MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70 Content-Location: file:///C:/6A0C1B11/UA129710102_6E71.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 =

Клo= 0;вас 10

(clivas 10)

 

клo= 0;вас 20

(clivas 20)<= /b>

 

Склад:<= /b>

діюча речовина: розува&#= 1089;татин;

1 таблетка містить розувастатl= 0;ну кальцію 10,4 мг ( = 91; перерахуваl= 5;ні на розувастатl= 0;н 10 мг) або 20,8 мг розувастатl= 0;ну кальцію (у перерахуваl= 5;ні на розувастатl= 0;н 20 мг);

доп= ;оміжні речовини: мані = 90; (Е 421), натрію кроскармелl= 6;за, магнію гідр = 86;ксид, кальцію карбонат, натрію карбонат бе = 79;водний, кремнію діоксид (колоїдний гідрофобниl= 1;), кремнію діоксид колоїдний водний, магнію стеарат;

сум= ;іш для плівкового покриття: заліk= 9;а оксид червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), заліза окси = 76; чорний (Е 172), поліетиленk= 5;ліколь, спирт полівінілоk= 4;ий, тальк, титан= 091; діоксид (Е 171).<= /o:p>

 

Лікарс&#= 1100;ка форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Осн= ;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: таблетки круглоo= 1; форми, з двоопуклою поверхнею, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з рискою.

 

Фармакотер&= #1072;певтична група. Гіпол= ;іпідемічні засоби. Інг= 110;бітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази.

Код АТХ С10А А07.

 

Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;.

Фар= ;макодинамі = 82;а

Механіз= ;м дії

Р= 086;зувастатин є селективниl= 4; конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, ферменту, що визна= ;чає швидкість реакції та п= 077;ретворює 3-гідрокси-3-ме= тилглутариl= 3; кофермент А = 085;а мевалонат, попередник холестеринm= 1;. Основним місцем дії розувастатl= 0;ну є печінка, орган= ;-мішень для зменшення рівнів холестеринm= 1;.

Розув = 72;статин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, пос= 080;люючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та приг&#= 1085;ічує печінковий синтез ЛПДН = 65;, таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПН= 065;.

Фармако= ;динамічна дія

Розувастат&= #1080;н зменшує п= ;ідвищений рівень хол= ;естерину-ЛП= 053;Щ (ХС-ЛПНЩ), загального холестеринm= 1; та тригліцериk= 6;ів (ТГ), збільшує = рівень холестеринm= 1;-ліпопротеї&#= 1076;ів високої щіл = 00;ності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопроm= 0;еїну В (апоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рі = 74;ень аполіпопроm= 0;еїну А-І (апоА-І) (таблиц&= #1103; 1), зменшує співвідношk= 7;ння ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛП&#= 1042;Щ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-&#= 1051;ПВЩ та співвідн = 86;шення АпоВ/АпоА-І.

Т&= #1072;блиця 1

В&= #1110;дповідь на дозу у пацієнтів і = 79; первинною гіперхолесm= 0;еринемією типу IIa та IІ<= /span>b

(в= ідкориговаl= 5;а середня відсоткова зміна порів = 85;яно з вихідним рівнем)

&nb= sp;

Доза

N

ХС-ЛПНЩ=

Загаль&= #1085;ий ХС

ХС-ЛПВЩ= <= /o:p>

ТГ

ХС-неЛП= ВЩ

апоВ

апоA-I

Плацебо

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

 

Терапевтич&= #1085;ий ефект проявляєтьl= 9;я протягом 1 тижня після початку терапії розувастатl= 0;ном, через 2 тижні лікування ефект досяг = 72;є 90 % максимальнl= 6; можливого. Максимальнl= 0;й ефект, як пра&#= 1074;ило, досягаєтьсn= 3; через 4 тижні <= /span>та триває надалі.

Клі= ;нічна ефективнісm= 0;ь

Р= 086;зувастатин ефективний для доросли = 93; пацієнтів з гіперхолесm= 0;еринемією з або без гіп&#= 1077;ртригліцер= идемії незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів і = 79; цукровим діабетом та сімейною гіперхолесm= 0;еринемією.

В= 110;домо, що за об’єднанимl= 0; даними досліджень фази ІІІ роз= 091;вастатин ефективно знижував рівні холес = 90;ерину у більшості пацієнтів і = 79; гіперхолесm= 0;еринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановленl= 0;х визнаним керівництвl= 6;м Європейськl= 6;го товариства атеросклерl= 6;зу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів= ;, які приймал = 80; препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативниm= 3; цільових рі = 74;нів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

У велl= 0;кому дослідженнo= 0; 435 пацієнтів із гетерози = 75;отною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією приймали розувастатl= 0;н у дозах від 20 до 80 мг за схем= ;ою посиленого титрування дози. Сприят= 083;ивий вплив лікарськогl= 6; засобу=   на показни = 82;и ліпідів та досягнення цільових рівнів відз = 85;ачали при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ зниз= 080;вся на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативниm= 3; рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

Відом= ;о, що у відкритому дослідженнo= 0; посиленого титрування доз відпові = 76;ь на застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнтів і = 79; гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22 %.

У клінічних дослідженнn= 3;х за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігаk= 4;ся адитивний ефект розувастатl= 0;ну на зниження рівня тригліцериk= 6;ів при застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з фенофібра = 90;ом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з ніацином (див. розділ <= span lang=3DRU>«Особливо&#= 1089;ті застосуванl= 5;я»).

У багатоцентl= 8;овому, подвійно сліпому, плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком ішемічної х = 74;ороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемсn= 0;кою шкалою <10% протягом 10 років), серед&#= 1085;ім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммол= ;ь/л (154,5 мг/дл), але із субклінічнl= 0;м атеросклерl= 6;зом (визначеним за збільшенняl= 4; товщини ком = 87;лексу інтима-меді = 03; сонної артерії (ТКІ= 052;СА)) були рандомізовk= 2;ні до двох груп та приймали один раз на добу або 40 мг розувастатl= 0;ну, або плацебо протягом 2 років. Порів= 085;яно із плацебо розувастатl= 0;н значно спов = 10;льнював прогресуваl= 5;ня максимальнl= 6;ї ТКІМСА=   у 12  точках сонної арте = 88;ії на  -0,0145 мм/рік [95 % довірчий  інтервал  -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Зміна порівняно з вихідним рівнем становила -0,0014 мм/рік (-0,12 %/рік (статистичн = 86; незначуща)) у групі розув = 72;статину порівняно і = 79; прогресуваl= 5;ням +0,0131 мм/рік (1,12%/рік (p<0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-суд = 80;нної системи продемонстl= 8;овано не було. До дослідженнn= 3; METEOR були залучені пацієнти з низьким ризиком ішемічної хвороби сер = 94;я, які не є представниl= 2;ами цільової популяції застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам і = 79; тяжкою гіперхолесm= 0;еринемією та високим ризиком серцево-суд = 80;нних розладів (ди= 074;. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

В інтервенціl= 1;ному дослідженнo= 0; розувастатl= 0;ну з метою обґр= 091;нтування застосуванl= 5;я статинів як засобу первинної профілактиl= 2;и (JUPITER) вплив розувастатl= 0;ну на частоту значних ате = 88;осклеротич&#= 1085;их серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; оцінювали  у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років).

Учасн= ;ики дослідженнn= 3; були випадковим чином розподіленo= 0; до груп плацебо (n=3D8901) або розувас = 90;атину в дозі 20 мг один раз на добу (n=3D8901) і за нl= 0;ми спостерігаl= 3;и в середньом = 91; протягом 2 років.

Конце= ;нтрації холестеринm= 1;-ЛПНЩ зменшились на 45 % (p<0,001) у групі розувастатl= 0;ну порівняно з групою плацебо.

У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значенням >20 % за Фрамінгемсn= 0;кою шкалою (1558 учасників) спостерігаl= 3;ося значне зниження частоти комбінованl= 6;ї кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-суд = 80;нних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=3D0,028), у групі розувастатl= 0;ну порівняно з плацебо. Зменшення абсолютногl= 6; ризику стан = 86;вило 8,8 випадків на 1000 пацієнто-ро = 82;ів. Показник загальної смертності лишався незміненим = 91; цій групі високого ризику (р=3D0,193). У post-= hoc аналізі даних підгрупи високого ризику (9302 учаl= 9;ники загалом) із вихідним значенням ≥5 % за шкалою SCORE (екстраполь = 86;вано з метою включення даних учасн = 80;ків віком понад 65 років) спостерігаl= 3;ося значуще зниження частоти комбінованl= 6;ї кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-суд = 80;нних подій, інсульт та інфаркт міо = 82;арда (р=3D0,0003), у групі розувастатl= 0;ну порівняно з плацебо. Зниження абсолютногl= 6; ризику, вира= 078;еного за частотою подій, становило 5,1 випадків на 1000 пацієнто-ро = 82;ів. Показник загальної с = 84;ертності у цій підгрупі високого ризику лиша = 74;ся незміненим (р=3D0,076).

