MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9F185.8E308870" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

 

 

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5, АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5= ,

АТТЕНТО®ПЛЮС 40/10/25

(АТТЕNТО® PLUS 20/5/12,5, АТТЕNТО® PLUS 40/10/12,= 5,

АТТЕNТО® PLUS 40/10/25)

 

Склад:

діючі речовини: олмесартану медок= соміл; амлодипіну бесилат; гідрохлоротіазид;

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою,  містить олмесартану медоксомілу 20 мг, а= млодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг) і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5:=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою,  містить олмесартану медоксомілу 40 мг, а= млодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг) і гідрохлоротіазиду12,5 мг;

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою,  містить олмесартану медоксомілу 40 мг, амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 = мг) і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини:<= o:p>

ядро таблетки: крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), целюлоза мікрокристалічна силікована, натрію кроскармелоза, магнію стеарат (рослинного походження);

плівкова оболонка:

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), заліза окс= ид жовтий (E 172), заліза окс= ид червоний (E 172), заліза окс= ид чорний (E 172));

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 та АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (= E<= /span> 172), заліза оксид червоний (= E<= /span> 172)).=

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. <= /o:p>

Основні фізико-хім= ічні властивості.

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:=

Оранжево-білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою= (діаметр таблетки приблизно         8 мм) з тисненням «C51» з одного боку.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5:=

Сірувато-червоні к= руглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 9,5 мм) з тисненням «C55» з одного= боку.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

Сірувато-червоні<= /span> овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 15 × 7 мм) з тисненням «C57» з одного= боку.<= /o:p>

 

Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ, блок= атори кальцієвих каналів та діуретики. Код АТХ С09D Х03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

АТТЕНТО® ПЛЮС  – це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксом= іл – антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, амлодипіну бесилат – блокатор кальці= євих каналів і гідрохлоротіазид – діуретичний засіб тіазидового ряду. Комбінація= цих трьох діючих речовин виявляє синергічний ефект та сприяє зниженню артеріаль= ного тиску більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо.

Олмесартану медоксоміл є селективним антагоністом рецепторів ангіот= ензину II (типу AT1), призначений для = внутрішнього застосування. Ангіотензин ІІ – це основний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ спричиняє звуження судин, стимуляцію синтезу та вивільнення альдостерону, кардіостимуляцію та ниркову реабсорбцію натрію. Олмесартан пригнічує судинозвужувальну та альдостеронсекретуючу дію ангіотензину ІІ шляхом блокування рецепторів АТ1 у тканинах, у тому числі в гладких м’язах судин та надниркових залоз. Дія олмесартану не залежить від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм олмесартану стосовно рецепторів АТ1 ангіо= тензину ІІ призводить до підвищення рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину І і ангіотензину ІІ, а також до деякого зниження рівня альдостерону у плазмі крові. При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричинює тривале зниження артеріального тиску, що залежить від дози. При його застосуванні не відмічалося розвитку артеріальної гіпотензії після застосування першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому застосуван= ні та рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення застосування. При застосуванні олмесартану медоксомілу пацієнтам з  артеріальною  гіпертензією 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями. Рів= ень антигіпертензивної дії при застосуванні препарату 1 чи 2 рази на добу в одн= ій і тій самій добовій дозі був однаковий. Максимальне зниження артеріального ти= ску досягається через 8 тижнів після початку лікування, хоча суттєвий гіпотензи= вний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування. Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність та смертність не встановлений.

Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP) із залученням 4447 пацієнтів із цук= ровим діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатко= вим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час першої появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 ро= ку пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.  

Первинна кінцева точка, час до початку мікроальбумінурії, була збільшен= а на 23 % при застосуванні олмесартану (коефіцієнт ризику для початку мікроальбумінурії 0,77; 95,1 % довірчий інтервал [ДІ], 0,63–0,94; P =3D 0,0= 1). Після коригування незначних вихідних відмінностей в індексі маси тіла, АТ та рівнях ліпопротеїнів високої щільності коефіцієнт ризику для первинної кінц= евої точки склав 0,75 (95,1 % ДІ, 0,62–0,92; P =3D 0,006). Подібні результати бу= ли отримані в попередньо визначеному аналізі за протоколом та в post hoc аналі= зі, який виключав пацієнтів, які передчасно припинили досліджуване лікування. Зниження первинної кінцевої точки при застосуванні олмесартану залишалося п= ісля коригування за відмінностями в АТ. 

У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3 %), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2 %), які отримували плацебо. Смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану порівняно з групою плацебо (15 пацієнтів (0,7 %) і 3 паці= єнти (0,1 %)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6 %) і 8 пацієнтів (0,4 %)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8 %) і 26 пацієнтів (1,2 %)) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5 = %) і 12 пацієнтів (0,5 %)).Загальна смертність у групі олмесартану була вищою (26 пацієнтів (1,2 %) і 15 пацієнтів (0,7 %)), головним чином, за рахунок вищої смертності від серцево-судинних захворювань.

У випробуванні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage R= enal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) досліджувався вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї із цукровим діабетом 2 типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертен= зивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.

Первинна об’єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння показника сироваткового креатиніну, ниркове захворювання в термінальній стадії, смерт= ь з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів у групі олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4 %)         (HR 0,97 (95 % ДІ від 0,75 до 1,= 24); p =3D 0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута= у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів, які отриму= вали плацебо (18,7 %). Ця об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність внаслідок серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, я= кі отримували олмесартан, і у 3 (1,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності становив 19 (6,7 %) і 20 (7,0 %), частота  інсульту без летального наслідку = - 8 (2,8 %) та 11 (3,9 %) та інфаркту міокарда без летального наслі= дку – 3 (1,1 %) і 7 (2,5 %) відповідно.

Амлодипін, що входить до складу препарату АТТЕНТО® ПЛЮС, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальц= ію через потенціалзалежні канали L-типу в серці і гладких м’язах. Експеримента= льні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв’язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і більше впливає на клітини гладких м’язів судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблююч= ою дією на гладком’язові клітини артерій, що сприяє зменшенню периферичного оп= ору судин і, отже, зниженню артеріального тиску.

При артеріальній гіпертензії амлодипін викликає тривале зниження артеріального тиску, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії піс= ля прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення лікування не відзначалося.

Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертен= зією амлодипін забезпечує ефективне зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов’яз= ане з істотними змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах зменшував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми в нир= ках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.

У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів із серцевою недостатністю, а та= кож у клінічних дослідженнях зі стрестестом при серцевій недостатності (класи I= I–IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану учасників дослідження, що оцінювався= за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.

У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (класи III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або підвищення  захворюваності та смертності у пацієнтів= із серцевою недостатністю.

У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAIS= E-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хвор= обу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретика= ми в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність загалом і смертність у результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов’язаного з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти погірш= ення серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо не спостерігалося.

Для порівняння нових видів лікарської терапії було проведено подвійно с= ліпе рандомізоване дослідження захворюваності та смертності під назвою «Випробув= ання щодо застосування антигіпертензивної і ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін в дозі 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першого вибору і діуретик тіазидового ряду хлорталідон в до= зі 12,5–25 мг/добу при гіпертонії від легкого до помірного ступеня.=

Всі 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років були рандомізовані і знаходилися під спостереженням в середньому протягом 4,9 ро= ку. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, включаючи перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 місяців п= еред відбором) або наявність інших ССЗ атеросклеротичного характеру (всього 51,5=  %), цукровий діабет 2 типу (36,1 % ), рівень ЛПВЩ – холестерину < = 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії або ехокардіографії (20,9 %), куріння на час = участі в дослідженні (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою дослідження були ІХС з летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей щодо первин= ної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було= : ОР 0,98 95 % ДІ (0,90–1,07) р =3D 0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компон= ент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищ= ою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % і 7,7 %,= ОР 1,38, 95 % ДІ [1,25–1,52] p < 0,001). Однак значущих відмінностей щодо смертності з усіх причин між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було (ОР 0,96 95 % ДІ [0,89–1,02] p =3D 0,2= 0).

Гідрохлоротіазид – це діуретичний засіб тіазидового ряду. Механізм антигіпертензивної дії діурети= чних засобів тіазидового ряду повністю не вивче= ний. Діуретичні засоби тіазидового ряду впливають на реабс= орбцію електролітів у ниркових канальцях, тим самим посилюючи виведення натрію та хлору (приблизно в еквівалентних кількостях).  =

Володіючи діуретичною дією, гідрохлоротіазид призводить до зменшення об’єму плазми крові, підвищення активності реніну= в плазмі крові та посилення секреції альдостерону з подальшим підвищенням виведення калію і бікарбонату з сечею, а також зниженням рівня калію в сироватці крові. Оскільки зв’язок між рівнем реніну та секрецією аль= достерону опосередковується ангіотензином II, на тлі застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину II втрати калію із сечею під дією діуретиків тіазидового ряду можуть знижуватися. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години після прийому, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, а дія зберігається впродовж 6–12 годин.

За даними епідеміологічних досліджень тривале застосування гідрохлоротіазиду як засобу монотерапії сприяє зниженню ризику серцево-суди= нних ускладнень та смерті від них.

Результати клінічних досліджень <= /span>

В ході 12-тижневого подвійно сліпого рандомізованого дослідження в паралельних групах за участю 2492 пацієнтів (67 % пацієнтів були європеоїдної раси) застосування АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 призвело = до значно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску, ніж при застосуванні однієї з таких подвійних комбінацій: олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (10 мг), олмесартану медоксоміл (40 мг) з гідрохлоротіазидом (25 мг) і амлодипін (10 мг) з гідрохлоротіазидом (25 мг)= .

Додатков= ий гіпотензивний ефект препарату АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 порівняно з таким відповідних подвійних комбінацій становив від -3,8 до -6,7 мм рт. ст.= (діастолічний артеріальний тиск у положенні сидячи), а також від -7,1 до -9,6 мм рт. ст. = (систолічний артеріальний тиск у положенні сидячи), і проявився він протягом перших двох тижнів.

Частка пацієнтів, у яких через 12 тижнів були досягнуті цільові показники артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), в групах застосування подвійної комбінації склала 34,9–46,6 %, та 64,3 % при застосуванні АТТЕНТО<= sup>® ПЛЮС 40/10/25.  <= /p>

В ході другого подвійно сліпого рандомізованого дослідження в паралельних групах за участю 2690 пацієнтів (99,9 % пацієнтів були європеоїдної раси) застосування препарату АТТЕНТО® ПЛЮС (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) через 10 тижнів призводило до значно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску, ніж = при застосуванні однієї з таких подвійних комбінацій: олмесартану медоксоміл (20 мг) з амлодипіном (5 мг), олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (5 мг), а також олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (10 мг).

Додатков= ий гіпотензивний ефект АТТЕНТО® ПЛЮС порівняно з таким відповідних подвійних комбінацій становив від -1,3 до -1,9 мм рт. ст. (діастолічний артеріальний тиск у положенні сидячи) і від -2,7 до -4,9 мм рт. ст. (систол= ічний артеріальний тиск у положенні сидячи).

Частка пацієнтів, у яких через 10 тижнів були досягнуті цільові показники артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), у групах, в яких застосовувалася подвійна комбінація, склала 42,7–49,6=  %, а при застосуванні препарату АТТЕНТО® П= ЛЮС цей показник становив 52,4–58,8 %.

В ході рандомізованого = подвійно сліпого дослідження за учас= тю 808 пацієнтів (99,9&n= bsp;% пацієнтів були європеоїдної раси), у яких контроль артеріального тиску&n= bsp;не досягався після 8 тижнів застосування комбінації олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодип= іну (10 мг), застосування лікарського засобу АТТЕНТО® ПЛЮС призвело = до більш значного зниження (в числовому вираженні) артеріального тиску в полож= енні сидячи (-1,8/-1,0 мм рт. ст. при застосуванні АТТЕНТО® ПЛЮС 40/1= 0/12,5), а також статистично більш значущого зниження артеріального тиску, що станов= ить -3,6 / -2,8 мм рт. ст., при застосуванні препарату АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 порівняно з подвійною комбінацією олмесартану медоксомілу (40 мг) = та амлодипіну (10 мг).

Лікуванн= я АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 з використанням потрійної комбінації діючих речовин призводил= о до статистично значущого підвищення відсотка пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно з лікуванням подвійною комбінацією олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг) (41,3 % порівняно з 24,2 %); і навпаки – застосування потрійної комбінації, що міститься у складі лікарського засобу АТТЕНТО= ® ПЛЮС 40/10/12,5, призводило до підвищення (у числовому вираженні) відсотка = пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно із застосуванням подвійної комбінації олмесартану медоксомілу (40 мг ) та амлодипіну (10 мг), при якому у цих пацієнтів достатній контроль артеріального тиску досягнутий= не був (29,5 % порівняно з 24,2 %).

Гіпотензивна дія препарату АТТЕНТО® ПЛЮС не залежала від віку і статі пацієнта, а також від наявності або відсутності&n= bsp;цукрового діабету.

Інша інформація

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотенз= ину II досліджувалося у двох широкомасштабних рандомізованих контроль= ованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукров= им діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили значи= мого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворюва= нь і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Зважаючи на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результа= ти також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотенз= ину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and R= enal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіто= рами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II  пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням ниро= к, серцево-судинним захворюванням або тим, хто має обидва захворювання. Це дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком побічних реакцій. Смертність від серцево-судинних захворювань і випадки виникнення інсульту були частішими в групі, яка застосовувала аліскірен, ніж у групі, = яка застосовувала плацебо, а повідомлення про побічні реакції і серйозні побічні реакції (гіп= еркаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, я= ка застосовувала аліскірен, ніж у групі, яка застосовувала плацебо.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ). Наявні дані епідеміологічних досліджень показали зв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. Од= не дослідження охоплювало популяцію з 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою (БКК) та 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 та 172462 учасниками груп контролю відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (сукупно ≥ 50000 = ;мг) пов’язувалося зі скоригованим співвідношенням шансів (СШ) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31)= для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та відповіддю організму спосте= рігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між р= аком губи (ПКК) та дією гідрохлоротіазиду: 633 пацієнти з раком губи порівнювали= сь із 63067 учасниками контрольної групи з використанням стратегії вибірки з урахуванням ризику. Було продемонстровано взаємозв’язок між сукупною дозою = та реакцією: скориговане СШ складало 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшува= лося до СШ 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~ 25000 мг) і СШ 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~ 100000 мг) (див. також розділ «Осо= бливості застосування»).

Фармакокінетика.

У здорових добровольців при сумісному застосуванні олмесартану медоксом= ілу, амлодипіну і гідрохлоротіазиду клінічно значущого впливу на фармакокінетику кожного з цих компонентів окремо не спостерігалося.

Після перорального застосування АТТЕНТО® ПЛЮС дорослим здоро= вим добровольцям максимальна концентрація олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягається через 1,5–3 години, 6–8 годин = та 1,5–2 години відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду в складі лікарського засобу АТ= ТЕНТО® ПЛЮС відповідають таким при їх застосуванні у вигляді подвійної комбінації олмесартану медоксомілу та амлодипіну  з гідрохлоротіазидом у вигляді монопрепарату або з таким при їх застосув= анні у вигляді подвійної комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду= з амлодипіном у вигляді монопрепарату. Біодоступність   лікарського засобу АТТЕНТО®= ПЛЮС не залежить від прийому їжі.

Олмесартану медоксоміл

Всмоктува= ння та розподіл

Олмесартану медоксоміл – це проліки.= Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під ді= єю естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартану медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної гру= пи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у вигляді табле= ток становила 25,6 %.

