ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЕБУМАКС =

(FEBUMAX)

Склад:<= /b>

діюча речовина: фебуксостат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини:<= /i>

лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, ма= гнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

покриття Insta Moistshield Aqua II yellow: поліетиленгліколь, тальк, титану диоксид (Е 171), заліза оксид жовт= ий (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Таб= летки по 80 мг: капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «F 19» з одного боку та гладеньк= і з іншого боку.

Таб= летки по 120 мг: капсулоподібної форми, двооп= уклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «F 20= » з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.=

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарсь= кі засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шлях= ом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 нМ. Доведено, що фебуксостат значною мірою

пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пур= инів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, ор= отидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозид-фосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека

Подагра

Ефективність фебуксостату була підтверджена у ф= азі 3 трьох основних досліджень (два основні дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 паці= єнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази = ;3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кисло= ти і підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Первинною кінце= вою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці кр= ові не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому досліджен= ні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрац= ії фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів,= у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0&nbs= p;мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=3D134), фебуксостат 80 мг= 1 раз на добу (n=3D267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n=3D134) або алопуринол (300&nb= sp;мг 1 раз на добу (n=3D258) для пацієнтів із вихідною сироватковою концент= рацією креатиніну ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=3D10= ) для пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг= /дл і ≤2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі = 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 ра= з на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n=3D258)/100 мг (n=3D10) у зменшенні сиров= аткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. т= абл. 1 і рис. 1).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентр= овим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=3D256), фебуксостат 120 м= г 1 раз на добу (n=3D251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=3D253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксо= стат 120 мг 1 раз на добу – порівняно з алопуринолом у звичайній дозі = 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6&n= bsp;мг/дл (357 мкмоль/л).

У таблиці 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1
Частка пацієнтів із концентра= цією сечової кислоти в сироватці крові < 6,0 мг/дл

(357 мкмоль/л) під час т= рьох останніх щомісячних візитів

Дослідження

Фебуксостат80&n= bsp;мг 1 раз на добу

Фебуксостат 120 мг 1&n= bsp;раз на добу

Алопуринол

300/100 мг 1 раз на до= бу¹

APEX

(28 тижнів)

48 %^*

(n=3D262)=

65 %^{*, #} (n=3D2= 69)

22 %

(n=3D268)=

FACT

(52 тижні)

53 %^*=

(n=3D255)=

62 %^*=

(n=3D250)=

21 %

(n=3D251)=

Об’єднані результати

51 %^*=

(n=3D517)=

63 %^{*, #}

(n=3D519)=

22 %

(n=3D519)=

¹Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n=3D10: пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 м= г/дл і ≤ 2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=3D509), у процесі а= налізу були об’єднані;

* p < 0,001 порівняно з алопуринолом, ^# p < 0,001 порівняно з дозою 80 мг.

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довг= о. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові до < 6,0&n= bsp;мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберіга= лося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сеч= ової кислоти в сироватці крові залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази 3.

Рисунок 1

Середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові за даними об’єднаних опорних

досліджень (фаза 3)

Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на д= обу; 10 пацієнтів із сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5&nb= sp;мг/дл і < 2,0 мг/дл отримували алопуринол у дозі 100 мг 1 = раз на добу (10 із 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 2= 40 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що у 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 = тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40&= nbsp;мг і 80 мг порівняно з алопуринолом у дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів із подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 паці= єнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=3D757), фебуксостат 80 мг= 1 раз на добу (n=3D756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=3D756= ). Щонайменше 65 % пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (із кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кисло= ти в сироватці крові < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45 % для фебуксостату 40 мг, 67 % – для фебуксоста= ту 80 мг і 42 % – для алопуринолу 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із порушеннями функції ниро= к

У дослідженні APEX оцінювали ефективність застосування препарату за участю 40 пацієнтів із порушеннями функції н= ирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 = мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групі з фебуксостатом = у 44 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45 % (120 мг 1 ра= з на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0 % у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниж= енні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольц= ів відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у г= рупі з нормальною функцією нирок і 55 % у групі з тяжкими порушеннями функц= ії нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня < 6,0 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості (65 % випробовуваних).

