ІН&= #1057;ТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Зилт®

(Zyllt®)

Ск= 083;ад:

діюча речовина: клоl= 7;ідогрель у вигляді клопідогреl= 3;ю гідросульфk= 2;ту;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 75 мг к= лопідогрелn= 2; у вигляді клопідогреl= 3;ю гідросульфk= 2;ту;

допо= 084;іжні речовини: = лактоза, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кр= 086;хмаль прежелатинo= 0;зований, макрогол= 6000, олія рицинова гідрогенізl= 6;вана;

оболонка: = гіпромелозk= 2;, титану діоксид (E 171), заліза окси = 76; червоний (E 172), тальк, пропіленглo= 0;коль.

Лікарсь = 82;а форма. Тk= 2;блетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: = 082;руглі, рожевого кольору, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

=

Фарм= ;акотерапев = 90;ична група. Ін&#= 1075;ібітори агрегації тромбоцитіk= 4;, крім гепарину.

АТХ h= 2;01A С04.<= /o:p>

Фармk= 2;кологічні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

= 052;еханізм дії. Клопідогреl= 3;ь − це проліки. Один із метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю є інгібітороl= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;. Для утворення активного метаболіту, = 103;кий пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4;, клопідогреl= 3;ь повинен біотрансфоl= 8;муватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний ме = 90;аболіт клопідогреl= 3;ю селективно пригнічує з = 74;’язування аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з його P2Y12-р&= #1077;цепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуков = 72;ну активацію комплексу глікопротеo= 1;ну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4;. Оскільки зв’язуваннn= 3; є необоротниl= 4;, тромбоцити, що вступили = 091; взаємодію з клопідогреl= 3;ем, залишаютьсn= 3; зміненими впродовж усього періоду їхн= 00;ого життя (який становить приблизно 7–10 днів), а відновленнn= 3; нормальногl= 6; функціонувk= 2;ння тромбоцитіk= 4; відбуваєтьl= 9;я зі швидкіст= 02;, яка відпові = 76;ає швидкості оновлення тромбоцитіk= 4;. Також пригнічуєтn= 0;ся агрегація тромбоцитіk= 4;, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок тог = 86;, що препарат блокує акти = 74;ацію тромбоцитіk= 4; вивільнениl= 4; АДФ.

= 054;скільки активний метаболіт утворюєтьсn= 3; під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфниl= 4;и або пригнічуютn= 0;ся іншими лікарськимl= 0; засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4;.

= 060;армакодина&= #1084;ічні ефекти. &#= 1047; першого дня застосуванl= 5;я у повторних добових дозах 75 мг пре= парату виявляєтьсn= 3; суттєве уповільненl= 5;я АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;. Ця дія прогресивнl= 6; посилюєтьсn= 3; і стабілізу= 08;ться між 3 і 7 днями. При рівноважноl= 4;у стані середній рівень пригніченнn= 3; агрегації під дією добової доз = 80; 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитіk= 4; і триваліст= 00; кровотечі повертаютьl= 9;я до початковогl= 6; рівня у середньому через 5 днів після припинення = 83;ікування.

= 050;лінічна ефективнісm= 0;ь та безпека= . Безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювали у ході 7 подвійних сліпих дослідженнn= 3;х, у яких взяли участь пона = 76; 100000 пацієнтів: дослідженнn= 3; CAPRIE – порівняння клопідогреl= 3;ю з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АС= 050;), і дослідженнn= 3; CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювалl= 0; клопідогреl= 3;ь і плацебо, обидва в комбінації = 79; АСК та іншою стандартноn= 2; терапією.=

= 030;нфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещ = 86;давно, або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій. &#= 1059; дослідженнn= 3; CAPRIE було включено 19185 хворих на ат= 077;ротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців том = 91;) або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовk= 2;ні для отримання клопідогреl= 3;ю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під спостережеl= 5;ням від 1 до 3 років= ;. У підгрупі інфаркту мі = 86;карда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розвитку інфаркту міокарда.

= 050;лопідогрел&= #1100; порівняно з АСК достовірно = 79;нижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінован = 72; кінцева точка, яка складалася = 79; інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і судинної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначеноk= 5;о на початку дослідженнn= 3; лікування спостерігаl= 3;ося 939 подій у групі клопідогреl= 3;ю і 1020 подій - у групі АСК (відносне зниження ри = 79;ику (ВЗР) - 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p= =3D 0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково д = 86; 10 [ДІ: 0 – 20] пацієн= ;тів уникали розвитку нової ішемі = 95;ної події. Аналі= 079; загальної летальностo= 0; як вторинно= 11; кінцевої точки не виявив знач = 85;их відмінностk= 7;й між терапіє= 02; клопідогреl= 3;ем (5,8 %) і АСК (6 %).

= 040;наліз підгруп за відповідниl= 4;и захворюванl= 5;ями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що дос&#= 1103;гав статистичнl= 6;ї достовірноl= 9;ті при p =3D 0,003) спостk= 7;рігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР =3D 23,7 %; ДІ: 8,9 – 36,2), менший ефек = 90; (що достовірно не відрізнявсn= 3; від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: -5,7 – 18,7 [p=3D0,= 258]). У пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; на підставі тільки нещодавно перенесеноk= 5;о інфаркту міокарда, вплив клопідогреl= 3;ю за чисельними показникамl= 0; був меншим, а&#= 1083;е при цьому ві= 085; статистичнl= 6; достовірно = 85;е відрізнявсn= 3; від впливу АСК (ВЗР =3D -4 %; ДІ: -22,5 – 11,7 [p=3D0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного вік = 91; свідчить, що сприятливиl= 1; ефект клопідогреl= 3;ю у пацієнтів = 074;іком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів ≤ 75 років.

= 054;скільки потужність дослідженнn= 3; CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективнісm= 0;ь для окремих підгруп, залишаєтьсn= 3; незрозумілl= 0;м, чи дійсно існують відмінностo= 0; у відносном = 91; зниженні ризику для хворих із різними захворюванl= 5;ями, чи різниця б= 091;ла випадковою.

= 043;острий коронарний синдром. &#= 1059; дослідженнn= 3; CURE було включено 12 562 пацієнти з г= 086;стрим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; патологічнl= 6;го зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігаk= 4;ся напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни н= 072; ЕКГ, що свідчать пр = 86; нову ішемію, або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я клопідогреl= 3;ю (навантажув = 72;льна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=3D6259) або плацебо (n=3D6303), обидва у ком= 073;інації з АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартноn= 2; терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У досліджен = 85;і CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супут = 85;ю терапію антагоністl= 6;м глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутн= 03; терапія статистичнl= 6; достовірно не впливала на відносну частоту вин = 80;кнення кровотеч пр = 80; лікуванні клопідогреl= 3;ем і плацебо.

= 050;ількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-суд= 080;нна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 719 (11,4 %) – у групі плацебо. Відносне зниження ри = 79;ику становило 20 % (95 % ДІ 10 % – 28 %; p=3D0,00009) для групи клопідогреl= 3;ю (17 % – при консерватиk= 4;ному лікуванні, 29 % ̵= 1; якщо пацієнтам проводиласn= 0; черезшкірнk= 2; транслюмінk= 2;льна коронарна а = 85;гіопластик&#= 1072; з або без встановленl= 5;я стента і 10 % – якщо їм проводили аортокоронk= 2;рне шунтування). Попередженl= 5;я розвитку нових серце = 74;о-судинних подій (первинна кінцева точ = 82;а) відбувалосn= 3; з відносним зниженням р = 80;зику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДІ: 12,8 – 46,4= ), 4 % (ДІ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДІ: -33,5 – 34,3) і 14 % (ДІ: -31,6 – 44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідженнn= 3; відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливиl= 1; ефект, що спостерігаk= 4;ся у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливo= 0;в залишався (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 047;астосуванн&= #1103; клопідогреl= 3;ю під час досл= 110;дження CURE знижувало потребу у застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;ної терапії (ВЗР = =3D 43,3 %; ДІ: 24,3−57,5 %) та інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5–28,= 3 %).

= 050;ількість пацієнтів, які досягли комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія), становила 1035 (16,5 = %) у групі клопі = 76;огрелю і 1187 (18,8 %) у плацебо-гру = 87;і. Відносне зниження ризику склало 14 % (95 % ДІ: 6–21 %, p=3D0,0005) у групі l= 2;лопідогрел= 102;. Такий ефект був здебільшогl= 6; зумовлений статистичнl= 6; значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізk= 2;цій з приводу нестабільнl= 6;ї стенокардіo= 1; не спостерігаl= 3;ося.

= 056;езультати, одержані у групах пацієнтів і = 79; різними характерисm= 0;иками (наприклад, нестабільнk= 2; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхіднісm= 0;ь реваскулярl= 0;зації, вік, стать), збігалися з результатаl= 4;и первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановленl= 6; стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогреl= 3;ем, порівняно з плацебо, спостерігаn= 8;ться значуще ВЗР (26= ,2 %), що свідчить на користь клопідогреl= 3;ю у попередженl= 5;і розвитку первинної к= 10;нцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значу = 97;е ВЗР (23,9 %) для другої комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія). Біль&#= 1096;е того, профіл= 100; безпеки клопідогреl= 3;ю у цій підгрупі пацієнтів н = 77; викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додатковогl= 6; аналізу групи пацієнтів збігаються = 79; результатаl= 4;и всього дослідженнn= 3;.

= 057;приятливий ефект клопідогреl= 3;ю був продемо = 85;стрований незалежно від отримання н = 77;відкладног&#= 1086; та довготриваl= 3;ого лікування іншими серцево-суд = 80;нними засобами (та= 082;ими як гепарин/низ= 00;комолекуля&#= 1088;ний гепарин, інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижm= 1;ючі препарати, бета-блокат = 86;ри та інгібіто = 88;и АПФ). Ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

= 059; пацієнтів і = 79; гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю у двох рандомізовk= 2;них, плацебо-кон = 90;рольованих, подвійних сліпих досл= 10;дженнях CLARITY і COMMIT.

