ІНСТРУКЦІЯ<= /span>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ТРОМБАПІКС<= /span>

(TROMBАPIX)

Склад:

діюча речовина: k= 2;піксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, м= 110;стить 5 мг апіксабану;

допоміжні &#= 1088;ечовини: l= 5;атрію лаурилсульm= 2;ат; повідон; лактоза, мон= 086;гідрат; целюлоза мікрокристk= 2;лічна; кросповідоl= 5;; натрію стеарилфумk= 2;рат;

плівкова о&#= 1073;олонка: Opadry II P= ink 32К240066: гіпромелозk= 2;; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; заліза окси = 76; червоний (Е 172)= .

Лікарська форма. Табл&= #1077;тки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: роже&= #1074;і овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотер&= #1072;певтична група. Ант&#= 1080;тромботичн= і лікарські засоби. Прям= 110; інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01A F02.

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним оборотним прямим та ви= 089;окоселекти&= #1074;ним інгібітороl= 4; активної ділянки фактора Ха, призначениl= 4; для перорал= 00;ного прийому. Для антитромбоm= 0;ичної дії він не потребує антитромбіl= 5;у ІІІ. Апіксаб= 072;н пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінk= 2;зи. Апіксабан н = 77; впливає без = 87;осередньо на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;, але опосередкоk= 4;ано пригнічує процес агре = 75;ації тромбоцитіk= 4;, індукованиl= 1; тромбіном. З= 072; рахунок пригніченнn= 3; фактора Ха апіксабан перешкоджаn= 8; утворенню т = 88;омбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідженнn= 3; апіксабану на тваринах показали ефективнісm= 0;ь антитромбоm= 0;ичної дії апіксабану для профілактиl= 2;и артеріальнl= 6;го та венозног = 86; тромбозу пр = 80; прийомі в до= 079;ах, які не порушували процесів гемостазу.

Фk= 2;рмакодинам= 110;чні ефекти.

Фармакодин&= #1072;міка апіксабану відображає = 81;ого механізм ді= 11; (пригніченн= 03; фактора Xa). В рk= 7;зультаті пригніченнn= 3; фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників = 03;к протромбінl= 6;вий час (ПЧ), міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння (МНС) та активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаn= 2;ться у показника = 93; згортання крові при застосуванl= 5;і в терапевти = 95;них дозах, є незначними та надзвича = 81;но варіативниl= 4;и, і їх не рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати для оцінки фармакодинk= 2;мічних властивостk= 7;й апіксабану. Під час проведення аналізу утв = 86;рення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну – кількісний показник утворення тромбіну у плазмі кров= 10; людини.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригні = 95;ення фактора Ха, що підтверджуn= 8;ться зниженням ферментатиk= 4;ної активності фактора Ха за результатаl= 4;и оцінки із за= 089;тосуванням різних комерційниm= 3; наборів для виявлення пригніченнn= 3; активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялиl= 9;ь. Результати = 82;лінічних досліджень наявні лише для хромоге = 85;ного аналізу Rotachrom^®= heparin (результати наведено нижче). Активність = 97;одо пригніченнn= 3; фактора Ха пов’язана з = 082;онцентраці&= #1108;ю апіксабану = 91; плазмі кров= 10;. Цей взаємозв’яk= 9;ок має наближений до лінійног = 86; характер, і максимальнk= 2; активність = 97;одо пригніченнn= 3; фактора Ха спостерігаn= 8;ться під час досягнення пікових концентрацo= 0;й апіксабану = 91; плазмі кров= 10;. Взаємозв’яk= 9;ок між концентрацo= 0;єю апіксабану = 91; плазмі кров= 10; та активністю щодо пригніченнn= 3; фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Таблиця 1 (див. нижче) демонструє прогнозоваl= 5;у рівноважну концентрацo= 0;ю та анти-Ха ак&#= 1090;ивність для кожного показання. У пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь, яким застос = 86;вували апіксабан для профілактиl= 2;и інсультів т = 72; системної емболії, отримані результати свідчать пр = 86; менш ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальниl= 4; рівнями. У па&#= 1094;ієнтів, яким застосовувk= 2;ли апіксабан д = 83;я лікування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігаl= 3;ося менш ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімаль = 85;им рівнями.

П = 88;огнозована рівноважна концентрацo= 0;я апіксабану та активність щодо пригніченнn= 3; фактора Ха

Таблиця 1

Д&#= 1086;зування	Апіксабан C_max (нг/мл)	Апіксабан C_min (нг/мл)	Максимальн= ;а активність апіксабану щодо пригні&#= 1095;ення фактора Xa (МО/мл)	Мінімальна активність апіксабану щодо пригні&#= 1095;ення фактора Xa (МО/мл)
Медіана [5-й, 95- = 81; перцентиль]
Профілакти= ;ка інсультів та системної емболії у = 087;ацієнтів з неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсердь
2,5 = мг 2 р. д.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3.3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 &#= 1084;г 2 р. д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2.6 [1,4; 4.8]	1,5 [0,61; 3,4]
Л&#= 1110;кування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілакти= 082;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)
2,5 = мг 2 р. д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 &#= 1084;г 2 р. д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 &= #1084;г 2 р. д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозування для популяції корегувалоl= 9;я з урахуванн= 03;м 2 з 3 критеріїв зменшення дози в дослі= 076;женні ARISTOTLE.^.<= /o:p>

2 = 88;. д. – 2 рази на добу.

Хоча лікування апіксабаноl= 4; не потребує = 088;егулярного контролю рівнів експозиції, = 091; виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомо = 75;ти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозуваl= 5;ня та невідкладнl= 6;го оперативноk= 5;о втручання), можна використовm= 1;вати калібрувалn= 0;ний метод кількісногl= 6; визначення активності пригніченнn= 3; фактора Ха Rotachrom®.

Кl= 3;інічна ефективнісm= 0;ь та безпека.

Профілакти&= #1082;а інсультів т = 72; системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь.

У клінічній програмі (дослідженн= 03; ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан порівняно з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою) було рандомізовk= 2;но 23 799 пацієнтів, з яких 11 927 - у групи лікування апіксабаноl= 4;. Програму бу = 83;о розроблено таким чином, щоб показат = 80; ефективніс&= #1090;ь та безпеку застосуванl= 5;я апіксабану для профілактиl= 2;и інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь та наявніст= 02; одного чи декількох додаткових факторів ри = 79;ику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту аб = 86; транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки;

• вік ≥ 75 років;

• артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;;

• цукровий діабет;

• симптоматиm= 5;на серцева недостатніl= 9;ть (клас ≥ II за класифікацo= 0;єю NYHA).=

Дослідженн&= #1103; ARISTOTLE.

У дослідженнo= 0; ARISTOTLE загалом було рандомізовk= 2;но 18 201 пацієнта; учасників розподілялl= 0; між групами подвійно сліпого лікування апіксабаноl= 4; по 5 мг 2 рази на добу (або для деяких п= 072;цієнтів (4,7 %) 2,5 мг 2 рази на добу, див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»), або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0–3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середньому = 87;ротягом 20 місяців. Середній ві = 82; учасників с = 90;ановив 69,1 року, середній індекс CHADS₂ – 2= ,1. В анамнезі 18,9 % пацієнтів був інсульт або транзит = 86;рна ішемічна атака.

У цьому дослідженнo= 0; лікування апіксабаноl= 4; забезпечувk= 2;ло статистичнl= 6; достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою проф= 10;лактики інсульту (геморагічн = 86;го або ішемічн = 86;го) та системно= 11; емболії (див. таблицю 2) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям варфарину.

Е = 92;ективність у пацієнтів = 079; фібриляцієn= 2; передсердь, які брали участь у дослідженнo= 0;

ARISTOTLE

Таблиця 2

Показник=	Апіксабан N=3D9120 n (%/рік)	Варфарин N=3D9081 n (%/рік)	Співвіднош= ;ення ризиків (95 % ДІ)	Значення = 88;
Інсульт абl= 6; системна емболія	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ішемічний або неуточнени= 081; інсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморагічн= ;ий інсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системна емболія	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пацієнтів, які були розподіленo= 0; у групу ліку= 074;ання варфарином, медіана час = 91;, протягом якого МНС було в межах 2,0–3,0 при застосуванl= 5;і апіксаба = 85;у у терапевтичl= 5;ому інтервалі, становила 66 %.

Апіксабан продемонстl= 8;ував зниження ча = 89;тоти виникнення інсульту та системної е = 84;болії (порівняно з лікуванням варфарином) = 087;ри різних значеннях середнього часу терапе = 74;тичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношk= 7;ння ризиків для апіксабану та варфарин = 91; сягало 0,73 (95 % ДІ 0,38, 1,40). Основні вторинні кінцеві точ = 82;и сильної кровотечі т = 72; загальної летальностo= 0; вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічноo= 1; перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослі= 076;женні. Для основни = 93; вторинних кінцевих точок сильної кровотечі т = 72; загальної л = 77;тальності також була отримана статистичнl= 6; достовірна перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному контролі МН = 57; переваги ап= 10;ксабану над варфарином стосовно загальної летальностo= 0; зменшувалиl= 9;ь.

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь = 91; дослідженнo= 0; ARISTOTLE=

Таблиця 3

Показник=	Апіксабан N =3D 9088 n (%/рік)	Варфарин N =3D 9052 n (%/рік)	Співвіднош= ;ення ризиків (95 % ДІ)	Значення = 88;
Кінцеві точки кровотечі
Сильні*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Летальні	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутрішньо= ;черепні	52 (0,33)	122 (0,80)
Сильні + КВН= 050;†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Усі випадкl= 0;	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Інші кінцеві точки
Загальна летальніст= 100;	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Інфаркт міокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*С= 080;льна кровотеча, визначена згідно з кри= 090;еріями Міжнародноk= 5;о товариства = 79; вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно вагомі несильні кровотечі.=

Сумарна частота припинення лікування ч = 77;рез небажані реакції у дослідженнo= 0; ARISTOTLE становила 1= ,8 % при застосуванl= 5;і апіксабану та 2,6 % при застосуванl= 5;і варфарину. Результати ефективносm= 0;і у попереднь = 86; обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показникамl= 0; як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функці= 11; нирок, наявн= 110;сть в анамнезі інсульту, транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки та діабету) узгоджувалl= 0;ся з первинним = 80; результатаl= 4;и ефективносm= 0;і для загальної популяції дослідженнn= 3;.

Частота виникнення значних шлунково-ки = 96;кових кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шл = 91;нково-кишко&= #1074;ого тракту та кровотечі з = 087;рямої кишки) становила 0,76 % на рік при застосуванl= 5;і апіксабану та 0,86 % на рік при застосуванl= 5;і варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показникамl= 0; як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функці= 11; нирок, наявн= 110;сть в анамнезі інсульту, транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки та діабету) узгоджувалl= 0;ся з результатаl= 4;и загальної популяції.

Дослідженн&= #1103; AVERROES.

Загалом у дослідженнo= 0; AVERROES було рандомізовk= 2;но 5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувk= 2;ти лікування антагоністk= 2;ми вітаміну К. Учасники дослідженнn= 3; були розподіленo= 0; у групи лікування апіксабаноl= 4; по 5 мг двічі на добу (або для деяких пацієнтів (6,4 %) по 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»)) або ацетилсаліm= 4;иловою кислотою. Ацетилсаліm= 4;илову кислоту застосовувk= 2;ли 1 раз на добу у дозі 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) а&#= 1073;о 324 мг (6,6 %). Величину дози визначав до = 89;лідник. Пацієнти отримували діючу речов = 80;ну в середньом = 91; протягом 14 місяців. Середній ві = 82; учасників становив 69,9 року, середн= 110;й індекс CHADS₂ – 2= ,0. 13,6 % пацієнтів у минулому перенесли інсульт або транзиторнm= 1; ішемічну атаку. Зазви= 095;ай до причин неможливосm= 0;і лікування а = 85;тагоністам&#= 1080; вітаміну К відносили: неможливісm= 0;ь/низьку ймовірністn= 0; досягнення необхідних рівнів міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння у необхідни = 81; термін (42,6 %), відмову пацієнта ві = 76; лікування антагоністk= 2;ми вітаміну К (37,4 = ;%), індекс CHADS₂ =3D 1 та рекомендацo= 0;ю лікаря не проводити л= 10;кування антагоністk= 2;ми вітаміну К (21,3 %), неможливісm= 0;ь забезпечитl= 0; дотримання пацієнтом інструкцій із застосуванl= 5;я антагоністk= 2; вітаміну К (15 %) та складність/ = 87;рогнозован&#= 1091; складність = 74;иходу на зв’язок з пацієнтом у випадках не = 86;бхідності негайної зміни дозування (11,7 = %).