Середня максимальна концентрація (С<= sub>max) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального застосування. Концентрація олмесартану у плазмі крові підвищує= ться приблизно лінійно із підвищенням одноразової дози до 80 мг.

Їжа чинить мінімальну дію на біодост= упність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від = її прийому.

Клінічно значущої різниці у фармакок= інетиці олмесартану залежно від статі пацієнта не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7 %), однак ризик клінічно значущої конкурентної взаємодії з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білка= ми крові, достатньо низький, підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином. Зв’язування олмесартану з кліти= нами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного застосування невисокий (16–29 л).

Метаболіз= м та виведення

Загальний плазмовий кліренс олмесарт= ану зазвичай становить 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину). Після одноразового пероральн= ого застосування олмесартану медоксомілу, міченого ізотопом 14С,

10–16 % радіоактивної речовини спостерігалося в сечі (більша частина протягом 24 го= дин після застосування), а решта радіоактивної речовини виводилась із калом. На основі системної доступності, що складає 25,6 %, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60= %). Уся виявлена радіоактивність була ідентифікована як олмесартан. Інших значу= щих метаболітів знайдено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться з жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Термінальний період напіввиведення олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від = 10 до 15 годин. Стан рівноваги досягається через 2–5 діб застосування, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину та не залежав від дози препарату.=

Ліка= рські взаємодії

Лікарсь= кий засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Сумісний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження Cmax на 28 % і до зниження AUC на 39&= nbsp;% для олмесартану. Менший вплив, зниження Cmax і AUC на 4 % і= 15 % відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 годи= ни до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувавс= я на 50–52 % незалежно від того, призначалися  препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

Амлодипін

Всмоктування та розподіл

Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується із досягненням пікової концентрації у кр= ові через 6–12 годин після при= йому. Абсолютна біодоступність незміненої сполуки становить приблизно 64–80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, = що майже 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язуються з білками плазми крові. Прийом їжі на процес всмоктування амлодипіну не впливає.<= /span>

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення з плазми крові коливаєть= ся від 35 до 50 годин і залишається незмінним при щоденному однократному застосуванні. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивн= их метаболітів. Близько 60 % прийнятої дози виводиться із сечею, з них

10 % – у незміненому вигляді.

Гідрохлоротіазид.

У разі внутрішнього застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з олмесартану медоксомілом середній час досягнення максимальної концентрації гідрохлоротіазиду становив 1,5–2 години з моменту прийому. Гідрохлоротіазид зв’язаний з білками плазми крові на 68 %, а його уявний об’єм розподілу складає 0,8= 3–1,14 л/кг.

Всмоктування та розподіл

Гідрохлоротіазид в організмі людини не метаболізується та майже повністю виводиться в незміненому стані із сечею. Після застосування всередину приблизно 60 % дози виводиться в незміненому стані впродов= ж 48 годин.Нирковий кліренс становить приблизно 250–300 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення – близько 10–15 годин. <= o:p>

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Педіатрична популяція<= /p>

Європейське агенство з лікарських засобів спростило вимоги надання результатів досліджень АТТЕНТО® ПЛЮС відносно пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією, які належать  до усіх підгруп педіатричного профілю.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

У пацієнтів літнього віку (65–75 років) з артеріальною гіпертензією площа під фармакокінетичною кривою (AUC) олмесартану в стаціонарному стані була приблизно на 35 % вищою, ніж у паціє= нтів молодшого віку, а у пацієнтів віком ≥ 75 років – приблизно на 44= % вищою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частково це можна поясни= ти тим, що у пацієнтів цієї групи наявне зниження ниркової функції середнього ступеня. Однак рекомендовані дози для пацієнтів літнього віку такі ж, як і = для інших пацієнтів, хоча при підвищенні дози слід дотримуватися обережності. Ч= ас досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі у літніх і молодих= осіб можна порівняти. У пацієнтів літнього віку існує тенденція до зниження кліренсу амлодипін= у, що призводить до підвищення значення його AUC і подовження періоду напіввиведення. У цьому дослідженні підвищення значень AUC і подовження пер= іоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю знаходилися = в діапазоні, очікуваному для пацієнтів цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»). Зважаючи на наявні дані, можна вважати, що в осіб літнього = віку (як здорових, так і пацієнтів з артеріальною гіпертензію) системний кліренс гідрохлоротіазиду нижчий, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступеня AUC олмесартану в стаціонарному стані = була відповідно на 62 %, 82 % та 179 % вищою, ніж у здорових добровольців (див. = розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Фармакокінети= ка олмесартану медоксомілу у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, не досліджувалась. Амлодипін значною мірою метаболізується до неактивних метаболітів. Десять відсотків речовини виводиться з сечею в незміненому вигляді. Зміна концентрації амлодипіну в плазмі не корелює зі ступенем порушення функції нирок. Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звича= йних дозах. Амлодипін не виводиться за допомогою гемодіалізу. Період напіввиведе= ння гідрохлоротіазиду у пацієнтів з порушеннями функції нирок збільшений. =

Порушення функції печінки

Після одноразового перорального застосування значення AUC олмесартану б= ули на 6 % та на

65 % вищими у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана фракція олмесар= тану через 2 години після застосування у здорових добровольців, у пацієнтів з ле= гким або помірним порушенням функції печінки становила 0,26 %, 0,34 % та 0,41 % відповідно. При багаторазовому застосуванні середня AUC олмесартану у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців. Середнє значення Сmax олмесартану у пацієнтів з порушенням функції печінки та здорових добровольц= ів були подібні. Олмесартану медоксоміл не оцінювали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доступні лише дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну = пацієнтам із порушеннями функцій печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігається зниження кліренсу амлодипіну та подовження періоду напіввиведення, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40–60&n= bsp;% (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози», «Особливості застосування»). Порушення функції печінки істотно не вп= ливає на фармакокінетику гідрохлоротіазиду.

Доклінічні дані з безпеки<= /u>

Комбінація олмесарта= ну медоксомілу/амлодипіну/гідрохлоротіазиду

Дослідження токсичності при багаторазовому застосуванні, проведені на щурах, показали, що при сумісному введенні олмесартану медоксомілу, амлодип= іну і гідрохлоротіазиду не відбувалося ні посилення відомих раніше токсичних ефек= тів кожного з компонентів окремо, ні появи їхньої нової токсичності, а також не спостерігалося ніякого синергізму токсичних ефектів. Оскільки профіль безпе= ки діючих речовин окремо є добре вивченим, жодних додаткових досліджень мутагенності, канцерогенності і токсичності щодо репродуктивної системи для АТТЕНТО® ПЛЮС не проводилося.

Олмесартану медоксом= іл

У дослідженнях хронічної токсичності на щурах і собаках ефекти олмесарт= ану медоксомілу були схожі з такими інших антагоністів рецепторів AT1 та інгібіторів АПФ: підвищення рівня сечовини (BUN) і креатиніну в крові, зниж= ення маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрація еритроцитів і гемоглобіну, гематокрит), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні ураження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення канальців). Ці побічні реакції, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT1 та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом перорального прийому натрію хлориду. Подібно до інших антагоністів рецептора AT1, олмесартану медоксоміл збільшує част= оту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro, але не in vivo. Зага= лом результати всебічного дослідження на генотоксичність говорять про те, що генотоксична = дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.

Олмесартану медоксоміл не чинив канцерогенної д= ії ні у щурів, ні у трансгенних мишей.

У дослідженнях токсичності щодо репродуктивних органів у щурів олмесарт= ану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як у разі застосування інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства було знижено, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Фетотоксична дія у кролів не спостерігалася.

Амлодипін

Репродуктивна токсичність =

Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживання потомства = при прийомі доз, приблизно в 50 разів більших, ніж максимальна рекомендована до= за для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).

Порушення фертильності=

Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протяго= м 64 днів, самки за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахунку на мг/м2), виявлено не було. В ході іншого досліджен= ня, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних з дозою для людини в перерахунку на мг/м2, було відзначено зниження концентрацій фолікулостимулюючого гормону і тестостерон= у в плазмі, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперм= атид і клітин Сертолі.

Канцерогенез, мутагенез

Випробування на щурах і мишах, які отримували амлодипін з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення доз 0,5, 1,25 і 2,5 мг/кг/добу, не вия= вили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м2, а для щур= ів - в два рази вища максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.

Дослідження мутагенності не виявили пов’язаних з препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.

*Якщо маса тіла пацієнта дорівнює 50 кг.

Гідрохлоротіазид

На деяких експериментальних моделях при дослідж= енні гідрохлоротіазиду були отримані неоднозначні результати щодо генотоксичної і канцерогенної дії. Згідно з наявними даними епідеміологічних досліджень, у людей спостерігався підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри при збільшенні кумулятивної дози гідрохлоротіазиду.

= Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія.<= /p>

 

АТТЕНТО® ПЛЮС = показаний дорослим пацієнтам, у яких комбінована терапія олмесартану медоксомілом та амлодипіном не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.

АТТЕНТО® ПЛЮС = показаний дорослим пацієнтам, у яких артеріальний тиск контролюється належним чином за допомогою комбінації олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіази= ду, що застосовуються у вигляді комбінації двох компонентів (олмесартану медокс= оміл та амлодипін або олмесартану медоксоміл та гідрохлоротіазид) та у вигляді однокомпонентного лікарського засобу (гідрохлоротіазид або амлодипін).

 

Протипоказання.

-      =             &nb= sp;  Підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридину, похідних сульфаніламідів (оскільки гідрохлоротіазид є похідним сульфаніламідів) або = до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

-      =             &nb= sp;  Порушення функції нирок тяжкого ступеня (див.  р= озділи  «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

-      =             &nb= sp;  Стійка гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія та клінічно виражена гіперурикемія.

-      =             &nb= sp;  Тяжкі порушення функції печінки, холестаз та обструкція жовчних шляхів (див. розділ «Фармакокінетика»).

-      =             &nb= sp;  Лікарський засіб не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

-      =             &nb= sp;  Сумісне застосування лікарського засобу АТТЕНТО® ПЛЮС і препаратів, що м= істять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функц= ії нирок (ШКФ < = 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

-      =             &nb= sp;  Через наявність у складі амлодипіну АТТЕНТО® ПЛЮС також протипоказаний пацієнтам, у яких:

-&nb= sp;      шок (включаючи кардіогенний шок);

-&nb= sp;      тяжка артеріальна гіпотензія;

-&nb= sp;      порушення відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, при стенозі аорти тяжкого ступе= ня);

-&nb= sp;      гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

 <= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Можливі взаємодії, пов’язані з комбінацією діючих речовин в АТТЕНТО® ПЛЮС

Сумісне застосування не рекомендується

Препарати літію

При сумісному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту і рідко з антагоністами рецепторів ангіотензину II спостерігалося оборотне збільшення сироваткової концентрації літію і токсичності його препаратів. Крім того, тіазиди знижують нирковий кліренс літ= ію, в результаті чого ризик його токсичної дії може підвищуватися.У зв’язку з цим не рекомендується сумісне застосування АТТЕНТО= ® ПЛЮС та препаратів літію (див. розділ «Особливості застосування»). При необхідності одночасного застосування АТТЕНТО® ПЛЮС та препаратів літію рекомендується регулярний контроль рівня літію в сироватці.

Сумісн= е застосування вимагає обережності

Баклофен

Можливе посилення гіпотензивної дії.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-= 2, ацетилсаліцилову кислоту (> 3 г/добу) і неселективні НПЗЗ, можуть послаб= ити гіпотензивний ефект діуре= тиків тіазидового ряду і антагоністів рецепторів ангіотензину II. У деяких пацієнтів з пору= шеною функцією нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів літнь= ого віку з порушенням функцій нирок) при сумісному застосуванні антагоністів ангіотензину II та інгібіторів циклооксигенази можливе подальше погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності, яка зазви= чай є оборотною. Цю комбінацію препаратів слід застосовувати з обережністю, особл= иво пацієнтам літнього віку. Тому на початку такої сумісної терапії рек= омендується регулярно оцінювати функцію нирок, а також стежити за належною гідратацією пацієнта.

Сумісн= е застосування, що вимагає уваги

Аміфостин=

Можливе посилення гіпотензивної= дії.

Інші ангтигіпертензи= вні засоби

Антигіпертензивна дія препарату АТТЕНТО® ПЛЮС при його одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними препаратами може посилюват= ися.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні аналгетики та антидепресанти

Можливе посилення ортостатичної= гіпотензії.

Потенційні взаємодії, пов’язані з  олмесартану медоксомілом

Сумісне застосування не рекомендується

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірен

Результати клінічних випробувань показують= , що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), пов’язан= а зі спільним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензин= у II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні із застосуванням одного засобу, який діє на РААС (див розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Препарати, що впливають на рівень калію

Одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад, гепарин, інгібітори АПФ), може призвести до збільшення концентрації калію в сироватці (див. розділ «Особливості застосування»). При призначенні препара= тів, що впливають на рівень калію, в поєднанні з АТТЕНТО<= sup>® ПЛЮС рекомендується контроль сироваткової концентра= ції калію.

Додаткова інформація

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Сумісне застосування колесевеламу гідрохлориду, що зв’язує жовчні кислоти, зменшує системний вплив і пікову концентрацію олмесартану в плазмі крові, а також знижує період напіввиведен= ня. Прийом олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевела= му гідрохлориду знижував ефект лікарської взаємодії. Слід розглянути можливість прийому олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевел= аму гідрохлориду (див. розділ «Фармакокінетика»).

Відзначено помірне зниження біодоступності олмесартану медоксомілу після лікування антацидами (магнію та алюмінію гідроксидами).

Вплив олмесартану медоксомілу на фармакокінетику і фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигоксину є= несуттєвим. Сумісне застосування олмесартану медоксомілу з правастатином не призводить = до клінічно значущих змін фармакокінетики цих препаратів у здорових добровольц= ів.

Не виявлено клінічно значущої інгібуючої д= ії олмесартану на ферменти 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 цитохрому = Р450 людини in vitro і відзначено мінімальний або нульовий індукуючий ефе= кт щодо активності цитохрому Р450 щурів. Таким чином, клінічно значущих взаємо= дій між олмесартаном і лікарськими засобами, метаболізм яких здійснюється вищепереліченими ферментами групи цитохромів P450, можна не очікувати.=

Потенційні взаємод= ії, пов’язані з амлодипіном

Сумісн= е застосування вимагає обережності

Інгібітори CYP3A4

При одночасному застосуванні амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, азольними фунгіцидами, макролідами типу еритроміцину або кларитроміцину, верапамілу а= бо дилтіазему) вплив амлодипіну може значно посилюватися. Клінічні прояви цих варіацій ФК у пацієнтів літнього віку можуть б= ути більш вираженими. Існує підвищений ризик гіпотензії. Рекомендується ретельне обстеження пацієнтів. Тому може бути потрібне клінічне спостереження і коре= кція дози.

Індуктори CYP3A4

При одночасному застосуванні відомих індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі крові може змінюватися. = Тому слід контролювати артеріальний тиск та регулювати дозу як під час, так і пі= сля супутньої терапії, особливо щодо супутньої терапії із сильними індукторами CYP3A4 (такими як рифампіцин, звіробій звичайний).

Прийом амлодипіну разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів може підвищуватися біодоступність препарату, що проявляється в посиленні його гі= потензивної дії.

