ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

ЕРЛОТИНІБ-ВІСТА

(ERLOTINIB-VISTA)

Склад:=

діюча речовина: erlotinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу гідрохлорид 54,63 мг, що еквівалентно ерлотин= ібу 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діок= сид (Е 171), макрогол, тальк, метакрилатний сополімер (тип А), натрію гідрокарбонат.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «50»= на одному боці.<= /span>

Фармакот= ерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТX L01E = B02.

Фармакологічні властивості.

Фармакод= инаміка.

Ерлотиніб - інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора р= осту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на= клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/або загибелі клітин. Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозни= х та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотин= ібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокува= нню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбуваєт= ься індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакок= інетика.

Всмоктув= ання.

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідженн= я з участю здорових добровольців дало змогу оцінити абсолютну біодоступність лікарського засобу, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл= .

Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 = л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні з участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ= ] та 1 з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день лікування, містили у тканині ерлотиніб у середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає зага= лом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазмати= чної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутн= і у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальн= ому середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками пла= зми становить близько 95 %. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміно= м та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболі= зм.

Ерлотиніб метаболізується у печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином з участю ферментів CYP3А4, меншою мірою - CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CY= P1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одно= го або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової гру= пи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результ= аті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять < 10 % концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведенн= я.

Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (> 90 %), нирками - невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю 5= 91 пацієнта при застосуванні ерлотинібу як монотерапії показав, що середній уя= вний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7–8 днів.<= o:p>

Фармакок= інетика в особливих популяціях хворих.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу= не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним клірен= сом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінети= ка ерлотинібу корелювала з такими показниками у пацієнтів, як концентрації загального білірубіну в сироватці крові, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG= ) та паління на даний час. Збільшення концентрацій загального білірубіну в сиров= атці крові та AAG асоціювалося зі зниженням кліренсу ерлотинібу. Клінічне значен= ня цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентра= ції (C_max) становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і <= /o:p>

689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвіднош= ення у осіб, які не палять, та у курців – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3–95,9; = р =3D 0,031). Середнє геометричне AUC_0-inf становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг год/мл у осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Серед= нє геометричне концентрації за 24 години становило 288 нг/мл у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 %= ДІ: 4,82–30,2; р =3D 0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курці= в на даний час з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматичн= а концентрація становила 0,65 мкг/мл (n =3D 16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які п= алили раніше/у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n =3D 108). Це супроводжува= лося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %. У дослідже= нні фази І з підвищенням дози з участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози від 1= 50 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує пал= ити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n =3D 17) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Зважаючи на результати фармакокінетичних досліджень, тим, курцям рекомендується припинити палити під час застосуванн= я ерлотинібу, оскільки і= накше можливе зменшення плазматичної концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу= , у присутності опіоїдів= експозиція ерлотинібу збільшува= лася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз прово= дили із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнт= ів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти.

Спеціальні дослідження з участю дітей не проводили= .

Пацієнти літнього віку.

Спеціальні дослідження з участю пацієнтів літнього віку не проводили.

Порушення функції печінки.

Кліренс ерлотинібу відбувається в основному через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення = AUC_0-t та C_max ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальн= ою функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижч= ою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважаєть= ся клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалос= я зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу. Порушення функції нирок.

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях: менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязо= к не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних = щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Клінічні характеристики.<= /b>

Показанн= я.

Недрібно= клітинний рак легень.

Перша лінія лікування пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутація= ми.

Лікарський засіб Ерлотиніб-Віста також показаний = для переведення на підтримуюче лікування пацієнтів із місцево поширеним або мет= астатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективного проведення щонайменше од= нієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без EGFR-активуючих мутацій препарат Ерлотиніб-Віста показаний, коли інші варіанти лікування не підходять для застосування.

При призначенні лікарського засобу Ерлотиніб-Віста слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози.