У дослідженнo= 0; JUPITER 6,6% учасників групи прийо = 84;у розувастатl= 0;ну та 6,2 % учасників групи плацебо припинили застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу=   через небажані явища. Найбільш ча = 89;тими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були міалгі = 03; (0,3 % у групі розувастатl= 0;ну, 0,2 % − плацебо), абдомінальl= 5;ий біль (0,03 % у групі розувастатl= 0;ну, 0,02 % − плацебо) та висип (0,02 % у групі розувастатl= 0;ну, 0,03 % − плацебо). Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігаl= 3;ися у групі розувастатl= 0;ну із частотою, більшою або рівною відз = 85;аченій у групі плацебо, бул= 080; інфекції сечових шля = 93;ів (8,7 % у групі розувастатl= 0;ну, 8,6 % − плацебо), назофарингo= 0;т (7,6 % у групі розувастатl= 0;ну, 7,2 % − плацебо), біль у спині (7= ,6 % у групі розувастатl= 0;ну, 6,9 % − плацебо) т= 072; міалгія (7,6 % у групі розувастатl= 0;ну, 6,6 % − плацебо).

Діти

У подвійно сліпому, рандомізовk= 2;ному, багатоцентl= 8;овому, плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; 12-тижневому дослідженнo= 0; (n=3D176, 97 учасників чоловічої т = 72; 79 − жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=3D173, 96 учасників чоловічої т = 72; 77 − жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатl= 0;ну пацієнти віком 10–17 років (II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у як&#= 1080;х менструаціo= 1; почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатl= 0;н у дозі 5, 10 або 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасник = 80; щодня прийм = 72;ли розувастатl= 0;н протягом 40 тижнів. На початку дослідженнn= 3; приблизно 30 % пацієнтів були віком 10–13 років та приблизно 17 %, 18 %,= 40 % та 25 % із них знаходилисn= 0; на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером ві = 76;повідно.

Рівен= ;ь ХС-ЛПНЩ зменшився н = 72; 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно = 91; групах прийому розувастатl= 0;ну в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно і = 79; 0,7 % у групі плацебо.

Напри= ;кінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальн = 72; доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 з 173 пацієнтів (40,5 %) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПН= 065; менше 2,8 ммоль/л.

Після= ; 52 тижнів досліджуваl= 5;ого лікування н = 77; було виявлено жодного впл = 80;ву на ріст, масу, ІТМ або статеве дозрівання (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Це дослідженнn= 3; (n=3D176) не прийнятне для порівня = 85;ня рідких небажаних явищ.

Відомо, що розувастатl= 0;н також вивчали у 2-рі&= #1095;ному відкритому дослідженнo= 0; із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією віком від 6 до = 17 l= 8;оків (88 учасників чоловічої статі та 110 – жіночої статі, стаді= 103; розвитку за Таннером <II-<= span lang=3DRU>V). = Початкова доза для всі= 093; пацієнтів становила 5 мг розувастатl= 0;ну один раз на д&#= 1086;бу. Пац= ієнтам віком від 6 до 9 років (n =3D = 64) дозу титрували д = 86; максимальнl= 6;ї дози 10 мг один раз на добу, а паціє&#= 1085;там віком від 10 до 17 років (n =3D 134) – до максимальнl= 6;ї дози 20 мг один раз на добу.

П&#= 1110;сля 24 місяців лікування розувастатl= 0;ном середнє зни = 78;ення від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене з = 72; методом найменших квадратів, становило = -43 % = (в = 80;хідний рівень: 236 мг/дл, місяць 24: 133 мг/дл). Для кl= 6;жної вікової групи середнє зниження ві = 76; вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене з = 72; методом найменших квадратів, становило = -43% (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл), -45% (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл) та -35% (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153 мг/дл) у віко= ;вих групах від 6 до <10, від 10 до <14 o= 0; від 14 до <18 років<= span lang=3DUK> відпов= ;ідно.

Результато&= #1084; застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну у дозах 5 мг, 10 м= 075; і 20 мг також були статистичнl= 6; значущі середні зміни у порівнянні = 79; вихідними показникамl= 0; таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїl= 5;ів: ХС-ЛПВЩ, загальний Х = 57;, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛП&#= 1042;Щ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-ЛПВЩ, ХС-= неЛПВЩ/ХС-ЛП= 042;Щ, апоВ, апоВ/апоА-1. Кожна з цих змін демонструв&= #1072;ла поліпшенн&= #1103; ліпідних реакцій і зберігаласn= 3; протягом 2 років.

П&#= 1110;сля 24 мі= ;сяців лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве доз = 88;івання виявлено не було (див. розділ «Особл&#= 1080;вості застосуванl= 5;я»).

У рандомізовk= 2;ному, подвійному сліпому, пла= 094;ебо-контрол= ьованому, багатоцентl= 8;овому, перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; вивчали розувастатl= 0;н у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні = 79; плацебо за участі 14 діте = 81; та підліткі = 74; (віком від 6 до 17 років) з гом&= #1086;зиготною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією. Дослідженнn= 3; включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманняl= 4; дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатl= 0;ном у дозі 10 мг, перехресну фазу, що скла&#= 1076;алася з 6-тижневого періоду лікування р = 86;зувастатин&#= 1086;м в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтри&#= 1084;уючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатl= 0;ну. Пацієнти, як= 110; пер= ебували на терап&#= 1110;ї езетимібом або аферезо = 84;, продовжуваl= 3;и отримувати це лікуванн = 03; протягом усього досл = 10;дження.

С&#= 1090;атистично значуще (p =3D 0,005) зниження рівня ХС-ЛПН= 065; (22,3 %;<= span lang=3DRU> 85,4 мг/дл, абl= 6; 2,2 ммоль/л) спостерігаl= 3;и через 6 тижнів лік = 91;вання розувастатl= 0;ном у дозі 20 мг у порівнянні = 79; плацебо. Спостерігаl= 3;ося статистичнl= 6; значуще зниження загального ХС (20,1%, р=3D0,003), ХС-неi= 1;ПВЩ (22,9%, р=3D0,003) і апоВ (17,1%, р=3D0,024). Також спостерігаl= 3;ося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛП&#= 1042;Щ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-&#= 1051;ПВЩ та апоВ/апоА-&#= 1030; після 6 тижнів лікування розувастатl= 0;ном у дозі 20 мг у порівнянні = 79; плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПН= 065; через 6 тижнів лікування р = 86;зувастатин&#= 1086;м у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями лікування плацебо зберігалосn= 3; протягом 12 тижнів безперервнl= 6;ї терапії. У одного пацієнта спостерігаl= 3;ося подальше зн = 80;ження рівня ХС-ЛПН= 065; (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-неЛ= 055;ВЩ (7,4 %) після 6 тижнів лікування з титруванняl= 4; дози до 40 мг.<= /p>

П&#= 1110;д час продовженнn= 3; відкритого лікування розувастатl= 0;ном у дозі 20 мг у 9 k= 9; цих пацієнт = 10;в до 90 тижнів зниження рівня ХС-ЛПН= 065; зберігалосn= 3; в межах від -12,1 % до -21,3 %.

У відкритому дослідженнo= 0; посиленого титрування доз у 7 оцінюваниm= 3; дітей і підлітків (віком= ; від 8 до 17 років) з гомозиготнl= 6;ю сімейною гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немією (див. вище) відсоток зн = 80;ження рівня ХС-ЛПН= 065; (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-не&#= 1051;ПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів лікування розувастатl= 0;ном в дозі 20 мг ві&= #1076;повідав тому, що спостерігався у згаданому = 074;ище д= 086;слідженні у дітей та підлітків з гомозиготнl= 6;ю сімейною гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немією.

Є&#= 1074;ропейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язанl= 5;я надавати результати = 76;осліджень розувастатl= 0;ну у всіх підгрупах дітей з гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією, первинною комбінованl= 6;ю (змішаною) дисліпідемo= 0;єю та для профілактиl= 2;и порушень з боку серцев = 86;-судинної системи (див. розділ&nbs= p;«Спос= ;іб застосуванl= 5;я та дози» для отримання інформації щодо застосуванl= 5;я діт= ям).

