ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

ГЕРПЕВІР®

(HERPEVIR= )

=

Склад:=

діюча речовина: aciclo= vir;

= 1 флакон містить ацикловіру натрієвої солі стерильної у перерахуванні на ацикловір – 250 мг.

&nbs= p;

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.
Код ATХ J05A B01.

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Ацикловір є синтетичним аналогом пуринового нуклеозиду з високою активністю in vitro= та in vivo = щодо вірусів герпесу, що включають вірус простого герпесу І та ІІ типів, вірус Varicella zoster, вірус Епштейна – Барр та цитомегаловірус= . У культурі клітин ацикловір має найбільшу активні= сть відноcно вірусу простого герпесу= І типу, далі, за зменшенням активності, <= /span>відносно вірусу простого герпесу ІІ типу, вірусу Varicella= zoster, вірусу Епштейна – Барр та цито= мегаловірусу.

Інгібіторна активність ацикловіру відносно вірусу простого = герпесу І типу, вірусу простого = герпесу ІІ типу, вірусу Varicella zoster та вірусу Епштейна – Барр високоселективна. Фермент тимідинкіназа в нормальній неінфікованій клітині не використовує аци= кловір як субстрат, тому він має дуже низьку токсичність відносно клітин людини. П= роте закодована у вищезазначених вірусах тимідинкіназа перетворює ацикловір на мо= нофосфат ацикловіру, аналог нуклеоз= иду, що далі перетворюється на дифосфат, потім на трифосфат. Ацикловіру трифосфат взаємодіє з вірусною Д= НК-полімеразою та затримує реплікацію вірусної ДНК.

При тривалих чи повторних курсах лікування тяжкохворих зі зниженим імунітетом можуть виникати випадки зменшеної чутливості окремих штамів вірусу, які мож= уть не відповідати на лікування ацикловіром. Більші= сть клінічних випадків нечутливості пов’язані з дефіцитом вірусної тимідинкінази, однак є повідомлення про ушкодження тимідинкінази та ДНК-полімерази<= /span>. In vitro взаємодія окремих вірусів простого герпесу з ацикловіром може також призводити до формування менш чутливих штамів. Взаємозалежність між чутливістю окремих вірусів простого <= span class=3DSpellE>герпесу in vitro та клінічними результатами лікування ацикловіром до кінця не з’ясована.

Фармакокінетика.
У дорослих кінцевий період напіввиведення п= ри внутрішньовенному введенні ацикловіру становить приблизно 2,9 години. Більша частина препарату виводиться у незміне= ному вигляді нирками. Нирковий кліренс ацикловіру іс= тотно вищий за кліренс креатиніну, який вказує на те, що виведення препарату здійснюється нирками не лише шляхом гломерулярної фільтрації, а і тубулярної секреції.

9-к= арбоксиметоксиметилгуанін є єдиним важливим метаболітом ацикловіру і стан= овить приблизно 10–15 % кількості, що виводиться з сечею. Якщо ацикловір застосовують через годину після прийняття 1= грама пробенециду, кінцевий період напіввиведення та площа під кривою концентрація/час збільшуються на 18 % та 40 % відповідн= о.

У дорослих середні рівні максимальної концентрації у плазмі у рівноважному ст= ані ацикловіру (С_ssmax) після 1-годинної інфузії 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10= мг/кг та 15 мг/кг становлять 22,7 мкмоль (5,1 мкг/мл), 43,6 мкмоль (9,8= мкг/мл), 92 мкмоль (20,7 = мкг/мл) та 105 мкмоль (23= ,6 мкг/мл) відповідно. Відповідні рівні мінімальної конц= ентрації у плазмі при рівноважному стані ацикловіру (C_ssmin) через 7 годин були 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1<= /span>мкмоль (0,7 мк= г/мл), 10,2 мкмоль (2,3 мкг/мл) та 8,8 мкмоль (2 мкг/м= л). У дітей віком від 1 року аналогічні рівні С_ssmax та C_ssmin спостерігалися, коли дозу = 250 мг/м² було замінено на 5 мг/кг, а дозу 500 мг/м²замінено на 10 мг/кг.

У новонароджених та немовлят віком до 3 місяців, яких лікували внутрішньовенн= им введенням 10 мг/кг протягом 1 години з інтервалом 8 годин, С_ssmax була 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), а C_ssmin була 10,1 мкмоль (2,3 мкг/мл). Кінц= евий рівень напіввиведення у цих пацієнтів був 3,8 г= одини. У окремої групи новонароджених та немовлят віком до 3 місяців, яких лікували введенням 15 мг/кг кожні 8 годин, були відзначені приблизно пропорційні підвищення дози з С_max - 83,5 мкмоль (18,8 = мкг/мл) та С_min - 14,1 мк= моль (3,2 мкг/мл).

У л= юдей літнього віку загальний кліренс знижувався відповідно до віку, що є наслідк= ом зменшення кліренсу креатиніну, а також невеликих змін у кінцевому періоді <= span class=3DSpellE>напіввиведення.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю середній кінцевий рівень напіввиведення становить 19,5 години. Середній рівень= напіввиведення ацикловіру= під час гемодіалізу становить 5,7 години. Рівень ацикловіру в плазмі під час діалізу знижується приблизно на 60 %.

= Концентрація препарату у цереброспінальній рідині становить приблизно 50 % від відповідної концентра= ції в плазмі. Рівень зв’язування з білками плазми відносно низький    (9–33 %) і не змінюється при взаємодії з іншими ліками.

=

Клінічні характеристики.