Лікування метастатичного раку підшлункової залози,= у комбінації з гемцитабіном. При призначенні препарату Ерлотиніб-Віста слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів із місцевопоширеним раком підшлункової залози.<= /p>

Протипок= азання.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідж= ення взаємодії проводили лише з участю дорослих пацієнтів.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP.

Ерлотин= іб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8= , а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіоло= гічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшуєть= ся на 39 %, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активних метабол= ітів збільшується на 60 % та 48 % для AUC та C_maxвідповідн= о. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхід= но бути обережними при призначенні ерлотинібу з ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу лікарського засобу можна зменшити.

Попереднє лікування чи супутнє застосування ерлоти= нібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 - мідазоламу= та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральн= ому прийомі мідазоламу до 24 %. В ході іншого клінічного дослідження = було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні. Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться лише за допомогою цього метаболічного шлях= у. Пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розла= дами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера), можливе збільшення концентрац= ії білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.=

Ерлотин= іб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно фермент= ів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенц= ійно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують йо= го концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів= ) - потужним інгібітором CYP3A4 – призвело до зростання експозиції ерлотинібу (= на 86 % AUC і на 69 % C_max). Необхідно бути обережними при призначенні лікарського засобу Ерлотиніб-Віста з потужними інгібіторами CYP= 3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Ерлотиніб-Віста.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (60= 0 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) - потужного індуктора CYP3A4 - призводило до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг ер= лотинібу, середня експозиція ерлотинібу (= AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому ерлотинібу в= дозі 150 мг при відсутності тер= апії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлотиніб-Віс= та та індукторів CYP3А4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування ерлотинібом і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози лікарського засобу Ерлотиніб-Віста до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносим= ості протягом більше 2 тижнів дозу препарату Ерлотиніб-Віста можна збільшит= и до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можл= иве при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. За можливістю слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, пох= ідні кумарину.

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслід= ком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини.=

При комбінованому застосуванні ерлотинібу та стати= нів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко. Ерлотиніб та пацієнти, які палят= ь.

Результати фармакокінетичного дослідження пацієнті= в, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління змен= шує AUC_inf, C_max і концентрацію ерлотинібу у плазмі крові через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно ради= ти припинити палити якнайраніше до початку лікування ерлотинібом у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. <= /span>З = огляду на результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь застосування активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг при порівнянні з рекомендованою дозою 150 мг. Дані з безпеки були порівнянними для доз = 300 мг та 150 мг; однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «= Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну.

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих реч= овин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування ерлотинібу та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, наприклад токсичний вплив, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та лікарські засо= би, що впливають на рН.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно. При цьому T_max чи період напіввиведення не змінювали= ся. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністо= м Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_{max)
зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшен=
ня
дози ерлотинібу при одночасному прийомі з подібними лікарськими засобами мо=
же
компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли ерлотиніб
призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину
(150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися
лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на
всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можливе порушення всмоктування
ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові.
Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати.
У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування =
ерлотинібу
ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 год=
ини
після прийому добової дози ерлотинібу. Якщо призначати ранітидин, його прий=
ом
необхідно чергувати з прийомом ерлотинібу: лікарський засіб слід приймати
щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.=}

Ерлотиніб та гемцитабін.

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел.

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0-48 на 10,6 %, проте це не= має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нир= ок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотиніб= у не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін.

Капецит= абін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотині= бу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та граничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасо= м.

З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіто= рів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані = та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості застосування.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). При вирішенні питання про застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста як першої лінії або як підтримуючого лікування з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою слід застосовувати валідований, надійний та чутливий тест із заданою межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EG= FR із використанням ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно циркулюючої ДНК <= /span>(в= ц-ДНК) зі зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми і результати щодо активуючих мутацій є негативними, у разі можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних результатів тесту= на основі плазми.

Застосування пацієнтам, які паля= ть.

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу у плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущим (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарс= ькими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Інтерстиціальне захворювання лег= ень.