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із сироватковою концентраці= єю сечової кислоти ≥ 10 = мг/дл

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у підгрупі із фебуксостатом у 41&nb= sp;% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48 % пацієнтів (120 мг 1 = раз на добу) і у 66 % пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно= з 9 % у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0 % у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнті= в, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл, я= кі отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно = 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49 % (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу 31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120&nbs= p;мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28 %), алопурино= л 300 мг (23 %) та плацебо (20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 до 55 % пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 ти= жня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань (2= 4–28 тижні), спостерігалися у 15 % пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг),= 14 % пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20 % пацієнтів (плацебо).

Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120&nbs= p;мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг= (22 %) та алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 = % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8= –52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4-х тижнів випробувань (49–52 ти= жні) спостерігалися у 6–8 % пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120&nbs= p;мг) і у 11 % пацієнтів (алопуринол 300 мг).

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою у групах, де сере= дня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування зменшувалася= до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 м= г/дл, порівняно з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥= ; 6,0 мг/дл в останні 32 тижні лікування (з 20–24 тижня по 49–52 = тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, = які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31 % і 25 % у групах, які отримували відповідно фебуксо= стат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження=

Дослідження EXCEL (C02-021). Дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, яке проводилося= для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази&nb= sp;3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=3D649), фебуксостат 120 м= г 1 раз на добу (n=3D292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=3D145= ). Приблизно для 69 % пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточно= го стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівень сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становив > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.=

Рівень сироваткової концентрації сечової кислот= и з плином часу не змінився (наприклад, у 91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 = ;мг, рівень сироваткової концентрації сечової кислоти становив < 6,= 0 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4= % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у= 96 % пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримува= ли остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120&nb= sp;мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксоста= ту з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало= 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62&n= bsp;% пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0&nbs= p;мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували корекції = дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів із рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на мо= мент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) для кожної з г= руп за дозою фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів,= які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота даних змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгос= трокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (= 5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпеку застосування фебуксоста= ту для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-= 01). Фебуксостат продемонстрував кращу і швидшу дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подв= ійно сліпе, опорне дослідження фази III, в якому порівнювали дію фебуксостату в дозуванні 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600&= nbsp;мг на добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7&nbs= p;± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не ма= ти доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA_1–8) і зміну рі= вня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів= із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і = мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA= _1–8(мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксоста= ту (514,0 ± 225,71 порівняно із 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 [95 % ДІ (довірчий інтервал):     –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статист= ично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (–0,83 ± 26,98 порівняно з –= 4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % ДІ: –0,64= 67; 8,8406]; p =3D 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і 9,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % ДІ: 0,4408; 1,736= 9]; p =3D 0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7&nbs= p;% і 1,2 % для фебуксостату й алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95 % ДІ: 0,9691; 1,0199]; p =3D 1,0000). Частота всіх ознак= і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6 % порівняно з 64,7 % і 6,4 % порівняно з 6,4 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував кращу і швидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату= і расбурикази на цей час відсутні. Ефективність та безпека застосування фебуксостату не були встановлені для пацієнтів із гострим тяжким СЛП, напри= клад для пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження рівня уратів не діють.=

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентраці= я у плазмі крові (С_max) та <= /i>площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалися пропорц= ійно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах= від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільше= ння AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не спостерігалося. Передбачув= аний середній термінальний період напіввиведення (t_1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 па= цієнтів із гіперурикемією і подагрою, які застосовували Фебумакс у дозах 40–240&nbs= p;мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5 години) і добре (принайм= ні 84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на до= бу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином Фебумакс можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F)= для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування= у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 = до 91 %.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохр= ому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксил= ьних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження= in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюєт= ься головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печін= ку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у д= озі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відом= их окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів т= а їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).