Показання.

Лік= ування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу,= у пацієнтів з імунодефіцитом та тяжкого генітального герпесу у пацієнтів без імунодефіциту.

Про= філактика інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу,= у пацієнтів з імунодефіцитом.

Лік= ування інфекцій, спричинених вірусом Varicella zoster.

Лік= ування герпетичного енцефаліту.

Лікування інфекцій, спричинен= их вірусом простого герпесу, у новонароджених та немовлят віком до 3 місяців.

Протипоказа= ння. Гіперчутливість до ацикловіру, валацикловіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічно важливої взаємодії ацикловіру з іншими лікарськими засобами не було виявлено.

Ацикловір головним чином виділяється в незміненому вигляді нирками шляхом канальцевої секреції, тому будь-які ліки, що мають аналогічний механізм виділення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру в плазмі.

Пробенецид та циметидин подовжують період напіввиведення ацикловіру= та збільшують площу під кривою концентрація/час, але з огляду на широкий терапевтичний індекс ацикловіру коригувати дозу= не потрібно.

У пацієнтів, які одночасно лікуються Герпевіром для внутрішньовенного введення та іншими препаратами, що мають аналогічний механізм виділення, можливе збільшення в = плазмі концентрації одного або обох препаратів чи їх метаболітів. При одночасному застосуванні ацикловіру з = імуносупресантом, який застосовується при лікуванні пацієнтів після трансплантації органів, <= /span>- мофетилу мікофенолато= м – в плазмі також підвищується рівень ацикловіру= та неактивного метаболіту мофетилу мікофенолату.

При застосуванні літію одноча= сно з високою дозою ацикловіру внутрішньов= енно необхідно ретельно контролювати концентрацію літію в сироватці крові ч= ерез ризик токсичності літію.=

Обережність (з контролем функції = нирок) потрібна також при призначенні Герпевіру для внутрішньовенного<= /span> введення з препаратами, що впливають на функцію нирок (такими як циклоспорин, такролімус).

В експериме= нтальному дослідженні за участю п’яти чоловіків виявлено, що супутня терапія ацикловіром збільшує AUC повністю введеного теофіліну приблизно на 50 %. Рекомендуєтьс= я вимірювати концентрацію в плазмі при одночасній терапії ацикловіром.

= =

= Особливості застосування. <= /p>
Адекватний рівень гідратації необхідно підтримувати у пацієнтів, які отримують ацикловір внутрішньовенно або високі = дози ацикловіру перорально.

Внутрішньовенні дози слід вводити шляхом інфузії протягом однієї години, щоб уникнути осідання ациклові= ру в нирках. Необхідно уникати швидкої або болюсної ін’єкції.

Ризик ураження нирок збільшує= ться при застосуванні інших нефротоксичних препараті= в. Необхідн= о бути пильн= ими при застосуванні ацикловір= у внутрішньовенно разом з ін= шими нефротоксичними препаратами.<= /p>
Пацієнти з нирковою= недостатністю та пацієнти<= /span> літнього віку<= /span>

Ацикловір виводиться= з організму головним чином нирками, тому <= /span>для пацієнтів з нирковою недостатністю слід зменшувати дозу (див. <= span class=3DSpellE>розділ «Спосіб застосування та дози»). У= осіб літнього віку також велика ймовірність порушення функції нирок, тому для <= span class=3DSpellE>цієї групи пацієнтів також можливе зменшення дози. Обидві ці групи (пацієнти з нирковою недостатністю та пацієнти= літнього віку) є групами ризику виникнення неврологічних = побічних реакцій і тому <= span class=3DSpellE>повинні перебувати під п= ильним контролем. Такі реакції є загалом оборотними = у разі припинення лікування препаратом (див. розділ «Побічні реакції»).

Тривалі або повторні курси лікування ацикловіром осіб з дуже ослабленим імунітетом можуть <= span class=3DSpellE>призвести до виділення вірусних штамів зі зниженою чутливістю, які можуть не відповідати на тривале лікування ацикловіром.

Якщо пацієнт отримує високі дози препарату внутрішньовенно, наприклад для лікування герпетичного енцефаліту, слід брати до уваги показники функції нирок, особливо у випадках дегідратації або наявності ниркової недостатності.

Розведений Герпевір= ^® для внутрішньовенних інфузій = має рН приблизно від 10,7 до 11,7 і не повинен пр= изначатися для перорального прийому. Препарат містить натрій = - 24,4 мг. Ц= е потрібно враховувати, якщо пацієнт дотримується дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Інформація щодо впливу ацикловіру на жіночу фертильність відсутня.

У дослідженні за участю 20 пацієнтів чоловічої статі з нормальним числом сперматозоїдів при перорально= му застосуванні у дозі до 1 г на добу протягом шести місяців не було виявлено клінічно значущого впливу на кількість сперматозоїдів, моторику або морфоло= гію.

У післяреєстраційному реєстрі нагляду за = вагітними задокументовано= результати застосування <= span class=3DSpellE>вагітним різних фармацевтичних форм ацикловіру. Не виявлено збільшення кількості вроджених вад у дітей, матері яких застосовували = ацикловір під час вагітності порівняно із загальною популяцією. Однак застосовувати= ацикловір для інфузій потрібно лише у випадках, коли потенційна= користь для матері від застосування препарат= у перевищує можливий ризик для плода.