Випадки явищ інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи ІЗЛ із летальним наслідком, нечасто спостерігалося у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, раком підшлунк= ової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували ерлотиніб.= У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних дослід= жень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп) частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 = % у групах застосування ерлотинібу та 0,4 % у контрольних групах. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4&nbs= p;% у групі пацієнтів, які отримували гемцитабін та плацебо. Повідомлені діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фі= броз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Симптоми виникали через кі= лька днів – кілька місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були наявні спотворені або сприятливі фактори, такі як супутня або попередня хіміотерап= ія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5 % з рівнем летальності 1,5 %) спостерігається у пацієнтів-учасників досліджень, які проводилися в Японії. У пацієнтів з гострим поча= тком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишк= а, кашель і гарячка) лікування ерлотині= бом необхідно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтів, які отримують одноч= асне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ слід відмінити застосування ерлотинібу і, якщо потрібно, розпочати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електроліт= ний дисбаланс і ниркова недостатність.

Діарея (включаючи дуже рідко випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом. При виникненні тяжкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно зменшити дозу лікарського засобу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по= 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчали. При тяжкій або стійкій діаре= ї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, застосува= ння препарату Ерлотиніб-Віста слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. ро= зділ «Побічні реакції»). = Зрідка повідомляли про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі= з летальними наслідками). У деяких випадках дегідратація була зумовлена діареєю, блюванням та/або анорексією, тоді як в інших випадках інтерпретація б= ула ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випад= ках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах паціє= нтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших лікарських засобів, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності= , у тому числі літній вік), лікування препаратом Ерлотиніб-Віста слід перервати і вжити відповідних зах= одів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації також необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатотоксичність

На тлі застосування ерлотинібу повідомляли про сер= йозні випадки медикаментозного ураження печінки, включаючи гепатит, гострий гепат= ит та печінкову недостатність (у тому числі летальні випадки). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Під час лікування ерлотинібом рекомендується проводити періодичний контроль функції печінки. = Не= обхідно збільшити частоту моніторингу функції печінки пацієнтам з уже існуючою печі= нковою недостатністю або обструкцією жовчних шляхів. Пацієнтам, які повідомляють п= ро можливі симптоми, слід провести невідкладну клінічну оцінку та вимірювання показників функції печінки.

За наявності виражених змін з боку печінкової функ= ції лікування препаратом Ерлотиніб-Віста слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування препарату Ерлотиніб-Віста не рекомендується паціє= нтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації.

Пацієнти, які приймають лікарський засіб Ерлотиніб= -Віста, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації,= що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, = які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобо= ю в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препар= атом Ерлотиніб-Віста слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри.

На тлі застосування ерлотинібу спостерігалися бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках б= ули летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні таких бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Ерло= тиніб-Віста тимчас= ово відміняють або припиняють. Пацієнтам з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з боку органів зору.

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симпто= ми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення наступних стан= ів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затуманення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. = При підтверд= женні діагнозу виразкового кератиту лікування ерлотинібом слід відмінити тимчасово або остаточно. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування препаратом Ерлотиніб-Віста. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей= в анамнезі ерлотиніб слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування ерлотин= ібу спостерігал= ися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводит= и до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлотиніб-Віста з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад, інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинні= сть ерлотинібу і, відповідно, його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення = дози ерлотинібу при одночасному прийомі цих зас= обів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийом= у лі= карського засобу Ерлотині= б-Віста і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу= з антагоністами Н₂-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарс= ькими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування Ерлотинібу-Віста ці лікарські зас= оби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийо= му добової дози лікарського засобу Ерлотиніб-Віста.

Важлива&= nbsp;інформація про допоміжні речовини.

Лікарський засіб Ерлотиніб-Віста, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг містить лактозу.