Дослідженн&= #1103; AVERROES було завершено достроково = 79;а рекомендацo= 0;ями незалежногl= 6; Комітету з моніторингm= 1; даних у зв’язку з отриманням переконливl= 0;х доказів зниження частоти інс = 91;льту та системно= 11; емболії у поєднанні з= 10; сприятливиl= 4; профілем безпеки апі= ;ксабану.

Сумарна частота припинення лікування ч = 77;рез небажані реакції у дослідженнo= 0; AVERROES становила 1,5 % при застосуванl= 5;і апіксабану та 1,3 % при застосуванl= 5;і ацетилсаліm= 4;илової кислоти.

У цьому дослідженнo= 0; лікування апіксабаноl= 4; забезпечувk= 2;ло статистичнl= 6; достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою проф= 10;лактики інсульту (геморагічн = 86;го, ішемічного або неуточненоk= 5;о) чи системно= 11; емболії (див. таблицю 4) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям ацетилсаліm= 4;илової кислоти.

Ключові результати ефективносm= 0;і для пацієнт= 10;в з фібриляцієn= 2; передсердь, що брали уча= 089;ть у дослідженнo= 0; AVERROES=

Таблиця 4

Показник	Апіксабан N =3D 2807 n (%/рік)	Ацетилсалі= ;ци-лова кислота N =3D 2791 n (%/рік)	Співвіднош= ;ення ризиків (95 % ДІ)	Значення = 88;
Інсульт абl= 6; системна емболія*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
І&#= 1096;емічний або неуточнени= 081; інсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморагічн= ;ий інсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системна емболія	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
І&#= 1085;сульт, системна емболія, інфаркт міокарда або летальний наслідок через захворюван= 085;я судин*^†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Інфаркт міокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Летальний наслідок через захворюван= 085;я судин	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Загальна летальніст= 100;^†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовноo= 1; перевірки гіпотез, розробленоo= 1; таким чином, щоб контролюваm= 0;и сумарну похибку І ти= 087;у у дослідженнo= 0;.

† Вторинна кінцева точка.

Статистичн&= #1086; достовірна різниця у частоті сильних кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і апіксабану та ацетилсаліm= 4;илової кислоти бул = 72; відсутня.

Пацієнm= 0;и із неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірнl= 6;му коронарномm= 1; втручанню (ЧКВ)

Дослідженн&= #1103; AUGUSTUS – відкрите рандомізовk= 2;не контрольовk= 2;не дослідженнn= 3;, що мало факторіальl= 5;ий дизайн 2 на 2 – було залучено 4614 пацієнтів і = 79; НФП, які мали ГКС (43 %) та/або перенесли ЧКВ (56 %). Всі пацієнти отримували основне лікування інгібітороl= 4; P2Y12 (клопідогре = 83;ь: 90,3 %), який призначали відповідно до місцевих = 089;тандартів лікування.

Пацієнтів до 14 діб після ГКС та/або ЧКВ рандомі = 79;ували для отримання апіксабану = 91; дозі 5 мг двічі на доб= 091; (2,5 мг двічі на добу, якщо па&#= 1094;ієнт відповідав двом або більше критеріям зниження дози; 4,2 % отримували нижчу дозу) а&#= 1073;о антагоністk= 2; вітаміну К (АВК) та ацетилсаліm= 4;илової кислоти (АСК) (= 81 мг раз на добу) або пла&#= 1094;ебо. Середній ві = 82; пацієнтів становив 69,9 ро= ;ку, 94 % рандомізовk= 2;них пацієнтів мали бал >2 за шкалою CHA₂DS₂-VA= Sc і 47 % пацієнтів мали бал > 3 зk= 2; шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізовk= 2;них для отримання АВК, пропорція часу у терап= 077;втичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2-3) становила 56 %, l= 7;ричому 32 % мали час менше ЧТД і 12 % мали час біл= 100;ше ЧТД.

Первинною метою дослідженнn= 3; AUGUSTUS було оціни&#= 1090;и безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або клінічно значуща нес = 80;льна кровотеча з = 72; критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АВК первинна кінцева точ = 82;а – велика або клінічно значуща нес = 80;льна кровотеча з = 72; критеріями ISTH через 6 місяців – ві= 076;значалась у 241 (10,5 %) і 332 (14,7 %) пацієнтів відповідно = 91; групах апіксабану та АВК (ВР =3D 0,69, 95 % ДІ: 0,58, 0,82, двостоl= 8;оннє р< 0,0001 для не меншої ефективносm= 0;і та р< 0,0001 для вищої ефективносm= 0;і). Для АВК додатковий аналіз із використанl= 5;ям підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч була асоційованk= 2; із найнижчи = 84; квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однако = 74;ою при порівнянні застосуванl= 5;я апіксабану i= 079; застосуванl= 5;ям АВК у підгрупі пр = 80; найвищому квартилю ЧТ = 44;. При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка – маси= 074;на або немасивна клінічно значуща кровотеча з = 72; критеріями ISTH через 6 місяців – відзначалаl= 9;ь у 367 (16,1 %) і 204 (9,0 %) пацієнтів відповідно = 91; групах АСК т= 072; плацебо (ВР =3D 1,88,= 95 % ДІ: 1,58, 2,23, двостороннn= 8; р<0,0001).

Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаноl= 4;, велика або клінічно зн = 72;чуща несильна кр = 86;вотеча наставала у 157 (13,7 %) і 84 (7,4 %) пацієнтів відповідно = 91; групах АСК т= 072; плацебо. У пацієнтів, які отримували лікування АВК, велика або = к = 83;інічно значуща нес = 80;льна кровотеча наставала у 208 (18,5 %) та 122 (10,8 %) пацієнтів в= 10;дповідно у групах АСК та плацебо.

Інші ефекти лікування оцінювалисn= 0; як вторинна мета дослідженнn= 3; із комбінованl= 0;ми кінцевими точками.

При порівнянні апіксабану = 79; АВК комбіно = 74;ана кінцева точка – л= ;етальний наслідок аб = 86; повторна госпіталізk= 2;ція – відзн&#= 1072;чалась у 541 (23,5 %) та 632 (27,4 %) пацієнтів відповідно = 91; групах апік = 89;абану та АВК. Комбінованk= 2; кінцева точ = 82;а – летальний наслідок аб = 86; ішемічне ускладненнn= 3; (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стенту або невідкладнk= 2; реваскулярl= 0;зація) – відзначалаl= 9;ь у 170 (7,4 %) та 182 (7,9 %) пацієнтів відповідно = 91; групах апіксабану та АВК. При порівнянні АСК з плацеб= 086; комбінованk= 2; кінцева точка летальний наслідок аб = 86; повторна госпіталізk= 2;ція відзначалаl= 9;ь у 604 (26,2 %) та 569 (24,7 %) пацієнтів відповідно = 91; групах АСК т= 072; плацебо. Комбінованk= 2; кінцева точ = 82;а – летальний наслідок аб = 86; ішемічне ус = 82;ладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тр= 086;мбоз стента або невідкладнk= 2; реваскулярl= 0;зація) – відзначалаl= 9;ь у 163 (7,1 %) та 189 (8,2 %) пацієнтів в= 10;дповідно у групах АСК та плацебо.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсo= 0;ю

EMANATE – відкрите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3;, в якому брали участь 1500 пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП), які не пр= ;иймали антикоагулn= 3;нти або отримували лікування менше 48 годин і яким було запланованl= 6; проведення кардіоверсo= 0;ї. Рандомізацo= 0;ю пацієнтів було проведено у співвідношk= 7;нні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та/або антагоністl= 0; вітаміну К для профіла = 82;тики серцево-суд = 80;нних подій. Елект= 088;ичну та/або фармакологo= 0;чну кардіоверсo= 0;ю проводили після принаймні 5 доз апіксаб = 72;ну по 5 мг 2 рази нk= 2; добу (або по 2,5 мг двічі на добу в окрем= 080;х пацієнтів*) або принаймні через 2 годин&#= 1080; після 10 мг навантажувk= 2;льної дози (або 5 мг н= ;авантажува = 83;ьної дози в окремих пацієнтів)*, якщо було необхідно провести кардіоверсo= 0;ю раніше (* див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У групі лікування апіксабаноl= 4; 342 пацієнти от= римували навантажувk= 2;льну дозу (331 пацієнт отр = 80;мував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаноl= 4; (n =3D 753) не було інl= 9;ультів (0 %), у групі лікування гепарином та/або антагоністk= 2;ми вітаміну К (n =3D 747= , RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) спостер= ігали 6 (0,80 %) інсультів.=

Летальний наслідок з усіх причин спостерігаl= 3;и у 2 пацієнтів (= 0,27 %) у групі лікування апіксабаноl= 4; та у 1 пацієнта (0,13 %) у групі лікування гепарином та/або антагоністk= 2;ми вітаміну К. Про випадки системної емболії не повідомлялl= 6;ся.

Випадки сильних та клінічно важливих не = 89;ильних кровотеч спостерігаl= 3;и у 3 (0,41 %) та 11 (1,50 %) паці&= #1108;нтів відповідно = 91; групі лікування апіксабаноl= 4; порівняно з 6 (= 0,83 %) та 13 (1,80 %) пацієнтами = 91; групі лікування гепарином та/або антагоністk= 2;ми вітаміну К. Проведене пошукове дослідженнn= 3; показало порівнюванm= 1; ефективнісm= 0;ь та безпеку між групами лікування апіксабаноl= 4; та гепарино = 84; та/або антагоністk= 2;ми вітаміну К під час кардіоверсo= 0;ї.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл). К = 83;інічна про= 075;рама (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапариl= 5;ом/варфарин&#= 1086;м, AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) бул= 072; розроблена = 79; метою демонстрацo= 0;ї ефективносm= 0;і та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостеl= 1; апіксабан = 91; у профілактиm= 4;і рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6‑12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допо= 084;огою антикоагулn= 3;нтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідженнn= 3; були рандомізовk= 2;ними подвійно сліпими міжнародниl= 4;и випробуванl= 5;ями у паралельниm= 3; групах, що проводилисn= 3; з участю пацієнтів і = 79; симптоматиm= 5;ним проксимальl= 5;им ТГВ або симптоматиm= 5;ною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та е= 092;ективності оцінювалисn= 3; незалежним комітетом н = 72; основі замаскованl= 0;х даних.

Дослідженн&= #1103; AMPLIFY.

У дослідженнo= 0; AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні у: групу лікування апіксабаноl= 4; перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванl= 5;ям апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапариl= 5;ом по 1 мг/кг 2 рази на доб= 091; підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнаро= 076;не нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння) ³ 2) &#= 1090;а групу лікування варфарином (цільовий ді= 072;пазон значень МНС 2,0–3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8 % рандомізовk= 2;них пацієнтів спостерігаl= 3;ися неспровокоk= 4;ані явища ВТЕ.

У пацієнтів, які увійшли до групи варфарину, середній відсоток часу перебуваннn= 3; у терапевти = 95;ному діапазоні показника МНС (2,0–3,0) стано&#= 1074;ив 60,9. Апіксабан продемонстl= 8;ував зниження частоти рецидивуючl= 6;ї симптоматиm= 5;ної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних = 79; ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичl= 5;ого вікна МНС. Для найвищо = 75;о квартилю відносно до середнього значення, співвідношk= 7;ння ризиків для апіксабану та еноксапариl= 5;у/варфарину становило 0,79 (95 % ДІ 0,39; 1,61).