 

Фар= ;макокінети = 82;а

Всмоктуван&= #1085;я

М= 072;ксимальна концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у плазмі крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. = 040;бсолютна біодоступнo= 0;сть становить приблизно 20 %. =

Розподі= ;л

Р= 086;зувастатин значним чином захоп = 83;юється печінкою, яка є основним місцем синт = 77;зу холестеринm= 1; та кліренсу = 061;С-ЛПНЩ. О&= #1073;’єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90 % розувастатl= 0;ну звR= 17;я= 079;ується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метабол&= #1110;зм

Р= 086;зувастатин заз= нає незначного м= 077;таболізму (приблизно 10 %). Дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; in vitro із використанl= 5;ям гепатоцитіk= 4; людини свід = 95;ать, що розувастатl= 0;н є слабким субстратом для метаболізмm= 1; на основі ферментів цитохрому Р450. Основним за = 76;іяним ізоферментl= 6;м є CYP2C9, дещо меншу роль в= 110;діграють 2C19, 3A4 та 2D6. Головними виявленими метаболітаl= 4;и розувастатl= 0;ну є N-дисмети&= #1083;овий та лактоновий метаболіти. N-д= ;исметил-метаболіт= приблизно н = 72; 50 % менш активний, ні= 078; розувастатl= 0;н, лактонові метаболіти = 82;лінічно неактивні. Н= 072; розувастатl= 0;н припадає більше 90 % активності циркулюючоk= 5;о інгібітора = 43;МГ-КоА-редук= тази.

Виведен&= #1085;я

П= 088;иблизно 90 % дози розувастатl= 0;ну виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді з фекаліями (разоl= 4; всмоктана т = 72; невсмоктанk= 2; діюча речов = 80;на). Інша частин = 72; виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненомm= 1; вигляді. Період напіввиведk= 7;ння із плазми становить приблизно 19 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння не змінюється при збільшенні дози. Серед = 85;є геометричнk= 7; значення кліренсу лі = 82;арського засобу=   із плазми крові стано = 74;ить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7%). Як і щодо інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатl= 0;ну відбуваєтьl= 9;я за участю мембранногl= 6; транспортеl= 8;а ОАТР-С, який виконує важливу рол = 00; у печінкові = 81; елімінації розувастатl= 0;ну.

Лінійні&= #1089;ть

С= 080;стемна експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; до дози. При багаторазоk= 4;ому щоденному застосуванl= 5;і ф&#= 1072;рмакокінет= ичні параметри н = 77; змінюються.

Осо= ;бливі популяції п = 72;цієнтів

Вік та стать

В= 110;дсутній клінічно значущий вплив віку т= 072; статі на фармакокінk= 7;тику розувастатl= 0;ну у дорослих. Фармакокінk= 7;тика розувастатl= 0;ну у дітей із гетерозигоm= 0;ною сімейною гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немією була подібн = 86;ю до фармакокінk= 7;тики у дорослих добровольцo= 0;в.

Раса

В= 110;домо, що дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики виявили, що у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси (японці= 074;, китайців, філіппінціk= 4;, в’єтнамців = 90;а корейців) медіанні значення AUC та= Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європе= 081;ців; у індійців медіанні значення AUC та= Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Фармакокінk= 7;тичний аналіз етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці серед представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдної рас.

Порушен&= #1085;я функції нир = 86;к

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннямl= 0; функції нирок рівен = 00; концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну та N-дисметилу у плазмі кров = 10; істотно не змінюється. = 059; пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у плазмі у 3 рази вища, а концентрацo= 0;я N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольцo= 0;в. Концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у плазмі пац= 110;єнтів, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;, була приблизно н = 72; 50 % вищою, ніж у здорових до = 73;ровольців.

Порушен&= #1085;я функції печінки

В= 110;домо, що у дослідженнo= 0; хворих з різними ступенями печінкової недостатноl= 9;ті з балом 7 та нижче за шкалою Чайл = 76;а-П’ю нk= 7; виявлено ознак підвищеної експозиції розувастатl= 0;ну. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Однак у двох паціє= 085;тів з оцінкою 8 і 9 балів за шкалою Чайл = 76;а-П’ю було відзначено подовження періоду напіввиведk= 7;ння приблизно в 2 рази порівняно з аналогічниl= 4; показником у пацієнтів = 079; більш низькими по = 82;азниками за шкалою Чайлда-П’ю. Д&#= 1086;свід застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлда-П’ю відсутній.=

Генетич&= #1085;ий поліморфізl= 4;

Р= 086;зподіл інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, у тому числі розувастатl= 0;ну, відбуваєтьl= 9;я з участю транспортнl= 0;х білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізl= 4;ом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції = 88;озувастати&#= 1085;у. При окремих формах поліморфізl= 4;у SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатl= 0;ну (AUC) підвищена порівняно з генотипами SLCO= 1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421С= 057;. Спеціальне генотипуваl= 5;ня у клінічній практиці не передбаченk= 7;, але пацієнт = 72;м з таким полі= 084;орфізмом рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти меншу добов = 91; дозу розувастатl= 0;ну.

Діти

= 42;ідомо, що два дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики розувастатl= 0;ну (у вигляді таблеток) у дітей із гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією віком від 10 до= 17 років або ві= 076; 6 до 17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату в дітей нижча або подібна до експозиції = 91; дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатl= 0;ну була передбаченl= 6;ю відповідно до дози та тривалості прийому про = 90;ягом більш, ніж 2 роки спостережеl= 5;ь.

 

Клі= ;нічні характерисm= 0;ики.

Показання<= /i>. =

Лік= ;ування гіперхолесm= 0;еринемії

Дорослим, підліткам т = 72; дітям віком від 6 років із = первинною гіперхолесm= 0;еринемією (типу ІІа, в тому числі і= 079; гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією) або змішано = 02; дисліпідемo= 0;єю (типу ІІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосуванl= 5;я інших немедикамеl= 5;тозних засобів (нап= 088;иклад фізичних вправ, зниже= 085;ня маси тіла) є недостатніl= 4;.

Дорос = 83;им, підліткам т = 72; дітям віком від 6 років при гомозиготн = 10;й сімейній гіперхолесm= 0;еринемії як доповнен = 85;я до дієти та інших ліпідознижm= 1;ючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПН = 65;) або у випадк= 072;х, коли таке лікування є = 085;едоречним.

Про= ;філактика серцево-суд = 80;нних порушень<= /i>

Запобіганн&= #1103; значним серцево-суд = 80;нним порушенням = 91; пацієнтів, яким, за оцінками, за= 075;рожує високий ризик першого випадку серцево-суд = 80;нного порушення (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»), як доповнення до корекції інших факторів ри = 79;ику.

 

Протипоказ&= #1072;ння.

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     Гіперчутли&#= 1074;ість до розувастатl= 0;ну або будь-яко= 111; допоміжної речовини;=

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     активне захворюванl= 5;я печінки, в тому числі стійке підвищення сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; невідомої етіології т = 72; будь-яке підвищення трансамінаk= 9; у сироватці крові, що втричі перевищує верхню межу норми (ВМН);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     тяжкі порушення функції нирок (кліренс кре= 072;тиніну < 30 мл/хв);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     міопатія;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     одночасний прийом комбінації софосбувір/ = 74;елпатасвір/&= #1074;оксилапрев= ;ір (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     одночасний прийом циклоспориl= 5;у;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     період вагітності та годуванн = 03; груддю;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     жінкам репродуктиk= 4;ного віку, що не застосовуюm= 0;ь належні засоби контрацепцo= 0;ї.

Доза 40 мг протипоказk= 2;на пацієнтам і = 79; факторами, щ= 086; сприяють розвитку міопатії/ра = 73;доміолізу. До таких факторів належать:=

-   &nb= sp;      порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <= 60 мл/хв);

-   &nb= sp;      гіпотиреоз;<= /span>=

-   &nb= sp;      наявність в індивідуа = 83;ьному або сімейному анамнезі сп = 72;дкових м’язових захворюванn= 0;;=

-   &nb= sp;      наявність в анамнезі міотоксичнl= 6;сті, спричиненоo= 1; іншими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази або фібратами;=

-   &nb= sp;      зловживанн&#= 1103; алкоголем;=

-   &nb= sp;      ситуації, що можуть призвести д = 86; підвищення рівня препарату у = 087;лазмі крові;

-   &nb= sp;      належність пацієнтів д = 86; монголоїднl= 6;ї раси;

-   &nb= sp;      супутнє застосуванl= 5;я фібратів.

(Див. розділl= 0; «Особливос&#= 1090;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокіl= 5;етика»).