При пероральному прийомі 200 мг ацикловіру 5 разів на добу ацикловір проникає у грудне м= олоко в концентраціях, що становлять 0,6–4,1 рівня ацикловіру у плазмі крові. Потенційно дитина, яку годують= цим молоком, може засвоїти ацикловір у дозі до 0,3 мг/кг маси тіла на добу. Потрібно= з обережні= стю призначати ацикловір жінкам, які годують груддю, з урахуванням співвідношен= ня ризик/користь.=

=

= Здатність впливати на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Герпевір^®для внутрішньовенного введення головним чином застосовується для лікування паці= єнтів, які перебувають на стаціонарному лікуванні, тому зазвичай інформація про вп= лив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не є необхідною. До= сліджень з вивчення впливу лікарського засобу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози.

Застосовують шляхом повільної внутрішньовенної інф= узії протягом не менше 1 години.

Курс лікування Герпевіром для внутрішньовенного введен= ня звичайно триває 5 днів, але тривалість може бути змінена залежно від стану пацієнта та відповідної реакції на терапію. Лікування = герпетичного енцефаліту триває звичайно 10 днів. Лікування інфекцій у новонароджених, спричинених вірусом простого герпесу, триває зв= ичайно 14 днів при ураженні шкіри та слизових оболонок та 21 день – при дисемінаці= ї та ураженні центральної нервової системи.

Три= валість профілактичного застосування Герпевіру дл= я внутрішньовенного введення визначається тривалістю періоду ризику інфікування.

Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпе= су (за винятком герпетичного енцефаліту) або вірус= ом Varicella= zoster, Герпевір^® = для внутрішньовенного введення потрібно призначати в дозі 5 мг/кг маси тіла кожні 8 годин за умови нормаль= ної функції нирок.

Для лікування інфекцій, спричинених вірусом Varicella zoster, у пацієнтів з імунодефіцитом або пацієнті= в з герпетичним енцефалітом Герпевір= ^® для внутрішньовенного введення слід призначати= в дозі 10 мг/кг маси тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.

Пац= ієнтам, хворим на ожиріння, слід призначати дозу з розрахунку на ідеальну, а не на реальну масу тіла.

Діти

Дози для дітей віком від 3 місяців до 12 років розраховуються на одиницю поверхні тіла.

Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпе= су (за винятком герпетичного енцефаліту) або вірус= ом Varicella= zoster, Герпевір^® для внутрішньовенного введення слід призначати в дозі 250 мг/м^{2 <=
/sup> поверхні тіла кожні 8 годин за умови
нормальної функції нирок.}

Для лікування інфекцій, спричинених вірусом Varicella zoster, у дітей з імунодефіцитом або з герпетичним енцефалітом <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Герпевір^® для внутрішньовенного введення призначають у дозі 500 мг/м² поверхні тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.

Доз= а Герпевіру для внутрішньовенного введення новонародженим та немовлятам віком до 3= місяців розраховується на основі маси тіла дити= ни.

Рек= омендований режим лікування для новонароджених та немовлят віком до 3 місяців з інфекці= єю, спричиненою вірусом простого герпесу – 20 мг/кг= /маси тіла кожні 8 годин протягом 21 дня при дисемінованій формі та ураженні центральної нервової системи або 14 днів при захворюванні, що обмежується шкірою та слизовими оболонками.

Діт= ям та немовлятам з порушенням функції нирок дозу слід модифікувати відповідно = до ступеня порушення цієї функції (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» ни= жче).

Пацієнти літнього віку

Слід мати на увазі можливість порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку,= і дозу препарату потрібно відповідно змінити (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче). Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Вну= трішньовенно Герпевір^=
® потрібно з обережністю застосовувати для лікув= ання пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Ниж= чезазначені зміни в дозуванні необхідно зробити залежно від показників кліренсу креатин= іну.

Дор= ослі:

Кліренс креатиніну

Рекомендоване дозування

25–50 мл/хв

5= –10 мг/кг маси тіла кожні 12 годин

<= o:p>

10–25 мл/хв

5= –10 мг/кг маси тіла кожні 24 години

<= o:p>

0 (анурія)–10 мл/хв

Д= ля пацієнтів, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діа= лізі або на гемодіалізі, – 2,5–5 мг/кг кожні 24 години та після сеансу гемодіалізу

Діт= и:

Кліренс креатиніну

Рекомендоване дозування

25–50 мл/хв/1,73 м²

2= 50–500 мг/м² поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 12 годин=

<= o:p>

10–25 мл/хв/1,73 м²

2= 50–500 мг/м² поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 24 години

<= o:p>

0 (анурія) – 10 мл/хв/1,73 м²

Д= ля пацієнтів, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діа= лізі або гемодіалізі, – 125–250 мг/м² поверхні тіла або 10 мг/кг ма= си тіла кожні 24 години та після сеансу гемодіалізу

Спосіб введення

Нео= бхідну дозу Герпевіру вводять шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом не менше 1 го= дини незалежно від дози, що вводиться.

Спо= чатку вміст флакона Герпевіру для внутрішньовенного введен= ня потрібно розчинити у відповідному об’ємі води для ін’єкцій або в 0,9 % розч= ині натрію хлориду для ін’єкцій. Для одержання розчину, 1 мл якого буде містити= 25 мг ацикловіру, 250 мг препарату розчиняють у 10= мл рідини.

Піс= ля додавання рідини слід злегка струснути флакон, поки його вміст повністю не розчиниться.

Для отримання розчину для внутрішньовенного введення приготований як зазначено = вище розчин далі розводять до одержання концентрації не більше як 5 мг/мл (0,5 %= ): розчин, що утворився після розчинення 250 мг ацикловір= у у 10 мл води для ін’єкцій (або 0,9 % розчині натрію хлориду), додається до обраного розчину для інфузій, як буде зазначено нижче.