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.<= /o:p>

1 табл= етка 50 мг лікарського засобу Ерлотиніб-Віста містить 8,40 мг натрію. =

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (менше ніж 23 мг) натрію в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити імовірніс= ть негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на щурах і кроликах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки дітородного віку

Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування п= репаратом Ерлотиніб-Віста щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.=

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне моло= ко людини. Дослідження впливу ерлотинібу на вироблення молока або його присутності в грудному моло= ці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, = жінкам, які годують груддю, на період застосування лікарського засобу та протягом щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози рекомендовано припинити грудне вигодовування.

Фертильність.

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідже= ннях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний риз= ик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспорт= ними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили, проте дія ерлотин= ібу не передбачає порушень розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Ерлотиніб-Віста повинен прово= дити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.=

Недрібноклітинний рак легень.

Перед початком лікування препаратом Ерлотиніб-Віста пацієнтам з поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапії, необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR).

Рекомендована доза лікарського засобу Ерлотиніб-Ві= ста становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вжив= ання їжі.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза лікарського засобу Ерлотиніб-Ві= ста становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вжив= ання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).<= /span>

Якщо у пацієнта протягом перших 4‑8 тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії лікарським засобом Ерлотиніб-Віста (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

При необхідності корекції дози слід зменшувати дозу поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки= .

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболі= зму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була приблизно однак= овою у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7R= 09;9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальн= ою функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні препарату Ерлотиніб-Віста у пацієнтів з печінковою недостатністю. При виникненні тяжк= их побічних реакцій дозу лікарського засобу Ерлотиніб-Вістанеобхідно зменшити або перервати лікування. Безпека= та ефективність застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироват= кова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) >5×верхньої межі норми (ВМН)) не вивчали, тому застосовувати ерлот= иніб таким пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчали (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі норми (ВМН)). З огляду= на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легк= ого і середнього ступенів тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати препарат Ерлотиніб-Віста не рекомендується пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування пацієнтам, які паля= ть.

Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50‑6= 0 %. Максимально переносима доза препарату Ерлотиніб-Віста для пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які палять, становить 300 мг.

Доза 300 мг не продемонструвала покращення ефектив= ності у другій лінії лікування після неефективної хіміотерап= ії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянни= ми для доз 300 та 150 мг; однак у пацієнтів, які отримують вищу дозу ерлотиніб= у, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї.

Таким чином особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років не встановлені за затвердженими показаннями. Застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста дітям не рекомендується.

Передозу= вання.

Симптоми= . Однократне пероральне застосуван= ня ер= лотинібу в дозах до 1000 мг здоровим добровольцям та до 1600 мг пацієнтам з раком переносилося задовільно. Переносимість багатократного прийому лікарського засобу двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів застосування. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікуванн= я. При підозрі на передозування лікування необхідно припинити і проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Оцінка безпеки застосування ерлотинібу ґрунтується= на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою у режимі монотерапії (150 мг), та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Недрібноклітинний рак легень (застосування ерлотинібу у режимі монотерапії).<= /span>

Перша лі= нія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR.<= /span>

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висипання і діарея, більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання= .

Підтриму= юче лікування.

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримуючу терапію після хіміотерапії пе= ршої лінії. Ці дослідження проводили з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотера= пії першої лінії на основі препаратів платини.

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалис= я у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання та діарея.

Друга та інші лінії лікування.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні B= R.21 (ерлотиніб застосовували у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання і діарея, більшіст= ь із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали= без втручання. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипань ст= ановив 8 днів, до початку діареї - 12 днів.

Рак підшлункової залози (одночас= не застосування ерлотинібу з гемцитабіном).

Найчастішими побічними реакціями у базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отриму= вали ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. Медіана часу до виникнення висипань становила 10 днів,= до початку діареї - 15 днів.

Таблиця побі= чних реакцій.

В таблиці 1 зведено побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні ерлотинібу окремо або в комбінації з хіміотерапією під час клінічних випробувань і постмаркетингово= го спостереження. Побічні реакції розподілені за системами органів згідно з Me= dDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]. Частота побічних реакцій визначається за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), д= уже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 1. П= обічні реакції за результатами клінічних випробувань та постмаркетингового спостер= еження.