У цьому дослідженнo= 0; було показано, що апіксабан н = 77; поступаєтьl= 9;я еноксапариl= 5;у/варфарину за такою комбінованl= 6;ю первинною т = 86;чкою як класифіковk= 2;на рецидивуючk= 2; симптоматиm= 5;на ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних н = 72;слідків) чи летальни = 81; наслідок, пов’язаний = 79; ВТЕ.

Ефективніс&= #1090;ь апіксабану під час початковогl= 6; курсу лікування ВТЕ була порівнянноn= 2; для пацієнтів, які одержували = 72;піксабан з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0,9; ДІ (0,5; 1,6)] та ТГВ [відносний ризик 0,8; 95 % ДІ (0,5; 1,3)]. Ефективнісm= 0;ь для різних підгруп, у то&#= 1084;у числі класифіковk= 2;них за віком, статтю, інде= 082;сом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, велич= 080;ною показника ТЕЛА, місцем розташуванl= 5;я тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванl= 5;ям парентералn= 0;ного гепарину, у цілому була подібною. Ос= 085;овною первинною к= 10;нцевою точкою для аналізу безпеки бул = 72; кровотеча. У цьому дослідженнo= 0; апіксабан виявив стат = 80;стично вагомі переваги порівняно з еноксапар= ;ином/ варфарином = ;за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95 % дові= рчий інтервал (0,17; 0,55), величина P <0,0001] (див. таблицю&n= bsp;5).

Результати аналізу кровотеч у дослідженнo= 0; AMPLIFY=

Таблиця 5

П&#= 1086;казник	Апіксабан N=3D2676 n (%)	Еноксапари= ;н/варфарин N=3D2689 n (%)	Відносний ризик (95 % ДІ)
З&#= 1085;ачна	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
З&#= 1085;ачна + КНВК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Н&#= 1077;значна	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
У&#= 1089;і види	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Встановлен&= #1072; значна кровотеча т = 72; кровотеча КВНК (клінічно вагома неси = 83;ьна кровотеча) у будь-якій анатомічніl= 1; ділянці, як правило, бул= 080; нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапариl= 5;у/варфарину. Класифіковk= 2;на за системою ISTH значна шлун = 82;ово-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0,2= %), яким застосовувk= 2;ли апіксабан, т= 072; у 17 пацієнті= 074; (0,6 %), які приймали еноксапариl= 5;/варфарин.

Дослідженн&= #1103; AMPLIFY-EXT.

У дослідженнo= 0; AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовk= 2;ні в групу лікування апіксабаноl= 4; по 2,5 мг двічі на добу перорально, = 074; групу лікування апіксабаноl= 4; по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початковогl= 6; курсу лікування антикоагулn= 3;нтами протягом 6–12 місяців. Серед них 836 п = 72;цієнтів (33,7 %) брали участь у дослідженнo= 0; AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженнo= 0; AMPLIFY-EXT.=

Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7 % рандомізовk= 2;них пацієнтів спостерігаl= 3;ися неспровокоk= 4;ані явища ВТЕ.

У цьому дослідженнo= 0; обидві дози апіксабану виявили статистичнl= 6; вагомі переваги по = 88;івняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою як симптоматиm= 5;на рецидивуючk= 2; ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальн= 10; наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 6).

Результати оцінки ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і AMPLIFY-EXT=

Таблиця 6

П&#= 1086;казник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95 = %<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",seri= f; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-far= east-language: UK'> ДІ)
2,5 мг (N=3D840)	5,0 мг (N=3D813)	(N=3D829)	Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
n (%)
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)^¥	0,19 (0,11; 0,33)^¥
ТГВ^*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЕЛА ^*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальний наслідок з будь-яких причин	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальний наслідок, п= 086;в’язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальний наслідок, п= 086;в’язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-суд&#= 1080;нними порушенням= 080;	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ^†без летального наслідку	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
PE^†без летального наслідку	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальний наслідок, п= 086;в’язаний з ВТЕ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ значення p <0,0001.=

* Для пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ося більше одного явищ = 72; – складовог = 86; комплексноo= 1; кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо в учасника дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ося спочатку явище ТГВ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лиш = 77; явище ТГВ).

† = 042; окремих осі = 73; могло виникнути більше одно = 75;о явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікацo= 0;ях.

Ефективніс&= #1090;ь апіксабану = 91; профілактиm= 4;і рецидиву ВТ = 45; залишалася стабільною = 91; різних підгрупах, у тому числі класифіковk= 2;них за такими ознаками як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки бул = 72; значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженнo= 0; частота значних кро = 74;отеч для обох доз апіксабану не мала стат= 080;стичних відмінностk= 7;й від плацебо. Не було відзначено статистичнl= 6; вагомої різ = 85;иці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, кровотеч КВНК та усіх кровотеч мі = 78; групами застосуванl= 5;я апіксабану = 91; дозі 2,5 мг двічі на доб= 091; та плацебо. Клас&= #1080;фікована за системою ISTH значна шлунково-ки = 96;кова кровотеча с= ;постерігал = 72;ся в 1 (0,1 %) пацієнта, який прийма = 74; апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігаl= 3;ась у жодного з пацієнтів, я= 082;і приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на доб= 091;, та була відзначена = 74; 1 (0,1 %) пацієнта, який прийма = 74; плацебо.

Дo= 0;ти.=

Наразі немає затвердженl= 0;х педіатричнl= 0;х показань (див. розділ «Діти»).

Профілакти&= #1082;а ВТЕ у педіатричнl= 0;х пацієнтів з гострим лімфобластl= 5;им лейкозом аб = 86; лімфобластl= 5;ою лімфомою (ГЛЛ, ЛЛ)

У дослідженнo= 0; PREVAPIX-ALL 512 пацієнтів віком ≥1 до <18 років, у яких нещодавно було діагностовk= 2;но ГЛЛ або ЛЛ та які отримув = 72;ли індукційну хіміотерапo= 0;ю, включаючи аспарагінаk= 9;у, що вводилас= 03; через веноз = 85;ий катетер, бул= 080; рандомізовk= 2;ні 1:1 для проведення відкритої тромбопрофo= 0;лактики з апіксабаноl= 4; або викорис = 90;ання стандартноo= 1; терапії (без системної антикоагулn= 3;ції). Апіксабан застосовувk= 2;ли у режимі фіксованої дози, що залежить ві = 76; маси тіла пацієнта та був розроблениl= 1; для досягне = 85;ня експозицій, порівнянниm= 3; з такими у дорослих, як= 110; отримували 2,5 мг цього лік= 072;рського засобу двіч= 10; на добу (див. таблицю 7). Апіксабан застосовувk= 2;вся у лікарські = 81; формі таблеток 2,5 мг та 0,5 мг або розчину для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 0,4 мг/мл. Середня три = 74;алість експозиції = 74; групі апіксабану = 89;тановила 25 днів.

Таблиця 7

Дозування апіксабану = 74; дослідженнo= 0; PREVAPIX-ALL

Маса тіла	Режим дозування
6–10= ,5 кг	0,5 мг двічі на добу
10,5–18 кг	1 мг двічі на добу
18–25 кг	1,5 мг двічі на добу
25–35 кг	2 мг двічі на добу
≥35 кг	2,5 мг двічі на добу

Первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і була сукупність встановленl= 0;х випадків си = 84;птоматично&#= 1075;о та безсимптомl= 5;ого нелетальноk= 5;о ТГВ, ТЕЛА, тромбозу церебральнl= 6;го венозного синуса та смерті, пов’язаної = 79; ВТЕ. Частота первинної кінцевої точки ефект = 80;вності становила 31 (12,1 %) у групі апіксабану = 87;роти 45 (17,6 %) у групі стандартноk= 5;о лікування. В= 110;дносне зни&#= 1078;ення ризику не досягло значущості.

Кінцеві точки безпеки оцінювалисn= 3; відповідно до критерії = 74; ISTH (Міжнародне товариство = 79; вивчення проблем тромбозу та гемостазу). Основна кінцева точка безпеки – велика кров = 86;теча – виникла у 0,8 % пацієнтів в обох групах лікування. КВНК виникл = 72; в 11 пацієнтів (4,3 %) у групі апіксабану = 90;а в 3 пацієнтів (1,2 %) у групі стандартноk= 5;о лікування. Найпоширенo= 0;шими КВНК, що вплинули на = 088;ізницю в лікуванні, були носові кровотечі в= 10;д легкого до помірного ступеня інтенсивноl= 9;ті. Незначна кровотеча виникла у 37 пацієнтів у групі апіксабану (14,5 %) та у 20 пацієнтів (7,8 %) у групі стандартноk= 5;о лікування.=

Профілакти&= #1082;а тромбоембоl= 3;ії (ТЕ) у дітей з в= ;родженими або набутим = 80; вадами серц= 03; SAXOPHONE – це рандомізовk= 2;не відкрите багатоцентl= 8;ове порівняльнk= 7; дослідженнn= 3; 2:1 за участю па= ;цієнтів віком від 28 днів до 18 років із вродженими або набутим = 80; вадами серц= 03;, які потребу= 02;ть застосуванl= 5;я антикоагулn= 3;нтів. Пацієнти отримували апіксабан або стандар = 90;ну тромбопрофo= 0;лактику антагоністl= 6;м вітаміну К або низькомолеl= 2;улярним гепарином. Апіксабан застосовувk= 2;вся у режимі фік= 089;ованої дози, що залежить ві = 76; маси тіла пацієнта та розроблениl= 4; для досягнення експозиції, порівнянноo= 1; з такою у дорослих, як= 110; отримували дозу 5 мг цього лікарськогl= 6; засобу двіч= 10; на добу (див. таблицю 8). Апіксабан застосовувk= 2;вся у лікарські = 81; формі таблеток 5 мг, = 0,5 мг або розчину для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 0,4 мг/мл. Середня три = 74;алість експозиції = 74; групі апіксабану становила 331 день.

Таблиця 8

Дозування апіксабану = 74; дослідженнo= 0; SAXOPHONE

Маса тіла	Режим дозування
6– 9 кг	1 мг двічі на добу
9–12 кг	1,5 мг двічі на добу
12–18 кг	2 мг двічі на добу
18–25 кг	3 мг двічі на добу
25–<35 кг	4 мг двічі на добу
≥35 кг	5 мг двічі на добу

Первинна кінцева точка безпеки, сукупність кровотеч, визначених ISTH як сильні і КВНК, виникл= 072; в 1 (0,8 %) із 126 пацієнтів у групі апіксабану та у 3 (4,8 %) із 62 пацієнтів у групі стандартноk= 5;о лікування. Вторинні кінцеві точки безпеки – встановленk= 2; велика кровотеча, КВНК та всі випадки кровотеч – були подібними з = 72; частотою в обох групах = 083;ікування. Вторинна кінцева точка безпеки – припинення прийому лікарськогl= 6; засобу чере = 79; побічну реакцію, непереносиl= 4;ість або кровотечу – була зареєстровk= 2;на у 7 (5,6 %) пацієнт= 110;в у групі апіксабану та в 1 (1,6 %) пацієнта в групі стандартноk= 5;о лікування. У жодного пацієнта в обох групах лікування н = 77; було випадків ТЕ. У жодній з груп лікування н = 77; було летальних випадків.=

Це дослідженнn= 3; було проспективl= 5;о розроблене для опису ефективносm= 0;і та безпеки ч= 077;рез очікувану низьку частоту ТЕ т= 072; кровотечі в цій популяції. Через спостережуk= 4;ану низьку частоту виникнення ТЕ в цьому дослідженнo= 0; не вдалося остаточно оцінити співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к.

Європейськ&= #1077; агентство з оцінки лікарських = 79;асобів відтермінуk= 4;ало обов’язковk= 7; надання рез = 91;льтатів досліджень застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу для лікування В = 58;Е за участю пацієнтів однієї або кількох під = 75;руп пацієнтів дитячого віку (інформацію про застосуванl= 5;я дітям див. у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фармакокін&= #1077;тика.=

Вl= 9;моктування.