Для дітей та немовлят, коли необхідно звести до мінімуму об’єм рідини, що вводиться, рекомендується, щоб 4 мл розведеного розчину (100 мг ацикловіру) додавались до 20 мл рідини для інфузій.

Для дорослих рекомендований об’єм рідини для інфузій повинен бути не менше 100 мл, навіть якщо концентрація ацикловіру буде нижчою за 0,5 %. Тому 100 мл рідини для інфузій необхідно використати для введення Герпевіру у дозах 250 мг та 500 мг (10 або 20 мл розведеного розчину). При необхідності застосування більших доз препарату (500–1000 мг ацикло= віру) об’єм рідини для інфузій потрібно збільшити до = 200 мл.

Піс= ля розчинення, як рекомендовано вище, Герпевір^® для внутрішньовенного введен= ня сумісний з нижчезазначеними рідинами для приготування = інфузійних розчинів та зберігає стабільність протягом 12 годин при кімнатній температу= рі (15–25 = °С):

-        0,45 % або 0,9 % розчин натрію хлориду;

-        0,18 % розчин натрію хлориду та 4 % розчин глюкози;
-        0,45 % розчин натрію хлориду та 2,5 % розчин глюкози;=

-        розчин Хартмана.

При приготуванні розчинів для внутрішньовенних інфузій, як зазначено вище, утворюється концентрація ацикловіру= не більше ніж 0,5 %.

У зв’язку з тим, що Герпевір= ^® для внутрішньовенного введення не містить жодн= их антимікробних консервантів, розчинення та розведення препарату потрібно проводити в асептичних умовах безпосередньо перед застосуванням, невикорист= ані рештки розчину слід утилізувати.

Якщо з’являється помутніння або кристалізація, такі розчини непридатні для застосування і підлягають знищенню.

=

= Діти.<= /o:p>

= Застосовувати від народження.

= =

Передозуван= ня.

При передозуванні ациклові= ру шляхом внутрішньовенного введення підвищується рівень сироваткового креатин= іну, азоту сечовини крові і, таким чином з’являється ниркова недостатність. Невролог= ічними проявами передозування можуть бути= сплутаність = свідомості, галюцинації, збудження, судоми та кома.

Ацикловір= дуже добре елімінується з крові= за допомогою гемодіалізу, тому цей метод можна успішно застосовувати при= лікуванні передозування препарату.

= Побічні реакції.

Побічні дії, наведені нижче, класифіковано за о= рганами і системами та за частотою виникнення. Категорії за частотою виникнення= : дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 та= < 1/10, не часто ≥ 1/1000 та < 1/100, рідко ≥ 1/10000 та < 1/1000, дуже рідко < 1/10000.<= o:p>

Кров і лімфатична система.

Не часто:= зниження= гематологічних показників= (анемія, тромбоцитопенія, = лейкопенія).

Імунна система.<= /p>
Дуже рідко: анафілаксія.=

Психічні розлади та розлади з боку нервової системи.

Дуже рідко: головний біль, запаморочення, збудженість, сплутаність = свідомості, тремор, атаксія, дизартрія, галюцинації, <= span class=3DSpellE>психотичні симптоми, судоми, сонливість, енцефалопатія, кома.

Вищенаведені неврологіч= ні реакції є загалом о= боротними і зазвичай спостерігаються = при лікуванні = пацієнті= в з нирковою= недостатністю та з іншими<= /span> факторами ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцево-судинна система.<= /p>
Часто: флебіт.

Респіраторна= система та органи гру= дної клітки.

Дуже р= ідко: задишка.

Гастроен= терологічна система.

Часто: <= span class=3DSpellE>нудота, блювання.

Дуже р= ідко: діарея, біль у животі.

Гепатобі= ліарна система.

Часто: о= боротне підвищення рівня печінкових ферментів.

Дуже р= ідко: оборотне підвищення рівня<= /span> білірубіну, жовтяниця, ге= патит.

Шкіра та підшкірні тканини.

Часто: <= span class=3DSpellE>свербіж, кропив’янка, висипання (включаючи світлочутливість).

Не часто= : прискорене дифузне випадання волосся. Оскільки випадання волосся може бути пов’язано з великою кількістю хвороб і ліків,= чіткого зв’язку з ацикловіром виявлено не <= span class=3DSpellE>було.

Дуже р= ідко: ангіоневротичний набряк.

Нирки та сечовидільна система.=

Часто: <= span class=3DSpellE>збільшення р= івня сечовини та креатиніну в крові.

Це може бути пов’язано з порушенням водно-електролітного обмін= у. Для того щоб уникнути цього ефекту, лікарський засіб не слід вводити шляхом внутрішньовенного болюсу, а лише= шляхом повільної інфузії тривалістю не менше 1 години.

Дуже р= ідко: порушення функції <= span class=3DSpellE>нирок, гостра ниркова недостатність, біль= у нирках.

Потрібно п= ідтримувати адекватну гідратацію цих пацієнтів. Порушення функції нирок, як правило, швидко= минає після регідратаційної терапії та/або зменшення дози або повної відміни лікарського засобу. Розвиток гострої ниркової недостатності, <= span class=3DSpellE>однак, може спостерігатись у виняткових випадках.

Біль у нирках може бути асоційований з = нирковою недостатністю та= кристалурією.

Загальні= розлади.

Дуже р= ідко: стомлюваність, гарячка, місцеві запальні реакції.