Ниркова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебум= акс у дозі 80 мг не було зафіксовано змін С_max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг × = ;година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг × = година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарськ= ого засобу не потрібна.

Печінкова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебум= акс у дозі 80 мг не було зафіксовано суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівн= яно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П= ’ю) не проводилося.

Вік

При багаторазовому пероральному застосуванні препарату Фебумакс не було зафіксовано суттєвих змін AUC фебуксостату та йо= го метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать

При багаторазовому пероральному застосуванні препарату С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та = 12 % вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скоригова= ні за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залеж= но від статі не потрібна.

Дослідження

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, п= ід час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосува= нні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторн= ої ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня sUA менше= 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функц= ії нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг із 300 мг до= 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200 мг до 400 мг для пацієнтів із нирковою недостатн= істю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES б= ув час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, смерті від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи в= сіх пацієнтів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату= у процесі подвійного сліпого дослідження.

Загалом 56,6 % пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45 % пацієнтів завершили не всі візити дослідження.

Загалом 6190 пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32 місяців, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3D3098) та 719 днів = – для пацієнтів групи алопуринолу (n=3D3092).

Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (= 10,8 % проти 10,4 % пацієнтів відповідно; співвідношення ризику [HR] 1,03; двобічний повторний 95 % довірчий інтервал (ДІ) [CI] 0,89–1,21).<= /o:p>

При аналізі окремих компонентів MACE частота летальних випадків від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (4,3 % проти 3,2 % пацієнті= в; ЧСС 1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73). Частота інших подій MACE була схожа у гр= упах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6 = ;% проти 3,8 % пацієнтів; ЧСС 0,93; 95 % ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3 % проти 2,3 % пацієнтів; ЧСС 1,01; 95 % ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,= 6 % проти 1,8 % пацієнтів; ЧСС 0,86; 95 % ДІ 0,59–1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищ= ою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (7,8 % проти 6,4 % пацієнтів; ЧСС 1,22; 95 % ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кількість госпіталізацій з приводу серцевої недостатності, госпіталізацій з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними явищами, і госпіталізацій з приводу транзиторних ішемічних атак були порівнянними при застосуванні фебуксостату й алопуринол= у.

Дослідження FAST було проспективним, рамдомізованим, відкритим дослідженням з маскуванням кінцевої точки, в яком= у порівнювали профіль безпеки фебуксостату й алопуринолу для серцево-судинної системи у пацієнтів із хронічною гіперурикемією (в умовах, коли відкладення уратів вже відбулося) і факторами ризику серцево-судинних захворювань (тобто пацієнти віком від 60 років з принаймні одним іншим фактором ризику). Пацієнти,= що відповідали критеріям включення у дослідження, отримували лікування алопуринолом до рандомізації і, якщо було потрібно, їм коригували дозу з урахуванням клінічної оцінки, рекомендацій Європейської протиревматичної лі= ги (EULAR) і затвердженої схеми дозування. Наприкінці підготовчої фази застосування алопуринолу пацієнти з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) або пацієнти, які отримували максимальну переносну дозу чи максимальну дозволену дозу алопуринолу, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікування або фубоксостатом, або алопуринолом. Первинною кінцевою точкою дослідження FAST був час до першого настання будь-якої події, що входить до складової кінцевої точки, зокрема:

-      =    госпіталізація з приводу нелетального інфаркту міокарда (ІМ) / гострого коронарного синдрому (Г= КС) з позитивною реакцією на біомаркери;

-&nb= sp;        нелетальний інсульт;

-      =    смерть в результаті серцево-судинного ускладнення.

Первинний аналіз ґрунтувався на підході, який враховував дані пацієнтів, що отримували лікування.

Загалом були рандомізовані 6128 пацієнтів,= з яких 3063 отримували фебуксостат і 3065 —алопуринол.