Абсолютна біодоступнo= 0;сть апіксабану при застосуванl= 5;і доз до 10 мг включно становить приблизно 50 %. Апіксабан швидко всмоктуєтьl= 9;я, максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (C_max) досягаєтьсn= 3; через 3–4 години післ= 03; прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C_max апік = 89;абану при застосуванl= 5;і дози 10 мг. Апі&= #1082;сабан можна приймати з їжею або без їжі.

При пероральноl= 4;у прийомі у дозах, що не перевищуютn= 0; 10 мг, фармакокінk= 7;тика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорm= 4;ійним зростанням експозиції. = 059; доза&= #1093; ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктуванl= 5;я, обмежене розчинністn= 2;, та знижена біодоступнo= 0;сть. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна вар= 10;абельність, що відображаєm= 0;ься внутрішньоn= 2; варіабельнo= 0;стю в одного учасника в межах ~20 % коефіцієнтk= 2; варіативноl= 9;ті (КВ) та варіабельнo= 0;стю між багатьм = 72; учасниками = 74; межах ~30 % КВ.

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 10 мг апіксаб= 072;ну у вигляді 2 подрібненl= 0;х таблеток по 5 мг, суспендоваl= 5;их у 30 мл води, експозиція була порівнянна = 79; експозицієn= 2; після перор = 72;льного застосуванl= 5;я 2 цільних таблеток по 5 мг. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 10 мг апіксабану = 91; вигляді 2 подрібненl= 0;х таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показн = 80;ки C_max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям 2 цільних таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосуванl= 5;я подрібненоo= 1; таблетки апіксабану по 5 мг, суспендоваl= 5;ої в 60 мл 5 % водного розчину глюкози і введеної через назог = 72;стральний зонд, експозиція була подібн = 72; до експозиції, що спостерігаl= 3;ася в інших клінічних дослідженнn= 3;х з участю здо= 088;ових добровольцo= 0;в, яким перорально застосовувk= 2;ли одну таблетку апіксабану по 5 мг.

З огляду на прогнозоваl= 5;ий фармакокінk= 7;тичний профіль апіксабану, що має пропорційнm= 1; залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступнl= 6;сті застосовні до нижчих до= 079; апіксабану.

Рl= 6;зподіл.

Зв’язуванн&= #1103; з білками плазми кров= 10; у людей становить приблизно 87 %. Об’єм розподілу (Vs) становить приблизно 21 = 083;ітр.

Бo= 0;отрансформ= 072;ція та виведенн= 03;.

Апіксабан виводиться = 79; організму кількома шляхами. Приблизно 25 % введеної в організм людини дози апіксабану виводилось = 91; вигляді метаболітіk= 4;, при чому більша частина метаболітіk= 4; виводилася = 79; калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27 % від загального кліренсу. У клінічних т = 72; доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х спостерігаl= 3;и додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення апіксабану.

Загальний кліренс апіксабану становить п = 88;иблизно 3,3 л/год, а період напіввиведk= 7;ння приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними механізмамl= 0; біотрансфоl= 8;мації є О-деметилюв = 72;ння та гідроксилюk= 4;ання 3‑оксопіпер = 80;динілового ядра. Метаболізм = 72;піксабану відбуваєтьl= 9;я переважно з = 72; рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізаm= 4;ії апіксабану відіграють CYP1= A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі кров= 10; людини незмінений апіксабан є основною ци = 88;кулюючою сполукою, пов’язаною = 79; цим лікарсь = 82;им засобом. Циркулюючиm= 3; активних ме = 90;аболітів апіксабану = 91; плазмі кров= 10; немає. Апікс= 072;бан є субстрато = 84; транспортнl= 0;х білків, P-gp та білка резистентнl= 6;сті раку молочн = 86;ї залози.

Пk= 2;цієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спост= 077;рігали більш висок = 91; концентрацo= 0;ю апіксабану = 91; плазмі кров= 10; порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно н = 72; 32 % та без змінl= 0; C_max.

Пl= 6;рушення фу = 85;кції нирок.

Пl= 6;рушення функції нирок не впливало на пікову концентрацo= 0;ю апіксабану. За результатаl= 4;и оцінки кліренсу кр = 77;атиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням ф = 91;нкцій нирок. В осіб з легким (кліренс кре= 072;тиніну 51‑80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) пору= ;шенням функції нирок концентрацo= 0;я апіксабану = 91; плазмі кров= 10; порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16 = %, 29 % та 44 % відповідно. Порушення функції нирок не мал= 086; вираженого впливу на взаємозв’яk= 9;ок між концентрацo= 0;єю апіксабану = 91; плазмі кров= 10; та виражені = 89;тю пригніченнn= 3; фактора Ха. = ;При застосуванl= 5;і разової доз = 80; апіксабану (5 мг) одразу після гемодіалізm= 1; у пацієнтів = 079; термінальнl= 6;ю с = 90;адією хронічної н= ;иркової недостатноl= 9;ті концен = 90;рація апіксабану зростала на 36 % порівняно з особами із нормальним кліренсом к = 88;еатиніну.

Пl= 6;рушення функції печінки.

У дослідженнo= 0;, де 8 учасників з легким пору = 96;енням функції печінки (кл = 72;с А за шкалою Чайлда–П’ю = 79; індексом 5 (n =3D = ;6) та 6 (n =3D 2)) та 8 учасників з помірним порушенням = 92;ункції п = 77;чінки, (клас В за шкалою Чайлда–П’ю = 79; індексом 7 (n =3D = ;6) та 8 ( n=3D 2)) порівнювалl= 0; з 16 здоровими добровольцn= 3;ми з контрольноo= 1; групи, фармакокінk= 7;тика та фармакодинk= 2;міка разової доз = 80; апіксабану (5 мг) не змінюваласn= 0; при наявності порушення функції печінки. Зміни активності = 87;ригнічення фактора Ха та зміни міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння були порівнянниl= 4;и у здорових добровольцo= 0;в та пацієнті = 74; з легким або &#= 1087;омірним порушенням функції печі = 85;ки.

Сm= 0;ать.

Рівень експозиції апіксабану = 91; жінок був пр= 080;близно на 18 % вищим, ні = 78; у чоловіків. Е = 90;нічне походження та расова приналежніl= 9;ть. Резу&= #1083;ьтати досліджень I фази свідчать пр = 86; відсутніст&= #1100; помітної різниці між показникамl= 0; фармакокінk= 7;тики апіксабану = 91; представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї, монголоїднl= 6;ї і негроїдно= 11; рас. Результати популяційнl= 6;го аналізу фармакокінk= 7;тики, проведеногl= 6; з участю пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувалl= 0;ся з результатаl= 4;и досліджень I фази.

Мk= 2;са тіла.

Якщо порівнюватl= 0; експозицію апіксабану = 74; осіб з різно= 102; масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижуваласn= 0; приблизно н = 72; 30 % порівняно з такою при нормальній масі (65–85 кг), а для маси тіл= 072; нижче 50 кг було характ = 77;рне зростання експозиції приблизно н = 72; 30 %.=

Фk= 2;рмакодинам= 110;чний/фармак= окінетичниl= 1; взаємозв’яk= 9;ок.

Фармакокін&= #1077;тичне/фармk= 2;кодинамічн= 077; (ФК/ФД) співвідношk= 7;ння між концентрацo= 0;єю апіксабану = 91; плазмі кров= 10; та деякими Ф= 044; кінцевими точками (активність щодо пригніченнn= 3; фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введе = 85;ня різних доз апіксабану = 74; широкому ді = 72;пазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаєм = 86;залежність між концентрацo= 0;єю апіксабану = 91; плазмі кров= 10; та активністю пригніченнn= 3; фактора Ха описує лінійна модель. Спів= 074;ідношення фармакокінk= 7;тичних/фарм&#= 1072;кодинамічн= их параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували = 72;піксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувалl= 0;ся з показникамl= 0; у здорових добровольцo= 0;в.

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.=

Профілакти&= #1082;а інсультів т = 72; системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які мають один або кіл= 100;ка факторів ризику, таки= 093; як наявніст= 00; в анамнезі інсульту аб = 86; транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальнk= 2; гіпертензі&#= 1103;, цукровий діабет, симптоматиm= 5;на серцева недостатніl= 9;ть (щонайменше клас II за класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї кардіологіm= 5;ної асоціації).

Лікування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромб&= #1086;емболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, я= 082;і страждають на ТЕЛА та мають нестабільнm= 1; гемодинамі&#= 1082;у, наведена у розділі «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Протипоказ&= #1072;ння.

Гіперчутли&= #1074;ість до активної речовини аб = 86; до будь-яког= 086; допоміжногl= 6; компонента. Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворюван&= #1085;я печінки, які супроводжуn= 2;ться коагулопатo= 0;єю та клінічно суттєвим ри = 79;иком кровотечі.

Патологія або стан, що супроводжуn= 8;ться значним ризиком сильної кровотечі (наприклад, наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-ки = 96;кового тракту, наяв= 085;ість злоякісних новоутвореl= 5;ь з високим ризиком кровотечі, свіжі травм = 80; головного або спинног = 86; мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмолоk= 5;ічні втручання, нещодавні внутрішньоm= 5;ерепні кровотечі, діагностовk= 2;не або підозрюванk= 7; варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенl= 6;зні мальформацo= 0;ї, аневризми судин, вираж= 077;ні внутрішньоm= 3;ребтові або внутріш = 85;ьочерепні судинні аномалії). О = 76;ночасне застосуванl= 5;я будь-яких інших антикоагулn= 3;нтів, наприклад нефракціонl= 6;ваного гепарину, низькомолеl= 2;улярних гепаринів (еноксапари = 85;, дальтепариl= 5; тощо), похідних гепарину (фондапарин = 91;кс тощо), пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів (варфарин, ривароксабk= 2;н, дабігатран тощо), за винятком специфічниm= 3; випадків зміни антикоагулn= 3;нтної терапії (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»): або введення нефракціонl= 6;ваного гепарину у д= 086;зах, необхідних для забезпе = 95;ення прохідностo= 0; центральноk= 5;о венозного або артеріальнl= 6;го катетера, аб= 086; введення нефракціонl= 6;ваного гепарину пі = 76; час катетер = 85;ої абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Іl= 5;гібітори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосуванl= 5;я апіксабану та кетокона = 79;олу (400 мг 1 раз на добу), який є потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 та P-gp, призводило до двократн = 86;го збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_{max апіксабан&#=
1091;.}

Апіксабан не рекомендовk= 2;но призначати = 87;ацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотиl= 2;и (наприклад кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3; та посакона = 79;ол) або інгібітори протеази ВІ = 51; (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Очікується, що активні речовини, як= 110; не розгляда= 02;ться як потужні інгібітори CYP3= A4 та/або P-gp (наприклад аміодарон, кларитроміm= 4;ин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, квінідин, ве= 088;апаміл), будуть менш інтенсивно підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю апіксабану = 91; плазмі кров= 10;. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з речовинам = 80;, які не є сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 &#= 1084;г 1 раз на добу), який вважається помірним ін = 75;ібітором CYP3A4 та слабким інгібітороl= 4; P-gp, призводив до 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C_{max<=
/sub> k=
2;піксабану.&n=
bsp;Напроксен
(разова доза
500 мг) є
інгібітороl=
4; P-gp,
але не
впливає на CYP3A4.
Цей
лікарський
засіб призв
=
86;див
до 1,5-кратного
збільшення
середньої AUC
та 1,6-кратного
збільшення
середньої C_{max<=
/sub> апіксабан&=
#1091;.
Кларитроміm=
4;ин
(500 мг, двічі на =
076;обу),
інгібітор Р-gp
та сильний
інгібітор CYP3A4
призводив д
=
86;
1,6‑разового
та 1,3-разового
збільшення
середнього
рівня AUC та C_{max<=
/sub> апіксабан&=
#1091;
відповідно.}}}

Іl= 5;дуктори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосуванl= 5;я апіксабану та рифампіц = 80;ну (потужний індуктор CYP3A4 т = 72; P-gp) призводило до зниження середніх AUC та= C_{max<=
/sub> апіксабан&=
#1091;
приблизно н
=
72;
54 % та 42 %
відповідно. =
054;дночасне
застосуванl=
5;я
апіксабану
та інших
потужних
препаратів-=
10;ндукторів
CYP3A4 та Р-gp (наприк=
;лад
фенітоїну,
карбамазепo=
0;ну,
фенобарбітk=
2;лу
або
препаратів
звіробою)
також може
призвести д
=
86;
зниження
концентрацo=
0;ї
апіксабану
=
91;
плазмі кров=
10;.
Корекція
дози апікса
=
73;ану
не потрібна =
091;
разі його
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
з подібними
лікарськимl=
0;
засобами.}

Однак для профілактиl= 2;и інсульту та системно= 11; емболії у пацієнтів з неклапанн= ;ою фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) та для профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА пац= ієнтам, які одночасно застосовуюm= 0;ь лікування п = 86;тужними індукторамl= 0; CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застос = 86;вувати з обережністn= 2;.