Тяжкі місцеві запальні реакції, які інколи призводять до пошкодження шкіри, спостерігаються при внутрішньове= нному введенні ацикловіру= , коли він через необережність <= span class=3DSpellE>потрапляє в навколосудинні тканини.

&nb= sp;

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не ви= ще 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

&= nbsp;

Упаковка.

По 250 мг у флаконах; 10 флаконів у пачці.

Категорія відпуску. За рецеп= том.

Виробник. ПАТ «Київмедпрепарат».=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.<= /o:p>

&= nbsp;

ИНСТРУКЦИЯ=

по медицин= скому применению лекарственного средства

ГЕРПЕВИР

(HERPEVIR)

= ;

Состав:

действующее вещество: aciclovir<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>;

1 флакон содержит ацикловира натриевой соли стерильной в пересчете на ациклов= ир – 250 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:= порошок б= елого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противови= русные средства для системного применения.

Код ATХ 05A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацикловир является синтетическим аналогом пуринового нуклеозида с высокой активностью in vitro и in vivo в отношении вирусов герпеса, включающих вирус простого герпеса I и II типов, вирус = Varicella zoster, вирус Эпштейна – Барр и= цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир имеет наибольшую активность в отношении вируса простого герпеса I типа, далее, по убыванию активности, в отношении вируса простого герпеса IIтипа, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна – Барр и цитомегаловируса.

Ингибиторная активность ацикловира в отношении вируса простого герпеса I типа, вируса простого герпеса II типа, вируса Varicel= la zoster и вируса Эпштейна – Барр высокоселективная. Ферме= нт тимидинкиназа в нормальной неинфицированной клетке не использует ацикловир как субстрат, поэтому он имеет очень низкую токсичност= ь в отношении клеток человека. Однако закодированная= в вышеуказанных вирусах тимидинкиназа превращает ацикловир в монофосфат ацикловира, аналог нукле= озида, который далее превращается в дифосфат, потом в = трифосфат. Ацикловира трифосфат<= /span> взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и задерживает репликацию вирусной ДНК.

При длительных или повторных курсах лечения тяжелобольных с пониженным иммунитетом могут возникать случаи уменьшенной чувствительности отдельных штаммов вируса, которые могут не отвечать на лечение ацикловиром. Большинство клинических случаев нечувствительности связаны с дефицитом вирусной тимиди= нкиназы, однако есть сообщения о повреждении тимидинкиназы и ДНК-полимеразы. In vitro взаимодействие отдельных вирусов простого герпеса с ацикловиром может также приводить к формированию менее чувствительных штаммов. Взаимозависимость ме= жду чувствительностью отдельных вирусов простого герпеса in vitro и клиническими результатами лечения ацикловиром до конца не выяснена.<= /span>

Фармакокинетика.

У взрослых конечный период полувыведения при внутривенном введении ацикловира составляет примерно 2,9 часа. Большая часть препарата выводится в неизменен= ном виде почками. Почечный клиренс ацикловира существенно выше клиренса креатинина, который указывает на то, что выведение препарата осуществляется почками не только путем гломе= рулярной фильтрации, а и тубулярной секреции.

9-карбоксиметоксиметилгуанин является единственным важным метаболитом ацикловира и составляет примерно 1= 0–15 % количества, что выводится с мочой. Если ацикловир применяют через час пос= ле принятия 1 грамма пробенецида, конечный период полувыведения и площадь под кривой концентрация/время увеличиваются на 18 %= и 40 % соответственно.

У взрослых средние уровни максимальной концентрации в плазме при равновесном состоянии ацикловира (Сssmax) после 1-часовой инфузии 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 = мг/кг и 15 мг/кг составляют 22,7 мкмоль (5,1 мкг= /мл), 43,6 мкмоль (9,8 мкг/мл), 92 мкмоль (20,7 мкг/мл) и 105 мкмоль (23,6 мкг/= мл) соответственно. Соответствующие уровни минимальной концентрации в плазме пр= и равновесном состоянии ацикловира (C_ssmin) через 7 часов были 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), 10,2 мкмоль= (2,3 мкг/мл) и 8,8 мкмоль (2 мкг/мл). У де= тей в возрасте от 1 года аналогичные уровни С_ssmax и C_ssmin наблюдались, когда дозу 250= мг/м² было заменено на 5 мг/кг, а дозу 500 мг/м= ² заменено на 10 мг/кг.

У новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев, которых лечили внутривен= ным введением 10 мг/кг в течение 1 часа с интервалом 8 часов, С_ssmax была 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), а C_ssmin была 10= ,1 мкмоль (2,3 мкг/мл). Конечный уровень полувыведения у= этих пациентов был 3,8 часа. В отдельной группе новорожденных и младенцев в возр= асте до 3 месяцев, которых лечили введением 15 мг/кг каждые 8 часов, были отмече= ны примерно пропорциональные повышения дозы с С_max - 83,5 мкмоль (18,8 мкг/мл) и С_min= - 14,1 мкмоль (3,2 мкг/мл).

У людей пожилого возраста общий клиренс снижался соответственно возрасту, что является следствием уменьшения клиренса креатинина, а также небольших изменений в конечном периоде полувыведения.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью средний конечный уровень = полувыведения составляет 19,5 часа. Средний уровень полувыведения ацикловира во время гем= одиализа составляет 5,7 часа. Уровень ацикловира в плазме во время диализа снижается примерно на 60 %.

Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет примерно 50 % от соответствующей концентрации в плазме. Уровень связывания с белками плазмы относительно низкий (9-33 %) и не меняется при взаимодействии с другими лекарствами.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом= и тяжелого генитального герпеса у пациентов без иммунодефицита.

Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом= .

Лечение инфекций, вызванных вирусом = zoster.

Лечение герпетического энцефалита.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев.

Противопоказания. Гиперчувс= твительность к ацикловиру, валацикловиру.

Взаимодействие с другими лекарственными средства= ми и другие виды взаимодействий. Клинически важного взаимодействия ацикловира с другими лекарственными средствами не было выявлено.=

Ацикловир главным образом выделяется в неизмененном виде почками путем канальцевой секреции, поэтому любые лекарства, имеющие аналогичный механизм выделения, могут увеличивать концентрацию ацикловира в плазме.

Пробенецид и циметидин увеличивают период полувыведения ацикловира= и увеличивают площадь под кривой концентрация/время, но, учитывая широкий терапевтический индекс ацикловира, корректировать дозу не нужно.

У пациентов, которые одновременно лечатся Герпевиром для внутривенного введения и другими препаратами, имеющими аналогичный меха= низм выделения, возможно потенциальное увеличение в плазме концентрации одного и= ли обоих препаратов или их метаболитов. При одновременном применении ацикловир= а с иммуносупрессантом, который применяется при лечении пациентов после трансплантации органов, - мофетила микофенолатом = - в плазме = также повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита мофетила микофенолата.

При применении лития одновременно с высокой дозой ацикловира внутривенно необхо= димо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови из-за риска токсичности лития.<= /span>

Осторожность (с контролем функции почек) нужна также при назначении Герпевира для внутривенного введения с препаратами, влияющими на функцию почек (такими как циклоспорин, такролиму= с).

В экспериментальном исследовании при участии пяти мужчин выявлено, что сопутствующая терапия ацикловиром увеличивает AUC полностью введенного теофиллина примерно на 50 %. Рекомендуется измерять концентрацию в плазме при одновременной терапии ацикловиром.

Особенности применения.

Адекватный уровень гидратации необходимо поддерживать у пациентов, которые получают ацикловир внутривенно или высокие дозы ацикловира перорально.

Внутривенные дозы следует вводить путем инфузии в течение од= ного часа, чтобы избежать оседания ацикловира в почках. Необходимо избегать быст= рой или болюсной инъекции.

Риск поражения почек увеличивается при применении других нефротоксических препаратов. Необходимо быть внимательными при применении ацикловира внутрив= енно вместе с другими нефротоксическими препаратами.

Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возраста<= /u>

Ацикловир выводится из организма главным образом почками, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью следует уменьшать дозу (см. раздел «Способ примен= ения и дозы»). У лиц пожилого возраста также большая вероятность нарушения функц= ии почек, поэтому для этой группы пациентов также возможно уменьшение дозы. Обе эти группы (пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возрас= та) являются группами риска возникновения неврологических побочных реакций и поэтому должны находиться под пристальным контролем. Такие реакции обычно обратимы в случае прекращения лечения препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром лиц с очень ослабленным иммунитетом= могут привести к выделению вирусных штаммов со сниженной чувствительностью, котор= ые могут не отвечать на длительное лечение ацикловиром.

Если пациент получает высокие дозы препарата внутривенно, на= пример для лечения герпетического энцефалита, следует принимать во внимание показа= тели функции почек, особенно в случаях дегидратации или наличия почечной недостаточности.

Разведенный Герпевир для внутривенных инфузий имеет рН примерно от 10,7 до 11,7 и не должен назначаться для перорального приема. Препарат содержит натрий = - 24,4 мг. = Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с контролированным содержанием натрия.

Применение= в период беременности или кормления грудью. Информация о влиянии ациклов= ира на женскую фертильность отсутствует.

В исследовании при участии 20 пациентов мужского пола с нормальным числом сперматозоидов при пероральном применении в дозе до 1 г в сутки в течение ш= ести месяцев не было выявлено клинически значимого влияния на количество сперматозоидов, моторику или морфологию.

В пострегистрационном реестре наблюдения за беременными задокументировано результаты применения беременным различных фармацевтических форм ацикловира= . Не выявлено увеличения количества врожденных пороков у детей, матери которых применяли ацикловир во время беременности по сравнению с общей популяцией. Однако применять ацикловир для инфузий нужно ли= шь в случаях, когда потенциальная польза для матери от применения препарата превышает возможный риск для плода.

При пероральном приеме 200 мг ацикловира 5 раз в сутки ацикловир проникает в грудное молоко в концентрациях, составляющих 0,6–4,1 уровня ацикловира в плазме крови. Потенциаль= но ребенок, которого кормят этим молоком, может усвоить ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг массы тела в сутки. Нужно с осторожностью назначать ацикловир женщина= м, кормящим грудью, с учетом соотношения риск/польза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Герпевир для внутривенного введения главным обр= азом применяется для лечения пациентов, находящихся на стационарном лечении, поэ= тому обычно информация о влиянии на способность управлять автомобилем и другими механизмами не является необходимой. Исследований по изучению влияния лекар= ственного средства на способность управлять автомобилем и другими механизмами не пров= одилось.

Способ применения и дозы. =

Применяют путем медленной внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа.

Курс лечения Герпевиром для внутривенного введения о= бычно длится 5 дней, но продолжительность может быть изменена в зависимости от состояния пациента и соответствующей реакции на терапию. Лечение герпетичес= кого энцефалита длится обычно 10 дней. Лечение инфекций у новорожденных, вызванн= ых вирусом простого герпеса, длится обычно 14 дней при поражении кожи и слизис= тых оболочек и 21 день – при диссеминации и поражении центральной нервной системы.