У первинному аналізі даних пацієнтів, які отримували лікування, фебуксостат не поступався алопуринолу за частотою виникнення первинної кінцевої точки, яка спостерігалась у 172 пацієнтів (1,72/100 пацієнто-років) в групі фебуксостату порівняно з 241 пацієнт= ом (2,05/100 пацієнто-років) в групі алопуринолу, зі скоригованим відношенням ризиків [ВР] 0,85 (95 % ДІ: 0,70, 1,03), р < 0,001. Аналіз даних пацієнтів, які отримували лікування, щодо первинної кінцевої точки в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі не показав суттєвої різниці між групами лікування: 65 (9,5 %) пацієнтів з небажаними явища= ми у групі фебуксостату і 83 (11,8 %) пацієнти — у групі алопуринолу; скориговане відношення ризиків [ВР] 1,02 (95 % ДІ: 0,74–1,42), р = =3D 0,202.

Лікування фебуксостатом не було пов’язане зі збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) або з інших причин як в цілому, так і в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом та ГКС в анамнезі. Загалом, у групі фебуксостату було менше смертей (62 смерті = від ССЗ і 108 смертей з інших причин), ніж у групі алопуринолу (82 см= ерті від ССЗ і 174 смерті з інших причин).

При лікуванні фебуксостатом спостерігалося біль= ше зниження рівня сечової кислоти порівняно з лікуванням алопуринолом.

Клінічні характеристики.

Показання.

Фебумакс 80 мг та Фебумакс 120 мг:

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в да= ний час чи в анамнезі.

Фебумакс 120 мг:

Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдр= ому лізису пухлини (СЛП).

Фебумакс показаний дорослим пацієнтам.

=

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопурин/азатіоприн

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові, що мо= же викликати мієлотоксичну реакцію. У разі одночасного введення фебуксостату д= ози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 % або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Адекватність запропонованої корекції дози, яка ґрунтується на моделюванні та імітаційному аналізі даних доклінічного дослідження на щурах, була підтверджена результатами клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів у здорових добровольців, які отримували азатіо= прин у дозі 100 мг окремо та зменшену дозу азатіоприну (25 мг) у комбінації з фебуксостатом (40 мг або 120 мг). Дослідження взаємо= дії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У про= цесі опорного дослідження пацієнтам з СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіл= а. Однак під час цього дослідження взаємодії «лікарський засіб — лік= арський засіб» і «лікарський засіб — захворювання» не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У процесі досліджен= ня у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1&nb= sp;раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впли= вало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону,= що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Таким чином, одночасне застосування фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази = на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі= 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних щодо застосування дози фебуксос= тату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації=

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250= мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_{max становить
28 %, AUC– 41 %, t_1/2– 26 %). У процесі клінічних
досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів циклооксигеназ=
и 2
(ЦОГ-2) не супроводжувалося клініч=
но
значущим збільшенням побічних реакцій.}

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни дози цих препаратів.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через                   1–2 тижні одночасної терапії= . При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у пл= азмі крові.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин=

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.
Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату п= ри одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарино= м не вимагає зміни дози останнього. Застосування фебуксостату у здорових добровольців (80 мг або 120 мг 1 раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостат= ом також не впливало на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активність фактора VІІ.

Дезипрамін/субстрати CYP2D6

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У проц= есі досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебу= ксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP= 2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фер= мент CYP2D6 in vivo.=

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення С_m=
ax на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати з антацидними засобами.

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання<= o:p>

Лікування хронічної гіперурик= емії

Пацієнтам із попередньо наявними основними серцево-судинними захворюваннями (наприклад, з інфарктом міокарда, інсультом або нестабільною стенокардією) під час розробки препарату та в одному післяреєстраційному дослідженні (CARES) спостерігалася більша кількість летальних серцево-судинних захворювань у групі з фебуксост= атом у порівнянні до алопуринолу.

Однак у післяреєстраційному дослідженні (FAST) фебуксостат не поступався алопуринолу щодо частоти як летальних, так і нефатальних серцево-судинних захворювань.

Лікування пацієнтів з попередньо існуючими серцево-судинними захворюваннями повинно здійснюватися обережно, а такі пацієнти повинні регулярно проходити моніторинг.