Дантролен (інфузія): в дослідах на лабораторних тваринах після прийому верапамілу і внутрішньовенного введення дантролену спостерігалися фібриляція шлуночків і серцево-судинний колапс з летальним наслідком у зв’язку з розвитком гіперкаліємії. З огляду на ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів, схильних до виникнення злоякісної гіпертермії, а також на тлі терапії злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного прийому блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодип= ін.

Вплив амлодипіну на дію інших лікарських засобів

Гіпотензивний ефект амлодипіну додається до гіпотензивного ефекту інших препаратів, що знижують артеріальний тиск.=

У ході клінічних досліджень лікарських взаємодій амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину = або варфарину.

Симвастати= н. Супутнє застосування багаторазових доз амлодипіну по 10 мг і симвастатину по

80 мг проявилось збільшенням впливу симвастатину на 77 % у порівнянні із прийомом лише симвастатину. Доза симвастатину для пацієнтів, які приймають амлодипін, не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Так= ролімус. Існує ризик підвищення рівнів такролімусу= в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Щоб уникнути ефектів токсичності такролімусу при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, якщо необхідно, корекц= ія дозування.

Інг= ібітори mTOR (мішені рапаміцину). Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін – слабкий інгібітор CYP3A. При одночасному застосуванні інгібіторів mTOR амлодипін може підвищувати вплив інгібіторів mTOR.

Циклоспорин. Під час проспективного клінічного дослідження за участю пацієнтів із трансплантацією нирки спостерігалось збільшення мінімального рівня циклоспорину в середньому на 40 % при одночасному застосуванні його з амлодипіном. Супутнє застосування АТТЕНТО® ПЛЮС із циклоспорином може посилити вплив циклоспорину. При супутньому застосуванні з амлодипіном слід розглянути необхідність контролю за мінімальним рівнем циклоспорину в крові, а у разі потреби – знизити д= озу циклоспорину.

Потенційні взаємод= ії, пов’язані з гідрохлоротіазидом

Сумісне застосування не рекомендується

Лік= арські засоби, що впливають на рівень калію

Калійуретичний ефект гідрохлоротіазиду (див. ро= зділ «Особливості застосування») може посилюватися при його сумісному застосуван= ні з іншими лікарськими засобами, що призводять до втрати калію і гіпокаліємії (наприклад, інші калійуретичні діуретики, проносні, кортикостероїди, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніциліну G натрієва сіль або похідні саліцило= вої кислоти). Тому таке сумісне застосування не рекомендується.

Сумісне застосування вимагає обережності

Солі кальцію

При одночасному застосуванні з діуретичними засобами тіазидового ряду можливе підвищення рівня кальцію у сироватці крові внаслідок зменшення його виведення.У разі якщо вимагається призначення препаратів кальцію, необхідний контроль його рівня в сироватці і відповідна корекція його дози.=

Холестирамінові та холестиполові смоли<= /o:p>

Всмоктування гідрохлоротіазиду порушується у присутності аніонообмінних смол.

Серцеві глікозиди

Гіпокаліємія або гіпомагніємія на тлі застосування діуретичних засобів тіазидового ряду сприяють появі серцевої аритмії, спричиненої застосуванням серцевих глікозидів.

Лік= арські засоби, на дію яких впливають порушення вмісту калію в сироватці крові=

У разі одночасного застосування АТТЕНТО® ПЛЮС з лікарськими засобами, на дію яких впливає порушення вмісту калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди сімейства наперстянки і антиаритмічні засоби), а тако= ж із зазначеними нижче препаратами, що викликають піруетну тахікардію (шлуночкова тахікардія), включаючи деякі антиаритмічні засоби (при цьому гіпокаліємія є фактором, що призводить до розвитку піруетної тахікардії (шлуночкова тахіка= рдія)), рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові і ЕКГ.

-      Антиаритмічні засоби класу Ia (наприклад хінідин, гідрохіні= дин, дізопірамід).

-      Антиаритмічні засоби класу III (наприклад аміодарон, сотало= л, дофетилід, ібутилід).

-      Деякі антипсихотичні засоби (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол).

-      Інші препарати (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін внутрішньовенно).

Недеполяризуючі міорелаксантні засоби (напри= клад тубокурарин)=

Можливе посилення реакції організму на дію міорелаксантів при застосува= нні з гідрохлоротіазидом.

Антихолінергічні зас= оби  (наприклад атр= опін, біпериден)

За рахунок зниження моторики шлунково-кишкового тракту, а також уповільнення спорожнення шлунка біодоступність діуретиків тіазидового ряду = може підвищуватися.

Протидіабетичні ліка= рські засоби (препарати для перорального застосування та інсулін)

Діуретики тіазидового ряду в ході лікування можуть впливати на толерантність до глюкози. Може виникнути потреба в корекції дози протидіабетичного препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Метформін=

Через ризик розвитку лактоацидозу, спричиненого функціональною нирковою недостатністю, яка може виникнути при застосуванні гідрохлоротіазиду, метфо= рмін слід застосовувати з обережністю.

Бета-адреноблокатори= і діазоксид

Гіперглікемічна дія бета-блокаторів та діазоксиду може посилюватися під впливом діуретичних засобів тіазидового ряду.

Вазопресорні аміни (наприклад норадреналін)<= /span>

Дія вазопресорних амінів може послаблюватися. 

Лікарські засоби, що застосовуються для ліку= вання подагри (пробенецид, сульфінпіразон, алопуринол)

Може бути потрібна корекція дози урикозуричних лікарських засобів, оскі= льки гідрохлоротіазид здатний підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці кро= ві. Може бути потрібне підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночас= не застосування діуретичних засобів тіазидового ряду може збільшувати частоту реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Амантадин

Діуретичні засоби тіазидового ряду можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Під впливом діуретичних засобів тіазидового ряду може знижуватися нирко= ва екскреція цитотоксичних лікарських засобів і посилюватися їхня мієлосупреси= вна дія.

Саліцилати

При застосуванні саліцилатів у високих дозах гідрохлоротіазид може посилювати їхню токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа=

У поодиноких випадках повідомлялося про гемолітичну анемію, що виникла після сумісного застосування гідрохлоротіазиду і метилдопи.

Циклоспорин

При сумісному застосуванні циклоспорину може підвищуватися ризик виникн= ення гіперурикемії і подагроподібних ускладнень.

Тетрацикліни

При одночасному застосуванні тетрацикліну і діуретичних засобів тіазидо= вого ряду ризик підвищення рівня сечовини, спричинений тетрациклінами, збільшуєт= ься. Доксицикліну ця взаємодія, ймовірно, не стосується.

 

Особливості засто= сування.

Пацієнти з гіповолемією або нестачею натрію

У пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією, що виникли в результаті інтенсивної терапії діуретиками, обмеження споживання солі з їжею, діареї або блювання, може виникнути симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози. Рекомендовано усунути ці стани до початку лікування препаратом АТТ= ЕНТО® ПЛЮС або встановити ретельне спостереження за паціє= нтом на початку лікування.

Інші стани, що супроводжуються стимуляцією ренін-ангіотензин-альдосте= ронової системи

Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок у великій мірі залежать від активності ренін-ангіотензин-альдостероно= вої системи (наприклад пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або з хворобою нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), можуть реагувати на інші препарати, що впливають на цю систему, гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або рідко - гострою нирковою недостатністю.

Реноваскулярна гіпертензія

Застосування препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки пов’язане з підвищеним ризиком тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.<= /span>

Порушення функції нирок і трансплантація нирки =

При застосуванні препарату АТТЕНТО® ПЛЮС пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується періодичний контроль концентрації калію та креатиніну в сироватці крові. Затосування препарату <= /span>АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендується при порушенні функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатин= іну < 30 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та до= зи», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). У пацієнтів із порушенням функції н= ирок може виникати азотемія, пов’язана із застосува= нням діуретичних засобів тіазидового ряду. При явному прогресуванні порушення функції нирок необхідний ретельний перегляд схеми лікування з урахуванням можливого скасування терапії діуретиками.

Досвід застосування препарату АТТЕНТО® ПЛЮС пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, або пацієнтам з термінальною нирк= овою недостатністю (наприклад, кліренс креатиніну < 12 мл/хв) відсутній

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є свідчення, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збіль= шує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції ни= рок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі сумісного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотенз= ину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Якщо терапія з подвійною блокадою є абсолю= тно необхідною, то вона повинна проводитися тільки під наглядом фахівця, а тако= ж на тлі ретельного спостереження за функцією нирок, рівнем електролітів і артеріальним тиском.

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки збільшується експозиція амлодипіну та олмесартану медоксомілу (див. розділ «Фармакокінетика»). Крім того, у пацієнтів з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки незначні порушення водно-електролітного балансу на тлі терапії діуретиками тіазидового ряду мо= жуть викликати печінкову кому. АТТЕНТО® ПЛЮС слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня. Для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки доза олмесартану медоксомілу не повинна перевищувати 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам з= порушенням функції печінки прийом амлодипіну слід починати з найнижчої дози і дотримуватися обережності як на початку лікування, так і при підвищенні доз= и. АТТЕНТО® ПЛЮС протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Стеноз устя аорти або мітрального клапана; обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

У зв’язку з наявністю в складі АТТЕНТО® ПЛЮС амлодипіну, як і щодо інших судинорозширювальних засобів, рекомендується дотримуватися особл= ивої обережності при призначенні пацієнтам зі стенозом устя аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.=

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазв= ичай не реагують на антигіпертензивні препарати, що пригнічують ренін-ангіотензи= нову систему. Тому застосування лікарського засобу АТТЕНТ= О® ПЛЮС не рекомендовано таким пацієнтам.

Метаболічні та ендокринні ефекти

При лікуванні діуретиками тіазидового ряду може порушуватися толерантні= сть до глюкози. Пацієнтам з цукровим діабетом може бути потрібна корекція дози інсуліну або пероральних протидіабетичних засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»). При терапії діуретиками тіазидово= го ряду латентний цукровий діабет може маніфестувати.

Підвищення рівня холестеролу і тригліцеридів – це ті побічні реакції, я= кі, як відомо, пов’язані з терапією діуретиками тіазидового ряду.

У деяких пацієнтів при лікуванні діуретиками тіазидового ряду може виникнути гіперурикемія або проявитися подагра.

Порушенн= я електролітного балансу

Будь-якому пацієнт= у, який застосовує діуретичні засоби, слід проводити періодичне, із дотриманням відповідних інтервалів, визначення рівня електролітів у сироватці крові.

Діуретики тіазидов= ого ряду, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричиняти порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію і гіпохлоремічний алкалоз). Симптомами-передвісниками порушення водно-електролітного балансу є сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, неспокій, біль у м= ’язах або судоми, слабкість у м’язах, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікарді= я та розлади з боку травного тракту, такі як нудота та блювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Ризик гіпокаліємії найвищий у пацієнтів = із цирозом печінки, у пацієнтів <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>з різким підвищенням діурезу, у тих, хто отримує недостатню кількість електролітів з їжею, та у пацієнтів, які одночасно застосовують кортикосте= роїдні засоби або АКТГ (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»). І навпаки, внаслідок пригнічувальної дії олмесартану медоксомілу, що входить = до складу препарату АТТЕНТО® ПЛЮС, на рецептори ангіотензину II (АТ= 1) можлива гіперкаліємія, особливо, у пацієнтів, із порушенням функції нирок і= /або серцевою недостатністю, а також у пацієнтів з цукровим діабетом. У пацієнті= в із групи ризику рекомендований ретельний контроль рівня калію в сироватці кров= і. При застосуванні калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок, замінників солі, що містять калій, або інших лікарських засобів, які можуть підвищити рівень ка= лію в сироватці крові (наприклад, гепарин), сумісно з препаратом АТТЕНТО®<= /sup> ПЛЮС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій») слід дотримуватися обережності і проводити біл= ьш частий контроль рівня калію.=

Докази того, що олмесартану медоксоміл може послаблювати або запобігати гіпонатріємії, викликаній діуретиками, відсутні. Дефіцит хлору, як правило,= легкого ступеня і не вимагає лікування.

Діуретики тіазидового ряду можуть послаблювати виведення кальцію з сече= ю і викликати минуще легке підвищення його рівня в сироватці крові при відсутно= сті відомих порушень метаболізму кальцію.

Гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Перед проведенням дослідження функції паращитовидних залоз діуретики тіазидового = ряду слід відмінити.

Доведено, що діуретики тіазидового ряду підвищують виведення магнію з сечею, що може призводити до гіпомагніємії.

У пацієнтів з набряками в спекотну погоду може розвиватися гіпонатріємія розведення.

Препарати літію

Як і при застосуванні інших антагоністів ангіотензину II, одночасне застосування АТТЕНТО= ® ПЛЮС і препаратів літію не рекомендується (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).=

Серцева недостатність

У зв’язку з пригніченням ангіотензин-альдо= стеронової системи можливе порушення функції нирок у схильних до цього пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких можлива залежність нирков= ої функції від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами рецепторів ангіотензину може супроводжуватися олігурією і/або прогресуючою азотемією і (рідко) гострою нирковою недостатністю та/або смертю.

Пацієнтам із серцевою недостатністю терапію слід проводити з обережністю. У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (NYHA II= I і IV) кількість повідомлень про розвиток набряку легенів у групі амлодипіну б= ула більшою в порівнянні з групою плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід з обережністю застосовувати  пацієнтам із застійн= ою серцевою недостатністю, оскільки ці препарати можуть підвищувати ризик вини= кнення явищ з боку серцево-судинної системи в майбутньому і смертність.=

Спру-подібна ентеропатія

У дуже рідкісних випадках повідомляли про важку хронічну діарею зі значною втратою маси тіла, що розвилася через кіль= ка місяців або років після початку лікування у пацієнтів, які приймали олмесар= тан; причиною її виникнення є, імовірно, місцева відстрочена реакція гіперчутливості. Результати біопсії слизової оболонки кишечнику у таких пацієнтів часто демонстрували атрофію кишкових ворсинок. Якщо такі симптоми виникають у пацієнта під час лікування олмесартаном та за відсутності інших явних причин, слід негайно відмінити застосування олмесартану та не розпочи= нати його прийом знову. Якщо діарея не минає протягом тижня після відміни препар= ату, слід розглянути необхідність консультації у відповідного спеціаліста (напри= клад гастроентеролога).

Хоріоїдальна ефузія,= гостра міопія та закритокутова глаукома

Гідрохлоротіазид, що є сульфонамідом, пов’язували з реакцією ідіосинкра= зії, що призводила до хоріоїдальної ефузії з порушеннями з боку зору, гострої перехідної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптомами, зокрема, = є гостре зниження гостроти зору та поява болю в очах. Вони виникають зазвичай протяг= ом проміжку часу від декількох годин до одного тижня після початку лікування. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до стійкої втрати з= ору.

Першочерговими заходами є якомога швидша відміна гідрохлоротіазиду. Якщо внутрішньоочний тиск не контролюється, може виникнути необхідність прийняття рішення про негайне терапевтичне або хірургічне лікування. Фактором ризику = розвитку закритокутової глаукоми може бути наявність в анамнезі алергії до сульфаніламідів або пеніциліні (див. розділ «Побічні реакції»).