Продолжительность профилактического применения Герпевира для внут= ривенного введения определяется продолжительностью периода риска инфицирования.<= /o:p>

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Герпевир для внутривенного введения следует назначать в дозе 5 мг/кг каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у пациентов с иммунодефицитом или пациент= ов с герпетическим энцефалитом Герпевир для внутриве= нного введения следует назначать в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 часов при ус= ловии нормальной функции почек.

Пациентам с ожирением следует назначать дозу из расчета на идеальную, а не на реальную массу тела.

Дети

Дозы для детей от 3 месяцев до 12 лет рассчитываются на единицу поверхности тела= .

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Герпевир для внутривенного введения следует назначать в дозе 250 мг/м² поверхности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.<= /o:p>

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у детей с иммунодефицитом или с герпетиче= ским энцефалитом Герпевир для внутривенного введения назначают в дозе 500 мг/м² повер= хности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.=

Доза Герпевира для внутривенного введения новорожден= ным и младенцам в возрасте до 3 месяцев рассчитывается на основе массы тела ребенка.

Рекомендуемый режим лечения для новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса – 20 мг/кг/массы тела каждые = 8 часов в течение 21 дня при диссеминированной форме и поражении центральной нервной системы или 14 дней при заболевании, которое ограничивается кожей и слизист= ыми оболочками.

Детям и младенцам с нарушением функции почек дозу следует модифицировать в соответствии со степенью нарушения этой функции (см. «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже).

Пациенты пожилого возраста

Следует иметь в виду возможность нарушения функции почек у пациентов пожилого возра= ста, и дозу препарата нужно соответственно изменить (см. «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже). Следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенно Герпевир нужно с осторожностью применять для ле= чения пациентов с почечной недостаточностью. Следует поддерживать адекватный уров= ень гидратации организма.

Нижеприведенные изменения в дозировке необходимо сделать в зависимости от показателей клире= нса креатинина.

Взрослые:

Клиренс креатинина<= /span>

Рекомендуемая дозировка

25–50 мл/мин

5–10 мг/кг массы тела каждые 12 часов

10–25 мл/мин

5–10 мг/кг массы тела каждые 24 часа

0 (анурия) – 10 мл/мин

Для = пациентов, находя= щихся на длительном амбулаторном пер= итонеальном диализе или на гемодиализе, – 2,5–5 м= г/кг каждые 24 часа и после сеанса гемодиализа

Дети:

Клиренс креатинина<= /span>

Рекомендуемая дозировка

25–50 мл/мин/1,7= 3 м²

250–500 мг/м^=
2 поверхности тела = или 20 мг/кг массы тела каждые 12 часов

10–25 мл/мин/1,7= 3 м²

250–500 мг/м^=
2 поверхности тела = или 20 мг/кг массы тела каждые 24 часа

0 (анурия) – 10 мл/мин/1,73 м<= sup>2

Для = пациентов, находя= щихся на длительном амбулаторном пер= итонеальном диализе или на гемодиализе, – 125–250 мг/м² поверхности тела или 10 мг/кг массы тела каждые 24 часа и после <= span class=3DSpellE>сеанса гемодиализа=

Способ введения

Необходимую дозу Герпевира вводят путем медленной инфузии в течение не мен= ее 1 часа независимо от вводимой дозы.

Сначала содержимое флакона Герпевира для внутривенного введения нужно растворить в соответствующем объеме воды для инъекций или в = 0,9 % растворе хлорида натрия для инъекций. Для получения раствора, 1 мл которого будет содержать 25 мг ацикловира, 250 мг препарата растворяют в 10 мл воды.=

После добавления жидкости следует слегка встряхнуть флакон, пока его содержимое полностью не растворится.

Для получения раствора для внутривенного введения приготовленный как указано вы= ше раствор дальше разводят до получения концентрации не более 5 мг/мл (0,5 %): раствор, образовавшийся после растворения 250 мг ацикловира в 10 мл воды для инъекций (или 0,9 % растворе натрия хлорида), добавляется к выбранному раствору для инфузий, как будет указано ниже.

Для детей и младенцев, когда необходимо свести к минимуму объем вводимой жидкос= ти, рекомендуется, чтобы 4 мл разбавленного раствора (100 мг ацикловира) добавлялись к 20 мл жидкости для инфузий.<= /o:p>

Для взрослых рекомендованный объем жидкости для инфузий должен быть не менее 100 мл, даже если концентрация ацикловира будет ниже 0= ,5 %. Поэтому 100 мл жидкости для инфузий необходимо использовать для введения Герпевира в дозах 250= мг и 500 мг (10 или 20 мл разбавленного раствора). При необходимости применения больших доз препарата (500–1000 мг ацикловира) объем жидкости для инфузий нужно увеличить до 200 мл.

После растворения, как рекомендовано выше, Герпевир д= ля внутривенного введения совместим с нижеприведенными жидкостями для приготовления инфузионных р= астворов и сохраняет стабильность в течение 12 часов при комнатной температуре (15–25 °С):

- 0,45 % или 0,9 % раствор натрия хлорида;

- 0,18 % раствор натрия хлорида и 4 % раствор глюкозы;

- 0,45 % раствор натрия хлорида и 2,5 % раствор глюкозы;

- раствор Хартмана.

При приготовлении растворов для внутривенных инфузий, как указано выше, образуе= тся концентрация ацикловира не более чем 0,5 %.