Апіксабан не рекомендовk= 2;ний для лікуван = 85;я ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно з = 72;стосовують системне лікування потужними індукторамl= 0; CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефекти = 74;ність може бути порушена (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Антикоагул&= #1103;нти, інгібітори агрегації т = 88;омбоцитів, с = 77;лективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібіт= ;ори зворотного захоплення серотоніну/ = 85;орадреналі&#= 1085;у і (ІЗЗCН) та нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні засоби (НПЗЗ).<= /u>

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі застосуванl= 5;я пацієнтам будь-яких інших антик = 86;агулянтів протипоказk= 2;не, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулn= 3;нтної терапії, кол= 080; нефракціонl= 6;ваний гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпе = 95;ення прохідностo= 0; центральноk= 5;о венозного або артеріальнl= 6;го катетера, аб= 086; нефракціонl= 6;ваний гепарин вводиться під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Після комбінованl= 6;го введення еноксапариl= 5;у (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігаk= 4;ся адитивний ефект щодо активності анти-Ха фактора.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і апіксабану та ацетилсаліm= 4;илової кислоти (325 мг 1 раз на добу) виражені фармакокінk= 7;тичні або фармако = 76;инамічні взаємодії були відсутні. Оk= 6;ночасне застосуванl= 5;я апіксабану = 79; клопідогреl= 3;ем (75 мг 1 раз на добу) або з комбінацієn= 2; 75 мг клопідогреl= 3;ю та 162 мг ацетилсаліm= 4;илової кислоти 1 раз на добу , або із прасугре = 83;ем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнn= 3;х І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додатковогl= 6; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям антитромбоm= 4;итарних засобів без апіксабану.&nbs= p;Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалl= 6;ся з ефектами апіксабану = 91; монотерапіo= 1;.

Напроксен (500 мг), який є інгібітороl= 4; P-gp, призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_{max апіксабан&#=
1091;.
Апіксабан
спричиняв
відповідне
підвищення
показників
згортання к
=
88;ові.
Одночасне
застосуванl=
5;я
напроксену
=
90;а
апіксабану
не змінювал
=
86;
ефект
напроксену
щодо
агрегації
тромбоцитіk=
4;,
зумовленої
впливом
арахідоновl=
6;ї
кислоти, та
не призводи
=
83;о
до клінічно
значущого
збільшення
=
95;асу
кровотечі.
Незважаючи
на це, в
окремих осі
=
73;
може
розвиватисn=
3;
більш
виражена фа
=
88;макодинамі&#=
1095;на
відповідь н
=
72;
одночасне
введення
антитромбоm=
4;итарних
засобів та
апіксабану.
Апіксабан
слід з
обережністn=
2;
застосовувk=
2;ти
у поєднанні =
079;
СІЗЗС/ІЗЗНС,
НПЗЗ,
ацетилсаліm=
4;иловою
кислотою
та/або
інгібітораl=
4;и
P2Y12, оскільки ц=
10;
лікарські
засоби
зазвичай
збільшують
ризик
виникнення
кровотечі
(див. розділ
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).}

Наявний обмежений досвід одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з іншими інгібітораl= 4;и агрегації тромбоцитіk= 4; (такими як антагоністl= 0; рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамоl= 3;, декстран аб = 86; сульфінпірk= 2;зон) або тромболітиm= 5;ними засобами. Оскільки такі засоби підвищують ризик крово = 90;еч, одночасне їхнє застосуванl= 5;я з апіксабан = 86;м не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Іl= 5;ші супутні лікарські засоби.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і апіксабану та атенолол = 91; або фамотидину клінічно ви = 88;ажені фармакокінk= 7;тичні або фармакодинk= 2;мічні взаємодії н = 77; спостерігаl= 3;ися. Одночасне застосуванl= 5;я 10 мг апіксабану та 100 мг атено&= #1083;олу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінk= 7;тику апіксабану. Після подал= 00;шого прийому дво = 93; лікарських засобів одночасно середні значення AUC та= C_max апіксаб = 72;ну були нижчим = 80; на 15 % та 18 % відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям як монотера = 87;ії. Одночасне застосуванl= 5;я 10 мг апіксаб= 072;ну та 40 мг фамот&#= 1080;дину не впливало на значення AUC або C_max апік = 89;абану. &#= 1042;плив апікс&= #1072;бану на інші лікарські засоби.

Дl= 6;слідження апіксабану = ;in vitro показали відсутністn= 0; пригнічуваl= 3;ьного впливу цьог = 86; засобу на активність CYP1= A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмол= ;ь/л) та наявність слабкого інгібіторнl= 6;го впливу на активність CYP2= C19 (ІК50 > 20 мкмол= ;ь/л) у концентрацo= 0;ях, значно більших за пікові концентрацo= 0;ї апіксабану = 91; плазмі кров= 10; пацієнтів. Апіксабан у концентрацo= 0;ях до 20 мкмоль/л не індукує активність = ;CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксаба = 85; не змінюват = 80;ме показники метаболічнl= 6;го кліренсу супутніх засобів, мет= 072;болізм яких відбуваєтьl= 9;я з участю цих ферментів. Апіксабан н = 77; пригнічує значною мір = 86;ю активність P-gp= .

Як описано нижче, у дослідженнn= 3;х з участю здо= 088;ових добровольцo= 0;в апіксабан н = 77; призводив д = 86; значних змі = 85; фармакокінk= 7;тики дигоксину, напроксену або атенололу. Д = 80;гоксин. Оk= 6;ночасне застосуванl= 5;я апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C_max диго = 82;сину. Таким чином= ;, апіксабан н = 77; пригнічує транспортуk= 4;ання субстратів, зумовлене P-gp. = Н = 72;проксен. i= 4;дночасне застосуванl= 5;я разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗЗ напроксену (500= мг) не впливало на AUC або C_max на= ;проксену. Атен&= #1086;лол. i= 4;дночасне застосуванl= 5;я разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокат = 86;ра атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінk= 7;тику атенололу.

Активоване вугілля.

Застосуван&= #1085;я активованоk= 5;о вугілля зни = 78;ує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозувk= 2;ння»).

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Рl= 0;зик кровотечі.=

Як і у разі прийому інших антикоагулn= 3;нтів, пацієнти, як= 110; приймають апіксабан, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Лікарський засіб необх= 10;дно застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; при станах, які супроводжуn= 2;ться підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосуванl= 5;я апіксабану&= nbsp;слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозувk= 2;ння»).

Хоча лікування апіксабаноl= 4; не потребує = 088;егулярного контролю рівнів експозиції, = 091; виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомо = 75;ти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуваl= 5;ні та невідкладнl= 6;му оперативноl= 4;у втручанні), може бути використанl= 0;й метод кількісногl= 6; визначення активності пригніченнn= 3; фактора Ха Rotac= hrom^® (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Існує лікарський засіб для нейтралізаm= 4;ії активності інгібітора фактора Ха.

Взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами, що впливають н = 72; згортання крові.

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі п = 72;ралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулn= 3;нтами протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Застосуванl= 5;я апіксаба = 85;у одночасно з антитромбоm= 4;итарними засобами підвищує ризик крово = 90;ечі (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Слід проявляти обережністn= 0;, якщо пацієн = 90;и паралельно отримують лікування С= ;ІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи ацетилсаліm= 4;илову кислоту.

Після оперативноk= 5;о втручання н = 77; рекомендовk= 2;но одночасно з апіксабаноl= 4; призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь = 90;а станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії, до початку комбінуванl= 5;я такої терапії з апіксабаноl= 4; слід ретельно зважити пот = 77;нційну користь та ризики.

Під час клінічного дослідженнn= 3; з участю пац= 110;єнтів з фібриляцієn= 2; передсердь одночасне застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти підвищувалl= 6; ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної = 79; лікуванням апіксабаноl= 4;, – з 1,8 % на рік до 3= ,4 % на рік, а ризик, пов’я= 079;аний з варфарино = 84;, з 2,7 % на рік до 4,6 % на рік. У цьом&= #1091; клінічному дослідженнo= 0; супутнє зас = 90;осування подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії бул = 86; обмеженим (2,1 %) (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У клінічне дослідженнn= 3; були залучені па = 94;ієнти з фібриляцієn= 2; передсердь із ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим періодом лікування інгібітороl= 4; P2Y12, із або без АСК, та пероральниl= 4; антикоагулn= 3;нтом (апіксабан або антагоністl= 6;м вітаміну К (АВК)) протяго&= #1084; 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик масивної аб = 86; немасивної клінічно зн = 72;чущої кровотечі з = 72; критеріями Міжнародноk= 5;о товариства = 79; вивчення проблем тро = 84;бозу та гемостаз = 91; (ISTH) на 16,4‑33,1 % на рік (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У ході клінічного дослідженнn= 3; з участю пац= 110;єнтів групи високого ризику, післ= 103; перенесеноk= 5;о гострого коронарногl= 6; синдрому без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворюванn= 0; кардіологіm= 5;ного та некардіолоk= 5;ічного характеру, т= 072; отримували ацетилсаліm= 4;илову кислоту або комбінацію ацетилсаліm= 4;илової кислоти та клопідогреl= 3;ю, застосуванl= 5;я апіксабану супроводжуk= 4;алося значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH – 5,13 % на рік порівняно з = 075;рупою плацебо, для якої цей ризик стано = 74;ив 2,04 % на рік.

Застосуван&= #1085;я тромболітиm= 5;них засобів для лікування гострого ішемічного інсульту. Д= 086;свід засто&#= 1089;ування тромболітиm= 5;них засобів для лікування гострого ішемічного = 10;нсульту у пацієнтів, які приймал = 80; апіксабан, надзвичайнl= 6; обмежений (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»)= .

Пацієнти зі штучним клапаном серця.

Безпека та ефективнісm= 0;ь апіксабану не досліджу = 74;ались у пацієнтів, які мають штучний клапан серц= 03; з або без артеріальнl= 6;ї фібриляції. Тому застосуванl= 5;я апіксабану не рекоменд = 91;ється у цьому випадку.

Пацієнти з антифосфолo= 0;підним синдромом<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Times= New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>

Пероральні антикоагулn= 3;нти прямої дії, включаючи апіксабан, н= 077; рекомендуюm= 0;ься пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагно = 89;товано антифосфолo= 0;підний синдром. Зок= 088;ема у пацієнтів, позитивних за трьома фа= 082;торами (вовчаковий антикоагулn= 3;нт, антитіла проти кардіоліпіl= 5;у та бета-2-глікоп&#= 1088;отеїну I), лікування пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами прямої дії може бути пов’язане з= 10; збільшенняl= 4; частоти повторних тромботичнl= 0;х подій порівняно з терапією антагоністk= 2;ми вітаміну К.

Хірургічні втручання т = 72; інвазивні процедури.=

Лікування апіксабаноl= 4; слід припинити щ = 86;найменше за 48 годин до проведення планової оп = 77;рації або інвазивних процедур з помірним аб = 86; високим ризиком розвитку кровотечі. Ц= 077; стосуєтьс&#= 1103; втручань, дл= 103; яких розвиток кл= 10;нічно значущих кровотеч не може бути ви= 082;лючений та процедур, для яких ризик розви = 90;ку кровотечі є неприйнятнl= 0;м. Лікування а= ;піксабаном слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції аб = 86; інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Ц= 077; стосується втручань, пі= 076; час проведе = 85;ня яких будь-як= 110; можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичниl= 4;и для цієї ділянки або легко контр = 86;льованими.<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Times= New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>

Якщо операцію аб = 86; інвазивну процедуру н = 77;можливо відкласти, необхідно вжити відпо = 74;ідних застережниm= 3; заходів, враховуючи = 87;ідвищений ризик кровотечі. Слід зважит = 80; ризик виникнення кровотечі т = 72; ступінь нев= 10;дкладності втручання.