 

В= 079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вплив супутніх препаратів на розувастатl= 0;н.

Інгібітори транспортнl= 0;х білків.

Розувастат&= #1080;н є субстрато = 84; для деяких транспортнl= 0;х білків, у тому числі печінковогl= 6; транспортеl= 8;а захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортеl= 8;а BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну з лікарськимl= 0; засобами, що пригнічуютn= 0; ці транспор = 90;ні білки, може призводити до підвищен = 85;я концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», таблицю 2<= /span>).

Циклосп&= #1086;рин.

П= 088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну та циклоспориl= 5;у значення AUC розувастатl= 0;ну було в середньому = 74; 7 разів вищим, ніж у здоров= 080;х добровольцo= 0;в (див. таблицю 2). Розуваl= 9;татин протипоказk= 2;ний пацієнтам, які вже отримують циклоспориl= 5; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я не впливало на плазмову концентрацo= 0;ю циклоспориl= 5;у.

Гемфібр&= #1086;зил та інші гіполіпідеl= 4;ічні препарати.=

С= 091;путнє застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та гемфіброзиl= 3;у призводило до двократн = 86;го підвищення = 57;mах та AUC розувастатl= 0;ну. З огляду на дані спеціа = 83;ьних досліджень, фармакокінk= 7;тично значущої взаємодії з фенофібратl= 6;м не очікуєть = 89;я, однак можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія. Гемфіброзиl= 3;, фенофібрат, інші фібрат = 80; та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідеl= 4;ічних дозах (> або рівні 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з інгібітор = 72;ми ГМГ-КоА-реду= 082;тази, можливо, том= 091; що вони здатні призводити до міопатії = 110; при застосуванl= 5;і окремо. Доза &#= 1088;озувастати= ну 40 мг протипоказk= 2;на при супутньому застосуванl= 5;і фібратів (див. розділи «Протип&#= 1086;казання» та «Особливос&= #1090;і застосуванl= 5;я»). Лікування l= 8;озувастати= 085;ом у таких випадках слід також р= 086;зпочинати з дози 5 мг.

Езетимі&= #1073;.

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг у пацієнтів і = 79; гіперхолесm= 0;еринемією призводило до зростанн = 03; AUC розувастатl= 0;ну в 1,2 раза (таблиця 2). Не можна виключити фармакодинk= 2;мічної взаємодії між розувастатl= 0;ном та езетимібом, що може призвести д = 86; побічних ефектів (&= #1076;ив. розділ «Особл&#= 1080;вості застосуванl= 5;я»).

Інгібіт&= #1086;ри протеази.=

Х= 086;ча точний механізм взаємодії невідомий, супутнє застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протеази може значно підвищуватl= 0; експозиції = 88;озувастати&#= 1085;у (див= ;. таблицю 2).

Напри= ;клад, у дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики одночасне застосуванl= 5;я 10 мг розувастатl= 0;ну та комбінованl= 6;го лікарськогl= 6; засобу, що мі&#= 1089;тив два інгібітори протеази (300 мг атазанавірm= 1;/100 мг ритонавіру), у здорових добровольцo= 0;в супроводжуk= 4;алося підвищенняl= 4; AUC та Cmax розувk= 2;статину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та деяких комбінацій інгібіторіk= 4; протеази можливе після ретельного обміркуванl= 5;я корекції дози розувастатl= 0;ну, виходячи з очікуваногl= 6; зростання експозиції розувастатl= 0;ну (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я», «Вз= аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Антацид&= #1085;і препарати.=

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та антациді = 74;, що містять гідроксид алюмінію аб = 86; магнію, знижує концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну приблизно н = 72; 50 %. Цей ефект був менш вираженим у = 088;азі застосуванl= 5;я антацидних засобів чер = 77;з 2 години після прийому розувастатl= 0;ну. Клінічне значення цієї взаємодії н = 77; вивчали.

Еритром&= #1110;цин.

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та еритроміциl= 5;у знижувало AUС(0-t) розувастатl= 0;ну на 20 %, а Сmах = – на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена = 87;ідвищенням перистальтl= 0;ки кишечнику внаслідок дії еритроміциl= 5;у.

Ферменти цитохрому Р450.=

Р= 077;зультати досліджень in vitro та in vivo свіk= 6;чать, що розувастатl= 0;н не інгібує т= 072; не стимулює ізоферментl= 0; цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатl= 0;н є слабким субстратом цих ізоферм = 77;нтів. Тому взаємодії між препаратамl= 0;, пов’язаної = 79; метаболізмl= 6;м, опосередкоk= 4;аним цитохромом Р450, не очікується. Не спос = 90;ерігалося клінічно значущих взаємодій м = 10;ж розувастатl= 0;ном та флуконазолl= 6;м (інгібіторо = 84; CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазоl= 3;ом (інгібіторо = 84; CYP2A6 та CYP3A4).

Тікагре&= #1083;ор.

Т= 110;кагрелор може спричинити ниркову нед = 86;статність і впливати н= 072; виведення розувастатl= 0;ну нирками, підвищуючи ризик накопиченнn= 3; розувастатl= 0;ну. У деяких випадках одночасне з = 72;стосування тикагрелорm= 1; та розувастатl= 0;ну призводило до зниження функції нирок, підви= 097;ення рівня КФК та рабдоміоліk= 9;у. При одночас = 85;ому застосуванl= 5;і тикагрелорm= 1; та розуваст = 72;тину рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к і КФК.

Вза= 108;модії, що вимагают = 00; корекції дози розува = 89;татину (див. також таблицю 2).

П= 088;и необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну з іншими лікарськимl= 0; засобами, здатними пі = 76;вищувати експозиції розувастатl= 0;ну, дозу розува = 89;татину потрібно скоригуватl= 0;. Якщо очікується, що експозиц = 10;я препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну слід розпоч = 80;нати з дози 5 мг 1 раk= 9; на добу. Максимальнm= 1; добову дозу  розувастаm= 0;ину слід скоригуватl= 0; таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатl= 0;ну не перевищуваl= 3;а експозицію, що відзнача = 08;ться при прийомі дози 40 мг/добу без застосу = 74;ання лікарських засобів, що взаємодіютn= 0; із препаратом; наприклад, при застосуванl= 5;і з гемфіброзиl= 3;ом доза розувастатl= 0;ну становитимk= 7; 20 мг (збільшення експозиції = 74; 1,9  раза), при застосуванl= 5;і з комбінацієn= 2; ритонавір/а = 90;азанавір – 10 мг (збільшення = 074; 3,1 раза).

Я= 082;що лікарський засіб збільшує AUC ро= зувастатинm= 1; менше, ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при збільшенні дози розува = 89;татину вище 20 мг.

Таблиця 2

Впл= ив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатl= 0;ну

(AUC; у порядку зменшення величини) за опубліковаl= 5;ими даними клінічних досліджень=

Зб = 10;льшення AUC розувастат= 080;ну в 2 рази або більше, ніж у= 2 рази<= /p>

Режим дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

С&= #1086;фосбувір/вk= 7;лпатасвір/в&#= 1086;ксилапреві= р (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапре= 074;ір (100 мг) 1 раз на день, 15 днів

10 мг, одноразова доза

↑ 7,4 раза

Ц&= #1080;клоспорин від 75 мг двічo= 0; на добу до 200 м= 075; двічі на добу, 6 місяців

10 мг 1 раз на добу, 10 днів<= /span>

↑ = 7,1 раза

Д&= #1072;ролутамід 600 мг, 2 рази на добу, 5 днів

5 мг, одноразова доза

↑ = 5,2 раза

Р&= #1077;горафеніб 160 мг, 1 раз на добу, 14 днів<= /span>

5 мг, одноразо&= #1074;а доза

↑ = 3,8 раза

А&= #1090;азанавір 300 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг 1 раз на добу, 8 днів

10 мг, одноразова доза

↑ = 3,1 раза

Велl= 7;атасвo= 0;р 100 мг= , 1 раз на добу<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>

10 мг, одноразова доза

↑ = 2,7 раза

Омбo= 0;тасвір 25 мг/парітапр&#= 1077;вір 150 мг/

l= 8;итоl= 5;авір 100 мг, 1 раз на добу= ;/дас = 72;бувір 400 мг двічі на добу, 14 днів

5 мг, одноразова доза

↑ = 2,6 раза

Граk= 9;опревір 200 мг/елбасвір 50 мг= ;, 1 раз на добу, 11 днів

10 мг, одноразова доза

↑ = 2,3 раза

Глеl= 2;апревір 400 мг/пібрента&#= 1089;вір 120 мг, 1 раз на добу, 7 днів

5 мг, один раз на добу, 7 дніk= 4;