= 059; дослідженнn= 3; CLARITY було включено 3491 пацієнт, у як&#= 1080;х протягом останніх 12 годин відбувся ІМ = 079; підйомом сегмента ST і була запланованk= 2; терапія тромболітиm= 5;ними засобами. Пацієнти одержували клопідогреl= 3;ь (300 мг навантажувk= 2;льної дози, потім – по 75 мг/добу, n=3D1752) або плацебо (n=3D1739), обидва – у комбінації = 79; АСК (навантажув = 72;льна доза – 150−325 мг, після чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітl= 0;чним агентом та у разі необхідносm= 0;і – з гепарино= 084;. Подальше спостережеl= 5;ня за пацієнтами = 90;ривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної = 79; інфактом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з к= 083;ініки, летальний наслідок аб = 86; рецидив ІМ п= 077;ред проведенняl= 4; коронарної ангіографіo= 1;. Для пацієнтів, яким не проводиласn= 0; ангіографіn= 3;, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок аб = 86; рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29= ,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували = 92;ібриноліти&#= 1082;и (фібриноспе = 94;ифічні − 68,7 %, фібринон= 077;специфічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокат = 86;ри, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

= 055;ервинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів і = 79; групи, що отримувала клопідогреl= 3;ь, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження склало 6,7 % і з перевагою 36 % н= ;а користь клопідогреl= 3;ю (95 % ДІ: 24-47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку ок = 83;юзії артерії, пов’язаної = 79; інфарктом. Така перева = 75;а спостерігаl= 3;ася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподіленl= 0;х за віком, статтю, локалізаціn= 8;ю інфаркту і видом отримуваноo= 1; терапії фібринолітl= 0;ками або гепаринами.

= 044;вофакторни&= #1081; дизайн дослідженнn= 3; COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протяг = 86;м останніх 24 годин спостерігаl= 3;ося виникнення симптомів, які дозволяють запідозритl= 0; ІМ, що підтверджуn= 8;ться відхиленняl= 4;и від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогреl= 3;ь (75 мг/добу, n=3D22 961) або плацебо (n= =3D22 891) у комбінаці= ;ї з АСК (162 мг/доб = 91;) протягом 28 днів або до в&#= 1080;писки з лікарні. Комбінованl= 0;ми первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої пр= 080;чини і перший рецидив інфаркту міокарда, ін= 089;ульт або летальний наслідок. У групі паціє = 85;тів було 27,8 % жінок, 58= ,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 рок&= #1110;в) і 54,5 % пацієнті = 74;, які отримували фібринолітl= 0;ки.

= 050;лопідогрел&= #1100; статистичнl= 6; достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p =3D 0,029) і відносни = 81; ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту аб = 86; летального наслідку на 9 %= (p =3D 0,002), що відповідає абсолютномm= 1; зниженню на 0,5= % і 0,9 % відповідно. = 058;акий ефект спост = 77;рігався у пацієнтів різного вік = 91; і статі незалежно від прийому фібринолітl= 0;ків і спостерігаk= 4;ся протягом перших 24 годи&= #1085;.

= 044;еескалація при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; P2Y12-рецепторів при гостром = 91; коронарномm= 1; синдромі (ГКС). Переведеннn= 3; з більш потужного і = 85;гібітора P2Y12-рецепторів на клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з аспірином після гострої фаз = 80; у пацієнтів = 079; ГКС оцінювалосn= 3; у двох рандо= 084;ізованих дослідженнn= 3;х, спонсороваl= 5;их дослідникаl= 4;и (ISS), – дослідженнn= 3;х TOPIC і TROPICAL-ACS – з дани = 84;и щодо клінічних результатіk= 4;.

= 050;лінічна користь, що забезпечуєm= 0;ься при застосу = 74;анні більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y12-рецепторів= ;, тикагрелорm= 1; і прасугрел= 02;, в опорних дослідженнn= 3;х, обумовлена статистичнl= 6; значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і пі= 076;гострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та = 077;кстрену реваскулярl= 0;зацію). Хоча дані пр= 086; користь стосовно ішемічних подій послі = 76;овно підтверджуk= 4;алися протягом першого рок = 91;, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом пе = 88;ших днів після початку лікування. Н= 072; відміну від цього, post hoc аналізи продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще збільшення ризику кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y12- рецепторіk= 4;, що виникают= 00; переважно п= 10;д час підтримуючl= 6;ї фази, після першого міс= 03;ця після ГКС. Дослідженнn= 3; TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивченн= 03; можливості зменшення частоти геморагічнl= 0;х подій при збереженні ефективносm= 0;і клопідогреl= 3;ю.

Дослідженн&= #1103; TOPIC («Термін інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; після гострого коронарногl= 6; синдрому»). Це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включало пацієнтів з ГКС, які потребувалl= 0; проведення черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання (ЧКВ). Пацієнти, як= 110; застосовувk= 2;ли аспірин та більш потужний блокатор P2Y12-рецепторів і у яких не відмічалосn= 3; небажаних я = 74;ищ через один місяць, були або переведені на застосув = 72;ння комбінації аспірину і клопідогреl= 3;ю у фіксовани = 93; дозах (деескалаці = 81;на подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія (DAPT)), аб&#= 1086; продовжуваl= 3;и лікування з = 72; попередньоn= 2; схемою (незмінна DAPT).=

= 047;агалом було проаналізоk= 4;ано дані 645 з 646 пацієнтів з= 10; STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфарк= 090; міокарда бе = 79; елевації сегмента ST), або нестабі = 83;ьною стенокардіn= 8;ю (деескалаці = 81;на DAPT (n =3D 322), незмінна = DAPT (n =3D 323)). Візит подальшого спостережеl= 5;ня через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деес= 082;алаційної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5 %) з групи незм= 110;нної DAPT. Медіана подальшого спостережеl= 5;ня для обох гру= 087; становила 359 днів. Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;ої когорти бул = 80; подібними в 2 групах.

= 055;ервинна кінцева точка, яка була комбінацієn= 2; таких подій, як смерть із серцево-суд = 80;нних причин, інсульт, екстрена реваскулярl= 0;зація і геморагічнo= 0; події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (Академічно = 75;о дослідницьl= 2;ого консорціумm= 1; з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 = пацієнтів (13,4 %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 85 пацієнт&#= 1110;в (26,3 %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статист = 80;чно значуща різниця бул = 72; в основному обумовлена меншою кількістю г = 77;морагічних подій; при цьому не повідомлялl= 6;ся про різницю за кінцевим = 80; точками іше = 84;ічних подій (р =3D 0,36), тоді як геморагічнo= 0; події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC відбувалисn= 3; рідше в груп= 110; деескалаціl= 1;ної DAPT (4,0 %) у порівнянні = 79; 14,9 % в групі незмінної DAPT (l= 8; < 0,01). Геморагічнo= 0; події, визначені я = 82; всі події за критеріями BARC, спостерігаl= 3;ися у 30 пацієнтів = (9,3 %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 76 пацієнт&#= 1110;в (23,5 %) у групі незмінної DAPT (l= 8; < 0,01).

Дослідженн&= #1103; TROPICAL-ACS («Тестуванн= 03; відповіді н = 72; інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; при тривалому а = 85;титромбоци&#= 1090;арному лікуванні гострих кор = 86;нарних синдромів»). Це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включило 2610 пацієнтів з ГКС з позитивним результатоl= 4; аналізу на біомаркери, = 091; яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнт= 080; були рандомізовk= 2;ні в групи для отримання або прасугрелю = 74; дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 14) (n =3D 1309), або прасугрелю = 74; дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 7), після чого відбуваласn= 3; деескалаціn= 3; до клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/добу (дні 8–= 14) (n =3D 1309) у комбінаm= 4;ії з АСК (< 100 мг/добу). На день 14 було проведено оцінку функції тромбоцитіk= 4; (PFT). Пацієнти, я= 082;і застосовувk= 2;ли лише прасугрель, продовжуваl= 3;и прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

= 059; пацієнтів, у яких була виконана деескалаціn= 3;, було проведено оцінку високої реактивносm= 0;і тромбоцитіk= 4; (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосуванl= 5;я прасугрелу = 91; дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пацієнти пр = 86;довжували прийом клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/добу протягом 11,5 місяця. Таки= 084; чином, в групі керованої ескалації були пацієн = 90;и, яким застосовувk= 2;ли або прасугрель (40 = %), або клопідо = 75;рель (60 %). Усім пацієнтам продовжуваl= 3;и застосуванl= 5;я аспірину і проводилосn= 3; подальше спостережеl= 5;ня протягом од = 85;ого року.

= 055;ервинна кінцева точка (комбінован = 72; кінцева точка частоти смерті від серцево-суд = 80;нних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥ 2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) бул= 072; досягнута, щ= 086; демонструє принаймні н = 77; меншу ефект = 80;вність клопідогреl= 3;ю. У 95 пацієнтів = (7 %) в групі керованої деескалаціo= 1; та у 118 пацієнтів (9 %) m= 1; контрольніl= 1; групі (р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефек = 90;ивності становить 0,0004) відмічаласn= 3; одна з подій кінцевої точки. Керована деескалаціn= 3; не призвела до збільшення комбінованl= 6;го ризику ішемічних подій (2,5 % у гру= 087;і деескалаціo= 1; у порівнянн= 10; з 3,2 % в контрол= 00;ній групі; р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічнl= 0;х подій ≥ 2 ступеня за критеріями BARC= (5 % у групі деескалаціo= 1; у порівнянн= 10; з 6 % у контрольніl= 1; групі (p =3D 0,23)). Сук= 091;пна частота всі = 93; геморагічнl= 0;х подій (1–5 ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (114 подій) в групі керованої деескалаціo= 1; у порівнянн= 10; з 11 % (137 подій) в контрольніl= 1; групі (р =3D 0,14).
= 055;одвійна антиагрегаl= 5;тна терапія при малому ІІ аб= 086; ТІА із середнім та високим ступенем ризику

Подвійн= ;а антиагрегаl= 5;тна терапія комбінацієn= 2; клопідогреl= 3;ю та АСК для попередженl= 5;я інсульту після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА із середнім та високим ступенем ризику оцінюваласn= 0; у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х за спонсорськl= 6;ї підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатіk= 4; щодо клінічної безпеки та ефективносm= 0;і.