Слід відновити лікування апіксабаноl= 4; якомога швидше післ= 03; хірургічноk= 5;о втручання або інвазивної процедури, з= 072; умови, що це дозволяє клінічна ситуація та були вжиті н= 072;лежні заходи для забезпеченl= 5;я гемостазу (для кардіоверсo= 0;ї див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, = 085;емає потреби переривати лікування апіксабаноl= 4; (див. розділи&n= bsp;«Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Пl= 8;отипоказан= 085;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій»). Тимчасове припинення лікування апіксабаноl= 4;.

Припинення лікування антикоагулn= 3;нтами (у тому числі апіксабаноl= 4;) у зв’язку з активною кровотечею, проведенняl= 4; планової оп = 77;рації або інвазивних процедур підвищує ри = 79;ик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникат = 80; перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування апіксаб = 72;ном необхі= ;дно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити п = 88;ийом апікс= 072;бану.

Сl= 7;інальна / епідуральн= 072; анестезія або пункція.=

При застосуванl= 5;і нейроаксіаl= 3;ьної (спинномозк = 86;вої або епідуральнl= 6;ї) анестезії а = 73;о проведенні спінальної чи епідуральнl= 6;ї пункції пацієнти, як= 110; отримують лікування антитромбоm= 4;итарними засобами з метою профі = 83;актики тромбоембоl= 3;ічних ускладнень, мають підвищений ризик утворення епідуральнl= 6;ї або спінальної гематоми, як= 072; може призве = 89;ти до довготриваl= 3;ого або остаточ = 85;ого паралічу. Ризик виникнення цих явищ мож= 077; збільшуватl= 0;ся через використанl= 5;я постійних катетерів у післяопераm= 4;ійний період або супутнє застосуванl= 5;я лікарських засобів, які впливають н = 72; процеси зго = 88;тання крові. Постійний епідуральнl= 0;й або підоболонкl= 6;вий катетер необхідно в = 80;далити щонайменше за 5 годин до прийому пер = 96;ої дози апіксабану. Також ризик може збільш = 91;ватися внаслідок травматичнl= 6;ї або неоднор = 72;зової епідуральнl= 6;ї або спинномозкl= 6;вої пункції. Необхідно постійно контролюваm= 0;и стан пацієнтів для виявлення симптомів неврологічl= 5;их порушень (наприклад, оніміння аб = 86; слабкість у ногах, порушення ф = 91;нкцій кишкового тракту або сечового мі = 93;ура). Якщо у пацієнта з’= 03;вляються ознаки неврологічl= 5;их порушень, об= 086;в’язково слід невідкладнl= 6; провести ді = 72;гностику та лікуванн= 03;. Перед нейроаксіаl= 3;ьним втручанням лікар повинен зва = 78;ити потенційну користь та ризик для пацієнтів, які отримують антикоагулn= 3;нти або будуть отримувати антикоагулn= 3;нти з метою профілактиl= 2;и утворення тромбів.

Клінічний досвід застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам з постійними підоболонкl= 6;вими або епідуральнl= 0;ми катетерами відсутній. З= 072; потреби такого застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу слід, ґрунтуючисn= 0; на даних фар= 084;акокінетик&= #1080;, витримати інтервал мі = 78; останнім прийомом апіксабану та видаленням катетера у 20–3= 0 годин (тобто вдвіч= 110; більше періоду напіввиведk= 7;ння). Крім того, перед видаленням катетера необхідно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу лікарс= 00;кого засобу можн = 72; застосовувk= 2;ти не раніше ні= 078; через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулn= 3;нтних засобів, дос= 074;ід застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам з = 085;ейроаксіал&= #1100;ною блокадою обмежений, т= 086;му застосуванl= 5;я апіксабану цим пацієнт = 72;м потребує особливої обережностo= 0;.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА, та мають неста = 73;ільну гемодинаміl= 2;у, або пацієнт = 80;, які потребують тромболізу чи легенево= 11; емболектомo= 0;ї.

Апіксабан не рекомендуєm= 0;ься застосуватl= 0; як альтернатиk= 4;у нефракціонl= 6;ваному гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоем = 73;олію легеневої артерії та мають неста = 73;ільну гемодинаміl= 2;у або можуть прох= ;одити тромk= 3;оліз чи легеневу емболектомo= 0;ю, оскільки безпека та ефективнісm= 0;ь апіксабану = 91; зазначених клінічних ситуаціях н = 77; встановленo= 0;. Пацієнти з активним раком.

Пацієнти з активним раком можут= 00; мати високи = 81; ризик розвитку як венозної тромбоембоl= 3;ії, так і кровотеч. Коли апіксабан розглядаєтn= 0;ся для лікування ТГВ або ТЕЛА у хворих на рак, слід ретельно оцінити переваги та ризики (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). П = 72;цієнти з порушення = 84; функції нирок.

Деякі клінічні дані свідчать пр = 86; те, що концен&#= 1090;рація апіксабану = 91; плазмі кров= 10; підвищена у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (клірен&= #1089; креатиніну 15–29 мл/хв), що може підвищ = 91;вати ризик кровотеч. Дл= 103; профілактиl= 2;и венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезm= 1;вання кульшового або колінного суглоба (ВТЕл), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА= (ВТЕл) апіксабан слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; пацієнтам з = 090;яжким порушенням функції нирок (клірен&= #1089; креатиніну 15–29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»). Для профілактиl= 2;и інсульту та системної е = 84;болії у пацієнтів із неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП), у яких наявні тяжк= 10; порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15&#= 8209;29 мл/хв) або рівень сироватковl= 6;го креатиніну ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факт = 86;рами як вік понад 80 років або маса тіла ме= 085;ше 60 кг, потрібно застосовувk= 2;ти нижчу дозу апіксабану R= 11; 2,5 мг двічі на добу (див. роз&= #1076;іл «Спосіб застосуванl= 5;я»). Клін&= #1110;чний досві= д застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходятьсn= 3; на діалізі, відсутній, тому апіксабан н = 77; рекомендовk= 2;ний для застосу = 74;ання цій категорії пацієнтів (д= 080;в. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Ф&#= 1072;рмакокінет= ика»).

Пk= 2;цієнти літнього віку.

З віком може підвищуватl= 0;ся ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Так&#= 1086;ж апіксабан у поєднанні з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою дл= 03; лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю через підвищення ризику вини = 82;нення кровотечі.

Маса тіла.

Знижена маса тіла (< 60 кг) може підвищити р = 80;зик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пk= 2;цієнти з порушення = 84; функції печінки.

Апіксаk= 3;ан протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки, які супроводжуn= 2;ться коагулопатo= 0;єю та клінічно суттєвим ри = 79;иком кровотечі (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Апіксабан не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Апіксабан слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я пацієнтів з легкими або помірними п = 86;рушеннями функції п = 77;чінки (клас А або В за Чайлдом–П’n= 2;) (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнтів з підвищенимl= 0; рівнями ферментів печінки (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1072;/ аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за (АЛТ/АСТ) перевищуютn= 0; верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіноl= 4;, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разі = 74;, не допускал = 80; до участі у клінічних дослідженнn= 3;х. Тому апікса = 73;ан слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти для лікування цієї популяції пацієнтів (д= 080;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). До початку лікування апіксабаноl= 4; необхідно провести дослідженнn= 3; функцій печінки. Взає = 84;одії з інгібітораl= 4;и як цитохром = 91; P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопрот = 77;їну (P-gp). Апіксаба= н не рекомендовk= 2;но призначати = 87;ацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібітораl= 4;и одночасно CYP3A4 та P-gp, такими я = 82; азольні антимікотиl= 2;и (наприклад кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3; та посаконазоl= 3;) або інгібітори протеази ВІ = 51; (наприклад ритонавір). Ці лікарськ= 10; засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищуватl= 0; експозицію апіксабану (таких як тяж&#= 1082;е порушення функцій нирок).

Вk= 9;аємодії з засобами, які одночасно є індукторамl= 0; CYP3A4 та P-gp.

Одночасне застосуванl= 5;я апіксабану та потужних препаратів-= 10;ндукторів CYP3A4 та P-gp (наприкl= 3;ад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л або препаратів звіробою) мо= 078;е призвести д = 86; зниження експозиції апіксабану приблизно н = 72; 50 %. У клінічному дослідженнo= 0; з участю пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь одночасне з = 72;стосування апіксабану та потужних індукторів CYP3= A4 та P-gp знижуk= 4;ало ефективнісm= 0;ь антикоагулn= 3;нту та підвищувалl= 6; ризик кровотечі порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям апіксабану як монотера = 87;ії.

Для пацієн&#= 1090;ів, які одночасно отримують л= 10;кування потужними індукторамl= 0; CYP3A4 та P‑gp, застосовуюm= 0;ься нижчезазнаm= 5;ені рекомендацo= 0;ї (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»):

- апіксабан слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю для профіла= ;ктики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА;

- не слід застосовувk= 2;ти апіксабан для лікуван = 85;я ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективнісm= 0;ь може бути порушена.

Лk= 2;бораторні показники.=

Результати аналізів згортання крові (напри= 082;лад протромбінl= 6;вий час (ПЧ), міжнародне = 85;ормалізова&#= 1085;е співвідношk= 7;ння (МНС) та актив&= #1086;ваний частковий тромбопласm= 0;иновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікуван= 00; у зв’язку з механізмом дії апіксабану. = 047;міни, виявлені у результатаm= 3; цих аналізі = 74; при застосуванl= 5;і терапевтичl= 5;их доз, є незнач&#= 1085;ими та надзвичайнl= 6; варіативниl= 4;и (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Вk= 2;жлива інфо = 88;мація про допоміжні речовини.

Лікарський засіб містить лактозу, йог= 086; не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, пов’язанимl= 0; з неперенос = 80;містю галактози, повною недостатніl= 9;тю лактази або синдромом порушення в = 89;моктування глюкози та галактози. Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; таблетку, тобто практично вільний від = 085;атрію.

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність.= h= 4;аних про застосуванl= 5;я апіксабану вагітним жінкам нема= 08;. Дослідженнn= 3; на тваринах не виявили безпосередl= 5;ього або опосере = 76;кованого шкідливого впливу на репродуктиk= 4;ну функцію. Як запобіжний захід реком = 77;ндовано уникати застосуванl= 5;я апіксабану = 91; період вагітності.

Пk= 7;ріод годування груддю. Наразі невідомо, чи проникає апіксабан а = 73;о його метаболіти = 91; грудне молоко людини. Інфо= 088;мація, отримана пі = 76; час досліджень на тваринах, свідчить пр = 86; проникненнn= 3; апіксабану = 91; молоко. Неможливо виключити ризик для дитини, яку годують груддю.

Слід прийняти рішення щод = 86; припинення годування груддю або припинення/ = 74;ідмови від лікування апіксабаноl= 4;, беручи до уваги перев = 72;ги грудного годування для дитини т= 072; переваги лікування для жінки.

Вl= 7;лив на репродуктиk= 4;ну функцію. Д = 86;слідження на тваринах, яким безпосередl= 5;ьо вводили апіксабан, н= 077; виявили впливу апік = 89;абану на фертильнісm= 0;ь.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Лікарський засіб не впливає або майже не впл= 080;ває на швидкіст= 00; реакції під час керуван = 85;я автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Спосіб застосуванl= 5;я.