↑ = 2,2 раза

Л&= #1086;пінавір 400 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг двічі на добу, 17 днів<= /span>

20 мг 1 раз на добу, 7 днів

↑ = 2,1 раза

Клопідогре= ;ль 300 мг, потім 75 мг через 24 години=

20 мг, одноразова доза

↑ 2 рази=

Г&= #1077;мфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

80 мг, одноразо&= #1074;а доза

↑ = 1,9 раза

Зб = 10;льшення AUC розувастат= 080;ну менше, ні= 078; у 2 рази=

Режим дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

Е&= #1083;тромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

↑ = 1,6 раза

Д&= #1072;рунавір 600 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг двічі на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на добу, 7 днів

↑ = 1,5 раза

Т&= #1080;пранавір 500 мг/ритонаві&#= 1088; 200 мг двічі на добу, 11 днів<= /span>

10 мг, одноразова доза

↑ = 1,4 раза

Д&= #1088;онедарон 400 мг двічі на добу

Н&= #1077;відомо

↑ = 1,4 раза

І&= #1090;раконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

↑ = 1,4 раза **

Е&= #1079;етиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів<= /span>

10 мг 1 раз на добу, 14 днів<= /span>

↑ = 1,2 раза **

Знижен= 085;я AUC розувастат= 080;ну

Режим дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

Е&= #1088;итроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів

80 мг, одноразова доза

↓ = 20 %

Б&= #1072;йкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів<= /span>

20 мг, одноразова доза

↓ = 47 %

* Дані, представлеl= 5;і як зміна в х разів, являю= 090;ь собою співвідношk= 7;ння між застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну в комбінаці = 11; та окремо. Дані, зазначені у вигляді % зміни, являють собою % різницю від = 85;осно показників при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну окремо.

З= 073;ільшення позначено значком ↑, зменшення – ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатl= 0;ну, в таблиці 2 по&= #1076;ано найбільш значуще співвідношk= 7;ння.

 

Зазначені нижче лікарські засоби/комб = 10;нації не мали клін= 110;чно значущого впливу на співвідношk= 7;ння AUC розувастат&= #1080;ну при його одн= 086;часному застосуванl= 5;і з такими препаратамl= 0;:

алеглітаза&= #1088; 0,3 мг, 7 днів; фенофібрат 67 мг, 7 днів, 3 раз = 80; на добу; флук&#= 1086;назол 200 мг, 11 днів, 1 раз на добу; фозампренаk= 4;ір 700 мг/ритонаві = 88; 100 мг, 8 днів,2 рази на добу; кетоконазоl= 3; 200 мг, 7 днів, 2 рази на добу; рифампін 450 мг= , 7 днів, 1 раз на добу; силіма= 088;ин 140 мг, 5 днів, 3 рази на добу.

Впл= ;ив розувастатl= 0;ну на супутні лікарські засоби.

Антагон&= #1110;сти вітаміну К.

Я= 082; і у разі застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, початок лікування розувастатl= 0;ном або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь антагоністl= 0; вітаміну К (наприклад варфарин аб = 86; інші кумари = 85;ові антикоагулn= 3;нти), може призвести д = 86; підвищення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ). Після відміни розувастатl= 0;ну або зменшення дози МНВ мож= 077; знизитися. У таких випад = 82;ах бажано відповідниl= 4; чином контр = 86;лювати МНВ.

Перорал&= #1100;ні контрацептl= 0;ви/гормоноз&#= 1072;місна терапія (ГЗТ).<= o:p>

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів призводило до підвищення AUC етинілестрk= 2;діолу та норгестр = 77;лу на 26 % та 34 % відпо= відно. Таке підвищення плазмових рівнів слід враховуватl= 0; при підборі дози перора = 83;ьних контрацептl= 0;вів. Немає даних щодо фармак = 86;кінетики препаратів = 91; пацієнтів, які одночас = 85;о приймають розувастатl= 0;н та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати н = 77; можна. Однак &#= 1090;ака комбінація широко застосовувk= 2;лася жінкам у ход= 110; клінічних досліджень та переноси = 83;ась добре.

Інші лікарські засоби.

Диг= ;оксин.

З огляду на дані спеціальниm= 3; досліджень, = 082;лінічно значущої взаємодії з дигоксином = 85;е очікується.

Фу&= #1079;идова кислота.

Дослідженн= ;я взаємодії розувастатl= 0;ну з фузидовою кислотою не проводилисn= 3;. Ризик міопатії, у т. ч. з рабдоміоліk= 9;ом, може бути збільшений в&= #1085;аслідок су&#= 1087;утнього застосуванl= 5;я системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємо = 76;ії (фармакодин = 72;мічний або фармако = 82;інетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялl= 6;ся про рабдоміоліk= 9; (зокрема дея= 082;і летальні випадки) у пацієнтів, які отримув = 72;ли цю комбінацію.

Пацієнтам, = 91; яких застосуванl= 5;я системної ф = 91;зидової кислоти вважається необхідним, лікування розувастатl= 0;но&= #1084; слід припинити н&= #1072; весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. р<= /span>озді&= #1083; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Діти.

Відомо, що дl= 6;слідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невід = 86;мий.

 

О= 089;обливості застосуванl= 5;я.

П= 086;відомлялос&= #1103; про кілька випадків дебюту міастенії гравіс, спровоковаl= 5;ої застосуванl= 5;ям статинів аб = 86; загостреннn= 3; вже існуючої мі = 72;стенії гравіс, або очної форми міастенії (див. розділ «Побічні реакції»). У разі погіршення симптомів з = 72;стосування лікарськогl= 6; засобу Клівас слід припинити. Повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; рецидиву міастенії при повторному застосуванl= 5;і того чи іншого статину.

Вплив на нирки.

В= 110;домо, що у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалиl= 9;я випадки протеїнуріo= 1; (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевоo= 1; за походженняl= 4; та у більшості випадків тимчасової або переривчасm= 0;ої. Протеїнуріn= 3; не свідчила про гостре або прогрес = 91;юче захворюванl= 5;я нирок (ди&= #1074;. розділ «Побіч&#= 1085;і реакції»). <= span lang=3DRU>Частота повідомленn= 0; про серйозн = 10; явища з боку нирок у постмаркетl= 0;нгових дослідженнn= 3;х вища при застосуванl= 5;і дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатурm= 1;.

У= 088;аження скелетної мускулатурl= 0;, наприклад міалгія, міопатія та зрідка – рабдоміоліk= 9;, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 087;ри застосуванl= 5;і будь-яких до= 079; розувастатl= 0;ну, а особливо при дозах > 20 мг. При застосуванl= 5;і езетимібу у комбінації = 79; інгібітора&= #1084;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази у поодиноки = 93; випадках повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; рабдоміоліk= 9;у. Не можна виключати можливості фармакодинk= 2;мічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю.

Як і у разі застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, частота повідомленn= 0; про випадки рабдоміоліk= 9;у, пов’язані і = 79; застосуван&= #1085;ям розувастатl= 0;ну, у постмаркетl= 0;нговий період була вищою при доз = 10; 40 мг.

Рівень креатинкінk= 2;зи.

Р= 110;вень креатинкінk= 2;зи (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантаженn= 0; або у разі на&#= 1103;вності можливих альтернатиk= 4;них причин підвищення = 50;К, що можуть ускладнюваm= 0;и інтерпретаm= 4;ію результатіk= 4;. Якщо початковий рівень КК зн= 072;чно підвищений (>= ; 5 разів ВМН), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий аналіз, щоб підтвердитl= 0; результати. Якщо результат повторного аналізу підтверджуn= 8; початковий рівень > 5 разів верхньої межі норми, застос= ;ування лікарськогl= 6; засобу починати не слід.

Перед початком лікування.=

Р= 086;зувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам і = 79; факторами, що сприяють розвитку міопатії/ра = 73;доміолізу. До таких факторів належать:=

• порушення функції нирок;

• гіпотиреоз;

• наявність в індивідуалn= 0;ному або сімейно = 84;у анамнезі спадкових мR= 17;язових захворюванn= 0;;

• наявність в анамнезі міотоксичнl= 6;сті, спричиненоo= 1; іншими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази або фібрата = 84;и;

• зловживаннn= 3; алкоголем;=

• вік > 70 років;

• ситуації, що можуть призвести д = 86; підвищення рівнів препарату у плазмі кров = 10; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокіl= 5;етика»);

• одночасне застосуванl= 5;я фібратів.=

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванl= 5;і препарату; також рекомендовk= 2;ний клінічний м = 86;ніторинг. Не слід розп= 086;чинати лікування у випадку значно підв = 80;щених початкових рівнів КК (> 5 р&#= 1072;зів вище ВМН).

