10;дхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний р = 10;вень гормонів щитовидної залози.

 

Повідомле = 85;ня про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має велике знач = 77;ння. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням:&nbs= p;https://aisf.dec.gov.ua.

 =

Те= 088;мін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання.= =

З= берігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упа = 82;овка.

Комбі-= 091;паковка: по 28 таблеток у блістері (14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, б= 110;лого кольору по 1 м&= #1075; + 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, сірого кольору по 1 м&= #1075;/ 10 мг у блістері). По 1= , 2 або 3 блістери в коробці.

Комбі-= 091;паковка: по 28 таблеток у блістері (14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, цегляно-чер = 74;оного кольору по 2 мг + 14 таблеток= ;, вкритих плівковою оболонкою, жовтого кольору по 2 м&= #1075;/ 10 мг у блістері). По 1= , 2 або 3 блістери в коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Абботт Біолоджікаl= 3;з Б.В./ Abbott Biologicals B.V.

 

Місцезнах = 86;дження виробника та йог= 086; адреса місц = 03; провадженнn= 3; діяльності.

Веє = 88;вег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/ Vee= rweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.

------=_NextPart_01DC37A0.C282A870 Content-Location: file:///C:/680A1C66/UA48360101_2EAF.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC37A0.C282A870 Content-Location: file:///C:/680A1C66/UA48360101_2EAF.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC37A0.C282A870 Content-Location: file:///C:/680A1C66/UA48360101_2EAF.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DC37A0.C282A870 Content-Location: file:///C:/680A1C66/UA48360101_2EAF.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC37A0.C282A870 Content-Location: file:///C:/680A1C66/UA48360101_2EAF.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

PAGE=   1

 

  &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;   1= =

SOLID 1000596531v1; SOLID 1000596541v1   = ;            &n= bsp;                 &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;        1

------=_NextPart_01DC37A0.C282A870 Content-Location: file:///C:/680A1C66/UA48360101_2EAF.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC37A0.C282A870--