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ не сл= ід розпочинати застосовувати під час вагітності. Якщо продовження терапії антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ вважається необхідним, пацієнткам, = які планують вагітність, слід змінити антигіпертензивну терапію на альтернативн= у, яка має доведений профіль безпеки для застосування вагітним. АТТЕНТО® ПЛЮС не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під ч= ас лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосува= ння необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним= до застосування у вагітних (див. ро= зділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Педіатричні пацієн= ти

АТТЕНТО® ПЛЮС не показаний до застосування  дітям та підліткам (віком до 18 років).<= i>

Пацієнти літнього віку

Підвищувати дозу препарату при лікуванні пацієнтів літнього віку слід з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Фотосенсибілізація=

Повідомлялося про випадки реакцій фотосенсибілізації на тлі застосування діуретиків тіазидового ряду (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні фотосенсибілізації під час лікування препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС рекомендується припинити тера= пію. У разі необхідності повторного призначення діуретика рекомендується захист відкритих ділянок тіла від впливу сонячного світла або штучного УФ-випромінювання.

Немеланомний рак шкі= ри (НМРШ)

У двох епідеміологічних дослідженнях, виконаних на основі даних датсько= го національного реєстру онкологічних захворювань, зі збільшенням сукупної дози гідрохлоротіазиду спостерігалося підвищення ризику розвитку НМРШ (базальноклітинна карцинома (БКК) і плоскоклітинна карцинома (ПКК)). Фотосенсибілізуючі ефекти гідрохлоротіазиду можуть відігравати роль механіз= му розвитку НМРШ.

Пацієнтам, які застосовують гідрохлоротіазид, слід повідомити про ризик розвитку НМРШ і рекомендувати регулярно перевіряти свою шкіру на наявність будь-яких нових пошкоджень та відразу сповіщати про будь-які підозрілі ураж= ення шкіри. З метою мінімізації ризику виникнення раку шкіри пацієнтам слід рекомендувати такі можливі профілактичні заходи, як обмеження впливу сонячн= ого світла й УФ-променів та належний захист у разі такого впливу. Підозрілі ураження шкіри слід негайно обстежити, у тому числі за допомогою гістологіч= них досліджень зразків, отриманих шляхом біопсії. У пацієнтів, які в минулому перенесли НМРШ, також може виникнути необхідність перегляду застосування гідрохлоротіазиду (див. також розділ «Побічні реакції»).<= /p>

Гостра респіраторна токсичність

Після прийому гідрохлоротіазиду дуже рідко сп= остерігалося виникнення гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторн= ий дистрес-синдром (ГРДС). У результаті прийому гідрохлоротіазиду набряк легень розвивається зазвичай протягом декількох хвилин або годин. Початкові симпто= ми – задишка, лихоманка, погіршення роботи легень та гіпотензія. При підозрі на = ГРДС АТТЕНТО® ПЛЮС слід відмінити та провести відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід застосовувати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Інше

Як і при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з порушенням мозкового кровообігу може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникати як у паціє= нтів з алергією або бронхіальною астмою, так і без них, але частіше вони виникаю= ть у пацієнтів з перерахованими захворюваннями в анамнезі.

Повідомлялося про загострення або активацію системного червоного вовчака при застосуванні діуретиків тіазидового ряду.

Як і щодо інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, гіпотензивна д= ія олмесартану у темношкірих пацієнтів виражена дещо слабше, ніж у представник= ів інших рас. Однак в ході одного з трьох клінічних випробувань препарату АТТЕ= НТО® ПЛЮС, в якому брали участь представники негроїдної раси (30 %), цей ефект не спостерігався (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Цей лікарський засіб м= істить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 таблетці, вкритій плівковою оболонкою,= а відтак вважається практично вільним від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

АТТЕНТО® ПЛЮС не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Олмесартану медоксоміл

Застосування антагоністів ангіотензину II = не рекомендується жінкам у першому триместрі вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування антагоні= стів ангіотензину II

протипоказано у другому та третьому тримес= трах вагітності (див. розділи «Протипоказання», «Особливо= сті застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику тератоген= ної дії інгібіторів АПФ у першому триместрі вагітності не дають змоги зробити конкретних висновків, однак невеликий ризик подібних ефектів повністю виклю= чити не можна. Можна припустити, що існує аналогічний ризик відносно антагоністів рецепторів ангіотензину II, оскільки контрольовані епідеміологічні дослідже= ння цих препаратів не проводилися. Пацієнткам, які планують вагітність, рекомендується перейти на інші гіпотензивні препарати, безпека яких при вагітності доведена, якщо тільки у застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II немає нагальної потреби. При виявленні вагітності слід нега= йно відмінити антагоністи рецепторів ангіотензину II і у разі потреби призначити альтернативне лікування.

У другому і третьому триместрах антагоністи рецепторів ангіотензину II чинять токсичну дію на плід (пригнічення функції нирок, олігогідроамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонароджен= ого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія) (див. розділ= «Доклінічні дані з безпеки»).

У разі прийому антагоністів рецепторів ангіотензину II починаючи з другого триместру вагітності необхідний контроль функції нирок та процесу осифікації кісток черепа у плода за допомогою УЗД.= За станом новонароджених, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотен= зину II, слід спостерігати щодо можливої артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду під час вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Результатів експериментальних досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлоротіазид проникає крізь плацент= у. Враховуючи механізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування в ІІ і ІІІ триместрах вагітності може викликати порушення фетоплацентарного кровотоку = та шкідливо діяти на плід і новонародженого, викликаючи жовтяницю, електролітні порушення і тромбоцитопенію.

Гідрохлоротіазид не призначений для лікування водянки у вагітних, артеріальної гіпертензії вагітних або прееклампсії, оск= ільки він може викликати зменшення об’єму плазми і гіпоперфузію плаценти та при ц= ьому не приносити належної користі для лікування захворювання.=

Гідрохлоротіазид також не рекомендується застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії у вагітних, за винятком тих окремих випадків, коли не можна призначати інші препарати.

Амлодипін

Дані, отримані в ході спостережень за обмеженою кількістю вагітних жінок, не показали, що амлодипін або інші антагоністи кальцієвих рецепторів чинять шкідливий вплив на здоров’я плода. Однак при цьому є ризик подовження тривалості пологів.

З огляду на вищезгадане АТТЕНТО® ПЛЮС протипоказаний вагітним та жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Годування груддю

В період годування груддю АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендується застосовувати. В період годування груддю, особливо новонароджених або недоношених дітей, бажано застосовувати альтернативні препарати, безпека яких для вагітних доведена.

Олмесартан виділяється в молоко лактуючих = щурів. Однак невідомо, чи виділяється олмесартан з грудним молоком у жінок. Амлоди= пін екскретується в грудне молоко жінок. Частку материнської дози, отриманої немовлям, було оцінено за міжквартильним діапазоном як 3-7 % з максимумом 15 %. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. =

Гідрохлоротіазид екскретується в грудне мо= локо жінок у незначній кількості. Діуретики тіазидового ряду у високих дозах, викликаючи інтенсивний діурез, можуть пригнічувати вироблення молока.<= /o:p>

Застосування АТТЕНТ= О® ПЛЮС в період годування груддю не рекомендується.  Якщо АТТЕНТО® ПЛЮС все ж зас= тосовується в період годування груддю, його доза має бути якомога меншою.

Фертильність

Повідомлялося про випадки, коли у деяких пацієнтів, що приймають блокатори кальцієвих каналів, виникали оборотні біо= хімічні зміни в головці сперматозоїда. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. У дослідженні на щурах було виявлено небажану дію на фертильність самців (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки= »).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Дослідження впливу лікарського засоб= у АТТЕНТО® ПЛЮС на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими= механізмами не проводилося.  Однак слід враховувати, що у пацієнтів, які застосовують антигіпертензивні препарати, іноді може виникати запаморочення, головний біль, нудота або втомлюваність, що може погіршити їхню реакцію. Сл= ід дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

 

Спосіб застосуванн= я та дози.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату = АТТЕНТО® ПЛЮС -1 таблетка на добу.

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5 можна призначати пацієнтам, у яких олмесартану медоксоміл у дозі 20 мг та амлодипін у дозі 5 мг у вигляді комбінованого лікарського засобу  не забезпечує н= еобхідного контролю артеріального тиску.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 можна призначати пацієнтам, у яких олмесартану медоксоміл у дозі 40 мг та амлодипін у дозі 10 мг у вигляді комбінованого лікарського засобу  не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 можна призначати пацієнтам, у яких АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.<= /span>

Перед призначенням комбінованого лікарського засобу, в якому містяться = три діючі речовини, рекомендується поетапний підбір дози цих компонентів окремо. Якщо це прийнятно з клінічної точки зору, можна розглянути можливість прямої заміни комбінованого препарату, в якому містяться дві діючі речовини, на комбінований препарат, в якому містяться три діючі речовини.

Пацієнти, у яких контроль артеріального тиску може бути досягнутий одночасним застосуванням олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлорот= іазиду в фіксованих дозах у вигляді подвійної комбінації (олмесартану медоксоміл і амлодипін або олмесартану медоксоміл і гідрохлоротіазид) та у вигляді монопрепарату (гідрохлоротіазид або амлодипін), можуть бути переведені на лікування препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС, в якому містяться ті ж компоненти у відповідних дозах.

Максимальна рекомендована доза препарату АТТЕНТО® ПЛЮС склад= ає 40 мг/10 мг/25 мг на добу.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 ро= ків)

= Пацієнтам літнього віку слід дотримуватися обережності, включаючи більш частий контро= ль артеріального тиску, особливо при застосуванні максимальної можливої дози (= АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25).

Підвищення дози пацієнтам літнього віку слід проводити з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дані про застосування АТТЕНТО® ПЛЮС пацієнтам віком від 75 р= оків обмежені. Рекомендується особлива обережність, включаючи більш частий контр= оль артеріального тиску.

Порушення функції ни= рок

= Максимальна доза препарату АТТЕНТО® ПЛЮС пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) становить 20 мг/5 м= г/ 12,5 мг, що пов’язано з обмеженим досвідом застосування о= лмесартану медоксомілу в дозі 40 мг цій групі пацієнтів.

= При застосуванні препарату пацієнтам з порушенням функції нирок помірного ступе= ня рекомендується контролювати рівень калію та креатиніну.

Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) АТТЕНТО® ПЛЮС протипоказаний (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

АТТЕНТО® ПЛЮС з обережністю призначають пацієнтам з п= орушенням функції печінки легкого ступеня (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

= Для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня максимальна доза не повинна перевищувати 20 мг/5 мг/12,5 мг один раз на добу. Рекомендується ретельне спостереження за рівнем артеріального тиску і функцією нирок у таких пацієн= тів. Як і при застосуванні всіх антагоністів кальцію, у пацієнтів з дисфункцією печінки подовжується час напіввиведення амлодипіну; рекомендації з дозуванн= я не встановлені. Тому таким пацієнтам препарат АТТЕНТО® ПЛЮС слід призначати з обережніст= ю. Фармакокінетика амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчена. Прийом амлодипіну пацієнтам з порушенням функції печінки слід починати з найнижчої дози і повільно її підвищувати. АТТЕНТО® ПЛЮС протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»), холестазом або обструкцією жовчних шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

Педіатричні пацієнти=

АТТЕНТО® ПЛЮС не  рекомендується застосовувати пацієнтам в= іком до 18 років, оскільки дані щодо безпеки та ефективності для цієї вікової групи відсутні.<= /span>

Спосіб застосування

= Таблетки проковтують, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад склянкою води= ). Таблетки не слід розжовувати. Препарат рекомендується приймати щодня в один= і той же час.

= АТТЕНТО® ПЛЮС можна приймати незалежно від прийому їжі.

 

Діти.

Дані щодо безпеки та ефективн= ості застосування АТТЕНТО® ПЛЮС дітям та підліткам (віком до 18 років) відсутні.

 

Передозування.

Симптоми

Максимальна рекомендована доза АТТ= ЕНТО® ПЛЮС становить 40 мг /10 мг /25 мг один раз на добу. Інформація про передозування препарату АТТЕНТО® ПЛЮС у людей відсутня. Найбільш вірогідним ефектом пер= едозування АТТЕНТО® ПЛЮС  є гіпотен= зія. Найбільш вірогідними ефектами передозу= вання олмесартану медоксомілу є гіпотензія і тахікардія; також можлива брадикарді= я в разі парасимпатичної стимуляції (блукаючого нерва). Передозування амлодипіну може призвести до надмірного розширення периферичних судин, що супроводжуєт= ься гіпотензією і, можливо, рефлекторною тахікардією. Повідомлялося про тривалу тяжку генералізовану гіпотензію, аж до шоку із летальним наслідком.

Передозу= вання гідрохлоротіазиду супроводжується електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпохлоремія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими ознаками та симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія мо= же призводити до судом м’язів та/або посилення серцевих аритмій, спричинених о= дночасним застосуванням глікозидів дигіталісу чи деяких антиаритмічних препаратів.

Лікуванн= я

При передозуванні АТТЕНТО® ПЛЮС слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Терапевтичні заходи залежать від часу, що пройшов з моменту прийом= у АТТЕНТО® ПЛЮС, та ступеня тяжкості симптом= ів. У разі нещодавнього прийому препарату можна провести промивання шлунка. У здорових добровольців введення активованого вугілля відразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну всередину істотно знижувало його всмоктуванн= я.

При вин= икненні клінічно значущої артеріальної гіпотензії внаслідок передозування АТТЕНТО® ПЛЮС потрібна активна підтримка серцево-судинної системи, включаючи ретельний моніторинг функції серця і легенів, припідняте положення нижніх кінцівок пацієнта, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Для відновлення судинного тонусу та артеріаль= ного тиску може бути корисним застосування судинозвужувальних засобів при відсутності протипоказань. Для усунення блокади кальцієвих каналів рекомендується кальцію глюконат внутрішньовенно. Необхідний частий контроль рівня електролітів та креатиніну у сироватці крові. При зниженні артеріального тиску пацієнта слід перевести у протишокове положення та забезпечити швидке поповнення солей та об’єму циркулюючої крові. Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками, його виведення за допомогою діалізу малоймовірне. Інформація про можливість виведення олмесартану та гідрохлоротіазиду за допомогою діалізу відсутня. Ступінь виведення олмесартану і гідрохлоротіазиду при гемодіалізі не встановлений.=

&n= bsp;

Побічні реакції.<= /span>

Вивчення безпеки препарату АТТЕНТО® ПЛЮС проводилося в ході клінічних досліджень за участю 7826 пацієнтів, які отримували олмесартану медоксоміл у комбінації з амлодипіном і гідрохлоротіазидом.

У таблиці 1 представлено як побічні реакції на препарат АТТЕНТО® ПЛЮС, виявлені в ході клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень з безпеки,= а також у результаті  спонтанних повідомлен= ь, так і побічні реакції, що спостерігалися на тлі застосування кожного з діючих к= омпонентів препарату окремо – олмесартану медоксомілу, амлодипіну і гідрохлоротіазиду = – на підставі їхніх відомих профілів безпеки.

Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося під час лікування препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС, були периферичний набряк, головний біль= і запаморочення.

Для класифікації частоти виникнення побічних реакцій використовувалася така градація:

дуже часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 до < 1/10);

нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100);

рідко (від ≥ 1/10000 до= < 1/1000);

дуже рідко (< 1/10000); =

невідомо (частоту встановити неможливо за наявними даними).