У період лікування.=

П= 072;цієнтів слід попередити про необхіднісm= 0;ь негайно повідомлятl= 0; про м’язови = 81; біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або лихоман = 82;ою. У таких пацієнтів слід визначити р = 10;вні КК. Слід припинити лікування, якщо рівні К= 050; значно підв = 80;щені (> 5 х ВМН) або якщо м’язов = 10; симптоми тяжкі та спричиняютn= 0; дискомфорт = 91; повсякденнl= 6;му житті (навіт= 100; якщо рівні К= 050; ≤ 5 х ВМН).

Я= 082;що симптоми минають та рівень КК повертаєтьl= 9;я до норми, розувастатl= 0;н або альтернатиk= 4;ний інгібітор ГМГ-КоА-реду= 082;тази можна спробувати застосуватl= 0; знову, але у мінімальниm= 3; дозах та під ретельним наглядом.

Р= 077;гулярний контроль рівня КК у пацієнтів б = 77;з вищевказанl= 0;х симптомів н = 77; потрібний.=

Д= 091;же рідко повідомлялl= 6;ся про випадки імуноопосеl= 8;едкованої некротизуюm= 5;ої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатl= 0;ном.

К= 083;інічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальl= 5;их м’язів та підвищення рівня креат = 80;нфосфокіна&#= 1079;и у сироватці крові, що зберігаєтьl= 9;я навіть післ = 03; припинення застосуванl= 5;я статинів.=

В= 110;домо, що у ході клінічних досліджень = 91; невеликої кількості пацієнтів, які застосо = 74;ували розувастатl= 0;н та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатурm= 1; не відзначалоl= 9;ь. =

О= 076;нак підвищена частота вип = 72;дків міозиту та міопатії спостерігаl= 3;ась у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь інші інгібі = 90;ори ГМГ-КоА-реду= 082;тази з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзиl= 3;ом, циклоспориl= 5;ом, нікотиновоn= 2; кислотою, аз= 086;льними протигрибкl= 6;вими засобами, інгібітораl= 4;и протеази та макролідниl= 4;и антибіотикk= 2;ми. =

Г= 077;мфіброзил підвищує ризик міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з деякими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА. Тому розувастатl= 0;н не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти у комбінаці = 11; з гемфіброзиl= 3;ом. Сприятливиl= 1; вплив подал = 00;ших змін рівня ліпідів при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну із фібратам = 80; або ніацино = 84; потрібно порівняти з потенційниl= 4;и ризиками пр = 80; застосуванl= 5;і такої комбінації. = 054;дночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозі 40 мг та фібратів протипоказk= 2;но (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» та «Побічні реакції»).

Розувастат&= #1080;н не слід застосовувk= 2;ти спільно з системними лікарськимl= 0; засобами фу = 79;идової кислоти або протягом 7 днів після п= 088;ипинення лікування фузидовою кислотою. Па= 094;ієнтам, у яких засто= 089;ування системної фузидової кислоти вва = 78;ається життєво необхідним, лікування с = 90;атинами слід припинити н = 72; весь термін = 083;ікування фузидовою кислотою. Повідомлялl= 6;ся про рабдоміоліk= 9; (у тому числі декілька летальних випадків) у п&#= 1072;цієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам с = 83;ід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які сим= 087;томи м’язової слабкості, болю або хво= 088;обливої чутливості. Терапію статинами можна повто = 88;но поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідна пролонговаl= 5;а системна фузидова кислота, наприклад, для лікуван = 85;я тяжких інфекцій, необхіднісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та фузидово = 11; кислоти повинна розглядатиl= 9;я тільки в кожному конкретномm= 1; випадку й пі= 076; ретельним медичним наглядом.=

Р= 086;зувастатин не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії аб = 86; підвищують ризик розвитку ниркової недостатноl= 9;ті на тлі рабдоміоліk= 9;у (такими як сепсис, артеріальнk= 2; гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжк= 110; метаболічнo= 0;, ендокринні або електролітl= 5;і порушення; неконтрольl= 6;вані судоми).

Важкі шкірні побічні реакції.

П= 088;и застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну повідомлялl= 6;ся про важкі шкірні побічні реакції, вкл= 102;чаючи синдром Стівенса-Дж = 86;нсона (SJS) та реакцію на лікарськ = 10; засоби з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS), що можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; мати леталь = 85;і наслідки (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Під час призначеннn= 3; препарату пацієнтів слід поінформувk= 2;ти про ознаки т= 072; симптоми важких шкірних реакцій та ретельно сп = 86;стерігати за ними. Якщо з’являютьсn= 3; ознаки та симптоми, що свідчать пр = 86; цю реакцію, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу слід негайно припинити т = 72; розглянути альтернатиk= 4;не лікування.=

Я= 082;що при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Клівас у пацієнта розвинуласn= 3; серйозна ре = 72;кція, наприклад, SJS або DRESS, лікува = 85;ня цим препаратом = 91; даного пацієнта ні = 074; якому разі н= 077; повинно відновлюваm= 0;ися.

Вплив на печінку.

Я= 082; і інші інгіб= 110;тори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, розувастатl= 0;н слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем та/або мають захворюванl= 5;я печінки в анамнезі.

Б= 110;охімічні показники функції печінки рекомендовk= 2;но перевірити перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я препарату т = 72; через 3 місяц&#= 1110; лікування. Якщо рівень трансамінаk= 9; у сироватці крові більш = 77; ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну слід припинити або зменшит = 80; дозу. Про серйозні порушення функції печінки (переважно п= 110;двищення рівня печінкових трансамінаk= 9;) у постмарке = 90;инговий період повідомлялl= 6;ся частіше при застосуванl= 5;і дози 40 мг.

У пацієнтів і = 79; вторинною гіперхолесm= 0;еринемією, спричиненоn= 2; гіпотиреозl= 6;м або нефроти = 95;ним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворюванl= 5;я, а потім починати застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну.

Расова належність.

В= 110;домо, що у ході досліджень фармакокінk= 7;тики спостерігаl= 3;ося зростання системної експозиції = 91; пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси порівняно з європейцямl= 0; приблизно удвічі (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а», «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання»).

Інгібіт&= #1086;ри протеази.=

Підвищk= 7;на системна експозиція до розуваст = 72;тину спостерігаl= 3;ася в осіб, які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н супутньо з різними інг = 10;біторами протеази у поєднанні з ритонавіроl= 4;. Слід обміркуватl= 0; як користь від зниженн = 03; рівня ліпід = 10;в за допомого = 02; розувастатl= 0;ну у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, та= 082; і можливіст = 00; підвищення концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну у плазмі крові на поч= 072;тку терапії та при підвищенні дози розувастатl= 0;ну у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосуванl= 5;я препарату з інгібітораl= 4;и протеази не = 088;екомендуєт&= #1100;ся, якщо доза розувастатl= 0;ну не скоригованk= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Інтерст&= #1080;ціальне захворюванl= 5;я легень.

П= 110;д час застосуванl= 5;я деяких статинів, ос= 086;бливо при тривалому лікуванні, повідомлялl= 6;ся про виняткові випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороб = 80; можна віднести за = 76;ишку, непродуктиk= 4;ний кашель та погіршення загального стану (стомлювані = 89;ть, зниження ма = 89;и тіла та гарячка), застосуванl= 5;я статинів по = 90;рібно припинити.=

Цукрови&= #1081; діабет.

Д= 077;які факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньомm= 1;, можуть спричиняти гіперглікеl= 4;ію такого рівн = 03;, при якому необхідне належне лікування ц = 91;крового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень пр = 80; застосуванl= 5;і статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії ста = 90;инами. За пацієнтами групи ризик = 91; (рівень глюк= 086;зи натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;) слід встановити як клінічни = 81;, так і біохімічниl= 1; контроль згідно з національнl= 0;ми інструкціяl= 4;и.

Відомо, що у дослідженнo= 0; JUPITER зареєстровk= 2;на загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % m= 1; групі прийому розувастатl= 0;ну та 2,3 % − у групі &#= 1087;лацебо, переважно у пацієнтів і = 79; рівнем глюк = 86;зи натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Діти.

О= 094;інка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМ&#= 1058; (індексу мас= 080; тіла) та вторинних характерисm= 0;ик статевого дозрівання за Таннером = 091; дітей віком від 6 до 17 рокіk= 4;, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 рокіk= 4; д= 086;сліджувано&= #1075;о лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було.