Лікарський засіб застосовувk= 2;ти перорально, його слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Для пацієнтів, які не можут= 100; проковтнутl= 0; цілі таблетки, таблетки ап= ;іксабану мl= 6;жна подрібнити = 10; суспендуваm= 0;и у воді, 5 % водному розчині глюкози або = 091; яблучному с = 86;ку, а також можн= 072; змішати з яблучним пюре; після цього одраз = 91; його застосуватl= 0; перорально (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Також таблетки ап= ;іксабану мl= 6;жна подрібнити = 10; суспендуваm= 0;и у 60 мл води або 5 % водному розчині глюкози і одразу ввести чере = 79; назогастраl= 3;ьний зонд (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). Лікарський = ;засіб у формі таблеток після подрібненнn= 3; є стабільни = 84; у воді, 5 % водному розчині глюкози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозування.=

Профілакти&= #1082;а інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь.

Рекомендов&= #1072;на доза апікса = 73;ану становить 5 мг перорально двічі на добу.

Зниження д&#= 1086;зи.

Для пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь та щонайменше двома з таки= 093; характерисm= 0;ик як: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки крові ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендовk= 2;на доза апікса= ;бану станоk= 4;ить 2,5 мг перорально двічі на добу.

Лікування слід проводити протягом тривалого часу.

Лікування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромб&= #1086;емболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

Рекомендов&= #1072;на доза апікса= ;бану для лікування гострого тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА) станов&#= 1080;ть 10 мг перорально двічі на доб= 091; протягом перших 7 днів. Потім апіксабан застосовувk= 2;ти у дозуванні 5 мг перорально двічі на добу. Згідно з діючими медичними настановамl= 0;, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховуватl= 0; фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізаm= 4;ія).

Рекомендов&= #1072;на доза апікса= ;бану для профілактиl= 2;и рецидиву ТГ = 42; та ТЕЛА становить 2,5 &#= 1084;г перорально двічі на добу. Якщо пацієнту по = 82;азана профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на доб= 091; слід розпочинатl= 0; приймати після завершення 6-місячного к&#= 1091;рсу лікування а= ;піксабаном&nbs= p;у дозі 5 мг дві= 095;і на добу або курсу лікування іншим антик = 86;агулянтом, як зазначен = 86; у таблиці 9 (також див. «Фармакодиl= 5;аміка»).

Рекомендац&= #1110;ї з дозування (ВТЕл)

Таблиця 9

Показа= 085;ня

Схема застосуван= 085;я

Максим= 072;льна добова доза

Лікува= 085;ня ТГВ або ТЕЛ= 040;

10 мг двічі на добу протягом перших 7 днів=

20 мг

з подальшим застосуван= 085;ям дози 5 мг двічі на добу

10 мг

Профіл= 072;ктика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА&nb= sp;після заве= 088;шення 6-місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА<= /span>

2,5 мг двічі на добу

5 мг

Тривалість загального курсу лікування в = 80;значати індивідуалn= 0;но після ретельної о = 94;інки переваг від лікування т = 72; ризику кров = 86;течі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Пропуск прийому доз = 80;.

Якщо прийом апік= ;сабану булl= 6; пропущено, п= 072;цієнтові слід негайн = 86; його прийняти та = 087;родовжуват&= #1080; лікування у звичайному режимі двіч= 10; на добу.

Заміна лікарських засобів.

Переведенн&= #1103; з парентералn= 0;ного введення ан = 90;икоагулянт&#= 1110;в на лікуванн= 03; апіксабаноl= 4; (і навпаки) можна проводити в момент прий = 86;му наступної запланованl= 6;ї дози (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).&nb= sp;Ці лікарські з = 72;соби не слід застосовувk= 2;ти одночасно.

Переведенн&= #1103; з лікування антагоністk= 2;ми вітаміну К н= 072; лікування апіксабаноl= 4;. П= 088;и переведе&#= 1085;ні пацієнтів з= 10; схеми лікування антагоністl= 6;м вітаміну К н= 072; лікування а = 87;іксабаном слід припинити застосуванl= 5;я варфарину або іншого антагоністk= 2; вітаміну К т= 072; розпочати лікування апіксабаноl= 4;, коли міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння становитимk= 7; < 2,0.=

Переведенн&= #1103; з лікування апіксабаноl= 4; на лікуванн= 03; антагоністk= 2;ми вітаміну К. i= 5;ереводячи = 87;ацієнтів з лікування апіксабаноl= 4; на лікуванн= 03; антагоністl= 6;м вітаміну К, слід продовжуваm= 0;и прийом апіксабану = 97;онайменше протягом 2 днів після призначеннn= 3; антагоністk= 2; вітаміну К. Після двох днів одночасногl= 6; прийому апіксабану та антагоні = 89;та вітаміну К перед прийомом наступної дози апіксабану визначають міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння. Комбінованk= 7; лікування а= ;піксабаном&= nbsp;та антагоністl= 6;м вітаміну К продовжуютn= 0;, доки міжнар = 86;дне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння не досягне рівнів ≥ 2,0.

Пk= 2;цієнти літнього віку.

Лікування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромб&= #1086;емболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. ро= 079;діли «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, за= 079;начених вище (див. «Зниження дози» у розk= 6;ілі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Порm= 1;шення функції нирок.

Щодо пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок існують такі реком= ;ендації:

- для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та проф= 110;лактики рецидивів ТГВ або ТЕЛ= А (ВТЕл) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»);

- д = 83;я профілактиl= 2;и інсульту та системної е = 84;болії у пацієнтів із неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) та рівнем сироватковl= 6;го креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами я = 82; вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг слід застосовувk= 2;ти нижчу дозу апіксабану, як описано вище. У разі відсутностo= 0; інших критеріїв для зниженн= 03; дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції ниро = 82; (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) існують так= 10; рекомендац&= #1110;ї (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»):

- д = 83;я лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та проф= 110;лактики рецидивів ТГВ або ТЕЛ= А (ВТЕл) апіксабан слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;;

- д = 83;я профілактиl= 2;и інсульту та системної е = 84;болії у пацієнтів із неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) слід застосовувk= 2;ти нижчу дозу апіксабану R= 11; по 2,5 мг двічі на добу.

Клінічний досвід застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходятьсn= 3; на діалізі, відсутній, тому апіксабан н = 77; рекомендовk= 2;ний для застосуванl= 5;я цій категорії пацієнтів (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Пl= 6;рушення функції печінки.

Апіксабан = ;протипоказ= аний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки, які супроводжуn= 2;ться коагулопатo= 0;єю та клінічно суттєвим ризиком кро = 74;отечі (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Апік&#= 1089;абан не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я пацієнтів з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Апіксабан = ;слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я пацієнтів з легкими або помірними п = 86;рушеннями функції печінки (кла= 089; А або В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю); такі пацієн = 90;и не потребують корекції дози апікса= ;бану (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнтів з підвищенимl= 0; рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищуютn= 0; верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищенн= 03; ВМП в 1,5 і більше разі = 74;) не допускал = 80; до участі у клінічних д = 86;слідженнях. Тому його слід з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти для лікування цієї групи п= 072;цієнтів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). Пер&#= 1077;д початком лікування апіксабаноl= 4; необхідно п = 88;овести дослідженнn= 3; функції печінки.

Маса тіла.

Лікування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромб&= #1086;емболії легеневої артерії ТЕЛ = 40;, а також профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. роз&= #1076;іл «Фармакокіl= 5;етика» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, за= 079;начених вище (див. «Зниження дози» у розk= 6;ілі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Сm= 0;ать.

Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»).

Пацієнти, які проходять процедуру катетерної абляції.

Пацієнти можуть продовжуваm= 0;и отримувати апіксабан під час катетерної абляції (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Кардіоверс&= #1110;я (неклапанна фібриляція передсердь).

Лікування апіксабаноl= 4; можна починати аб = 86; продовжуваm= 0;и у пацієнтів = 079; НФП, які можуть потребуватl= 0; кардіоверсo= 0;ї.

У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували антикоагулn= 3;нти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомого= 02; методів візуалізацo= 0;ї (наприклад, трансезофаk= 5;еальна ехокардіогl= 8;афія (TEE) або комп’ютернk= 2; томографія (КТ)) перед кардіоверсo= 0;єю відповідно до встановленl= 0;х медичних рекомендацo= 0;й.

Пацієнтам, які починають лікування апіксабаноl= 4;, слід призначати 5 мг апіксаб= ;ану двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз) перед кардіоверсo= 0;єю, щоб забезпечитl= 0; адекватну антикоагулn= 3;цію (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Якщо пацієн = 90; відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи &laq= uo;Зниження дози» і «По= 088;ушення функції нирок»), дозm= 1; потрібно зменшити до 2,5 мг апіксабану двічі на доб= 091; протягом щонайменше 2,5 дня (5 разов&= #1080;х доз).

Якщо необхідна кардіоверсo= 0;я, перед прийо = 84;ом 5 доз апіксабану слід призначити навантажувk= 2;льну дозу 10 мг, потім приймати 5 м = 75; двічі на добу. Режим дозування потрібно зм = 77;ншити до навантажувk= 2;льної дози 5 мг, а потім 2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підроз = 76;іли «Зниження дози» і «По= 088;ушення функції нирок»). Навантажувk= 2;льну дозу слід приймати що = 85;айменше за 2 години д= 086; кардіоверсo= 0;ї (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Для всіх пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсo= 0;ї, слід мати підтверджеl= 5;ня того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначеннn= 3;м. Рішення про початок і тр= 080;валість лікування необхідно приймати зг= 10;дно зі встановленl= 0;ми рекомендацo= 0;ями щодо застосуванl= 5;я антикоагулn= 3;нтів пацієнтам, які прох= одять процедуру кардіоверсo= 0;ї. Пацієнти і= з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) або гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або <= /a>черезшl= 2;ірним коронарним втручанням<= /i> (ЧКВ)

Існує обмежений досвід застосуванl= 5;я апіксабану = 91; рекомендовk= 2;ній дозі пацієнтам і = 79; НФП, у комбінації = 79; антитромбоm= 4;итарними засобами – пацієнтам і = 79; ГКС та/або тим, хто підлягає ЧК = 42; після досягнення гемостазу (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Діти.

Ефективніс&= #1090;ь та безпека застосуванl= 5;я лікарськ = 86;го засобу дітя = 84; (віком до 18 рок= ;ів) не встановленo= 0;. Наявні дані щодо профілактиl= 2;и тромбоембоl= 3;ії описані в розділі «Фармакодиl= 5;аміка», але рекомендацo= 0;ї щодо дозувань не надаються.=

Передозува&= #1085;ня.

Передозува&= #1085;ня апіксабану може призвести д = 86; зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічнl= 0;х ускладнень необхідно припинити лікування т = 72; провести обстеження джерела кровотечі. С= 083;ід розглянути ініціюваннn= 3; відповідноk= 5;о лікування, наприклад проведення хірургічноk= 5;о гемостазу, переливаннn= 3; свіжої замо = 88;оженої плазми &#= 1072;бо застосуванl= 5;я нейтралізуn= 2;чого засобу для інгібіт = 86;ра фактора Ха.

У ході контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х пероральне застосуванl= 5;я апіксабану здоровим добровольцn= 3;м у дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на доб= 091; протягом 7 днів або 50 мг один раз на добу протягом 3 днів) не призводило до виникнен = 85;я клінічно важливих небажаних реакцій.

У здорових осіб застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50 % та 27 % відповідно = 10; не впливало на C_max апікс = 72;бану. Застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля через 2 або 6 годин після прийому апі = 82;сабану призводило до зниження періоду нап= 10;ввиведення апіксабану, який при мон= 086;терапії становив 13,4 години, до 5,3 тk= 2; 4,9 години відп= овідно. Таким чином, застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля мож = 77; бути корисним дл= 03; лікування передозуваl= 5;ня апіксабану або випадковогl= 6; прийому апі = 82;сабану.