   Таблиця 1

Огляд побічних реакцій на застосування препарат= у АТТЕНТО® ПЛЮС та на кож= ну з його діючих речовин окремо

MedDRA

Клас сис= теми органів

Побічні = реакції

Частота<= /span>

АТТЕНТО® ПЛЮС=

Олмесартан

Амлодипін

Гідрохлоро-тіазид

Інфекції= та інвазії<= /span>

Інфекції верхніх дихальних шляхі= в

Часто

 

 

 

Назофарингіт

Часто

 

 

 

Інфекції сечовивідних шляхів

Часто

Часто

 

 

Сіаладеніт

 

 

 

Рідко

Доброякісні, злоякісні та неідентифіко-вані новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)=

Немеланомний рак шкіри (НМРШ) (базальноклітинна карцинома та плоскоклітинна карцинома)

 

 

 

Невідомо

З боку крові <= /p>

та лімфатичної системи

Лейкопенія

 

 

Дуже рідко

Рідко=

Тромбоцитопенія

 

Нечасто

Дуже рідко

Рідко=

Пригнічення функції кісткового м= озку

 

 

 

Рідко=

Нейтропенія/ агранулоцитоз<= /o:p>

 

 

 

Рідко=

Гемолітична анемія

 

 

 

Рідко=

Апластична анемія

 

 

 

Рідко=

З боку імунної системи

Анафілактична реакція=

 

Нечасто

 

 

Гіперчутливість до лікарського з= асобу

 

 

Дуже рідко

 

Порушення обміну речовин та харч= ування

Гіперкаліємія<= /p>

Нечас= то

Рідко

 

 

Гіпокаліємія

Нечас= то

 

 

Часто

Анорексія

 

 

 

Нечасто

Глюкозурія

 

 

 

Часто

Гіперкальціємія

 

 

 

Часто

Гіперглікемія<= /p>

 

 

Дуже рідко

Часто

Гіпомагніємія<= /p>

 

 

 

Часто

Гіпонатріємія<= /p>

 

 

 

Часто

Гіпохлоремія

 

 

 

Часто

Гіпертригліцериде-мія=

 

Часто

 

Дуже часто

Гіперхолестеринемія

 

 

 

Дуже часто

Гіперурикемія<= /p>

 

Часто

 

Дуже часто

Гіпохлоремічний алкалоз

 

 

 

Дуже рідко

Гіперамілаземія

 

 

 

Часто

З боку психіки=

Сплутаність свідомості

 

 

Рідко

Часто

Депресія

 

 

Нечасто

Рідко=

Апатія

 

 

 

Рідко=

Дратівливість<= /p>

 

 

Нечасто

 

Занепокоєння

 

 

 

Рідко

Зміни настрою (включаючи почуття тривоги)

 

 

Нечасто

 

Порушення сну (включаючи безсонн= я)

 

 

Нечасто

Рідко

З бок= у нервової системи

Запаморочення<= /p>

Часто=

Часто=

Часто=

Часто

Головний біль<= /p>

Часто=

Часто=

Часто=

Рідко

Постуральне запаморочення

Нечас= то

 

 

 

Пресинкопе

Нечас= то

 

 

 

Дисгевзія

 

 

Нечасто

 

Гіпертензія

 

 

Дуже рідко

 

Гіпостезія

 

 

Нечас= то

 

Парестезія

 

 

Нечас= то

Рідко

Периферична нейропатія

 

 

Дуже рідко

 

Сонливість

 

 

Часто

 

Синкопе

 

 

Нечасто

 

Судоми<= /p>

 

 

 

Рідко

Втрата апетиту=

 

 

 

Нечасто

Тремор

 

 

Нечасто

 

Екстрапірамідні порушення

 

 

Невідомо

 

З боку органів зору

Порушення зору (у тому числі дип= лопія, розмитість зору)

 

 

Часто

Рідко

Зменшення сльозовиділення

 

 

 

Рідко

Загострення міопії

 

 

 

Нечасто

Ксантопсія

 

 

 

Рідко

Гостра міопія, гостра закритокут= ова глаукома (див. роділ «Особливості застосування»).

 

 

 

Невідомо

Хоріоїдальний випіт

 

 

 

Невідомо

З боку органів слуху та лабіринт= у

Вертиго

Нечас= то

Нечас= то

 

Рідко

Шум у вухах

 

 

Нечасто

 

З боку серця

Пальпітація

Часто

 

Часто

 

Тахікардія

Нечасто

 

 

 

Інфаркт міокарда

 

 

Дуже рідко

 

Аритмія (у тому числі брадикарді= я, шлуночкова тахікардія, миготлива аритмія)

 

 

Нечасто

Рідко

Стенокардія

 

Нечасто

Нечасто (у тому числі її загостр= ен-ня)

 

З боку судин

Артеріальна гіпотензія

Часто

Рідко

Нечасто

 

Припливи

Нечасто

 

Часто

 

Ортостатична гіпотензія

 

 

 

Нечасто

Васкуліт (включаючи некротизуючий ангіїт)

 

 

Дуже рідко

Рідко=

Тромбоз

 

 

 

Рідко=

Емболія

 

 

 

Рідко=

З боку органів дихання, грудної = клітки та середостіння

Кашель

Нечасто

Часто=

Нечасто

 

Бронхіт

 

Часто=

 

 

Диспное

 

 

Часто

Рідко

Фарингіт

 

Часто=

 

 

Риніт

 

Часто=

Нечасто

 

Гостра інтерстиціальна пневмонія=

 

 

 

Рідко

Респіраторний дистрес-синдром

 

 

 

Нечасто

Набряк легенів=

 

 

 

Рідко

Гострий респіраторний дистрес-си= ндром (ГРДС) (див. розділ “Особливості застосування”

 

 

 

Дуже рідко

З боку шлунково-кишкового тракту=

Діарея

Часто=

Часто=

 

Часто=

Нудота

Часто=

Часто=

Часто

Часто=

Запор

Часто

 

 

Часто=

Сухість у роті

Нечасто

 

Нечасто

 

Біль у животі<= /p>

 

Часто

Часто=

Часто

Порушення функції кишечнику (у т= ому числі запор та діарея)

 

 

Часто=

 

Метеоризм

 

 

 

Часто

Диспепсія

 

Часто=

Часто=

 

Гастрит

 

 

Дуже рідко

 

Подразнення слизової оболонки шл= унка

 

 

 

Часто

Гастроентерит<= /p>

 

Часто

 

 

Гіперплазія ясен

 

 

Дуже рідко

 

Паралітична кишкова непрохідніст= ь

 

 

 

Дуже рідко

Панкреатит

 

 

Дуже рідко

Рідко

Блювання

 

Нечас= то

Нечас= то

Часто

Спру-подібна ентеропатія

(див.= розділ «Особливості застосування»)

 

Дуже рідко

 

 

З боку печінки та жовчовивідних = шляхів

Гепатит

 

 

Дуже рідко

 

Жовтяниця (внутрішньо печінкова = холестатична жовтяниця)

 

 

Дуже рідко

Рідко

Гострий холецистит

 

 

 

Рідко

Аутоімунний гепатит*<= /span>

 

Невідомо

 

 

З боку шкіри та підшкірної клітк= овини

Алопеція

 

 

Нечасто

 

Ангіоневротичний набряк

 

Рідко

Дуже рідко

 

Алергічний дерматит

 

Нечасто

 

 

Поліморфна еритема

 

 

Дуже рідко

 

Еритема

 

 

 

Нечасто

Шкірна форма системного червоного вовчака

 

 

 

Рідко

Екзантема

 

Нечас= то

Нечас= то

 

Ексфоліативний дерматит

 

 

Дуже рідко

 

Гіпергідроз

 

 

Нечасто

 

Фотосенсибілізація

 

 

Дуже рідко

Нечас= то

Свербіж

 

Нечасто

Нечас= то

Нечас= то

Пурпура

 

 

Нечас= то

Нечас= то

Набряк Квінке<= /p>

 

 

Дуже рідко

 

Висипання

 

Нечас= то

Нечас= то

Нечас= то

Реактивація шкірної форми червон= ого вовчака

 

 

 

Рідко

Токсичний епідермальний некроліз=

 

 

Невідомо

Рідко

Зміна кольору шкіри

 

 

Нечасто

 

Синдром Стівенса –Джонсона<= /o:p>

 

 

Дуже рідко

 

Кропив’янка

 

Нечас= то

Нечас= то

Нечас= то

З боку скелетно-м’язової системи= та сполучної тканини

Судоми м’язів<= /p>

Часто=

Рідко

Часто

 

Набряк суглобів

Часто=

 

 

 

М’язова слабкість

Нечасто

 

 

Рідко

Набряк в ділянці щиколоток<= /o:p>

 

 

Часто

 

Артралгія

 

 

Нечасто

 

Артрит

 

Часто=

 

 

Біль у спині

 

Часто=

Нечасто

 

Парез

 

 

 

Рідко

Міалгія

 

Нечасто

Нечасто

 

Біль у кістках=

 

Часто

 

 

З боку нирок та сечовивідних шля= хів

Полакіурія

Часто

 

 

 

Збільшення частоти сечовипусканн= я

 

 

Нечасто

 

Гостра ниркова недостатність

 

Рідко

 

 

Гематурія

 

Часто

 

 

Порушення сечовиділення

 

 

Нечас= то

 

Ніктурія

 

 

Нечас= то

 

Інтерстиціальний нефрит

 

 

 

Рідко=

Ниркова недостатність=

 

Рідко

 

Рідко=

З боку репродуктивної системи та= грудних залоз

Еректильна дисфункція=

Нечасто

 

Нечас= то

Нечасто

Гінекомастія

 

 

Нечас= то

 

Загальні порушення і реакції в м= ісці введення

Астенія

Часто=

Нечасто

Часто

 

Периферичний набряк <= /span>

Часто=

Часто=

 

 

Втомлюваність<= /p>

Часто=

Часто=

Часто

 

Біль у ділянці грудної клітки

 

Часто=

Нечасто

 

Гарячка

 

 

 

Рідко

Грипоподібні стани

 

Часто

 

 

Летаргія

 

Рідко

 

 

Нездужання

 

Нечас= то

Нечас= то

 

Набряк

 

 

Дуже часто

 

Біль

 

Часто

Нечасто

 

Набряк обличчя=

 

Нечасто

 

 

Результати досліджень=

Підвищення рівня креатиніну у кр= ові

Часто=

Рідко

 

Часто=

Підвищення рівня сечовини у кров= і

Часто=

Часто

 

Часто=

Підвищення рівня сечової кислоти= у крові

Часто=

 

 

 

Зниження рівня калію у крові

Нечас= то

 

 

 

Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази у крові

Нечас= то

 

 

 

Підвищення рівня аланінамінотран= с-ферази

Нечас= то

 

 

 

Підвищення рівня аспартатаміно-т= рансферази

Нечас= то

 

 

 

 

Підвищення рівня ферментів печін= ки

 

Часто=

Дуже рідко (най часті-ше відпові= дає холестазу)

 

Підвищення рівня креатинфосфокін= ази у крові

 

Часто=

 

 

Зменш= ення маси тіла

 

 

Нечас= то

 

Збільшення ма= си тіла

 

 

Нечас= то

 

* У післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки виникнення аутоімунного гепатиту з латентним періодом від кількох місяців до років, що= зникали після відміни застосування олмесартану.

Повідомлялося про поодинокі випадки рабдоміолі= зу, який за = часом розвитку був пов’язаний з прийомом блокаторів рецепторів ангіотензину II. У пацієнтів, які приймали амлодипін, повідомлялося про одиничні випадки розви= тку екстрапірамідного синдрому.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ): на підставі наявних даних епідеміологічн= их досліджень був встановлений ​​залежний від сумарної дози зв’язок між прийомом гідрохлоротіазиду і ризиком розвитку НМРШ (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Нижче зазначено побічні реакції, які були виявл= ені в ході клінічних досліджень або в ході післяреєстраційного застосування комбінованого препарату з фіксованим вмістом діючих речовин – олмесарт= ану медоксомілу і амлодипіну – і про як= і ще не повідомлялося в ході застосування АТТЕНТО® ПЛЮС, олмесартану медоксомілу або амлодипіну окремо або ж повідомлення про які надходили частіше при застосуванні подвійної комбінації (таблиця 2).

      Таблиця 2

Комбінація олмесартану медоксомілу і амлодипіну

Клас сис= теми органів<= /span>

Частота

Побічні реакції

З боку= імунної системи<= /span>

Рідко

Гіперчутливість до лікарського засобу

З боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто

Біль у верхній частині живота

З боку статевої системи та молочних залоз

Нечасто

Зниження лібідо

Загальні порушення і реакції в м= ісці введення

Часто

М’який набряк

Нечасто

Летаргія

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Нечасто

Біль у кінцівках

 

Нижче зазначено побічні реакції, які були виявл= ені в ході клінічних досліджень або в ході післяреєстраційного застосування комбінованого препарату з фіксованим вмістом діючих речовин –  олмесартану медоксомілу і гідрохлоротіаз= иду – і про які ще не повідомлялося в ході застосування АТТЕНТО® ПЛЮС, олмесартану медоксомілу або гідрохлоротіазиду окремо або ж повідомлення про які надходили частіше при застосуванні подвійної комбінації (таблиця 3).

    Таблиця 3

Комбінація олмесартану медоксомілу і гідрохлоро= тіазиду

Клас сис= теми органів

Частота

Побічні реакції

З боку нервової системи

Рідко

Розлади свідомості (наприклад втрата свідомості)

З боку= шкіри та підшкірної клітковини

Нечас= то

Екзема

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Нечас= то

Біль у кінцівках

Результати досліджень

Рідко

Незначне зниження середніх показників гемоглобіну і гематокриту<= /o:p>

 <= /p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідом= лення про побічні реакції після реєстрації лікарсь= кого засобу має важливе значення. = Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення<= /span> користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам= слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та

відсутн= ості ефективності лікарського = засобу через Автоматизовану інформаційну систе= му з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання= не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.<= /span>

За рецептом.

=  

= Виробники.

Даічі Са= нкіо Юроуп ГмбХ.

= Берлін-Хемі АГ.

= Менаріні-Фон Хейден ГмбХ.

&nb= sp;

= Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

= Луіпольдштрасе 1, 85276 Пфафенхофен, Німеччина.<= /o:p>

Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина.

 

= Заявник.

= Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.=

=  

= Місцезнаходження заявника.