В связи с тем, что Герпевир для внутривенного вве= дения не содержит каких-либо антимикробных консервантов, растворение и разведение препарата следует проводить в асептических условиях непосредственно перед применением, неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.<= /o:p>

Если появляется помутнение или кристаллизация, такие растворы непригодны для применения и подлежат уничтожению.

Дети.

Применять с рождения.

Передозировка.

При передозировке ацикловира путем внутривенного введения повышается уровень сывороточного креатинина, азота мочевины крови = и, соответственно, появляется почечная недостаточность. Неврологическими проявлениями передозировки могут быть спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кома.

Ацикловир очень хорошо выводится из крови с помощью гемодиализа, поэтому этот метод м= ожно успешно применять при лечении передозировки препарата.

Побочные реакции.

Побочные действия, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам и по час= тоте возникновения. Категории по частоте возникновения: очень часто ≥ = ;1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, не часто ≥ 1/1000 и < 1= /100, редко ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Кровь и лимфатическая система.

Не часто: снижение гематологических показателей (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).

Иммунная система.

Очень редко: анафилаксия.

Психические расстройства и расстройства со стороны нервной системы.

Очень редко: головная боль, головокр= ужение, возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Вышеприведенные неврологические реакции являются в общем обратим= ы и обычно наблюдаются при применении пациентам с почечной недостаточностью и другими факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая система.

Часто: флебит.

Респиратор= ная система и органы грудной клетки.

Очень редко: одышка.

Гастроэнте= рологическая система.

Часто: тошнота, рвота.

Очень редко: диарея, боль в животе.

Гепатобилиарная система.

Часто: обратимое повышение уровня печеночных ферментов.

Очень редко: обратимое повышение уровня билирубина, желтуха, гепатит.<= /span>

Кожа и под= кожные ткани.

Часто: зуд, крапивница, сыпь (включая светочувствительность).

Не часто: учащенное диффузное выпадение волос. Поскольку выпадение волос может быть связано с большим количеством болезней и лекарств, четкой связи с ацикловиром выявлено не было.

Очень редко: ангионевротический отек.

Почки и мочевыделительная система.

Часто: повышение уровня мочевины и креатинина в крови.=

Это может быть связано с нарушением водно-электролитного обмена. Для того чтобы= избежать этого эффекта, лекарственное средство не следует вводить путем внутривенного болюса, а лишь путем медленной инфузии продолжи= тельностью не менее 1 часа.

Очень редко: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в поч= ках.

Нужно поддерживать адекватную гидратацию этих пациентов. Нарушение функции почек,= как правило, быстро проходит после регидратационной терапии и/или уменьшения дозы или полной отмены лекарственного средства. Развитие острой почечной недостаточности, однако, может наблюдаться в исключительных случаях.

Боль в почках может быть ассоциирована с почечной недостаточностью и кристаллурией.

Общие расстройства.

Очень редко: утомляемость, лихорадка, местные воспалительные реакции.<= /span>

Тяжелые местные воспалительные реакции, которые иногда приводят к повреждению кожи, наблюдаются при внутривенном введении ацикловира, когда он по неосторожности попадает в околососудистые ткани.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недосту= пном для детей месте.

Упаковка. =

По 250 мг во флаконах; 10 флаконов в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производит= ель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахож= дение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

<= /o:p>

Кліренс креатиніну	Рекомендоване дозування
25–50 мл/хв	5= –10 мг/кг маси тіла кожні 12 годин <= o:p>
10–25 мл/хв	5= –10 мг/кг маси тіла кожні 24 години <= o:p>
0 (анурія)–10 мл/хв	Д= ля пацієнтів, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діа= лізі або на гемодіалізі, – 2,5–5 мг/кг кожні 24 години та після сеансу гемодіалізу

Кліренс креатиніну	Рекомендоване дозування
25–50 мл/хв/1,73 м²	2= 50–500 мг/м² поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 12 годин= <= o:p>
10–25 мл/хв/1,73 м²	2= 50–500 мг/м² поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 24 години <= o:p>
0 (анурія) – 10 мл/хв/1,73 м²	Д= ля пацієнтів, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діа= лізі або гемодіалізі, – 125–250 мг/м² поверхні тіла або 10 мг/кг ма= си тіла кожні 24 години та після сеансу гемодіалізу

Клиренс креатинина<= /span>	Рекомендуемая дозировка
25–50 мл/мин	5–10 мг/кг массы тела каждые 12 часов
10–25 мл/мин	5–10 мг/кг массы тела каждые 24 часа
0 (анурия) – 10 мл/мин	Для = пациентов, находя= щихся на длительном амбулаторном пер= итонеальном диализе или на гемодиализе, – 2,5–5 м= г/кг каждые 24 часа и после сеанса гемодиализа

Клиренс креатинина<= /span>	Рекомендуемая дозировка
25–50 мл/мин/1,7= 3 м²	250–500 мг/м^= 2 поверхности тела = или 20 мг/кг массы тела каждые 12 часов
10–25 мл/мин/1,7= 3 м²	250–500 мг/м^= 2 поверхности тела = или 20 мг/кг массы тела каждые 24 часа
0 (анурия) – 10 мл/мин/1,73 м<= sup>2	Для = пациентов, находя= щихся на длительном амбулаторном пер= итонеальном диализе или на гемодиализе, – 125–250 мг/м² поверхности тела или 10 мг/кг массы тела каждые 24 часа и после <= span class=3DSpellE>сеанса гемодиализа=