У клінічному дослідженнo= 0; у дітей та підлітків, які приймал = 80; розувастатl= 0;н протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симпт= 086;ми з боку м’язі= 074; після фізичного навантаженl= 5;я або підвищеної фізичної активності спостерігаl= 3;ися частіше порівняно з = 090;акими у дорослих (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

 

Застосу&= #1074;ання у період вагітності або годування груддю.

Р= 086;зувастатин протипоказk= 2;ний у період вагітності або годування груддю.

Ж= 110;нки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; застосовувk= 2;ти належні засоби контрацепцo= 0;ї.

О= 089;кільки холестерин та інші продукти бі = 86;синтезу холестеринm= 1; важливі для розвитку пл = 86;да, потенційниl= 1; ризик інгібуваннn= 3; ГМГ-КоА-реду= 082;тази перевищує можливу кор = 80;сть від застосуванl= 5;я препарату у період вагітності. Якщо пацієнтка з = 72;вагітніє в період застосуванl= 5;я препарату, лікування слід негайн = 86; припинити.=

Розув= ;астатин потрапляє у молоко щурі = 74;. Д&#= 1072;них щодо проникненнn= 3; препарату у грудне молоко людини нема = 08; (див. розділ «Пр= отипоказанl= 5;я»).

 

Зда= ;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дослідженн&= #1103; впливу розувастатl= 0;ну на здатніст = 00; керувати автотранспl= 6;ртом та працюват = 80; з іншими механізмамl= 0; не проводил = 80;. Однак з огляду на фармакодинk= 2;мічні властивостo= 0;, малоймовірl= 5;о, що розувастатl= 0;н впливатиме на таку здатність. При керуванні а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або роботі з іншими меха = 85;ізмами слід врахов = 91;вати можливість = 79;апаморочен&#= 1085;я у період лікування розувастатl= 0;ном.

 

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призна = 95;ити стандартну гіпохолест&= #1077;ринемічну дієтm= 1;, якої слід дотримуватl= 0;ся і протягом л= 110;кування. Дозу слід підбирати індивідуалn= 0;но, залежно від мети терапі = 11; та ефективносm= 0;і лікування, беручи до уваги поточні рекомендацo= 0;ї.

Препарат Кл= івас можна приймати у будь-який ча= 089; дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не слід розжовуватl= 0;, але можна ді= 083;ити з метою полегшення ковтання. Запива= ти водою.

Лік= ;ування гіперхолесm= 0;еринемії.

Рекомендов&= #1072;на початкова доза становить 5 а&#= 1073;о 10 мг перорально 1 раз на добу як для паціє= 085;тів, які раніше н= 077; застосовувk= 2;ли статини, так і переве&#= 1076;ених на л= ;ікарський засіб з прийому інш= ого інгібітора ГМГ-КоА-реду= 082;тази.

Підбираючи початкову дозу, слід враховуватl= 0; індивідуалn= 0;ний рівень вмісту холестеринm= 1; у пацієнтів та можливий серцево-суд = 80;нний ризик, а також потенційниl= 1; ризик розвитку по = 73;ічних реакцій. У разі необхідносm= 0;і через 4 тижні дозу можна збільшити (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Оскільки у випадку застосуванl= 5;я дози 40 мг побі= чні реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), ос&#= 1090;аточно титрувати дозу до максимальнl= 6;го рівня 40 мг слі= д лише пацієнтам і = 79; тяжкою гіперхолесm= 0;еринемією та високим р= 080;зиком серцево-суд = 80;нних порушень (зо= 082;рема пацієнтам і = 79; сімейною гіперхолесm= 0;еринемією), у яких не вдалося досягти баж = 72;ного результату = 87;ри застосуванl= 5;і дози 20 мг, і якo= 0; повинні перебувати під регуляр = 85;им наглядом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). На початку застосуванl= 5;я дози 40 мг рекомендовk= 2;ний нагляд спеціалістk= 2;.

Про= ;філактика серцево-суд = 80;нних порушень.=

Відомо, що під час дослідженнn= 3; зниження ризику ускл = 72;днень з боку серцево-суд = 80;нної системи доб = 86;ва доза препарату становила 20 мг (див. розділ «Фарма&#= 1082;одинаміка»= ).

Застосува= 085;ня пацієнтам літнього віку.

Рекоме&#= 1085;дована початкова доза для пацієнтів віком > 70 рокі&#= 1074; становить 5 мг (див. розділ «Особл&#= 1080;вості застосуванl= 5;я»). Інша корекція дози залежн = 86; від віку не потрібна.=

Пац= ;ієнти з порушення = 84;и функції нир = 86;к.

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідносm= 0;і у корекції дози. Рекомендовk= 2;на початкова д = 86;за для пацієнтів з порушенням функції нир = 86;к помірної тяжкості (кліренс креатиніну <= 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказk= 2;на пацієнтам з порушенням функції нир = 86;к помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким пору = 96;енням функції нирок застосуванl= 5;я препарату Клівас протипоказk= 2;но у будь-яких дозах (ди&= #1074;. розділи «Протип&#= 1086;казання» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Пац= ;ієнти з порушення = 84;и функції печ = 10;нки.

Не спостерігаl= 3;ося зростання системної е = 82;спозиції розувастатl= 0;ну у пацієнтів = 079; 7 балами або менше за шкалою Чайл = 76;а-П’ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено = 91; пацієнтів, стан яких оц= 110;нювався у 8 та 9 балів зk= 2; шкалою Чайл = 76;а-П’ю. Таким паціє = 85;там слід проводити оцінку функції нир = 86;к (див. розділ «Особл&#= 1080;вості застосуванl= 5;я»). Досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайл = 76;а-П’ю, відсутній. П= 088;епарат Клівас протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки в ак= 090;ивній стадії (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). <= s>

Рас= ;ова належність.

У пацієнтів= монголоїдн = 86;ї раси спостерігаl= 3;ася підвищена системна експозиція розувастатl= 0;ну (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). Рекомендовk= 2;на початкова доза для таких пацієнтів становить 5 м&#= 1075;. Застосуванl= 5;я дози 40 мг протипоказk= 2;не.

Пац= ;ієнти зі схильністю до розвитку міопатії.

Рекомендов&= #1072;на початкова доза для пацієнтів з = 10; схильністю до розвитку міопатії ст = 72;новить 5 мг (див. розділ «Особл&#= 1080;вості застосуванl= 5;я»). Доза 40 мг протипоказk= 2;на деяким з таких паціє = 85;тів  (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Генетичний поліморфізl= 4;.

Певні типи генетичногl= 6; поліморфізl= 4;у можуть призводити до підвищення експозиції = 88;озувастати&#= 1085;у. Пацієнтам і = 79; відомою ная = 74;ністю таких типів = 087;оліморфізм&= #1091; рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти меншу добов = 91; дозу препарату.=

Супутнє застосуванl= 5;я.

Розувастат&= #1080;н є субстрато = 84; різних транспортнl= 0;х білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопа = 90;ії (у тому числі рабдоміоліk= 9;у) зростає при супутньому застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну з певними лікарськимl= 0; засобами, що можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю розувастатl= 0;ну у плазмі крові внаслідок взаємодії з цими транспортнl= 0;ми білками (наприклад ц= 080;клоспорино&= #1084; та певними інгібітораl= 4;и протеази, у тому числі комбінаціяl= 4;и ритонавіру = 79; атазанавірl= 6;м, лопінавіроl= 4; та/або типранавірl= 6;м (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»)). По можливості слід розглянути застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів та, у разі необхідносm= 0;і, тимчасово перервати терапію препаратом = 50;лівас. Якщо супутнього застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів з пр= 077;паратом Клівас уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосуванl= 5;я та відповідниl= 4; чином відкорегувk= 2;ти дозу препарату (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

&= #1044;іти.

Застосуван&= #1085;я препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Діти віком від 6 до = 17 років (стадія Таннера ˂ІІ-V).

Гетеро&#= 1079;иготна сімейна гіперхолесm= 0;еринемія

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків і = 79; гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією становить 5 мг на добу.

•         Звичайн = 72; доза для дітей віком від 6 до 9 рокі&= #1074; із гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією становить від 5 мг до 10 мг перорал= 100;но один раз на добу. Безпек= 072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у дозах більш = 77; 10 мг у цій популяції н = 77; досліджуваl= 3;ися.

•         Звичайн = 72; доза для дітей віком від 10 до 17 рокі= ;в із гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією становить від 5 мг до 20 мг перорал= 100;но один раз на добу. Безпек= 072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу в доз= 072;х більше 20 мг у цій популяції н = 77; досліджуваl= 3;ися.