CHANCE (Застосуван= 085;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам групи високого ризику з гострими неінвалідиk= 9;уючими церебровасl= 2;улярними подіями)

У цьому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі від 75 до 300 мг н = 72; розсуд лікуючого спеціалістk= 2;). Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи клопідогреl= 3;ю-АСК, отримували клопідогреl= 3;ь у навантажу = 74;альній дозі 300 мг у 1-й день лікування, потім з 2-го по 90-й день лікування — клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідженнn= 3;. Пацієнти, довільним чином відне = 89;ені до групи АСК, отримували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування т = 72; АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го 90-й день лікування.=

Основни= ;м показником ефективносm= 0;і була будь-як= 072; нова подія інсульту (ішемічного та геморагі = 95;ного) протягом перших 90 днів після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА з високи= 084; ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %) в групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 303 пацієнтами (11,7 %) в групі АС= 050; (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95 % довірчий інтервал [ДІ] &= #1074;ід 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся у 204 пацієнтів (7,9 %) в групі клоп= 110;догрелю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,7 %) в групі АС= 050; (ВР 0,67; 95 % ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагічнl= 0;й інсульт спостерігаk= 4;ся у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваl= 5;их груп (0,3 % у кожній групі). Помірна або тяжка крово = 90;еча спостерігаl= 3;ася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогреl= 3;ю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи АСК (Р =3D 0,73). Частот= 072; будь-яких подій кровотечі становила 2,3 % у групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 1,6= % у групі АСК (ВР 1,41; 95 % ДІ від 0,95 до 2,10; p =3D 0,09).

POINT (Інгібуванн= 103; агрегації тромбоцитіk= 4; при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту)

В цьому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; пацієнти з усього світ = 91; (4881 особа) з гос= 090;рою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі пацієнт = 80; в обох група= 093; отримували АСК у відкри= 090;ому режимі з 1-го по 90-й день лікування (у дозі 50—325 мг, залежно від призначеннn= 3; лікуючого спеціалістk= 2;). Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи клопідогреl= 3;ю, отримували клопідогреl= 3;ь у навантажувk= 2;льній дозі 600 мг у 1-й д&#= 1077;нь лікування, потім у дозі 75 мг на добу з 2-го по 90-й день лікування. Пацієнти, до= 074;ільним чином віднесені д = 86; групи плацебо, отр= 080;мували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування.

Первинн= ;им показником ефективносm= 0;і була комбін = 72;ція великих ішемічних подій (ІІ, ІМ а= бо смерть внаслідок ішемічної судинної по = 76;ії) на 90-й день. Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) k= 9; групи засто = 89;ування клопідогреl= 3;ю у комбінаці= 11; з АСК порівняно з= 10; 160 пацієнтами (6,5 %), що отриму = 74;али АСК як монотерапіn= 2; (ВР 0,75; 95 % ДІ від 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторинним показником ефективносm= 0;і був ішемічн = 80;й інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; АСК, порівняно з= 10; 155 пацієнтами (6,3 %), які отрим = 91;вали АСК як монотерапіn= 2; (ВР 0,72; 95 % ДІ від 0,56 до 0,92; p =3D 0,01). Первинний показник безпеки — велика кров = 86;теча. Вона спостерігаl= 3;ася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %= ), які отримували АСК як монотерапіn= 2; (ВР 2,32; 95 % ДІ від 1,10 до 4,87; p =3D 0,02). Малі крововиливl= 0; були у 40 пацієнтів (1,6 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 13 пацієнтів (0,5 %= ), які отримув = 72;ли АСК як монотерапіn= 2; (ВР 3,12; 95 % ДІ від 1,67 до 5,83; p =3D 0,001).

Аналіз динаміки досліджень CHAN= CE та POINT

Переваг щодо ефективносm= 0;і при продовженнo= 0; подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії понад 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку се = 88;йозних ішемічних подій та масивних кр = 86;вовиливів у групах лікування з метою аналі = 79;у впливу короткострl= 6;кового курсу DAPT.

Динамік= ;а серйозних ішемічних подій та мас= 080;вних крововиливo= 0;в у групах лікування в дослідженнn= 3;х CHANCE та POINT

Число випадків

Резуль = 90;ати в дослідженн= 103;х
CHANCE та POINT

Розпод= 10;л по групах лікування

Усього

1-й тиждень

2-й тиждень

3-й тиждень

Великі ішемічні події

АСК (n =3D 5 = 035)

458

330

36

21

Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)

328

217

30

14

Різниц= 03;

130

113

= 6

= 7

Велика кровотеча

АСК (n =3D 5 = 035)

= 18

4

= 2

= 1

Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)

= 30

= 10

= 4

= 2

Різниц= 03;

-12

-6

-2

-1

= 060;ібриляція передсердь. У дослідженнn= 3; ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окреми = 84;и дослідженнn= 3;ми у межах програми ACTIVE, було включе = 85;о пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор = 088;изику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючисn= 0; на критерія = 93; включення у дослідженнn= 3;, лікарі залучали пацієнтів д = 86; дослідженнn= 3; ACTIVE-W, якщо вони були кандидатамl= 0; на отриманн= 03; терапії антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) (наприкл&= #1072;д варфарином). У дослідженнn= 3; ACTIVE-А було вклю= 095;ено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказk= 2;ння або небажан = 85;я отримувати це лікуванн= 03;.

= 044;ослідження ACTIVE-W продемонстl= 8;увало, що антикоаг = 91;лянтна терапія антагоністk= 2;ми вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; та АСК.

= 044;ослідження ACTIVE-А (n =3D 7554) було багатоцентl= 8;овим, рандомізовk= 2;ним, подвійним сліпим, плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м, у якому порівнювалl= 0; клопідогреl= 3;ь 75 мг на добу + АСК (n =3D 3772) із плацебо + АСК (= n =3D 3782). Рекомендовk= 2;на доза АСК становила в= 10;д 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

= 055;ацієнти, рандомізовk= 2;ні у програму ACTIVE, мали документалn= 0;но підтверджеl= 5;у ФП, тобто постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмаl= 3;ьної ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із таки= 093; факторів ризику: вік ≥ 75 років чи вік від 55 до 74 рокі = 74; або цукрови = 81; діабет, що потребує медикаментl= 6;зного лікування, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий перенесениl= 1; ІМ, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;у ішемічну хворобу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;; раніше перенесениl= 1; інсульт, тра= 085;зиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦН = 57;; дисфункція лівого шлун = 86;чка із показником фракції викиду ліво = 75;о шлуночка <45 % або документалn= 0;но підтверджеl= 5;е захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин. Серед= 085;ій бал за шкало= 102; CHADS2 становив 2 (у межах 0−6).

= 044;о основних критеріїв виключення пацієнтів і = 79; дослідженнn= 3; належали документалn= 0;но підтверджеl= 5;а виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньоl= 4;озкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; <50×109/л); потреба= ; у застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю або перорал= 00;них антикоагулn= 3;нтів (ПАК) або непереносиl= 4;ість будь-якої з цих двох речовин.

73 % пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язк= 091; з висновкам = 80; лікаря, чере= 079; неможливісm= 0;ь проведення = 84;оніторингу міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння ч= 080; травми голови або наявності специфічноk= 5;о фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрун = 90;увалося на небажанн= 10; пацієнта отримувати АВК.

41,= 8 % пацієнтів становили жінки. Середній ві = 82; дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритміm= 5;ні засоби, 52,1 % − бета-блокат = 86;ри, 54,6 % − інгібіто = 88;и ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту та 25,= 4 % − статини.

= 050;ількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦН = 57; або летального наслідку), становила 832 (22,1%) у групі пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь + АСК, та 924 (24,4%) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ри = 79;ику на 11,1%, 95% ДІ: 2,4−19,1%; р =3D 0,01= 3), насамперед через значн = 77; зниження частоти розвитку інсультів. І= 085;сульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь + АСК, та 408 (10,8 %) пац&= #1110;єнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ: 16,8−38,3 %, р =3D 0,00001). =

= 044;іти. У дослідженнo= 0; із підвищенняl= 4; доз, що прово&#= 1076;илося за участю 86 новонароджk= 7;них або немовля = 90; віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ли у послідовн = 80;х дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонароджk= 7;ним і немовлята = 84; і у дозі 0,15 мг/к= 075; тільки новонароджk= 7;ним. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-інду= 082;ованої агрегації тромбоцитіk= 4;), що було порі= 074;нянним із таким у дорослих, як= 110; отримували = 82;лопідогрел&#= 1100; у дозі 75 мг/на добу.

= 059; рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому дос = 83;ідженні за участю паралельниm= 3; груп (CLARINET) 906 діте= 081; (новонародж = 77;них і немовлят) із вроджено= 02; вадою серця ціанотичноk= 5;о типу, яким пр&#= 1086;водилася паліативна операція зі створення системно-ле = 75;еневого артеріальнl= 6;го шунта, були рандомізовk= 2;ні для отримання к = 83;опідогрелю 0,2 мг/кг (n =3D 467) або плацебо (n =3D 439) із одночасним проведенняl= 4; супутньої базової терапії до моменту проведення другого ета = 87;у операції. Середній ча = 89; між проведенняl= 4; паліативноo= 1; операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваl= 5;ого препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо досягнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, яка складалася = 79; летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічноk= 5;о втручання н = 72; серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненоo= 1; тромбозом, н= 077; спостерігаl= 3;ося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогреl= 3;ю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Най&= #1095;астішою побічною реакцією як = 091; групі клопі = 76;огрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте досто = 74;ірних відмінностk= 7;й між групами щодо частот = 80; її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокl= 6;вого періоду спостережеl= 5;ня за побічним = 80; явищами 26 пац&= #1110;єнтів, у яких шунт залишався н = 72; момент дося = 75;нення 1-річного віку, отримували клопідогреl= 3;ь до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостережеl= 5;ня профіль безпеки пре = 87;арату не змінювався.