Детальніше про безпеку фебуксостату для серцево-судинної системи див. розділ «Побічні реакції». <= /p>
Пр= офілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП і приймають Фебумакс, при наявності клінічних показань повинні перебувати під наглядом кардіолога.

Алергія/гіперчутливість до лікарських засобів=

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції / реакції гіперчутливості, у то= му числі загрозливого для життя синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів спостерігалися порушення функції нирок та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакц= ії гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов’язані з гарячкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.=

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки= та симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса–Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказа= но.

Загострення (напад) подагри

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки= у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подаг= ри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці кро= ві через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендуєть= ся призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин на термін не менше 6&n= bsp;місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі= Леша — Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Ц= ього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні застосування фебуксоста= ту при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леша — Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності. Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити д= озу меркаптопурину/азатіоприну до 20 % або менше попередньо призначеної до= зи, щоб уникнути можливих гематологічних впливів (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати = на основі оцінки терапевтичної відповіді та виникнення можливих токсичних ефек= тів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів=

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.=

Теофілін

Одноразове одночасне застосування фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовув= ати одночасно з теофіліном без ризику підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо застосування дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки

У процесі комбінованої фази 3 клінічних дослідж= ень у 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.

Захворювання щитовидної залози

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксос= тат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (> = ;5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський зас= іб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.

Лактоза

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галакто= зи, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози, препарат не показаний.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під = час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітн= ості та здоров’я плода/новонародженого. У процесі досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.=

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне моло= ко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують= цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключени= й. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакц= ій від дози. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують препарат, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Дозування

Рекомендована доза препарату Фебумакс становить= 80 мг 1 раз на добу, приймати перорально, незалежно від вживання їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357&= nbsp;мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози Фебумаксу<= sup> до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляєт= ься досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357&= nbsp;мкмоль/л).

Рекомендована тривалість застосування препарату= для профілактики нападів подагри — не менше 6 місяців.
Синдром лізису пухлини (СЛП)

Рекомендована доза лікарського засобу Фебумакс становить 120 мг 1 раз на добу, приймати перорально, незалежно від вживання їжі.

Застосування Фебумаксу слід розпочинати за два = дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб, однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього віку

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушеннями функції ни= рок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.<= /p>
Печінкова недостатність

Дослідження ефективності та безпеки застосування фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкало= ю Чайлда — П’ю) не проводилося.

По= дагра

При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського за= собу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.

Си= ндром лізису пухлини (СЛП)

Корекція дози потрібна пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Фебумакс застосовується перорально, незалежно в= ід вживання їжі.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутн= і.

Передозування.<= /span>

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які приймали дозу від 10 мг до 300 м= г), післяреєстраційних дослідженнях безпеки (дослідження FAST: 3001 добровольців, які отримув= али дозу від 80 мг до 120 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду= у пацієнтів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, запаморочення, задишка, висип, свер= біж, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, набряк і підвищена втомлюваність. Ці побічні реакції мали у більшості випадків легкий або середній ступінь тяжко= сті. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувал= ися системними реакціями, та про рідкісні явища раптової серцевої смерті.<= /o:p>

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реак= ції, які виникали при застосуванні фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) та рідко (від ≥1/10000 до <1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічні реа= кції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2
Побічні реакції, що виникали у фазі 3 комбінованих рандомізованих розширених довгострокових досліджень, післяреєстраційних дослідженнях безпе= ки та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою=

С= истеми органів

П= обічні реакції за частотою

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко: панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз= *, анемія^#.

З боку імунної системи=

Рідко: = анафілактичні реакції*, гіперчутливість до препарату*.

З боку ендокринної системи

Нечасто: підвище= ння рівня тиреостимулюючого гормону крові, гіпотиреоз^#.=

З боку органів зору

Нечасто: затуман= ений зір.

Рідко: оклюзія артерії сітківки^#

З боку обміну речовин, метаболізму

Часто***:= загострення (напади) подагри.