Інфекції та інвазії

Дуже часто=

інфекція*<= o:p>

З боку обм= іну речовин, метаболізму

Дуже часто=

анорексія, зниження ваги

З боку пси= хіки

Дуже часто=

депресія

З боку нер= вової системи

Дуже часто=

невропатія, головний біль

З боку орг= анів зору

Дуже часто=

сухий кератокон’юнктивіт

Часто=

кератит, кон’юнктивіт

Нечасто

зміни вій*=

Дуже рідко=

перфорації рогівки, виразки рогівки, увеїт

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /span>

Дуже часто=

задишка, к= ашель

Часто=

носова кро= вотеча

Нечасто

інтерстиці= альне захворювання легень*

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто=

діарея*, н= удота, блювання, стоматит, біль у животі, диспепсія, метеоризм=

Часто=

шлунково-к= ишкова кровотеча*

Нечасто

шлунково-к= ишкові перфорації*

Рідко=

пневматоз = кишок

З боку печ= інки і жовчовивідних шляхів

Дуже часто=

відхилення показників функції печінки*

Рідко=

печінкова недостатність*, гепатит

Невідомо

гострий ге= патит

З боку шкі= ри та підшкірної клітковини

Дуже часто=

висип*, св= ербіж

Часто=

алопеція, сухість шкіри, пароніхія, фолікуліт, акне / вугроподібний дерматит, тріщи= ни шкіри

Нечасто

гірсутизм,= зміни брів, ламкість і розхитування нігтів, легкі шкірні реакції, такі як гіперпігментація

Рідко=

синдром долонно-підошовної еритродизестезії

Дуже рідко=

Синдром Ст= івенса — Джонсона/токсичний епідермальний некроліз*

З боку нир= ок та сечовидільної системи

Часто=

ниркова недостатність

Нечасто

нефрит, протеїнурія

Загальні р= озлади та реакції у місці введення

Дуже часто=

втома, лихоманка, озноб

= ;

= ;

*Додатково див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

Опис окремих побічних реакцій.

Висип.

Висип включає вугроподібний дерматит. Загалом висип проявляється у вигляді легкого або помірного еритематозного та папуло-пустульозного висипу, який може виникати або посил= юватися на ділянках, які піддаються впливу сонця. Пацієнтам, які перебувають на сон= ці, може бути рекомендовано носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисний крем (наприклад, що містить мінерали).

Діарея.

Діарея може призвести до зневоднення, гіпокаліємії та ниркової недостатності. Відомо про летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2. Ч= астота і ступінь тяжкості висипу та діареї, що спостерігалися у клінічних дослідженнях.

Дослідження

Показання

Висип (%)

Діарея (%)

Ступінь тяжкості

Вжиті заходи

Ступінь тяжкості

Вжиті заходи

всі ступені

3

4

припинення застосування

зміна дози

всі ступені

3

4

припинення застосування

зміна дози

ML20650

НДКРЛ=

80

9

0

1

11

57

4

0

1

7

BO18192

НДКРЛ=

49,2<= /o:p>

6,0

0

1

8,3

20,3<= /o:p>

1,8

0

< = 1

3

BO25460

НДКРЛ=

39,4<= /o:p>

5,0

0

0

5,6

24,2<= /o:p>

2,5

0

0

2,8

BR.21=

НДКРЛ=

75

9

1

6

54

6

1

1

PA.3<= /o:p>

Рак підшлу= нкової залози

-

5

1

2

-

5

1

2

Інфекція.

Це можуть бути важкі інфекції з нейтропенією або без неї, зокрема пневмонія, сепсис і целюліт.

Зміни вій.

Зміни включають вростання вій, надмірний ріст і потовщення вій.

Інтерстиціал= ьна хвороба легень (ІЗЛ).