= 059; дослідженнn= 3;х CLARINET і PICOLO використовm= 1;вався відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю. У досліджен = 85;і відносної біодоступнl= 6;сті у дорослих в= 110;дновлений розчин клопідогреl= 3;ю продемонстl= 8;ував аналогічниl= 1; ступінь і трохи вищу швидкість а = 73;сорбції основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;) метаболіту порівняно і = 79; зареєстровk= 2;ною таблетованl= 6;ю формою препарату.=

Фармакокі= 085;етика.

Всмокт&#= 1091;вання. Після повторного пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 75 мг на добу клопідогреl= 3;ь швидко абсо = 88;бується. Середні пікові концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і незміненогl= 6; клопідогреl= 3;ю (близько 2,2−2,5 нг/мл після однократноo= 1; дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після засто = 89;ування дози. Абсорб= 094;ія становить принаймні 50 %, виходячи з рівня метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю, що виводять = 89;я із сечею.

Розпод&#= 1110;л. Клопідогреl= 3;ь та основний (неактивний) метаболіт, щ= 086; циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми кров= 10; людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишаєтьсn= 3; ненасичуваl= 5;им in vitro у межах широкого діапазону концентрацo= 0;й.

Метабо&#= 1083;ізм. Клопідогреl= 3;ь екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізмm= 1;: один відбуваєтьl= 9;я з участю ест= 077;раз та призводить до гідроліз = 91; з утворення = 84; неактивногl= 6; похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % від усіх метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров= 10;), а до іншого залучені ферменти системи цит = 86;хрому P450. Спочатку клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься на проміжни = 81; метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат= 10; подальшого метаболізмm= 1; 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю утворюєтьсn= 3; тіолова похідна – активний метаболіт. Ц= 077;й активний метаболіт утворюєтьсn= 3; переважно з = 72; допомогою ферменту CYP2C19, за участю кі= 083;ькох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Акт&#= 1080;вний метаболіт клопідогреl= 3;ю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язуєтьсn= 3; з рецептора = 84;и на тромбоцитаm= 3;, тим самим перешкоджаn= 2;чи агрегації тромбоцитіk= 4;.

Виведе&#= 1085;ня. Через 120 годин після застосуванl= 5;я пероральноo= 1; дози мічено = 75;о ¹⁴C-клопідог = 88;елю у людини при= 073;лизно 50 % препарату виводиться = 10;з сечею та бли= 079;ько 46 % із калом впl= 8;одовж. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я разової доз = 80; 75 мг період напіввиведk= 7;ння клопідогреl= 3;ю становить близько 6 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння основного (неактивног = 86;) метаболіту, що циркулює = 074; крові, становить 8 годин після однократноk= 5;о та повторного = 79;астосуванн&#= 1103;.

&#= 1060;армакогене= тика. CYP2C19 бере участь в утворенні я = 82; активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та антитромбоm= 4;итарні ефекти, за даними вимі = 88;ювання агрегації тромбоцитіk= 4; ex vivo, відрізняютn= 0;ся залежно від генотипу CYP2C19.

h= 0;лель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюm= 5;ому метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідаюm= 0;ь нефункціонm= 1;ючому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 = 89;кладають більшість алелів у пацієнтів є = 74;ропеоїдної (85 %) та монголоїднl= 6;ї (99 %) рас зі зниж= 077;ним метаболізмl= 6;м. Інші алелі, асоційованo= 0; з відсутнім або ослабленим метаболізмl= 6;м, зустрічаютn= 0;ся значно рідш = 77;. До них належать CYP2C19*4, *5, *6,= *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має два нефункціонk= 2;льних алелі, як зазначено в = 80;ще. Згідно з опубліковаl= 5;ими даними генотипи CYP2C19, які відпові = 76;ають зниженому метаболізмm= 1;, зустрічаютn= 0;ся у 2 % пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси, 4 % пацієн= ;тів негроїдної раси та 14 % пацієнтів к = 80;тайської національнl= 6;сті. Зараз існую = 90;ь тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.

i= 3;е було виявлено суттєвих відмінностk= 7;й у показника = 93; концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; крові та середніх показниках пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивниl= 4; та проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. В осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 63−71 % порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м. Після засто = 89;ування режиму дозування 300 мг /75 мг антитромбоm= 4;итарні ефекти в осі= 073; зі зниженим метаболізмl= 6;м були менш вираженими, при цьому се= 088;едній показник ПА = 58; (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м та 37 % (24 години) і= 60 % (день 5) у осіб із проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. Коли особам зі зниженим метаболізмl= 6;м застосовувk= 2;ли режим дозування 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові була вищою, ніж при застосуванl= 5;і режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м, що отримува = 83;и дози 300 мг/75 мг, та подібним = 80; до показників, = 086;триманих у інших групах, виділених залежно від типу метаболізмm= 1; CYP2C19, при застосуванl= 5;і режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатаl= 4;и досліджень клінічних ефектів належний ре = 78;им дозування для цієї групи паціє = 85;тів не був визначений.

h= 0;налогічно до результатіk= 4;, наведених вище, у метааналізo= 0; 6 досліджень із урахуванняl= 4; показників рівноважноk= 5;о стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, було продем = 86;нстровано, що концентрацo= 0;я активного м = 77;таболіту у крові зменшилася на 28 % у осіб з проміжним метаболізмl= 6;м і на 72 % у осіб з= 110; зниженим метаболізмl= 6;м; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у по= 082;азниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно = 87;орівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

h= 2;плив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, у ході проспективl= 5;их рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них випробуванn= 0; не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспектl= 0;вних аналізів з метою оцінк = 80; цього ефект = 91; у пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь, для яких існують результати генотипуваl= 5;ня: CURE (n =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n =3D 227), TRITON-T1MI 38 (n =3D 1477),= і ACTIVE-A-(n =3D 601). Крім тог= 086;, існують результати кількох опу = 73;лікованих когортних досліджень.

i= 9; ході аналіз = 91; TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Col= let, Sibbing, Giusti) комбінованk= 2; група, яка складалася = 79; осіб із проміжни = 84; та зниженим метаболізмl= 6;м, мала значно вищу частот = 91; виникнення серцево-суд = 80;нних подій (летал= 100;ний наслідок, інфаркт міокарда та = 110;нсульт) або тромбоз = 91; стентів, ніж особи із інт= 077;нсивним метаболізмl= 6;м.

i= 9; ході аналіз = 91; CHARISMA та одного когортного дослідженнn= 3; (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м спостерігаl= 3;ася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

i= 9; аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Tre= nk) частота виникнення серцево-суд = 80;нних подій достовірно не залежала від особлив = 86;стей метаболізмm= 1;.

h= 6;оден із цих аналізів не включав дос = 90;атньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатаm= 3; у пацієнтів зі зниженим метаболізмl= 6;м.

Особли = 74;і категорії пацієнтів<= /span>

Фарма&= #1082;окінетика активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102; не досліджуваl= 3;ася у нижчезазн = 72;чених особливих категорій пацієнтів.

Порушеl= 5;ня функції нирок. Після регулярногl= 6; застосуванl= 5;я 75 мг клопідог&= #1088;елю на добу у пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; менш вираже = 85;е (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових до = 73;ровольців, а час кровотечі подовжений = 84;айже так само, як і у здорових добровольцo= 0;в, які отримую = 90;ь 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. Клінічна переносиміl= 9;ть була хорошо= 02; в усіх пацієнтів.

&#= 1055;орушення функції печінки. Після регулярногl= 6; застосуван&#= 1085;я 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу впродовж 10 днів пацієн = 90;ами із тяжким по= 088;ушенням функції печінки інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації т = 88;омбоцитів таке ж, як і у здорових пацієнтів.

&#= 1056;асова приналежніl= 9;ть. Поширен= 10;сть алелів CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та слабку мета = 73;олічну активність CYP2= C19, відрізняєтn= 0;ся залежно від расової/етн= 10;чної приналежноl= 9;ті (див. «Фармак = 86;генетика»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-styl= e:italic'>Доклінічн&#= 1110; дані з безпеки. Побі= ;чними ефектами, що найчастіше спостерігаl= 3;ися під час доклінічниm= 3; досліджень на тваринах, були зміни з боку печінк = 80;. Вони з’являлися при введенн= 10; доз, що майже у 25 разів перевищуваl= 3;и терапевтичl= 5;у дозу 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу у людини, і були наслід = 82;ом дії препарату н = 72; ферменти, що беруть участь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;. При застосуванl= 5;і терапевтичl= 5;их доз клопідо = 75;релю у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;, не спостерігаl= 3;ося.

При введенні високих доз клопідогреl= 3;ю тваринам спостерігаl= 3;ася погана шлункова пе = 88;еносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/аб= 086; блювання).

Пр= 080; введенні клопідогреl= 3;ю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищуваl= 3;и терапевтичl= 5;у дозу 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу у людини) не от&#= 1088;имано жодних доказів канцерогенl= 5;ої дії препарату.=

Бу= 083;о проведено цілий ряд досліджень генотоксичl= 5;ості клопідогреl= 3;ю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичl= 5;ої дії препарату.=

Кл= 086;підогрель не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію сам = 94;ів та самиць щурів, а також не чинив терат = 86;генної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лактації кл = 86;підогрель призводив д = 86; незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; з радіоактивl= 5;о міченим кло = 87;ідогрелем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають = 91; грудне моло = 82;о. Отже, не можна виключати я = 82; безпосередl= 5;ього впливу препарату н = 72; потомство (незначна токсична дія), так і опосередкоk= 4;аного впливу (внаслідок погіршення смакових як = 86;стей молока).

=

Клініч = 85;і характерисm= 0;ики.

Показання.