Нечасто:<= /span> цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла.<= o:p>

Рідко: з= ниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія.

З боку психіки<= /p>

Нечасто:<= /span> зниження лібідо, безсоння.

Рідко: = нервозність, пригнічений настрій^#, порушення сну^#.

З боку нервової системи та органів чуття

Часто: головний біль, запаморочення.

Нечасто:<= /span> парестезія, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смакового сприйняття, послаблення нюху, гіпестезія.

Рідко: агевзія^#, відчуття печінн= я^#

З боку органів слуху та вестибулярного апа= рату

Нечасто: = ш= ум у вухах.

Рідко: = вертиго^#.

З боку серця

Нечасто: фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від н= орми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ “Синдром лізису пухлини”), синусова тахікардія (див. розділ “Синдром лізису пухлини”)

Рідко: ра= птова серцева смерть*

З боку судин

Нечасто: артеріа= льна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ “Синдром лізису пухлини”)

Рідко: циркуляторний колапс^#.

З боку респіраторної системи, органів груд= ної клітки та середостіння

Часто: з= адишка

Нечасто:<= /span> бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекція нижніх дихальних шля= хів^#, кашель, ринорея^#.

Рідко: пневмонія^#.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: діарея**, нудота.

Нечасто:<= /span> = біль у животі, біль у верхній частині живота^#, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, = виразки в ділянці рота, набряк губ^#, панкреатит.

Рідко: = перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Часто: порушення функції печінки**.

Нечасто: жовчнокам’яна хвороба.<= /span>

Рідко: гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність*, холецистит^#.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: висипання (у тому числі висипання з нижчою частотою виникнення), свербіж.=

Нечасто:<= /span> дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехі= ї, макулярний висип, макулопапульозні висипання, папульозні висипання, підвищена пітлив= ість, алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псор= іаз^#, висип зі сверблячкою^#.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса — Джонсона*, ангіоневротичний набряк*, медикаментозна реакція з еозинофілією та систем= ними симптомами*, генералізовані висипання (серйозні)*, ексфоліативний висип, фолікулярний висип, везикулярний висип, пустульозний висип, еритематозний висип, короподібний висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Часто: артралгія, міалгія, біль у кінцівках^#.

Нечасто:<= /span> артрит, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутіс= ть м’язів, бурсит, набряк суглобів^#, біль у спині^#, скелетно-м’язова ригідність^#, ригідність суглобів.<= /span>

Рідко: рабдоміоліз*, синдром ротаторної манжети^#, ревматична поліміал= гія^#.

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто:<= /span> ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекція сечовивідних шл= яхів^#.

Рідко: тубулоінтерстиціальний нефрит*.

З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз

Рідко: = еректильна дисфункція.<= /span>

Загальні розлади

Часто: набряки, = підвищена втомлюваність.

Нечасто:<= /span> = біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль^#, нездужання#.

Рідко: спрага, відчуття жару^#.

Лабораторні показники

Нечасто:<= /span> підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменше= ння кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові= , підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові, підвищ= ення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)^#.

Рідко: підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищен= ня рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Нечасто: забиття= ^#.

* Побічні реакції, що спостерігалися у межах постмаркетингового аналізу.=

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від нор= ми, які вимагали терапії, що спостерігалися під час клінічних досліджень, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.=

*** Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігали невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",=
"serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
RU'>#} Побічні реакції, отримані в результаті післяреєстраційних досліджень безпеки

Опис окремих побічних реакцій

У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичн= ий епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням із бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися та= кими симптомами: шкірною реакцією у вигляді інфільтрованого макулопапульозного висипання, генералізованого або ексфоліативного висипання, а також ураження= ми шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як т= ромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. Після застосування фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Рез= юме профілю безпеки

У процесі рандомізованого подвійно сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат і алопуринол (346 пац= ієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворен= ь з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції (у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування). Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.<= o:p>

У цілому в процесі дослідження FLORENCE жодни= х додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам із подагрою не було= , за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій.
З боку серцевої системи — нечасто: блокада лі= вої ніжки пучка Гіса, шлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи — нечасто: кровотечі.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлен= ня про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:&n= bsp;https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

= Упаковка.