= 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAAD8DIAAAsAjwAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpMBNkCAQAEAAAAAAAa A2MEMQAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpMBOECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAA HgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXgRMAAEABAAA AAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//xwAAAD7AvD/ AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAQAE AAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGgAAADIKNABjAQoABAAAAAAAGgNjBLLN 0dLQ08rWst8GAAwACwAKAAkADAAMAAwABgAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo0AMkBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgpGAOgAGwAEAAAAAAAaA2ME 5Ov/IOzl5Oj37e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8gAAgACQAJAAQACwAIAAgACQAJAAkACAAHAAgABAAG AAgABwAIAAgABwAIAAkACAAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgpGALsBBAAEAAAAAAAaA2ME 67Pq4AkABAAJAAgABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCkYA2QEOAAQAAAAAABoDYwTw8fzq7uPuIOfg8e7h 8wgABwAIAAkACAAHAAgABwAGAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKRgBEAgEABAAAAAAA GgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKWQCWAQEABAAAAAAAGgNj BCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC+/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgpiAJYBAQAEAAAAAAAaA2MEIAACAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wL1/wAAAAAAALwCAAAAzARA ABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQED AAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDABwAAAD7AgD4AAAAAAAAvAIAAADMCUAAEFRpbWVzIE5l dyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAE AAAALQEDAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEDAAQA AAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIW AAAAMgpxALwABwAEAAAAAAAaA2MEwNLSxc3SzgALAAoACgAKAAwACgAMAAQAAAAtAQMABAAAAC0B AwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpqAAcBAQAEAAAAAAAaA2MErgAIAAQAAAAtAQMABAAA AC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpqAA8BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAQAAAAtAQEA BAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgpxABYBBQAEAAAAAAAaA2MEz8ve0SAADAAM ABIACwAFAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgpxAFABBAAEAAAAAAAaA2MEMjAvNQgACAAEAAgABQAAAAkC AAAAAiAAAAAyCnEAbAEOAAQAAAAAABoDYwQvMTIsNSwgwNLSxc3SzgQACAAIAAQACAAEAAUACwAK AAoACgAMAAoADAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKagDgAQEA BAAAAAAAGgNjBK4ACAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKagDo AQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACEwAAADIK cQDvAQUABAAAAAAAGgNjBM/L3tEgAAwADAASAAsABAAFAAAACQIAAAACEwAAADIKcQAoAgUABAAA AAAAGgNjBDQwLzEwAAgACAAEAAgACAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKcQBMAgcABAAAAAAAGgNjBC8x Miw1LCAABAAIAAgABAAIAAQABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcQB1AgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAF AAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAA LQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCoQAMgEHAAQAAAAAABoDYwTA0tLFzdLOAAsACgAK AAoADAAKAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCn0AfQEBAAQA AAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCoQAhQEF AAQAAAAAABoDYwTPy97RIAAMAAwAEgALAAkABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCoQAwwECAAQAAAAAABoD YwQ0MAgACAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKhADTAQcABAAAAAAAGgNjBC8xMC8yNSAABAAIAAgABAAI AAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKhAAAAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACAwAAAB4A BwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCpYAxgABAAQAAAAAABoDYwQoAAUABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCpYAywAHAAQA AAAAABoDYwTA0tLFTtLOAAsACgAKAAoADAAKAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCo8AFgEBAAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpYAHgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCpYAJgEH AAQAAAAAABoDYwRQTFVTIDIwAAkACgALAAkABgAIAAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCpYAYwECAAQA AAAAABoDYwQvNQQACAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKlgBvAQQABAAAAAAAGgNjBC8xMiwEAAgACAAE AAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgqWAIcBCgAEAAAAAAAaA2MENSwgwNLSxU7SzggABAAEAAsACgAKAAoA DAAKAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCo8A4gEBAAQAAAAA ABoDYwSuAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpYA6gEBAAQA AAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCpYA8gEKAAQAAAAAABoDYwRQTFVTIDQwLzEwCQAK AAsACQAGAAgACAAEAAgACAAFAAAACQIAAAACEAAAADIKlgBDAgMABAAAAAAAGgNjBC8xMgAEAAgA CAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKlgBXAgEABAAAAAAAGgNjBCwABAAFAAAACQIAAAACEAAAADIKlgBb AgMABAAAAAAAGgNjBDUsIAAIAAQABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKlgBsAgEABAAAAAAAGgNjBCAA CQAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BAQAE AAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCqgANAEHAAQAAAAAABoDYwTA0tLFTtLOAAsA CgAKAAoADAAKAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqEAfwEB AAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqgA hwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCqgAjgELAAQAAAAAABoDYwRQTFVTIDQw LzEwLwAJAAoACwAJAAYACAAIAAQACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCqgA4wEDAAQAAAAAABoD YwQyNSkACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqgA+AEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAA AgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAA LQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq7AJYBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAH AAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//HAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJv bWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAIUAAAAMgrNAEwABgAEAAAAAAAaA2ME0err4OQ6CwAIAAgACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCs0AfAABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEBAADMBEAA ElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYA BAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAAIBAQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAF AAAACQIAAAACDQAAADIK4ABMAAEABAAAAAAAGgNjBOQACAAFAAAACQIAAAACHwAAADIK4ABUAA0A BAAAAAAAGgNjBLP+97Mg8OX37uLo7egABAALAAgABAAFAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIA AAACDgAAADIK4ACyAAIABAAAAAAAGgNjBDogBQAEAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUA AAAJAgAAAAJMAAAAMgrgALsAKwAEAAAAAAAaA2ME7uvs5fHg8PLg7fMg7OXk7urx7uyz6zsg4Ozr 7uTo77Pt8yDh5fHo6+DyOwAIAAgACgAHAAcABwAIAAcABwAJAAcABQAKAAcACAAIAAcABwAIAAoA AwAIAAQABwAHAAoACAAIAAgACQAJAAMACQAHAAYACAAHAAcACQAIAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgrgAPkBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgrgAP0BEAAEAAAAAAAaA2ME 47Pk8O716+7w7vKz4Ofo5AYAAwAIAAgACAAHAAgACAAIAAgABwADAAcABgAJAAgABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCuAAbQIBAAQAAAAAABoDYwQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuAAcQIBAAQAAAAAABoD YwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvX/AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK8gBM AAEABAAAAAAAGgNjBMAACwAFAAAACQIAAAACFAAAADIK8gBXAAYABAAAAAAAGgNjBNLSxc3SzgkA CQAJAAsACQAMAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrrAJIAAQAE AAAAAAAaA2MErgAIAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgryAJoA AQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgryAKIACQAEAAAAAAAaA2MEz8ve0SAyMC81 AAsACwAQAAsABAAIAAgABAAIAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgryAPMABQAEAAAAAAAaA2MELzEyLDUA BAAIAAgABAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgryABMBAQAEAAAAAAAaA2MEOgADAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgryABYBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAA MgoEAUwACgAEAAAAAAAaA2MEMSDy4OHr5fLq4AgABgAHAAcACAAIAAcABwAHAAcABQAAAAkCAAAA AjUAAAAyCgQBlAAcAAQAAAAAABoDYwQsIOLq8Ojy4CDv67Pi6u7i7v4g7uHu6+7t6u7+BAAGAAgA BwAIAAkABwAHAAYACQAIAAMACAAHAAgACAAIAAwABgAIAAgACAAIAAgACQAHAAgADAAFAAAACQIA AAACDgAAADIKBAFrAQIABAAAAAAAGgNjBCwgBAAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoEAXUBAQAEAAAA AAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgoEAXsBBAAEAAAAAAAaA2ME7LPx8goAAwAHAAcABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCgQBlgEBAAQAAAAAABoDYwToAAkABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCgQBnwEaAAQA AAAAABoDYwTy/CDu6+zl8eDw8uDt8yDs5eTu6vHu7LPr8wcABwAGAAgACAAKAAcABwAHAAgABwAH AAkABwAFAAoABwAIAAgABwAHAAgACgADAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBAFgAgEABAAAAAAA GgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACEwAAADIKBAFlAgUABAAAAAAAGgNjBDIwIOzjAAgACAAFAAoABgAF AAAACQIAAAACDgAAADIKBAGKAgIABAAAAAAAGgNjBCwgBAAFAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgoEAZMC CwAEAAAAAAAaA2ME4Ozr7uTo77Pt8yAABwAKAAgACAAIAAkACQADAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgoXAUwACQAEAAAAAAAaA2ME4eXx6Ovg8vMgAAgABwAHAAkA CAAHAAcABwAFAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgoXAY0ACQAEAAAAAAAaA2MENiw5NDQg7OMgAAgABAAI AAgACAAEAAoABgAFAAUAAAAJAgAAAAI9AAAAMgoXAcoAIQAEAAAAAAAaA2MEKPnuIOXq4rPi4Ovl 7fLt7iDg7Ovu5Ojvs+3zIDUg7OMpAAUACwAIAAUABwAHAAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABQAH AAoACAAIAAgACQAJAAMACQAHAAYACAAEAAoABgAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoXAbkBAQAEAAAA AAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoXAb4BAgAEAAAAAAAaA2MEsyADAAUABQAAAAkCAAAA AiUAAAAyChcBxgERAAQAAAAAABoDYwTjs+Tw7vXr7vDu8rPg5+jk8wAGAAMACAAIAAgABwAIAAgA CAAIAAcAAwAHAAYACQAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChcBPgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAA AAkCAAAAAhYAAAAyChcBRwIHAAQAAAAAABoDYwQxMiw1IOzjAAgACAAEAAgABAAKAAYABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyChcBdwIBAAQAAAAAABoDYwQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChcBewIBAAQAAAAA ABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChcBgAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCikBTAAHAAQAAAAA ABoDYwTA0tLFzdLOAAsACQAJAAkACwAJAAwABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCiIBkgABAAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCikBmgABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCikBogAKAAQA AAAAABoDYwTPy97RIDQwLzEwCwALABAACwAEAAgACAAEAAgACAAFAAAACQIAAAACEwAAADIKKQH7 AAUABAAAAAAAGgNjBC8xMiw1AAQACAAIAAQACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKKQEbAQEABAAAAAAA GgNjBDoAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKKQEeAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACPQAAADIKPAFMACEABAAAAAAAGgNjBDEg8uDh6+Xy6uAsIOLq8Ojy4CDv 67Pi6u7i7v4g7uHu6wAIAAYABwAHAAgACAAHAAcABwAHAAQABgAIAAcACAAJAAcABwAGAAkACAAD AAgABwAIAAgACAAMAAYACAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACEwAAADIKPAE/AQUABAAAAAAAGgNjBO7t 6u7+AAgACQAHAAgADAAFAAAACQIAAAACDgAAADIKPAFrAQIABAAAAAAAGgNjBCwgBAAGAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgo8AXUBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgo8AXsBCAAEAAAA AAAaA2ME7LPx8ujy/CAKAAMABwAHAAkABwAHAAYABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCjwBswEXAAQAAAAA ABoDYwTu6+zl8eDw8uDt8yDs5eTu6vHu7LPr8wAIAAgACgAHAAcABwAIAAcABwAJAAcABQAKAAcA CAAIAAcABwAIAAoAAwAIAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjwBYAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAA AAkCAAAAAhMAAAAyCjwBZQIFAAQAAAAAABoDYwQ0MCDs4wAIAAgABQAKAAYABQAAAAkCAAAAAg4A AAAyCjwBigICAAQAAAAAABoDYwQsIAQABQAFAAAACQIAAAACHAAAADIKPAGTAgsABAAAAAAAGgNj BODs6+7k6O+z7fMgAAcACgAIAAgACAAJAAkAAwAJAAcABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYE YwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCk4BTAAJAAQAAAAAABoDYwTh 5fHo6+Dy8yAACAAHAAcACQAIAAcABwAHAAUABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCk4BjQAKAAQAAAAAABoD YwQxMyw4ODgg7OMgCAAIAAQACAAIAAgABAAKAAYABQAFAAAACQIAAAACPQAAADIKTgHSACEABAAA AAAAGgNjBCj57iDl6uKz4uDr5e3y7e4g4Ozr7uTo77Pt8yAxMCDs4wAFAAsACAAFAAcABwAIAAMA CAAHAAgABwAJAAcACQAIAAUABwAKAAgACAAIAAkACQADAAkABwAGAAgACAAEAAoABgAFAAAACQIA AAACDQAAADIKTgHEAQEABAAAAAAAGgNjBCkABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKTgHJAQEABAAAAAAA GgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACHAAAADIKTgHOAQsABAAAAAAAGgNjBLMg47Pk8O716+7wAAMABQAG AAMACAAIAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKTgEWAgEABAAAAAAAGgNjBO4ACAAFAAAA CQIAAAACFgAAADIKTgEeAgcABAAAAAAAGgNjBPKz4Ofo5PMABwADAAcABgAJAAkABwAFAAAACQIA AAACFgAAADIKTgFOAgcABAAAAAAAGgNjBDEyLDUg7OMACAAIAAQACAAJAAoABgAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKTgGDAgEABAAAAAAAGgNjBDsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKTgGHAgEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0B AAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCmABTAAHAAQAAAAAABoDYwTA0tLFzdLO AAsACQAJAAkACwAJAAwABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClkB kgABAAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CmABmgABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCmABogAKAAQAAAAAABoDYwTPy97R IDQwLzEwCwALABAACwAEAAgACAAEAAgACAAFAAAACQIAAAACEAAAADIKYAH7AAMABAAAAAAAGgNj BC8yNQAEAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKYAEPAQEABAAAAAAAGgNjBDoAAwAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKYAESAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAE AAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAkQAAAAyCnMBTAAmAAQAAAAAABoDYwQxIPLg4evl8urg LCDi6vDo8uAg7+uz4uru4u7+IO7h7uvu7eru/ggABgAHAAcACAAIAAcABwAHAAcABAAGAAgABwAI AAkABwAHAAYACQAIAAMACAAHAAgACAAIAAwABgAIAAgACAAIAAgACQAHAAgADAAFAAAACQIAAAAC EAAAADIKcwFrAQMABAAAAAAAGgNjBCwgIAAEAAYABgAFAAAACQIAAAACFwAAADIKcwF7AQgABAAA AAAAGgNjBOyz8fLo8vwgCgADAAcABwAJAAcABwAGAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgpzAbMBFwAEAAAA AAAaA2ME7uvs5fHg8PLg7fMg7OXk7urx7uyz6/MACAAIAAoABwAHAAcACAAHAAcACQAHAAUACgAH AAgACAAHAAcACAAKAAMACAAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpzAWACAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUA AAAJAgAAAAITAAAAMgpzAWUCBQAEAAAAAAAaA2MENDAg7OMACAAIAAUACgAGAAUAAAAJAgAAAAIO AAAAMgpzAYoCAgAEAAAAAAAaA2MELCAEAAUABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCnMBkwILAAQAAAAAABoD YwTg7Ovu5Ojvs+3zIAAHAAoACAAIAAgACQAJAAMACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCoUBTAABAAQAAAAAABoDYwThAAgABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCoUBVAAIAAQA AAAAABoDYwTl8ejr4PLzIAcABwAJAAgABwAHAAcABQAFAAAACQIAAAACGgAAADIKhQGNAAoABAAA AAAAGgNjBDEzLDg4OCDs4yAIAAgABAAIAAgACAAEAAoABgAFAAUAAAAJAgAAAAI9AAAAMgqFAdIA IQAEAAAAAAAaA2MEKPnuIOXq4rPi4Ovl7fLt7iDg7Ovu5Ojvs+3zIDEwIOzjAAUACwAIAAUABwAH AAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABQAHAAoACAAIAAgACQAJAAMACQAHAAYACAAIAAQACgAGAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgqFAcQBAQAEAAAAAAAaA2MEKQAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqFAckBAQAE AAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgqFAc4BAgAEAAAAAAAaA2MEsyADAAUABQAAAAkC AAAAAiUAAAAyCoUB1gERAAQAAAAAABoDYwTjs+Tw7vXr7vDu8rPg5+jk8wAGAAMACAAIAAgABwAI AAgACAAIAAcAAwAHAAYACQAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoUBTgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkA BQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCoUBVwIFAAQAAAAAABoDYwQyNSDs4wAIAAgABAAKAAYABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCoUBewIBAAQAAAAAABoDYwQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoUBfwIBAAQAAAAAABoD YwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCpgBTAABAAQAAAAAABoDYwTkAAgABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCpgBVAARAAQAAAAAABoD YwTu7+7ss+btsyDw5ffu4ujt6AAIAAgACAAKAAQADwAIAAQABQAIAAcACAAIAAcACAAIAAgABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCpgB2AABAAQAAAAAABoDYwQ6AAUABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpgB3QABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAW BGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqqAUwAAQAEAAAAAAAaA2ME /wAHAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgqqAVMADQAEAAAAAAAaA2ME5PDuIPLg4evl8uroOgAIAAgACAAN AAcABwAIAAgABwAHAAcACQADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqqAbcAAQAEAAAAAAAaA2MEIAANAAUA AAAJAgAAAAJKAAAAMgqqAcQAKgAEAAAAAAAaA2ME6vDu9ezg6/wg7/Dl5uXr4PLo7bPn7uLg7ejp ICjq8+rz8PPk5//t6OkpBwAIAAgABwAKAAcACAAHAA0ACQAIAAcACwAHAAgABwAHAAkACQADAAYA CAAIAAcACQAJAAkADQAFAAcABwAHAAcACAAHAAgABgAHAAkACQAJAAUABQAAAAkCAAAAAg4AAAAy CqoBDgICAAQAAAAAABoDYwQsIAQADQAFAAAACQIAAAACMgAAADIKqgEfAhoABAAAAAAAGgNjBPbl 6/7r7ufgIOyz6vDu6vDo8fLg67P37eAgCQAHAAgADAAIAAgABgAHAA0ACgADAAcACAAIAAcACAAJ AAcABwAHAAgAAwAIAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgq8AUwA CgAEAAAAAAAaA2ME8ejrs+ru4uDt4AcACQAIAAMABwAIAAgABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAhAAAAAy CrwBlQADAAQAAAAAABoDYwQsIO0ABAAFAAkABQAAAAkCAAAAAisAAAAyCrwBpwAVAAQAAAAAABoD YwTg8vCz/iDq8O7x6uDw7OXr7ufgLCAABwAHAAgAAwAMAAUABwAIAAgABwAHAAcACAAKAAcACAAI AAYABwAEAAcABQAAAAkCAAAAAkMAAAAyCrwBPgElAAQAAAAAABoDYwTs4OPts/4g8fLl4PDg8iAo 8O7x6+jt7e7j7iDv7vXu5Obl7e3/AAoABwAGAAkAAwAMAAYABwAHAAcABwAIAAcABwAEAAUACAAI AAcACAAJAAkACQAIAAYACAAEAAkACAAHAAgACAALAAcACQAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrwB VQIBAAQAAAAAABoDYwQpAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrwBWgIBAAQAAAAAABoDYwQ7AAQABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCrwBXgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCs8BTAABAAQAAAAAABoDYwTvAAkABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCs8BVQARAAQAAAAA ABoDYwTrs+Lq7uLgIO7h7uvu7ergOgAIAAMACAAHAAgACAAHAAUACAAIAAgACAAIAAkABwAHAAMA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCs8BzQABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAA AC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCuEBTAAHAAQAAAAAABoDYwTA0tLF zdLOAAsACQAJAAkACwAJAAwABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CtoBkgABAAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCuEBmgABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCuEBogAOAAQAAAAAABoDYwTP y97RIDIwLzUvMTIsNQsACwAQAAsABAAIAAgABAAIAAQACAAIAAQACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK 4QETAQEABAAAAAAAGgNjBDoAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4QEWAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACKQAAADIK8wFMABQABAAAAAAAGgNjBE9wYWRyeSBJ SSA4NUYyNDExOCAoDAAIAAcACAAFAAcABQAFAAUABQAIAAgACQAIAAgACAAIAAgABAAFAAUAAAAJ AgAAAAJnAAAAMgrzAdkAPQAEAAAAAAAaA2ME8e/o8PIg7+7rs+Kz7bPr7uLo6Swg7+7rs+Xy6Ovl 7ePrs+ru6/wsIPLg6/zqLCDy6PLg7fMg5LPu6vHo5AAHAAkACQAIAAcAAwAJAAgACAADAAgAAwAJ AAMACAAIAAgACQAJAAQABgAJAAgACAADAAcABwAJAAgABwAJAAYACAADAAcACAAIAAcABAAHAAcA BwAIAAcABwAEAAUABwAJAAcABwAJAAcABQAIAAMACAAHAAcACQAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrz AYICAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgrzAYgCBwAEAAAAAAAaA2MEKEUgMTcx KQAFAAkABQAIAAgACAAFAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgrzAbgCAgAEAAAAAAAaA2MELCAEAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAigAAAAyCgYCTAATAAQAAAAAABoDYwTn4Ouz5+Ag7urx 6OQg5u7i8ujpAAYABwAIAAMABgAHAAYACAAHAAcACQAIAAUACwAIAAgABwAJAAkABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCgYC1wABAAQAAAAAABoDYwQgAAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgYC2gABAAQAAAAAABoD YwQoAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgYC3wABAAQAAAAAABoDYwRFAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CgYC6AABAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCgYC7QAEAAQAAAAAABoDYwQxNzIp CAAIAAgABQAFAAAACQIAAAACLgAAADIKBgIKARcABAAAAAAAGgNjBCwg5+Drs+fgIO7q8ejkIPfl 8OLu7ejpAAQABAAGAAcACAADAAYABwAGAAgABwAHAAkACAAFAAgABwAIAAgACAAJAAkACQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKBgKrAQEABAAAAAAAGgNjBCAAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBgKuAQEABAAA AAAAGgNjBCgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBgKzAQEABAAAAAAAGgNjBEUACQAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKBgK8AQEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACEQAAADIKBgLBAQQABAAAAAAAGgNj BDE3MikIAAgACAAFAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgoGAt4BFQAEAAAAAAAaA2MELCDn4Ouz5+Ag7urx 6OQg9+7w7ejpAAQABAAGAAcACAADAAYABwAGAAgABwAHAAkACAAFAAgACAAIAAkACQAJAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgoGAnACAQAEAAAAAAAaA2MEIAADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoGAnMCAQAEAAAA AAAaA2MEKAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoGAngCAQAEAAAAAAAaA2MERQAJAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgoGAoECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgoGAoYCBAAEAAAAAAAaA2ME MTcyKQgACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgYCowICAAQAAAAAABoDYwQpOwUABAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKBgKsAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQA AAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKGAJMAAcABAAAAAAAGgNjBMDS0sXN0s4ACwAJ AAkACQALAAkADAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKEQKSAAEA BAAAAAAAGgNjBK4ACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGAKa AAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACIgAAADIKGAKiAA8ABAAAAAAAGgNjBM/L3tEgNDAv MTAvMTIsNQALAAsAEAALAAQACAAIAAQACAAIAAQACAAIAAQACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGAIb AQEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACEAAAADIKGAIgAQMABAAAAAAAGgNjBPLgIAAHAAcA BAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKGAIyAQcABAAAAAAAGgNjBMDS0sXN0s4ACwAJAAkACQALAAkADAAE AAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKEQJ4AQEABAAAAAAAGgNjBK4A CAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGAKAAQEABAAAAAAAGgNj BCAACAAFAAAACQIAAAACHwAAADIKGAKIAQ0ABAAAAAAAGgNjBM/L3tEgNDAvMTAvMjUACwALABAA CwAFAAgACAAEAAgACAAEAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGAL2AQEABAAAAAAAGgNjBDoAAwAF AAAACQIAAAACDQAAADIKGAL5AQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYE YwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCisCTAAUAAQAAAAAABoDYwRP cGFkcnkgSUkgODVGMjU0MzcgKAwACAAHAAgABQAHAAUABQAFAAUACAAIAAkACAAIAAgACAAIAAQA BQAFAAAACQIAAAACZwAAADIKKwLZAD0ABAAAAAAAGgNjBPHv6PDyIO/u67Pis+2z6+7i6OksIO/u 67Pl8ujr5e3j67Pq7uv8LCDy4Ov86iwg8ujy4O3zIOSz7urx6OQABwAJAAkACAAHAAMACQAIAAgA AwAIAAMACQADAAgACAAIAAkACQAEAAYACQAIAAgAAwAHAAcACQAIAAcACQAGAAgAAwAHAAgACAAH AAQABwAHAAcACAAHAAcABAAFAAcACQAHAAcACQAHAAUACAADAAgABwAHAAkACAAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKKwKCAgEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACFgAAADIKKwKIAgcABAAAAAAAGgNj BChFIDE3MSkABQAJAAUACAAIAAgABQAFAAAACQIAAAACDgAAADIKKwK4AgIABAAAAAAAGgNjBCwg BAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgo9AkwAEwAEAAAAAAAaA2ME5+Dr s+fgIO7q8ejkIObu4vLo6QAGAAcACAADAAYABwAGAAgABwAHAAkACAAFAAsACAAIAAcACQAJAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgo9AtcAAQAEAAAAAAAaA2MEIAADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo9AtoAAQAE AAAAAAAaA2MEKAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo9At8AAQAEAAAAAAAaA2MERQAJAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgo9AugAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgo9Au0ABAAEAAAAAAAa A2MEMTcyKQgACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCj0CCgEXAAQAAAAAABoDYwQsIOfg67Pn4CDu 6vHo5CD35fDi7u3o6QAEAAQABgAHAAgAAwAGAAcABgAIAAcABwAJAAgABQAIAAcACAAIAAgACQAJ AAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCj0CqwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCj0C rgEBAAQAAAAAABoDYwQoAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCj0CswEBAAQAAAAAABoDYwRFAAkABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCj0CvAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCj0CwQEEAAQA AAAAABoDYwQxNzIpCAAIAAgABQAFAAAACQIAAAACDgAAADIKPQLeAQIABAAAAAAAGgNjBCkuBQAE AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo9AucBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgpPAkwAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAt AQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgpiAkwAEAAEAAAAAAAaA2MEy7Pq4PDx /OrgIPTu8OzgLgwABAAJAAgACAAHAAgACQAIAAYADAAIAAgACwAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CmICzgABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAkQA AAAyCmIC0gAmAAQAAAAAABoDYwTS4OHr5fLq6Cwg4urw6PKzIO/rs+Lq7uLu/iDu4e7r7u3q7v4u IAkABwAIAAgABwAHAAcACQAEAAYACAAHAAgACQAHAAMABQAJAAgAAwAIAAcACAAIAAgADAAFAAgA CAAIAAgACAAJAAcACAAMAAQABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKYgLpAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACEAAAADIK dAJMAAMABAAAAAAAGgNjBM7x7QALAAcACAAFAAAACQIAAAACHAAAADIKdAJmAAsABAAAAAAAGgNj BO7i7bMg9LPn6OruAAgABwAIAAQABQALAAQABgAIAAcACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdAKyAAEA BAAAAAAAGgNjBC0ABQAFAAAACQIAAAACFwAAADIKdAK3AAgABAAAAAAAGgNjBPWz7LP37bMgCAAE AAoABAAIAAgABAAGAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgp0AusADAAEAAAAAAAaA2ME4uvg8fLo4u7x8rMu BwAHAAgABwAMAAgABwAIAAcADAAEAAQABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCnQCRgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCocCTAAHAAQAAAAAABoDYwTA0tLFzdLOAAsACQAJ AAkACwAJAAwABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoACkgABAAQA AAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCocCmgAB AAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCocCogAOAAQAAAAAABoDYwTPy97RIDIwLzUv MTIsNQsACwAQAAsABAAIAAgABAAIAAQACAAIAAQACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKhwITAQEABAAA AAAAGgNjBDoAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKhwIWAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACFwAAADIKmQJMAAgABAAAAAAAGgNjBM7w4O3m5eLuDAAIAAcACQAL AAcACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqZApIAAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIRAAAA MgqZApgABAAEAAAAAAAaA2ME4bPrswgAAwAIAAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpkCrgABAAQAAAAA ABoDYwQgAAsABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCpkCuQAtAAQAAAAAABoDYwTq8PPj67Mg8uDh6+Xy6ugs IOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4g7uHu6+7t6u7+ICgABwAIAAcABgAIAAMACwAHAAcACAAIAAcABwAH AAkABAAKAAgABwAIAAkABwADAAoACQAIAAMACAAHAAgACAAIAAwACgAIAAgACAAIAAgACQAHAAgA DAAKAAUABQAAAAkCAAAAAkAAAAAyCpkCFQIjAAQAAAAAABoDYwTks+Ds5fLwIPLg4evl8uroIO/w 6OHr6Oft7iAgICAgICAgIAAIAAMABwAKAAcABwAIAAoABwAHAAgACAAHAAcABwAJAAoACQAIAAkA CAAIAAkABgAJAAgABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA AhEAAAAyCqsCTAAEAAQAAAAAABoDYwQ4IOzsCAAEAAoACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKqwJsAAEA BAAAAAAAGgNjBCkABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKqwJxAAEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIA AAACJgAAADIKqwJ2ABIABAAAAAAAGgNjBOcg8ujx7eXt7f/sIKtDNTG7IAYABAAHAAkABwAJAAcA CQAJAAcACgAEAAcACwAIAAgABwAFAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgqrAvwADQAEAAAAAAAaA2ME5yDu 5O3u4+4g4e7q8wAGAAQACAAIAAkACAAGAAgABAAIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqrAlcB AQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqrAlsBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgq+AkwA BwAEAAAAAAAaA2MEwNLSxc3SzgALAAkACQAJAAsACQAMAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEH AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq3ApIAAQAEAAAAAAAaA2MErgAIAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAA LQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq+ApoAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgq+ AqIADwAEAAAAAAAaA2MEz8ve0SA0MC8xMC8xMiw1AAsACwAQAAsABAAIAAgABAAIAAgABAAIAAgA BAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq+AhsBAQAEAAAAAAAaA2MEOgADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq+ Ah4BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgrQAkwA CAAEAAAAAAAaA2ME0bPw8+Lg8u4LAAMACAAHAAgABwAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtAChwAB AAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCtACjQAHAAQAAAAAABoDYwT35fDi7u2zAAgA BwAIAAgACAAJAAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtACwAABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAA AkoAAAAyCtACyAAqAAQAAAAAABoDYwTq8PPj67Mg8uDh6+Xy6ugsIOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4g 7uHu6+7t6u4HAAgABwAGAAgAAwAIAAcABwAIAAgABwAHAAcACQAEAAgACAAHAAgACQAHAAMACAAJ AAgAAwAIAAcACAAIAAgADAAIAAgACAAIAAgACAAJAAcACAAFAAAACQIAAAACEAAAADIK0AIAAgMA BAAAAAAAGgNjBP4gKAAMAAgABQAFAAAACQIAAAACMgAAADIK0AIZAhoABAAAAAAAGgNjBOSz4Ozl 8vAg8uDh6+Xy6ugg7/Do4evo5+3uCAADAAcACgAHAAcACAAIAAcABwAIAAgABwAHAAcACQAIAAkA CAAJAAgACAAJAAYACQAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrQAuECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgrjAkwABgAEAAAAAAAaA2MEOSw1IOzsCAAEAAgA BAAKAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuMCeAABAAQAAAAAABoDYwQpAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CuMCfQABAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCuMCggASAAQAAAAAABoDYwTnIPLo 8e3l7e3/7CCrQzU1uyAGAAQABwAJAAcACQAHAAkACQAHAAoABAAHAAsACAAIAAcABQAFAAAACQIA AAACHwAAADIK4wIIAQ0ABAAAAAAAGgNjBOcg7uTt7uPuIOHu6vMABgAEAAgACAAJAAgABgAIAAQA CAAIAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4wJjAQEABAAAAAAAGgNjBC4ABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIK4wJnAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAA BAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACFgAAADIK9QJMAAcABAAAAAAAGgNjBMDS0sXN0s4ACwAJAAkACQAL AAkADAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7gKSAAEABAAAAAAA GgNjBK4ACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK9QKaAAEABAAA AAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACHwAAADIK9QKiAA0ABAAAAAAAGgNjBM/L3tEgNDAvMTAvMjUA CwALABAACwAEAAgACAAEAAgACAAEAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK9QIPAQEABAAAAAAAGgNj BDoAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK9QISAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4A BwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCgcDTAAIAAQAAAAA ABoDYwTRs/Dz4uDy7gsAAwAIAAcACAAHAAcACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBwOHAAEABAAAAAAA GgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACFgAAADIKBwONAAcABAAAAAAAGgNjBPfl8OLu7bMACAAHAAgACAAI AAkAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBwPAAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACUAAAADIK BwPHAC4ABAAAAAAAGgNjBO7i4Ov87bMg8uDh6+Xy6ugsIOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4g7uHu6+7t 6u7+ICgIAAgABwAIAAcACQADAAcABwAHAAgACAAHAAcABwAJAAQABwAIAAcACAAJAAcAAwAHAAkA CAADAAgABwAIAAgACAAMAAcACAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwABgAFAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgoH Ax0CGgAEAAAAAAAaA2ME5LPg7OXy8CDy4OHr5fLq6CDv8Ojh6+jn7e4IAAMABwAKAAcABwAIAAYA BwAHAAgACAAHAAcABwAJAAYACQAIAAkACAAIAAkABgAJAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgcD4QIB AAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAA AgEBAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoaA0wAAgAEAAAAAAAaA2MEMTUIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy ChoDXAABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAgUAAAAUAhoDYAAcAAAA+wLw/wAAAAAAAJAB AAAAAARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAE AAAALgEZAA4AAAAyChoDYAACAAQAAAAAABoDYwTXIAkABAAEAAAALgEYAAQAAAAtAQAABAAAAPAB CAAFAAAAFAIAAAAABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyChoDbQAEAAQAAAAAABoDYwQ3IOzsCAAEAAoACgAF AAAACQIAAAACDQAAADIKGgONAAEABAAAAAAAGgNjBCkABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGgOSAAEA BAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACJgAAADIKGgOXABIABAAAAAAAGgNjBOcg8ujx7eXt7f/s IKtDNTe7IAYABAAHAAkABwAJAAcACQAJAAcACgAEAAcACwAIAAgABwAFAAUAAAAJAgAAAAIfAAAA MgoaAx0BDQAEAAAAAAAaA2ME5yDu5O3u4+4g4e7q8wAGAAQACAAIAAkACAAGAAgABAAIAAgABwAH AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoaA3gBAQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoaA3wB AQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKLANMAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIB AQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACMgAAADIKPwNMABoABAAAAAAAGgNj BNTg8Ozg6u7y5fDg7+Xi8uj37eAg4/Dz7+AuDgAIAAgACwAIAAkACAAIAAgACAAIAAkACAAJAAgA CQAJAAkACAAIAAcACAAIAAkACAAEAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgo/AycBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAI3AAAAMgo/Ay8BHQAEAAAAAAAaA2ME wO3y4OPu7bPx8ugg4O3js+7y5e3n6O3zILKyLCAACwAJAAcABwAGAAgACQADAAcABwAJAAgABwAJ AAYAAwAIAAcABwAJAAYACQAJAAcACAAFAAUABAAIAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgo/A/8BBQAEAAAA AAAaA2ME4evu6uAACAAIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgo/AyUCFwAEAAAAAAAaA2ME8u7w 6CDq4Ov89rO64uj1IOrg7eDrs+IABwAIAAgACQAHAAcABwAIAAcACQADAAcACAAJAAcABwAHAAcA CQAHAAgAAwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo/A8wCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIQ AAAAMgo/A9MCAwAEAAAAAAAaA2ME8uAgAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAIZAAAAMgpRA0wACQAEAAAAAAAaA2ME5LPz8OXy6OroAAgAAwAHAAgABwAHAAkABwAJAAUAAAAJ AgAAAAIZAAAAMgpRA40ACQAEAAAAAAAaA2MELiDK7uQgwNLVAAQABwALAAgACAAEAAsACQALAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgpRA9YAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgpRA9sABAAE AAAAAAAaA2ME0TA5RAsACAAIAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClEDAQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAUA BQAAAAkCAAAAAhAAAAAyClEDBgEDAAQAAAAAABoDYwTVMDMACwAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy ClEDIQEBAAQAAAAAABoDYwQuAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClEDJQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcA BQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmMDTAABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAA AAkCAAAAAgQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQA AAAtAQUABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCnYDTAAbAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru6+7js/ftsyDi6+Dx 8uji7vHysy4ADgAIAAgACwAIAAgACAAIAAgABgAFAAgACQAFAAQABwAIAAgABwAMAAkABwAIAAcA DAAFAAQABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnYDIAEBAAQAAAAA ABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkC AAAAAiMAAAAyCogDTAAQAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru5Ojt4Oyz6uAuDQAIAAgACgAIAAcACAAI AAgACAAIAAoABAAHAAgABAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK iAPLAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKmwNMAAcABAAAAAAAGgNjBMDS0sXN0s4ACwAJAAkACQALAAkA DAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKlAOSAAEABAAAAAAAGgNj BK4ACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmwOaAAEABAAAAAAA GgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACEwAAADIKmwOhAAUABAAAAAAAGgNjBM/L3tEgAAsACwAQAAsABgAF AAAACQIAAAACDQAAADIKmwPYAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmwPeAAEA BAAAAAAAGgNjBJYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmwPmAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIA AAACdAAAADIKmwPsAEYABAAAAAAAGgNjBPblIOru7OGz7e7i4O3o6SDrs+rg8PH86ujpIOfg8bPh LCDk7iDx6uvg5PMg/+ru4+4g4vXu5Ojy/CDu6+zl8eDw8uDt8yAJAAcABgAHAAgACgAIAAMACQAI AAgABwAJAAkACQAGAAgAAwAHAAcACAAHAAcABwAJAAkABgAGAAcABwADAAgABAAGAAgACAAGAAcA BwAIAAcACAAHAAYABwAHAAgABgAIAAYACAAHAAgACAAJAAcABwAGAAgACAAKAAcABwAHAAgABwAH AAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgqtA0wACwAEAAAAAAAaA2ME 7OXk7urx7uyz6yAACgAHAAgACAAHAAcACAAKAAMACAAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqtA54AAQAE AAAAAAAaA2MElgAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqtA6YAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAA AAIoAAAAMgqtA6wAEwAEAAAAAAAaA2ME4O3y4OPu7bPx8iDw5fbl7/Lu8AAHAAkABwAHAAYACAAJ AAMABwAHAAYACAAHAAkABwAJAAcACAAIAAUAAAAJAgAAAAJGAAAAMgqtAzcBJwAEAAAAAAAaA2ME s+Ig4O3js+7y5e3n6O3zILKyLCDg7Ovu5Ojvs+3zIOHl8ejr4PIgAAMACAAGAAcACQAGAAMACAAH AAcACQAGAAkACQAHAAYABQAFAAQABgAHAAoACAAIAAgACQAJAAMACQAHAAYACAAHAAcACQAIAAcA BwAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqtA0gCAQAEAAAAAAAaA2MElgAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqt A1ACAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgqtA1YCFAAEAAAAAAAaA2ME4evu6uDy 7vAg6uDr/PazuuLo9SAIAAgACAAHAAcABwAIAAgABgAHAAcACAAHAAkAAwAHAAgACQAHAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCr8DTAAHAAQAAAAAABoDYwTq4O3g67PiAAcA BwAJAAcACAADAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr8DfQABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAA AhwAAAAyCr8DhQALAAQAAAAAABoDYwSzIOOz5PDu9evu8AADAAcABgADAAgACAAIAAcACAAIAAgA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr8DzwABAAQAAAAAABoDYwTuAAgABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCr8D1wAH AAQAAAAAABoDYwTys+Dn6OQgAAcAAwAHAAYACQAIAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr8DBgEBAAQA AAAAABoDYwSWAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr8DDgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAA Aj4AAAAyCr8DFQEiAAQAAAAAABoDYwTks/Pw5fLo9+3o6SDn4PGz4SDys+Dn6OTu4u7j7iDw/+Tz CAADAAcACAAHAAcACQAIAAkACQAJAAcABgAHAAcAAwAIAAcABwADAAcABgAJAAgACAAIAAgABgAI AAcACAAHAAgABwAFAAAACQIAAAACDgAAADIKvwMJAgIABAAAAAAAGgNjBC4gBAAHAAUAAAAJAgAA AAI1AAAAMgq/AxQCHAAEAAAAAAAaA2MEyu7s4bPt4Paz/yD26PUg8vD87vUg5LP+9+j1IAsACAAK AAgAAwAJAAcACQADAAcABwAJAAkABwAHAAcACAAHAAgABwAHAAgAAwAMAAgACQAHAAQABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAo8AAAAyCtIDTABYAAQAAAAAABoDYwTw5ffu4ujtIOLo/+Lr /7og8ejt5fDjs/ft6Okg5fTl6vIg8uAg8e/w6P+6IOft6Obl7e3+IODw8uXws+Dr/O3u4+4g8ujx 6vMg4bPr/Pju/iDss/Du/iwgCAAHAAgACAAIAAkACQAHAAgACQAHAAgACAAHAAcABwAHAAkACQAH AAgABgADAAgACQAJAAkABwAHAAkABwAHAAcABwAHAAcABgAHAAkACAAJAAcABwAGAAYACQAJAAsA BwAJAAkADAAGAAcACAAHAAcACAADAAcACAAHAAkACAAGAAgABgAHAAkABwAHAAcABgAIAAMACAAH AAsACAAMAAYACgADAAgACAAMAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACIAAAADIK 5ANMAA4ABAAAAAAAGgNjBO2z5iDq7ubt4CDks/73CQADAAsABQAHAAgACwAJAAcABQAIAAMADAAI AAUAAAAJAgAAAAImAAAAMgrkA7YAEgAEAAAAAAAaA2ME4CDw5ffu4ujt4CDu6vDl7O4uBwAFAAgA BwAIAAgACAAJAAkABwAEAAgABwAIAAcACgAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuQDOgEBAAQAAAAA ABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAACAQEABAAAAC0B AAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCvcDTAAWAAQAAAAAABoDYwTO6+zl8eDw 8uDt8yDs5eTu6vHu7LPrDAAIAAoABwAHAAcACAAHAAcACQAHAAgACgAHAAgACAAHAAcACAAKAAMA CAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK9wP5AAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACaAAAADIK9wMB AT4ABAAAAAAAGgNjBLog8eXr5ery6OLt6Owg4O3y4OPu7bPx8u7sIPDl9uXv8u7ws+Ig4O3js+7y 5e3n6O3zIElJICjy6O/zIEFUBwAIAAcABwAIAAcABwAHAAkACAAJAAkACgAIAAcACQAHAAcABgAI AAkAAwAHAAcACAAKAAgACAAHAAkABwAJAAcACAAIAAMACAAIAAcACQAGAAMACAAHAAcACQAGAAkA CQAHAAgABQAFAAcABQAHAAkACQAHAAcACwAJAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgr5A9ICAQAEAAAAAAAaA2MEMQAGAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUA AAAJAgAAAAIOAAAAMgr3A9gCAgAEAAAAAAAaA2MEKSwFAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvcD4QIB AAQAAAAAABoDYwQgAAQAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAt AQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAtQD5A0wABwAAAPwCAAD///8AAAAEAAAALQEKAAQAAADwAQkA BQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAt AQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABQAUQH5A0wABAAAAC0BCgAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAA AQL///8CBAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCgkETAAQAAQAAAAA ABoDYwTv8Ojn7eD35e3o6SDk6/8gCQAIAAkABgAJAAcACAAHAAkACQAJAAoACAAIAAcACgAFAAAA CQIAAAACMQAAADIKCQTRABkABAAAAAAAGgNjBOLt8/Lws/jt/O7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8ACAAJ AAcABwAIAAMACwAJAAcACAAGAAgACgAGAAcABwAHAAgABwAHAAgABwAJAAkABwAFAAAACQIAAAAC DgAAADIKCQSPAQIABAAAAAAAGgNjBC4gBAAKAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgoJBJ0BDwAEAAAAAAAa A2MEwO3js+7y5e3n6O0gsrIgAAsACQAGAAMACAAHAAcACQAGAAkACQAJAAUABQAJAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgoJBA0CAQAEAAAAAAAaA2MElgAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoJBBUCAQAEAAAAAAAa A2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgoJBB4CAwAEAAAAAAAaA2ME9uUgAAkABwAJAAUAAAAJAgAA AAIXAAAAMgoJBDcCCAAEAAAAAAAaA2ME7vHt7uLt6OkIAAcACQAIAAgACQAJAAkABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCgkEegIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCgkEgwINAAQAAAAAABoD YwTi4Ofu4Ory6OLt6OkgAAgABwAGAAgABwAHAAcACQAIAAkACQAJAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAAC AQEABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyChsETAAMAAQAAAAAABoDYwTj7vDs7u0g8OXts+0GAAgACAAKAAgA CQAIAAgABwAJAAMACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGwSpAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIA AAACHAAAADIKGwSvAAsABAAAAAAAGgNjBODt47Pu8uXt5+jtAAcACQAGAAMACAAHAAcACQAGAAkA CQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGwT/AAEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACRAAAADIKGwQF ASYABAAAAAAAGgNjBODr/OTu8fLl8O7t7uLuvyDx6PHy5ezoLCD57iDis+Sz4/DguiDiBwAIAAcA CAAIAAcABwAHAAgACAAJAAgACAAIAAMACAAHAAkABwAHAAcACgAJAAQACAALAAgACAAIAAMACAAD AAYACAAHAAcABwAIAAUAAAAJAgAAAAI3AAAAMgobBBwCHQAEAAAAAAAaA2ME4Obr6OLzIPDu6/wg 8yDv4PLu9LPns+7r7uOzvyAABwALAAgACQAIAAcABwAIAAgACAAHAAcABwAHAAkABwAHAAgACQAD AAYAAwAIAAgACAAGAAMAAwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgouBEwA GQAEAAAAAAAaA2ME4PDy5fCz4Ov87e6/IOOz7+Xw8uXt57O/LgAHAAgABwAHAAgAAwAHAAgABwAJ AAgAAwAKAAYAAwAJAAcACAAHAAcACQAGAAMAAwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgouBPAAAQAEAAAA AAAaA2MEIAAKAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgouBPoADwAEAAAAAAAaA2MEwO3js+7y5e3n6O0gsrIg AAsACQAGAAMACAAHAAcACQAGAAkACQAKAAUABQAKAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgouBGwBCQAEAAAA AAAaA2ME8e/w6Pfo7f+6AAcACQAIAAkACAAJAAkABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgouBLUBAQAE AAAAAAAaA2MEIAAKAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgouBL8BGQAEAAAAAAAaA2ME5+Lz5uXt7f8g8fPk 6O0sIPHy6Ozz6//2swAGAAgABwALAAcACQAJAAcACgAHAAcACAAJAAkABAAJAAcABwAJAAoABwAI AAcACQADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgouBIECAQAEAAAAAAAaA2ME/gAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgouBI0CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgouBJYCCwAEAAAAAAAaA2ME8ejt 8uXn8yDy4CAABwAJAAkABwAHAAYABwAJAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wIQAAcAAAAAALwC AAAAzAECAiJTeXN0ZW0AdpAbsQjoo3sLGeL3doAB/HYc8SEL9KN7CwQAAAAtAQkABAAAAC0BCQAF AAAAEwJjBAAABQAAABMCYwQaAwUAAAATAgAAGgMFAAAAEwIAAAAABQAAABQCAQABAAUAAAATAmIE AQAFAAAAEwJiBBkDBQAAABMCAQAZAwUAAAATAgEAAQAFAAAAFAICAAIABQAAABMCYQQCAAUAAAAT AmEEGAMFAAAAEwICABgDBQAAABMCAgACAAMAAAAAAA== ------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01D9F185.8E308870 Content-Location: file:///C:/68094A42/UA201140101_110B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9F185.8E308870--