= 042;торинна профілактиl= 2;а проявів атеротромбl= 6;зу у дорослих п= 072;цієнтів:

·  &n= bsp;   які перенесли інфаркт міокарда (початок лік= 091;вання − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (поч= 072;ток лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців піс = 83;я виникнення) або в яких діагностовk= 2;но захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій;

·  &n= bsp;   із гострим коронарним синдромом:=

-      =       із гострим коронарним синдромом б = 77;з підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), у тому числі у пацієнтів, я= 082;им було встановленl= 6; стент у ході проведення = 95;ерезшкірно&#= 1111; коронарної ангіопластl= 0;ки, — у комбінації = 79; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (AСК);=

-      =       із го= стрим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST, у комбінації = 79; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою у пацієнтів, я= 082;і перенесли черезшкірнk= 7; коронарне втручання (включаючи пацієнтів, яким було встановленl= 6; стент), або пацієнтів, я= 082;і отримують стандартне медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тромболітиm= 5;на/фібринол&#= 1110;тична терапія).

Тран= ;зиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемі = 95;ний інсульт (ІІ)

Кл= 086;підогрель у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ= ;.

[1] Вік, артеріальнl= 0;й тиск, клінічні ознаки, трив= 072;лість та діагнози цукрового діабету.

2 Шкала інсульту Національнl= 6;го інституту з = 76;оров’я.

=

Пр= 086;філактика атеротромбl= 6;тичних та тромбоембоl= 3;ічних подій при фібриляції передсердь=

Клопідо = 75;рель у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам і = 79; фібриляцієn= 2; передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказk= 2;ння до лікуванн= 03; антагоністk= 2;ми вітаміну К (А&#= 1042;К) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, дл= 103; профілактиl= 2;и атеротромбl= 6;тичних та тромбоембоl= 3;ічних подій, у тому числі інсульту.=

Дл= 103; отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка».

= 055;ротипоказа&= #1085;ня.

П&= #1110;двищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-яког= 086; компонента = 83;ікарського засобу. Тяжк= 077; порушення функції печінки. Гостра пато = 83;огічна кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньоm= 5;ерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

= 051;ікарські засоби, застосуванl= 5;я яких супров = 86;джується підвищенняl= 4; ризику кровотеч. Через потенційниl= 1; адитивний ефект існує = 087;ідвищений ризик геморагічнl= 0;х ускладнень, тому одночасне застосуванl= 5;я таких лікар = 89;ьких засобів з клопідогреl= 3;ем вимагає обережностo= 0; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

= 055;ероральні антикоагулn= 3;нти: супутнє = застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральниl= 4;и коагулянтаl= 4;и не рекомендуєm= 0;ься, оскільки може збільш = 80;тись інтенсивніl= 9;ть кровотеч (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хоча застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінk= 7;тичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння (МНС) у пацієнтів, які впродов = 78; тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та варфарин = 91; збільшує ри = 79;ик кровотечі через існування незалежногl= 6; впливу на гемостаз.

Інгібіт= ;ори глікопротеo= 1;ну IIb/IIIa: клопідогреl= 3;ь слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь інгібітори глікопротеo= 1;ну IIb/IIIa (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ацетилс= ;аліцилова кислота (AСК)<= /i>: &#= 1072;цетилсаліц= илова кислота не змінює інду = 82;овану аденозиндиm= 2;осфатом (АДФ) агрегацію т = 88;омбоцитів внаслідок введення клопідогреl= 3;ю, але клопідогреl= 3;ь посилює дію ацетилсаліm= 4;илової кислоти на агрегацію тромбоцитіk= 4;, індуковану колагеном. Проте супут = 85;є застосуванl= 5;я 500 мг AСК 2 рази на добу впро= 076;овж одного дня н= 077; спричиняє значного збільшення часу кровотечі, подовженогl= 6; внаслідок з = 72;стосування клопідогреl= 3;ю. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідо = 75;релем та ацетилсаліm= 4;иловою кислотою з підвищенняl= 4; ризику кровотечі, с= 091;путнє застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів потребує обережностo= 0;. Однак є повідомленl= 5;я, що клопідогреl= 3;ь та АСК засто= 089;овували паралельно = 74;продовж періоду до 1 = 088;оку.

Гепарин= ;. &#= 1059; клінічному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; за участю здорових до = 73;ровольців, клопідогреl= 3;ь не вимагав з= 084;іни дози гепарину та не змінював вплив гепар = 80;ну на коагуляцію. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не впливає на пригнічуваl= 3;ьну дію клопідогреl= 3;ю на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;. Оскільки мі = 78; клопідогреl= 3;ем та гепарино = 84; можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія , що можепідв = 80;щувати ризик кровотечі, о= 076;ночаснє застосуванl= 5;я вимагає обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Тромбол= ;ітичні засоби: безпеку супутнього застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібрин-спец = 80;фічних або фібрин-несп = 77;цифічних тромболітиl= 2;ів та гепарину оцінювали з участю пацієнтів з гострим інфарктом м= 10;окарда. Частота появи клінічно значущої кр = 86;вотечі була подібною до частоти появи, що спостерігаl= 3;ася при супутньому = 79;астосуванн&#= 1110; тромболітиm= 5;них засобів та гепарину з AСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестеро= ;їдні протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП): &#= 1089;упутнє застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксену збільшує кі = 83;ькість прихованих шлунково-ки = 96;кових кровотеч. Однак дотепер не з’ясовано, ч= 080; зростає ризик шлунково-ки = 96;кової кровотечі при застосу = 74;анні з усіма НПЗП. Тому необхі = 76;на обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і НПЗП, зокрем= 072; інгібіторіk= 4; циклооксиг&#= 1077;нази - 2 (ЦОГ-2), з клопідогреl= 3;ем (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 057;елективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністn= 2; одночасно застосовувk= 2;ти СІЗЗС з клопідогреl= 3;ем через те, що СІЗЗС впливають н = 72; активацію тромбоцитіk= 4; та підвищують ризик виникнення кровотеч.=

= Од= 085;очасне застосуванl= 5;я інших препаратів

Індуктори CYP2С19

Оск&= #1110;льки метаболізм клопідогреl= 3;ю в активний метаболіт відбуваєтьl= 9;я частково за = 076;опомогою CYP2С19, застосуванl= 5;я лікарських засобів, які пригнічуютn= 0; активність цього ферме = 85;ту, вірогідно, призводить до зниження рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю.

Риф&= #1072;мпіцин – потужний індуктор CYP2С19, що призводи = 90;ь як до підвищення рівня активного м = 77;таболіту клопідогреl= 3;ю, так і до пригніченнn= 3; тромбоцитіk= 4;, що, зокрема, може посилити ри = 79;ик кровотечі. Я= 082; потужний захід, реком= 077;ндується уникати спільного застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP2С19 (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Інгібіторl= 0; CYP2С19

Оскільк = 80; клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зниження концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розді= 083;и «Фармакокіl= 5;етика» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

До препаратів, = 103;кі є сильними т= 072; помірними інгібітораl= 4;и CYP2C19, належать омепразол, езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, тиклопідин, = 082;арбамазепі&= #1085; та ефавірен = 94;.

Ін= 075;ібітори протонної помпи (ІПП). Ом= 077;празол у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу, при супутньому застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем або в межах 12 годин між за= 089;тосуванням&= #1080; цих двох препаратів, знижував концентрацo= 0;ю активного метаболіту = 74; крові на 45 % (навантажув = 72;льна доза) і 40 % (підтримува = 83;ьна доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (навантажув = 72;льна доза) і 21 % (підтримува = 83;ьна доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогреl= 3;ем вступатиме = 10; езомепразоl= 3;.

В обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; дослідженнn= 3;х отримано су = 87;еречливі дані щодо клінічної значущості цієї фармакокінk= 7;тичної/фарм&#= 1072;кодинамічн= ої взаємодії для ризику розвитку серйозних серцево-суд = 80;нних подій.

Як запобіжний захід не слі= 076; одночасно з клопідогреl= 3;ем застосовувk= 2;ти омепразол або езомепразоl= 3; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Менш виражене зниження концентрацo= 0;й метаболіту = 74; крові спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у або лансопразоl= 3;у.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; плазмі зменшилися на 20 % (навантажув = 72;льна доза) та на 14 % (підтримува = 83;ьна доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням середнього показника пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % та 11 % відповідно. = 054;тримані результати вказують на можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та пантопра = 79;олу.

Немає доказів тог = 86;, що інші лікарські засоби, які зменшують продукуванl= 5;я кислоти у шл= 091;нку, такі як Н₂ − = 073;локатори або антацид = 80;, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність = 82;лопідогрел&#= 1102;.

Бустерна антиретровo= 0;русна терапія. = У пацієнтів з ВІЛ, які отримують бустерну ан = 90;иретровіру&#= 1089;ну терапію (АРТ), існує висок = 80;й ризик виникнення судинних подій.

Суm= 0;тєво знижене інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отри&#= 1084;ували АРТ, підсилену ритонавіроl= 4; або кобіцис = 90;атом. Хоча клінічна значущість цих даних є невизначенl= 6;ю, отримано спонтанні повідомленl= 5;я про ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, я= 082;і отримували АРТ, підсилену ритонавіроl= 4;, і які перенесли повторні оклюзійні явища після де обструкц= 10;ї або тромботичнo= 0; події на фон= 110; схеми лікування ударними дозами клопідогреl= 3;ю. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю та ритонавіру може бути знижене сер = 77;днє інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;.

Таl= 2;им чином, слід відмовлятиl= 9;я від одночас = 85;ого застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з бустерною АРТ.

Комбіно= ;вана терапія з іншими лікарськимl= 0; засобами: &#= 1078;одної клінічно значущої фармакодинk= 2;мічної взаємодії при супутньому = 79;астосуванн&#= 1110; клопідогреl= 3;ю з атен= ;ололом, ніфед= ипіном або з обома препаратамl= 0; не спостерігаl= 3;ося. Крім того, на фармакодинk= 2;мічну активність клопідогреl= 3;ю супутнє зас = 90;осування феноб= арбіталу, цимет= идину або ес= ;трогенів практично н = 77; вплинуло.=

Фармакl= 6;кінетика дигок= сину чи тео= ;філіну не змінюваласn= 3; при супутньому = 79;астосуванн&#= 1110; з клопідогреl= 3;ем.