Для нейтралізаm= 4;ії у разі необхідносm= 0;і антикоагулn= 3;ції через кровотечу, щ= 086; становить небезпеку для життя, або неконтрольl= 6;вану кровотечу існує нейтралізуn= 2;чий лікарський засіб інгібітора фактора Ха (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Можна також розглянути введення концентратo= 0;в факторів протромбінl= 6;вого комплексу або рекомбі = 85;антного фактора VIIа. Оборотністn= 0; фармакодинk= 2;мічних ефектів апіксабану, підтверджеl= 5;а змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала початкових значень у здорових добровольцo= 0;в протягом 4 годин післ= 03; початку 30‑хв&#= 1080;линної інфузії концентратm= 1; 4 факторів протромбінl= 6;вого комплексу. Однак кліні= ;чний досвід застосуванl= 5;я концентратm= 1; 4 факторів протромбінl= 6;вого комплексу для усуненн= 03; кровотечі в осіб, які отримували = 72;піксабан, відсутній. Досвід застосуванl= 5;я рекомбінанm= 0;ного фактора VIIa для лікування осіб, які отримують апіксабан, наразі відс = 91;тній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінанm= 0;ного фактора VIIa та підбору доз = 80; залежно від нормалізацo= 0;ї кровотечі.

У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультацo= 0;ї лікаря-гема = 90;олога. При однократноl= 4;у застосуванl= 5;і 5 мг апіксаб = 72;ну перорально гемодіаліз знижував AUC ап= іксабану на 14 % в осіб з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті. Тому малоймовірl= 5;о, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозуваl= 5;ня апіксабану.

=

Побічні реакції.

Безпеку апіксабану досліджуваl= 3;и у ході 7 кліні&= #1095;них випробуванn= 0; фази III з участю пона = 76; 21 000 пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнn= 3;х ВТЕп, понад 11 0= 00 пацієнтів у дослідженнn= 3;х НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнn= 3;х лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тр = 80;валість застосуванl= 5;я становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Частими небажаними реакціями були кровот = 77;ча, контузія, носова кровотеча т = 72; гематома (профіль небажаних явищ та частота, кла= 089;ифіковані за показаннямl= 0;, наведені у таблиці 8). У дослідженнn= 3;х НФП загальн = 72; частота неб = 72;жаних реакцій, пов’язаних = 79; кровотечамl= 0;, у групі апіксабану становила 24,3 % = 91; дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; варфарином та 9,6 % у дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; аспірином. У дослідженнo= 0; порівняння = 72;піксабану з варфарино = 84; частота значних шлу = 85;ково-кишков&= #1080;х кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH (Міжнародне товариство = 79; проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх від = 76;ілів шлунково-ки = 96;кового тракту, нижніх відд= 10;лів шлунково-ки = 96;кового тракту, а також прямо= 11; кишки) у пацієнтів, яким застосовувk= 2;ли апіксабан, становила 0,76 %= /рік. Частота значних внутрішньоl= 6;чних кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH у пацієнтів= ;, яким застос = 86;вували апіксабан, становила 0,18 % на рік.

У дослідженнn= 3;х ВТЕл загальна частота поб= 10;чних реакцій, пов’язаних = 79; кровотечамl= 0;, у групі апіксабану становила 15,6 % у досліджен = 85;і порівняння апіксабану = 79; еноксапариl= 5;ом/варфарин&#= 1086;м та 13,3 % у дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; плацебо (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У таблиці 10 наведено небажані реакції за класами сис = 90;ем органів та частотою: дуже часто (≥1/= 10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 = ;000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо в= 089;тановити з наявної інформації) для НФП та ВТЕл відповідно.

Таблиця 10

Небажані = реакції

НФП з одним або декількома факторами ризику

ВТЕл

З боку крові та лімфатично= 111; системи

А&#= 1085;емія

Часто

Часто

Т&#= 1088;омбоцитопе= нія

Нечасто

Часто

Розлади імунітету

Гіперчутли= ;вість, алергічний набряк та ан&= #1072;філаксія

Нечасто

Нечасто

Свербіж

Нечасто

Нечасто*

Ангіоневро= ;тичний набряк

Невідомо

Невідомо

З боку нервової системи

Крововилив у мозок

Нечасто

Рідко

З боку органів зору

Крововилив в око (включаючи кон’юнктив= 072;льну геморагію)

Часто

Нечасто

З боку судинної системи

Кровотеча, гематома

Часто

Часто

Гіпотонія ( = 91; тому числі гіпотонія під час вико&= #1085;ання процедур)

Часто

Нечасто

Внутрішньо= ;черевна кровотеча

Нечасто

Невідомо

З боку респіратор= 085;ої системи, грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

Кровотеча k= 9; носа

Часто

Часто

Кровохарка= ;ння

Нечасто

Нечасто

Кровотечі k= 9; дихальних шляхів

Рідко

Рідко

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Нудота

Часто

Часто

Шлунково-кl= 0;шкова кровотеча

Часто

Часто

Гемороїдал= ;ьні кровотечі

Нечасто

Нечасто

Кровотечі m= 1; ротовій порожнині

Нечасто

Часто

Гематохезі= ;я

Нечасто

Нечасто

Кровотеча k= 9; прямої кишки, кровотеча з ясен

Часто

Часто

Кровотеча m= 1; заочеревин= 085;ий простір

Рідко

Невідомо

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Відхилення у результата= 093; печінкових проб, підвищення рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи, підвищення активності лужної фосф&#= 1072;тази крові, підвищення рівня білірубіну &#= 1082;рові

Нечасто

Нечасто

Підвищення рівня гамма-глута&#= 1084;інотрансфе= рази

Часто

Часто

Підвищення рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

Нечасто

Часто

З боку шкір = 80; та підшкірних тканин

Висип на шкірі

Нечасто

Часто

Алопеція

Нечасто

Нечасто

Мультиформ= ;на еритема

Дуже рідко

Невідомо

Шкірний васкуліт

Невідомо

Невідомо

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Крововилив у м’язи

Рідко

Нечасто

З боку ниро = 82; та сечовиділь= 085;ої системи

Гематурія

Часто

Часто

Нефропатія= ;, пов’язана з антикоагул= 103;нтами

Невідомо

Невідомо

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Патологічн= ;і вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатев= 086;го тракту

Нечасто

Часто

Розлади загального характеру

Кровотеча m= 1; місці введення лікарськог= 086; засобу

Нечасто

Нечасто

Лабораторн= ;і дослідженн= 103;

Позитивний результат тесту на приховану к&#= 1088;ов

Нечасто

Нечасто

Травми, отруєння та ускладненн= 103; процедур

Синці

Часто

Часто

Кров’янист= ;і виділення з рани після медичної процедури (включаючи гематому після медич&#= 1085;ої процедури, кровотечу з післяопера= 094;ійної рани, гематому в місці проколу суд&#= 1080;ни та кровотечу з місця встановлен= 085;я катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірур&#= 1075;ічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічно= 075;о розрізу), оперативна кровотеча

Нечасто

Нечасто

Травматичн= ;а кровотеча

Нечасто

Нечасто

* У дослідженнo= 0; CV185057 (довгострок = 86;ва профілактиl= 2;а ВТЕ) випадки генералізоk= 4;аного свербежу не спостерігаl= 3;ися.

^† Тер&#= 1084;ін «Крововилиk= 4; у мозок» об’єднує вс= 10; внутрішньоm= 5;ерепні або внутрішньоl= 9;пінальні крововиливl= 0; (наприклад, геморагічнl= 0;й інсульт, путаменальl= 5;і, церебелярнo= 0;, інтравентиl= 2;улярні або субдуральнo= 0; крововиливl= 0;).

Застосуван&= #1085;я апіксабану може бути пов’язане з= 10; збільшенняl= 4; ризику прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин або о= 088;ганів, що може призвести д = 86; постгемораk= 5;ічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змін= 02;ватися залежно від локалізаціo= 1;, ступеня та тривалості кровотечі (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 76;инаміка»).

Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.=

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

=

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

=

Умови зберігання.&nbs= p;Н = 77; потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

=

Упаковка. <= /b>П = 86; 20 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній пачці.

=

Категорія відпуску. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>З = 72; рецептом.

=

Виробник.

АДАЛЬВО ЛІМІТЕД.

Фармадокс Хелскейр Лімітед.

=

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Мальта Лайф Сайнс Парк Будинок 1 Рівень 4, Сір Темі Замміт Білдінгс, Пр= 086;мислова Зона Сан Гва= 085;н, Сан Гванн, SGN 3000, Мальта.

Kw20а Кордін Індастріал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.

.

Показа= 085;ня	Схема застосуван= 085;я	Максим= 072;льна добова доза
Лікува= 085;ня ТГВ або ТЕЛ= 040;	10 мг двічі на добу протягом перших 7 днів=	20 мг
з подальшим застосуван= 085;ям дози 5 мг двічі на добу	10 мг
Профіл= 072;ктика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА&nb= sp;після заве= 088;шення 6-місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА<= /span>	2,5 мг двічі на добу	5 мг

Небажані = реакції	НФП з одним або декількома факторами ризику	ВТЕл
З боку крові та лімфатично= 111; системи
А&#= 1085;емія	Часто	Часто
Т&#= 1088;омбоцитопе= нія	Нечасто	Часто
Розлади імунітету
Гіперчутли= ;вість, алергічний набряк та ан&= #1072;філаксія	Нечасто	Нечасто
Свербіж	Нечасто	Нечасто*
Ангіоневро= ;тичний набряк	Невідомо	Невідомо
З боку нервової системи
Крововилив у мозок	Нечасто	Рідко
З боку органів зору
Крововилив в око (включаючи кон’юнктив= 072;льну геморагію)	Часто	Нечасто
З боку судинної системи
Кровотеча, гематома	Часто	Часто
Гіпотонія ( = 91; тому числі гіпотонія під час вико&= #1085;ання процедур)	Часто	Нечасто
Внутрішньо= ;черевна кровотеча	Нечасто	Невідомо
З боку респіратор= 085;ої системи, грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я
Кровотеча k= 9; носа	Часто	Часто
Кровохарка= ;ння	Нечасто	Нечасто
Кровотечі k= 9; дихальних шляхів	Рідко	Рідко
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту
Нудота	Часто	Часто
Шлунково-кl= 0;шкова кровотеча	Часто	Часто
Гемороїдал= ;ьні кровотечі	Нечасто	Нечасто
Кровотечі m= 1; ротовій порожнині	Нечасто	Часто
Гематохезі= ;я	Нечасто	Нечасто
Кровотеча k= 9; прямої кишки, кровотеча з ясен	Часто	Часто
Кровотеча m= 1; заочеревин= 085;ий простір	Рідко	Невідомо
З боку гепатобілі= 072;рної системи
Відхилення у результата= 093; печінкових проб, підвищення рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи, підвищення активності лужної фосф&#= 1072;тази крові, підвищення рівня білірубіну &#= 1082;рові	Нечасто	Нечасто
Підвищення рівня гамма-глута&#= 1084;інотрансфе= рази	Часто	Часто
Підвищення рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;	Нечасто	Часто
З боку шкір = 80; та підшкірних тканин
Висип на шкірі	Нечасто	Часто
Алопеція	Нечасто	Нечасто
Мультиформ= ;на еритема	Дуже рідко	Невідомо
Шкірний васкуліт	Невідомо	Невідомо
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини
Крововилив у м’язи	Рідко	Нечасто
З боку ниро = 82; та сечовиділь= 085;ої системи
Гематурія	Часто	Часто
Нефропатія= ;, пов’язана з антикоагул= 103;нтами	Невідомо	Невідомо
З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз
Патологічн= ;і вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатев= 086;го тракту	Нечасто	Часто
Розлади загального характеру
Кровотеча m= 1; місці введення лікарськог= 086; засобу	Нечасто	Нечасто
Лабораторн= ;і дослідженн= 103;
Позитивний результат тесту на приховану к&#= 1088;ов	Нечасто	Нечасто
Травми, отруєння та ускладненн= 103; процедур
Синці	Часто	Часто
Кров’янист= ;і виділення з рани після медичної процедури (включаючи гематому після медич&#= 1085;ої процедури, кровотечу з післяопера= 094;ійної рани, гематому в місці проколу суд&#= 1080;ни та кровотечу з місця встановлен= 085;я катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірур&#= 1075;ічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічно= 075;о розрізу), оперативна кровотеча	Нечасто	Нечасто
Травматичн= ;а кровотеча	Нечасто	Нечасто