= По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній упаковці.

&nb= sp;

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

С= истеми органів	П= обічні реакції за частотою
З боку крові та лімфатичної системи	Рідко: панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз= *, анемія^#.
З боку імунної системи=	Рідко: = анафілактичні реакції, гіперчутливість до препарату.
З боку ендокринної системи	Нечасто: підвище= ння рівня тиреостимулюючого гормону крові, гіпотиреоз^#.=
З боку органів зору	Нечасто: затуман= ений зір. Рідко: оклюзія артерії сітківки^#
З боку обміну речовин, метаболізму	Часто***:= загострення (напади) подагри. Нечасто:<= /span> цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла.<= o:p> Рідко: з= ниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія.
З боку психіки<= /p>	Нечасто:<= /span> зниження лібідо, безсоння. Рідко: = нервозність, пригнічений настрій^#, порушення сну^#.
З боку нервової системи та органів чуття	Часто: головний біль, запаморочення. Нечасто:<= /span> парестезія, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смакового сприйняття, послаблення нюху, гіпестезія. Рідко: агевзія^#, відчуття печінн= я^#
З боку органів слуху та вестибулярного апа= рату	Нечасто: = ш= ум у вухах. Рідко: = вертиго^#.
З боку серця	Нечасто: фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від н= орми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ “Синдром лізису пухлини”), синусова тахікардія (див. розділ “Синдром лізису пухлини”) Рідко: ра= птова серцева смерть*
З боку судин	Нечасто: артеріа= льна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ “Синдром лізису пухлини”) Рідко: циркуляторний колапс^#.
З боку респіраторної системи, органів груд= ної клітки та середостіння	Часто: з= адишка Нечасто:<= /span> бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекція нижніх дихальних шля= хів^#, кашель, ринорея^#. Рідко: пневмонія^#.
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто: діарея**, нудота. Нечасто:<= /span> = біль у животі, біль у верхній частині живота^#, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, = виразки в ділянці рота, набряк губ^#, панкреатит. Рідко: = перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Часто: порушення функції печінки*. Нечасто: жовчнокам’яна хвороба.<= /span> Рідко: гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність*, холецистит^#.
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто: висипання (у тому числі висипання з нижчою частотою виникнення), свербіж.= Нечасто:<= /span> дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехі= ї, макулярний висип, макулопапульозні висипання, папульозні висипання, підвищена пітлив= ість, алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псор= іаз^#, висип зі сверблячкою^#. Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, ангіоневротичний набряк, медикаментозна реакція з еозинофілією та систем= ними симптомами, генералізовані висипання (серйозні)*, ексфоліативний висип, фолікулярний висип, везикулярний висип, пустульозний висип, еритематозний висип, короподібний висип.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Часто: артралгія, міалгія, біль у кінцівках^#. Нечасто:<= /span> артрит, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутіс= ть м’язів, бурсит, набряк суглобів^#, біль у спині^#, скелетно-м’язова ригідність^#, ригідність суглобів.<= /span> Рідко: рабдоміоліз*, синдром ротаторної манжети^#, ревматична поліміал= гія^#.
З боку нирок та сечовидільної системи	Нечасто:<= /span> ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекція сечовивідних шл= яхів^#. Рідко: тубулоінтерстиціальний нефрит*.
З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз	Рідко: = еректильна дисфункція.<= /span>
Загальні розлади	Часто: набряки, = підвищена втомлюваність. Нечасто:<= /span> = біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль^#, нездужання#. Рідко: спрага, відчуття жару^#.
Лабораторні показники	Нечасто:<= /span> підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменше= ння кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові= , підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові, підвищ= ення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)^#. Рідко: підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищен= ня рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*.
Травми, отруєння та процедурні ускладнення	Нечасто: забиття= ^#.