= 040;нтациди не впливали на рівень аб= 089;орбції клопідогреl= 3;ю.

Резульm= 0;ати дослідженнn= 3; CAPRIE свідчать, щ= 086; фенітоїн і толбутамід, які метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; ферменту CYP2C9, можна безпечно за = 89;тосовувати одночасно з клопідогреl= 3;ем.

= 051;ікарські засоби, які є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8.= Було показа = 85;о, що клопідогреl= 3;ь збільшує експозицію репаглінідm= 1; у здорових добровольцo= 0;в. Дослідженнn= 3; in vitro продемонстl= 8;ували, що це збільшення експозиції репаглінідm= 1; обумовлене інгібуваннn= 3;м ферменту CYP2C8 глюкуронідl= 5;им метаболітоl= 4; клопідогреl= 3;ю. З огляду на ризик збільшення концентрацo= 0;й в плазмі кро= 074;і одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та лікарських засобів, які виводяться = 79; організму переважно з = 72; допомогою метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного ферментом CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксеl= 3;), потребує обережностo= 0;.

За винятком інформації щодо взаємодії з= 10; специфічни&= #1084;и лікарськимl= 0; засобами, наведеної вище, даних щодо взаємодії клопідогреl= 3;ю з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; зазвичай призначаютn= 0; хворим на атеротромбl= 6;з, немає. Однак пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у клінічних дослідженнn= 3;х клопідогреl= 3;ю, застосовувk= 2;ли інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокат = 86;ри, інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюю= 095;ого ферменту, антагоністl= 0; кальцію, зас= 086;би, що знижують рівень холестеринm= 1;, коронарні вазодилатаm= 0;ори, антидіабетl= 0;чні засоби (включаючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби та ан= 090;агоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної ді= 11;.

Як і з іншими пероральниl= 4;и інгібітораl= 4;и P2= Y12, спільне введення агоністів опіоїдів мо = 78;е затримуватl= 0; та зменшувати абсорбцію к = 83;опідогрелю, ймовірно, че= 088;ез сповільненk= 7; випорожненl= 5;я шлунка. Клін= 110;чна значущість невідома. Слід розглянути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антитромбоm= 0;ичного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребу= 02;ть одночасногl= 6; ведення морфіну або = 110;нших агоністів о = 87;іоїдів.

Розm= 1;вастатин. Булl= 6; виявлено, що клопідогреl= 3;ь збільшує експозицію = 88;озувастати&#= 1085;у у пацієнтів = 091; 2 рази (AUC) та 1,3 рази (Cmax) після прийому доз = 80; 300 мг клопідогреl= 3;ю та в 1,4 рази (AUC) без впливу н= 072; Сmax після повторного прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг.

Особливост= 110; застосуванl= 5;я.<= o:p>

Кровотеча та гематологіm= 5;ні розлади. = 063;ерез ризик розвитку кровотечі т = 72; гематологіm= 5;них побічних ді = 81; слід негайн = 86; провести розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10; та/або інші в&#= 1110;дповідні тести, якщо під час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу спос = 90;ерігаються симптоми, що свідчать пр = 86; можливість кровотечі (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Як і інші антитромбоm= 0;ичні засоби, клопідогреl= 3;ь слід обережно застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічноk= 5;о втручання або інших патологічнl= 0;х станів, а також у разі застосуванl= 5;я пацієнтами АСК, гепарину, ін= 075;ібіторів глікопротеo= 1;ну IIb/IIIа або нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або інгі&= #1073;іторів зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС) або пот&= #1091;жних індукторів CYP2= C19 або інших лікар = 89;ьких засобів, так= 080;х як пентоксифіl= 3;ін, застосуванl= 5;я яких супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; ризику геморагічнl= 0;х явищ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1063;ерез підвищений ризик кровотечі н = 77; рекомендуєm= 0;ься потрійна антитромбоm= 4;итарна терапія (клопідогре = 83;ь + АСК + дипірид= амол) для вторинної профілактиl= 2;и інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемk= 3;олічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Вk= 9;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Необхіk= 6;но уважно стежити за проявами у п= 072;цієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на = 089;ерці та хірургічниm= 3; втручань. Одночасне з = 72;стосування клопідогреl= 3;ю з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотеч (ди= 074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У разі п= 083;анового хірургічноk= 5;о втручання, щ= 086; тимчасово н = 77; потребує застосуванl= 5;я антитромбоm= 0;ичних засобів, лікування клопідогреl= 3;ем слід припинити з = 72; 7 днів до операції. Пацієнти по = 74;инні повідомлятl= 0; лікаря (у т. ч. стоматологk= 2;) про те, що вони застос = 86;вують клопідогреl= 3;ь, перед призначеннn= 3;м їм будь-якої операції чи перед застосуванl= 5;ям нового лікарськогl= 6; засобу. Клоп&= #1110;догрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувk= 2;ти пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-ки = 96;кової та внутрішн= 00;оочної).

Пацієнm= 0;ів слід попередити, що під час лікування клопідогреl= 3;ем (окремо або у комбінації = 79; АСК) кровотеча може зупиня = 90;ися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомлятl= 0; лікаря про к= 086;жен випадок незвичної (з= 072; місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосm= 1;вання навантажувk= 2;льної дози клопід = 86;грелю 600 мг не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам без підйому сегмента ST із гострим коронарним = 89;индромом та віком ≥ 75 років через підвищений ризик кровотечі у цій групі пацієнтів.

Через обмежені клінічні дані щодо пацієнтів віком від 75 років із ЧКВ &#= 1090;а ІМ з підйомо= 084; сегмента ST, та підвищений ризик кровотечі застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози клопідогреl= 3;ю 600 мг слід розглядати лише після індивідуалn= 0;ної оцінки ризику кровотечі лікарем.

= 058;ромботична тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП). = Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки тромботичнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енічної пурпури (ТТП) після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, іноді навіт= 00; після його короткочасl= 5;ого застосуванl= 5;я. ТТП проявляєтьl= 9;я тромбоцитоl= 7;енією та мікроангіоl= 7;атичною гемолітичнl= 6;ю анемією з неврологічl= 5;ими проявами, ни= 088;ковою дисфункцієn= 2; або гарячко= 02;. ТТП є потенційно небезпечниl= 4; станом, який &#= 1084;оже призводити до летального наслідку, і т&#= 1086;му потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмафереk= 9;у.

= 053;абута гемофілія.= Повідомлялl= 6;ся про випадки розвитку набутої гемофілії після засто = 89;ування клопідогреl= 3;ю. У разі підтверджеl= 5;ого ізольованоk= 5;о збільшення АЧТЧ (активо= 074;аного часткового тромбопласm= 0;инового часу), що супроводжуn= 8;ться або не супроводжуn= 8;ться кровотечою, потрібно розглянути = 87;итання про діагностувk= 2;ння набутої гемофілії. Пацієнти з п= 110;дтверджени&= #1084; діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитисn= 3; під наглядо = 84; лікаря і отримувати лікування; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю слід припинити.=

= 053;ещодавно перенесениl= 1; ішемічний інсульт (ІІ)

• Початок терапії

-      =       У пацієнтів і = 79; гострим мал = 80;м ІІ або ТІА середнього та високого = 089;тупеня ризику подвійну антитромбоm= 4;итарну терапію (клопідогре = 83;ь та АСК) слід розпочинатl= 0; не пізніше ніж через 24 години післ= 03; початку події.

-      =       Відс&= #1091;тні дані щодо співвідношk= 7;ння користі та ризику короткочасl= 5;ої подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії у пацієнтів і = 79; гострим мал = 80;м ІІ або пацієнтів і = 79; ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравмати = 95;ним) внутрішньоm= 5;ерепним крововиливl= 6;м в анамнезі.

-      =       У пацієнтів і = 79; малим ІІ монотерапіn= 2; клопідогреl= 3;ем слід розпоч = 80;нати лише після перших 7 днів події.

• Пацієнти з малим ІІ (NIHSS >4)

Зважаюm= 5;и на відсутністn= 0; даних, використанl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії не рекомендовk= 2;не (див. розділ «&= #1055;оказання»).

• Недавній малий ІІ або ТІА середнього та високого ступеня ризику у пацієнтів, для яких показано аб = 86; планується = 93;ірургічне втручання

Немає даних, які підтверджуn= 2;ть доцільністn= 0; застосуванl= 5;я подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії у па= 094;ієнтів, яким показане проведення каротидної ендартерекm= 0;омії або внутрішньоl= 9;удинної тромбектомo= 0;ї, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізиl= 9;у або антикоагулn= 3;нтної терапії. Подвійна антиагрегаl= 5;тна терапія в ци= 093; ситуаціях н = 77; рекомендовk= 2;на.

= 062;итохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенk= 7;тика: у пацієнтів і = 79; генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігаn= 8;ться менша концентрацo= 0;я активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі кро= 074;і та менш виражений антитромбоm= 0;ичний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.=

Оскільl= 2;и клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зменшення концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід у= 085;икати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторіk= 4; CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокіl= 5;етика»).

Вір&= #1086;гідно, що використанl= 5;я лікарських засобів, які індукують активність CYP2С19, призведе = 076;о підвищення рівня активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102; та може посилити ризик крово = 90;ечі. Як запобіжний захід рекомендуєm= 0;ься уникати спільного застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP2С19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
= 057;убстрати ферменту CYP2C8.= Необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам, які отримують одночасно клопідогреl= 3;ь та лікарськ= 10; засоби, що є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехрk= 7;сна гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів. Пац&#= 1110;єнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутлиk= 4;ості до інших тієнопіридl= 0;нів (таких як тик&#= 1083;опідин, прасугрель), тому що надх= 086;дили повідомленl= 5;я про перехре = 89;ну реактивнісm= 0;ь між тієнопіридl= 0;нами (див. розділ «Побічні реакції»). За&#= 1089;тосування тієнопіридl= 0;нів може призве = 89;ти до виникнення алергічних реакцій від легкого до тяжкого ступеня, таких як висип, набря= 082; Квінке, або гематологіm= 5;них реакцій, таких як тромбоцитоl= 7;енія і нейтропеніn= 3;. Пацієнти, які в минулому мали алергічні р = 77;акції і/або гематологіm= 5;ні реакції на один тієноп= 10;ридин, мають підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридl= 0;н. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг щодо наявно = 89;ті ознак гіперчутлиk= 4;ості у пацієнтів = 079; відомою алергією на тієнопіридl= 0;ни.