ІЗЛ включає летальні випадки у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших солідних пухлин, що прогресують. Більш високу частоту спостерігали у пацієнтів у Япо= нії (див. розділ «Особливості застосування»).

Шлунково-киш= кова кровотеча.

Шлунково-кишкова кровотеча вклю= чає летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»). У клінічних дослідженнях деякі випадки були пов’язані з одночасним застосуванням варфар= ину, а деякі — із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перфорації шлунково-кишкового тракту також включають летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення п= оказників функції печінки.

Відхилення включають підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і білірубіну. Випадки були в основному легкого або середнього ступеня тяжкост= і, тимчасового характеру або пов’язані з метастазами в печінці.

Печінкова недостатність.

Включає летальні випадки. Серед факторів ризику — наявне захворювання печінки або супутній прийом гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Синдром Стів= енса — Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.<= /span>

Включає летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрю= вані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/риз= ик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідом= ляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомл= ень.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Для лікарського засобу не вимагається спеціальних температурних умов зберігання. Зберіг= ати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 таблеток по 50 мг; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ремедіка Лтд.

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

вул. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, будівля 5-гормони та кортикостероїди, будівля 10-антинеопластичні та імуномодулюючі препарати, Лімасол, 3056, Кіп= р.

&nb= sp;

&nb= sp;

Інфекції та інвазії
Дуже часто=	інфекція*<= o:p>
З боку обм= іну речовин, метаболізму
Дуже часто=	анорексія, зниження ваги
З боку пси= хіки
Дуже часто=	депресія
З боку нер= вової системи
Дуже часто=	невропатія, головний біль
З боку орг= анів зору
Дуже часто=	сухий кератокон’юнктивіт
Часто=	кератит, кон’юнктивіт
Нечасто	зміни вій*=
Дуже рідко=	перфорації рогівки, виразки рогівки, увеїт
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /span>
Дуже часто=	задишка, к= ашель
Часто=	носова кро= вотеча
Нечасто	інтерстиці= альне захворювання легень*
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто=	діарея*, н= удота, блювання, стоматит, біль у животі, диспепсія, метеоризм=
Часто=	шлунково-к= ишкова кровотеча*
Нечасто	шлунково-к= ишкові перфорації*
Рідко=	пневматоз = кишок
З боку печ= інки і жовчовивідних шляхів
Дуже часто=	відхилення показників функції печінки*
Рідко=	печінкова недостатність*, гепатит
Невідомо	гострий ге= патит
З боку шкі= ри та підшкірної клітковини
Дуже часто=	висип*, св= ербіж
Часто=	алопеція, сухість шкіри, пароніхія, фолікуліт, акне / вугроподібний дерматит, тріщи= ни шкіри
Нечасто	гірсутизм,= зміни брів, ламкість і розхитування нігтів, легкі шкірні реакції, такі як гіперпігментація
Рідко=	синдром долонно-підошовної еритродизестезії
Дуже рідко=	Синдром Ст= івенса — Джонсона/токсичний епідермальний некроліз*
З боку нир= ок та сечовидільної системи
Часто=	ниркова недостатність
Нечасто	нефрит, протеїнурія
Загальні р= озлади та реакції у місці введення
Дуже часто=	втома, лихоманка, озноб
= ;	= ;

Дослідження	Показання	Висип (%)	Діарея (%)
Ступінь тяжкості	Вжиті заходи	Ступінь тяжкості	Вжиті заходи
всі ступені	3	4	припинення застосування	зміна дози	всі ступені	3	4	припинення застосування	зміна дози
ML20650	НДКРЛ=	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	НДКРЛ=	49,2<= /o:p>	6,0	0	1	8,3	20,3<= /o:p>	1,8	0	< = 1	3
BO25460	НДКРЛ=	39,4<= /o:p>	5,0	0	0	5,6	24,2<= /o:p>	2,5	0	0	2,8
BR.21=	НДКРЛ=	75	9	1	6	54	6	1	1
PA.3<= /o:p>	Рак підшлу= нкової залози	-	5	1	2	-	5	1	2