= 055;орушення функції нирок. Тер&= #1072;певтичний досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам і = 79; порушенням функції нирок обмеж = 77;ний, тому таким пацієнтам препарат сл= 10;д призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

= 055;орушення функції печінки. = 044;освід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та ризиком вин = 80;кнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогреl= 3;ь слід призна = 95;ати з обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

= 044;опоміжні речовини. Зилт^Ò містить лактозу. Пацієнтам і = 79; такими рідк= 10;сними спадковими захворюванl= 5;ями як непереносиl= 4;ість галактози, дефіцит лак = 90;ази Лаппа або порушення мальабсорбm= 4;ії глюкози-гал = 72;ктози не слід заст= 086;совувати цей препара = 90;.

Зилт^Ò містить олі= 02; рицинову гідрогенізl= 6;вану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітністn= 0;

Через відсутністn= 0; даних про вплив клопі = 76;огрелю у період вагітності застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у період вагі = 90;ності не рекомендуєm= 0;ься (застережни = 81; захід).

Дослідl= 0; на тваринах не виявили прямого або опосередкоk= 4;аного негативногl= 6; впливу на вагітність, розвиток ембріона/пл = 86;да, пологи та постнатальl= 5;ий розвиток.=

Годування груддю

Невідоl= 4;о, чи проникає клопідогреl= 3;ь в грудне молоко людини. У дослідженнn= 3;х на тваринах було показано, що він екскретуєтn= 0;ся в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.=

Фертильніс&= #1090;ь. Під час досліджень на лабораторнl= 0;х тваринах не було виявлено негативногl= 6; впливу клоп= 10;догрелю на фертильнісm= 0;ь.

= Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Клопідl= 6;грель не впливає або незначн = 86; впливає на здатність керувати автомобілеl= 4; та іншими механічнимl= 0; засобами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

·  &n= bsp;            = ;     Дорослим та пацієнта = 84; літнього віку

Кло&= #1087;ідогрель приймати перорально = 87;о 75 мг 1 раз на добу незале = 78;но від прийому їжі.

Для пацієнтів з гострим коронарним синдромом:

– без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q) — лікування клопідогреl= 3;ем розпочинаюm= 0;ь з одноразов = 86;ї дози 300 мг або 600 мг. Навантаж= 091;вальну дозу 600 мг можна розглянути для пацієнтів віком < 75 років, коли н&#= 1077;обхідне черезшкірнk= 7; коронарне втручання (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Лікування клопідогреl= 3;ем слід продов = 78;увати дозою 75 мг 1 раk= 9; на добу (з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою в дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосуванl= 5;я більш висок = 80;х доз ацетилсаліm= 4;илової кислоти під = 74;ищує ризик кровотечі, рекомендуєm= 0;ься не перевищуваm= 0;и дозу ацетилсаліm= 4;илової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість = 83;ікування не встановленk= 2;. Дані клінічних д = 86;сліджень свідчать на користь застосуванl= 5;я схеми впрод = 86;вж до 12 місяців, а максимальнl= 0;й ефект спостерігаn= 8;ться після 3 місяців терапії (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST:

-&nb= sp;         паці&= #1108;нтам, які отримують стандартне медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тр = 86;мболітична/&= #1092;ібриноліти= ;чна терапія, &= #1082;лопідогрел= ;ь призначаютn= 0; у дозі 75 мг 1 ра= ;з на добу, починаючи з навантажувk= 2;льної дози 300 мг, у комбінації = 79; AСК, з тромболітиl= 2;ами або без них. Лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; пацієнтів віком від 75 років розпочинаюm= 0;ь без навантажувk= 2;льної дози. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинатl= 0; якомога раніше післ= 03; появи симпт = 86;мів та продовжуваm= 0;и, щонайменше, = 074;продовж 4 тижнів. У цій групі пацієнтів користь від = 082;омбінації клопідогреl= 3;ю з AСК понад 4 тижні не вивчалась (д= 080;в. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

-   &nb= sp;      Якщо передбачаєm= 0;ься черезшкірнk= 7; коронарне в = 90;ручання (ЧКВ):

o      = Клоп&= #1110;догрель слід починати з навантажувk= 2;льної дози 600 мг паці= ;єнтам, які перенесли первинне ЧК = 42;, а також пацієнтам, які перенесли ЧКВ більше 24 годин після фібринолітl= 0;чної терапії. Пацієнтам віком від 75 років наван = 90;ажувальну дозу 600 мг слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

o      = Нава&= #1085;тажувальну дозу клопідогреl= 3;ю 300 мг слід призначити пацієнтам, яким проводять Ч = 50;В, протягом 24 годин після фібринолітl= 0;чної терапії.

Лікуваl= 5;ня клопідогреl= 3;ем слід продовжуваm= 0;и у дозі 75 мг 1 ра = 79; на добу з АСК 75–100 мг на добу. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинатl= 0; якомога раніше післ= 03; появи симпт = 86;мів і продовжуваm= 0;и до 12 місяців (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

= 044;орослі пацієнти з ТІА середнього та високого = 089;тупеня ризику або м= 072;лим ішемічним інсультом:=

Дорослo= 0; пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня риз = 80;ку (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувk= 2;льну дозу клопідогреl= 3;ю 300 мг, а потім продовжуваm= 0;и лікування дозою 75 мг клопідогреl= 3;ю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на добу. Лікування клопідогреl= 3;ем та АСК слід починати протягом 24 годин після події та продовжуваm= 0;и протягом 21 дня з подальшою антиагрегаl= 5;тною монотерапіn= 8;ю.

= 055;ацієнтам із фібриляцієn= 2; передсердь клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ти в однократн= 10;й добовій доз= 10; 75 мг. Разом із клопідогреl= 3;ем слід розпочати т = 72; продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я АСК (у дозі 75−100&nb= sp;мг на добу (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У разі п= 088;опуску застосуванl= 5;я дози:

-      =    якщо з моменту, коли потрібно було застос = 86;вувати чергову доз = 91;, минуло менш = 77; 12 годин: пацієнт має негайно зас = 90;осувати пропущену дозу, а наступну дозу вже зас= 090;осувати у звичний час;

-      =    якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову доз = 91; у звичний ча= 089; та не подвоювати дозу з метою компенсуваl= 5;ня пропущеної дози.

Спец&= #1110;альні групи

·          Пацієнти літнього віку

Із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q):

-&nb= sp;       &#= 1085;авантажува= льну дозу 600 мг можна розглянути для пацієнтів віком до 75 років, коли передбачаєm= 0;ься черезшкірнk= 7; коронарне втручання (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST:

- пац&#= 1110;єнтам, які отримують = 089;тандартне медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тромболітиm= 5;на/фібринол&#= 1110;тична терапія: пацієнтам віком від 75 років лікув = 72;ння клопідогреl= 3;ем слід розпочинатl= 0; без навантажувk= 2;льної дози.

Пац= ;ієнтам, які перенесли первинне ЧК = 42; та пацієнтам, які перенесли ЧКВ більше 24 годин після фібринолітl= 0;чної терапії:

- пацієн= 090;ам віком від 75 років наван = 90;ажувальну дозу 600 мг слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·  &n= bsp;            Порушення функції нир = 86;к

Терапеk= 4;тичний досвід у пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок обмежений (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·  &n= bsp;       Порушення функції печінки

= 058;ерапевтичн&= #1080;й досвід у пацієнтів і = 79; помірними порушеннямl= 0; функцій печінки через можливість виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти.

Клопідl= 6;грель не слід застосовувk= 2;ти дітям (віком до 18 років) чере= ;з недостатню кількість даних щодо ефективносm= 0;і для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

=

= Передозуваl= 5;ня.

Пр= 080; передозуваl= 5;ні клопідогреl= 3;ю можливе = 087;одовження часу кровотечі з = 087;одальшими ускладненнn= 3;ми. Лікування симптоматиm= 5;не. Антидот фармакологo= 0;чної активності клопідогреl= 3;ю невідомий. При необхідносm= 0;і негайного корегуваннn= 3; подовженогl= 6; часу кровотечі дію клопідогреl= 3;ю можна припи = 85;ити шляхом пере = 83;ивання тромбоцитаl= 8;ної маси.

=

Побічні реакції.

Клінічно значущі побічні дії, що спостері = 75;алися у дослідженнn= 3;х CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженнo= 0; CAPRIE дія клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу загало = 84; була порівнянноn= 2; з дією АСК у дозі 325 мг на дl= 6;бу незалежно від віку, статі чи рас= 080; пацієнтів. Крім даних клінічних досліджень враховувалl= 0;сь дані про побічні реакції під час застосуванl= 5;я препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенo= 0;шою побічною ре = 72;кцією, що спостерігаl= 3;ася як у клінічн= 080;х дослідженнn= 3;х, так і у постмаркетl= 0;нгових дослідженнn= 3;х, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.=

У дослідженнo= 0; CAPRIE у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли клопідогреl= 3;ь або АСК, загальна частота кровотечі с = 90;ановила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випа = 76;ків кровотеч була однаковою для клопідо = 75;релю та АСК.

У дослідженнo= 0; CURE не спостерігаl= 3;ося збільшення частоти вин = 80;кнення значних кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і комбінації клопідогреl= 3;ь + АСК упродов&#= 1078; 7 днів після проведення операції аорто-корон = 72;рного шунтування = 91; пацієнтів, які припини = 83;и лікування більш ніж за 5 днів до хіру= 088;гічного втручання. У пацієнтів, які продовжуваl= 3;и лікування продовж 5 днів до операції аорто-корон = 72;рного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % m= 1; групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК. =

У дослідженнo= 0; CLARITY спостерігаl= 3;ося загал= ;ьне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогреl= 3;ь + АСК порівняно = 79; групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення тяжкої кров = 86;течі була подібною в обох групах. Ця величина була стійко= 02; у підгрупах = 087;ацієнтів, що відзнача = 83;ися за початковимl= 0; параметрамl= 0; і типом фібринолітl= 0;ка або гепаринотеl= 8;апії.

У дослідженнo= 0; COMMIT загальна частота виникнення = 90;яжких нецеребралn= 0;них або церебральнl= 0;х кровотеч була низько= 02; і подібною в обох групах.

У дослідженнo= 0; ACTIVE-А частота виникнення значних кровотеч була вищою у групі, яка от&#= 1088;имувала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівняно з = 075;рупою, яка отримувала плацебо + АСК (= 6,7 % проти 4,3 %). В обох групах значні кровотечі б = 91;ли переважно екстракранo= 0;ального походження (5,3= % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-ки = 96;кові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігаl= 3;ося збільшення кількості внутрішньоm= 5;ерепних кровотеч у групі клопідогреl= 3;ь + АСК порівня&#= 1085;о з групою плацебо + АСК (= 1,4 % проти 0,8 %, відп&#= 1086;відно). Між цими гру= 087;ами не було виявлено статистичнl= 6; достовірноo= 1; різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також геморагічнl= 6;го інсульту (0,8 % т = 72; 0,6 % відповідно= ;).

У дослідженнo= 0; TARDIS, пацієнти з нещодавно перенесениl= 4; ішемічним інсультом, які отримують інтенсивну антитромбоm= 4;итарну терапію з трьох лікарських засобів (АСК + клопідогреl= 3;ь + дипіридамоl= 3;) мали надмір = 85;і кровотечі т = 72; кровотечі тяжкого сту = 87;еня у порівнянн= 10; з монотерапіn= 8;ю клопідогреl= 3;ем або комбіна = 94;ією АСК і дипіридамоl= 3;у (скоригован = 86; загальне ВШ 2,5= 4, 95 % ДІ 2,05-3,16, p < 0,0001).<= /p>
Пере= ;лік побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень або при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу у клінічній п = 88;актиці, наведено у таблиці нижче. = 63;астота їх виникнення визначена таким чином: часто (від > 1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо визначити з = 72; наявними даними).

Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх = 090;яжкості.

Кла= 089; системи органів

Часто

Нечасто<= o:p>

Рідко

Дуже рідко, частота невідома*

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Тр&= #1086;мбоцитопен= ;ія, лейкоцитоп= 077;нія, еозинофілі= 103;

Не&= #1081;тропенія, включаючи тяжку нейтропені= 102;

Тромбо&#= 1090;ична тромбоцито= 087;енічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія, набута гемо&#= 1092;ілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія

З боку серця

Синдро&#= 1084; Куніса (вазоспасти&#= 1095;на алергічна стенокарді= 103;/алергічний інфаркт міокарда) в з= в’язку з реакцією гіперчутли= 074;ості до клопідог&#= 1088;елю*

З боку імунної системи

Сир&#= 1086;ваткова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість між тієнопірид= 080;нами (таких як тиклопідин, прасугрель) (= див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*, аутоімунни= 081; інсулінови= 081; синдром, який може призвести д&#= 1086; тяжкої гіпоглікем= 110;ї, особливо у пацієнтів з &= #1087;ідтипом HLA DRA4 (частіше в японській популяції)*

Пс&= #1080;хічні розлади

Галюцинаці= ;ї, сплутаніст= 100; свідомості

З боку нервової системи

Внутрішньо= ;черепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запамороче= 085;ня

Зміна смакового сприйняття, агевзія

З боку органів зору

Кр&= #1086;вовилив в ділянку ока (кон’юнк&= #1090;ивальна, окулярна, ретинальна)

З боку органів слуху та лабіринту

Ве&= #1088;тиго

З боку судин

Ге&= #1084;атома

Тяжкий крововилив, кровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, артеріальн= 072; гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середост&#= 1110;ння

Но&= #1089;ова кровотеча

Кровотечі респіратор= 085;их шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Шлунково-кl= 0;шкова кровотеча діарея, абдоміналь= 085;ий біль, диспеп&= #1089;ія

Ви&= #1088;азка шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метео&= #1088;изм

Ре&= #1090;роперитоне= ;альний крововилив

Шлунково-кl= 0;шкові та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит

З боку гепатобілі= 072;р-ної системи

Гостра печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки

З боку шкіри та підшкірних тканин

Пі&= #1076;шкірний крововилив

Ви&= #1089;ипання, свербіж, внутрішньо= 096;кірні крововилив= 080; (пурпура)

Бульозний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема), гострий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП), ангіон= ;евротичний набряк, меди&= #1082;аментозний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системними проявами (DRESS−с&= #1080;ндром), еритематоз= 085;е або ексфоліати= 074;не висипання, кропив’янк= 072;, екзема, плес&= #1082;атий лишай

Ро&= #1079;лади з боку репродукти= 074;-ної системи та молочних залоз

Гі&= #1085;екомастія<= /o:p>

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Кістково-м̵= 6;язові крововилив= 080; (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія

З боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Ге&= #1084;атурія

Гломерулон= ;ефрит, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові

За&= #1075;альні розлади

Кр&= #1086;вотеча у місці ін’єкції

Гарячка

Зм&= #1110;ни в результата= 093; лабораторн= 080;х дослідженн= 103;х

По&= #1076;овження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;

* Інформація = 89;тосується «частота невідома».=

=

= Звіт про очікувані побічні реакції

Пов= 110;домлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має велике знач = 77;ння. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також паці= 108;нтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https:= //aisf.dec.gov.ua.

=

Те= 088;мін придатностo= 0;.

3 роки.

Умов= ;и зберігання.

Для лікарськогl= 6; засобу не потрібні спеціальні умови зберігання. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від дії світла т= 072; вологи. Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

=

Упаковк = 72;.

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.=

=

Катег&= #1086;рія відпуску. За рецептом.

=

= 042;иробник.

Кi= 6;КА, д.д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

КРКА= ;-Фарма д.о.о., Хорватія/ KRK= A-FARMA d.o.o., Croatia.

&#= 1052;ісцезнаход= ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Шм= 072;р’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарскl= 6;, Хорватія/ V. Holjevca 20/Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

Число випадків
	Резуль = 90;ати в дослідженн= 103;х CHANCE та POINT	Розпод= 10;л по групах лікування	Усього	1-й тиждень	2-й тиждень	3-й тиждень
	Великі ішемічні події	АСК (n =3D 5 = 035)	458	330	36	21
		Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)	328	217	30	14
		Різниц= 03;	130	113	= 6	= 7
	Велика кровотеча	АСК (n =3D 5 = 035)	= 18	4	= 2	= 1
		Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)	= 30	= 10	= 4	= 2
		Різниц= 03;	-12	-6	-2	-1

Кла= 089; системи органів	Часто	Нечасто<= o:p>	Рідко	Дуже рідко, частота невідома*
З боку крові та лімфатично= 111; системи		Тр&= #1086;мбоцитопен= ;ія, лейкоцитоп= 077;нія, еозинофілі= 103;	Не&= #1081;тропенія, включаючи тяжку нейтропені= 102;	Тромбо&#= 1090;ична тромбоцито= 087;енічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія, набута гемо&#= 1092;ілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія
З боку серця				Синдро&#= 1084; Куніса (вазоспасти&#= 1095;на алергічна стенокарді= 103;/алергічний інфаркт міокарда) в з= в’язку з реакцією гіперчутли= 074;ості до клопідог&#= 1088;елю*
З боку імунної системи				Сир&#= 1086;ваткова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість між тієнопірид= 080;нами (таких як тиклопідин, прасугрель) (= див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), аутоімунни= 081; інсулінови= 081; синдром, який може призвести д&#= 1086; тяжкої гіпоглікем= 110;ї, особливо у пацієнтів з &= #1087;ідтипом HLA DRA4 (частіше в японській популяції)
Пс&= #1080;хічні розлади				Галюцинаці= ;ї, сплутаніст= 100; свідомості
З боку нервової системи		Внутрішньо= ;черепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запамороче= 085;ня		Зміна смакового сприйняття, агевзія
З боку органів зору		Кр&= #1086;вовилив в ділянку ока (кон’юнк&= #1090;ивальна, окулярна, ретинальна)
З боку органів слуху та лабіринту			Ве&= #1088;тиго
З боку судин	Ге&= #1084;атома			Тяжкий крововилив, кровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, артеріальн= 072; гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середост&#= 1110;ння	Но&= #1089;ова кровотеча			Кровотечі респіратор= 085;их шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Шлунково-кl= 0;шкова кровотеча діарея, абдоміналь= 085;ий біль, диспеп&= #1089;ія	Ви&= #1088;азка шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метео&= #1088;изм	Ре&= #1090;роперитоне= ;альний крововилив	Шлунково-кl= 0;шкові та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит
З боку гепатобілі= 072;р-ної системи				Гостра печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин	Пі&= #1076;шкірний крововилив	Ви&= #1089;ипання, свербіж, внутрішньо= 096;кірні крововилив= 080; (пурпура)		Бульозний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема), гострий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП), ангіон= ;евротичний набряк, меди&= #1082;аментозний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системними проявами (DRESS−с&= #1080;ндром), еритематоз= 085;е або ексфоліати= 074;не висипання, кропив’янк= 072;, екзема, плес&= #1082;атий лишай
Ро&= #1079;лади з боку репродукти= 074;-ної системи та молочних залоз			Гі&= #1085;екомастія<= /o:p>
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини				Кістково-м̵= 6;язові крововилив= 080; (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів		Ге&= #1084;атурія		Гломерулон= ;ефрит, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові
За&= #1075;альні розлади	Кр&= #1086;вотеча у місці ін’єкції			Гарячка
Зм&= #1110;ни в результата= 093; лабораторн= 080;х дослідженн= 103;х		По&= #1076;овження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;