Підвищуват&= #1080; дозу слід відповідно до індивіду = 72;льної відповіді дитини на лікування т = 72; переносимоl= 9;ті лікарськогl= 6; засобу, дотр= 080;муючись рекомендацo= 0;й щодо лікування дітей (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Перед початком терапії розувастатl= 0;ном дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолест&= #1077;ринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватl= 0;ся і протягом лікування.

Гомози&#= 1075;отна сімейна гіперхолесm= 0;еринемія

Р&#= 1077;комендован= а максимальнk= 2; доза для діт= 077;й віком від 6 до 17 років із гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією становить 20 = 084;г один раз на добу.

Р&#= 1077;комендован= а початкова доза становить = від 5 мг до 10 мг один раз на добу зале= 078;но від віку, маси тіла та попередньоk= 5;о застосуванl= 5;я статинів. Підвищуватl= 0; до максимал = 00;ної дози 20 мг один раз на добу слід ві= 076;повідно до індивідуалn= 0;ної відповіді д = 80;тини на лікуванн = 03; та переносимоl= 9;ті препарату, дотримуючиl= 9;ь рекомендацo= 0;й щодо лікува = 85;ня дітей (див. розділ&nbs= p;«Особл= ;ивості застосуванl= 5;я»). Перед початком терапії розувастатl= 0;ном дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестk= 7;ринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватl= 0;ся і протягом л= 110;кування.

Д&#= 1086;свід лікування цієї популяції у дозах більш = 77; 20 мг обмежений.=

Т&#= 1072;блетки по 40 мг не застос&#= 1086;вують дітям.

Діт= ;и віком до 6 років.

Безпека та ефективнісm= 0;ь зас= тосування лікарськогl= 6; засобу дітя = 84; віком до 6 років не вивчались. Таким чином, препарат Клівас= ; не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти дітям віком до 6 років.

 

Передоз&= #1091;вання.

Специфічно&= #1075;о лікування передозуваl= 5;ня немає. У разі передозуваl= 5;ня, пацієнта слід лікувати симптоматиm= 5;но та у разі необхідносm= 0;і - вжити підтримуючl= 0;х заходів. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КК. Малоймовірl= 5;о, що гемодіал = 10;з буде ефективним.

 

П= 086;бічні реакції.

П= 086;бічні реакції, що спостерігаn= 2;ться при застосу = 74;анні розувастатl= 0;ну, зазвичай ле = 75;кі та тимчасов = 10;.

Відомо, що у контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х менше 4% пацієнтів, які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н, вийшли із дослідженнn= 3; через небажані реакції.

Нижче п= 088;едставлен<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>о профіль небажаних реакцій на розувастатl= 0;н за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Небажані реакції класифіковk= 2;но за частотою та системно-ор = 75;анними класами (СОК).<= /span>

П= 086;бічні реакції наведено нижче відповідно = 76;о частоти виникнення: часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/1= 00); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10= 000); частота невідома (неможливо встановити = 79;а наявними даними).

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи: рід= ;ко – тромбоцитоl= 7;енія.

З боку імунної системи: рід= ;ко – реакції гіперчутлиk= 4;ості, у тому числі ангіоневроm= 0;ичний набряк.

Ендокри&= #1085;ні розлади: час= ;то – цукровий д= 110;абет1.

З боку нервової системи: час= ;то – головний біль, запаморочеl= 5;ня; дуже рідко – поліневропk= 2;тія, втрата пам’ = 03;ті; частота невідома – периm= 2;ерична невропатія, порушення сну, у тому числі безсоння та нічні кошмари, міа= 089;тенія гравіс.

Психічн&= #1110; розлади: час= ;тота невідома – депресія.=

З боку органів дихання, грудної клітки та се= 088;едостіння: частота невідома – кашель, диспное.

З боку травного тракту: час= ;то – запор, нудота, біль у животі; рідко – панкреати= т; частота невідома – діарея.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи: рід= ;ко – підвищенн = 03; рівня печінкових трансамінаk= 9;; дуже рідко – жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: н= 077;часто – свербіж, висип, кропив’янкk= 2;; частота невідома – синдром Стівенса-Дж = 86;нсона, DRESS – синдром, щ= 086; клінічно проявляєтьl= 9;я  еозинофілo= 0;єю та системними = 89;имптомами.

З боку органів зор = 91;: частота невідома – очна форма міастенії.=

З боку скелетно-м’ = 03;зової системи та сполучної тканини: час= ;то – міалгія; рідко – міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліk= 9;, вовчакопод&= #1110;бний синдром, розрив м’язів; дуже рідко – артралгія; частота невідома – пору= ;шення з боку сухожиль, інколи ускл = 72;днені розривами, імуноопосеl= 8;едкована некротизуюm= 5;а міопатія.=

З боку нирок та сечовидільl= 5;ої системи: дуж= ;е рідко – гематурія.=

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастo= 0;я.

Загальн&= #1080;й стан: часто – астенія; частота невідома – набряк.

1 Частот = 72; залежить ві = 76; наявності факторів ри = 79;ику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30<= /span>  = 82;г/м2, підвищені рівні тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; в анамнезі).

Я= 082; і у випадку застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій зал = 77;жить від дози.

Вплив на нирки.

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ися випадки протеїнуріo= 1;, переважно канальцевоk= 5;о походження (визначеної за «тестом с= 084;ужки»). =

З= 084;іни вмісту білк = 72; у сечі від відсутностo= 0; або слідів д= 086; значення ++ або більше зареєстровk= 2;ні у деяких часових точ = 82;ах у < 1 % пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосу = 74;анні дози 40 мг.

Н= 077;значне збільшення частоти випадків пі = 76;вищення білка у сечі від відсутностo= 0; або слідів д= 086; значення + спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і дози 20 мг. У більшості випадків вираженістn= 0; протеїнуріo= 1; зменшувалаl= 9;ь або зникала спонтанно при продовженнo= 0; застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну. =

З огляду на існуючі дан = 10; клінічних досліджень та постмаркетl= 0;нгових спостережеl= 5;ь, на даний час не виявлено причинно-на = 89;лідкового звR= 17;я= 079;ку між протеїнуріn= 8;ю та гострим або прогрес = 91;ючим захворюванl= 5;ям нирок.

Г= 077;матурія спостерігаl= 3;ась у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н; за даними клінічних досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатурm= 1;.

У= 088;аження скелетної мускулатурl= 0;, такі як міал= 075;ія, міопатія (у тому числі міозит) та рі&#= 1076;ко рабдоміоліk= 9;, із гострою нирковою недостатніl= 9;тю або без неї, спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і будь-яких до= 079; розувастатl= 0;ну, а особливо п= 088;и застосуванl= 5;і доз > 20 мг.

У пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматl= 0;чним та тимчасовим. Якщо рівні К= 050; підвищені (> 5 разів верхньої межі норми (ВМН)), лікування с = 83;ід припинити (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Вплив на печінку.

Я= 082; і у випадку застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; збільшення = 88;івня трансамінаk= 9;; у більшості випадків явище було слабким, аси= 084;птоматични&= #1084; та тимчасовим.

При застосуванl= 5;і деяких статинів повідомлялl= 6;ся про такі небажані явища:

р= 086;злади статевої функції; окремі випадки інт = 77;рстиціальн&#= 1086;го захворюванl= 5;я легень, особ= 083;иво у разі тривалої терапії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ч= 072;стота випадків рабдоміоліk= 9;у, серйозних порушень з боку нирок т= 072; печінки (переважно підвищений рівень печі = 85;кових трансамінаk= 9;) була більшо = 02; при застосуванl= 5;і дози 40 мг.

Діти.

П= 110;двищення рівня креатинкінk= 2;зи >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаженl= 5;я або підвищеної = 92;ізичної активності спостерігаl= 3;ися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженнo= 0; за участі діт= ;ей порівняно з дорослими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Проте профі = 83;ь безпеки розувастатl= 0;ну у дітей був подібним до такого у дорослих.=

 

Т= 077;рмін придатностo= 0;.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Збk= 7;рігати у недоступноl= 4;у для дітей місці, в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С.

 

Упаковl= 2;а.

По 10 таблеток у блістері, по 1,= 3 або 9 блістерів в картонній пачці.

 

Категоl= 8;ія відпуску. <= span lang=3DRU style=3D'mso-fareast-language:UK'>

З= 072; рецептом.=

 

Вир= ;обник.

ТОВ «Фарма Старт».

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Україна, 03124, м. Київ, бульва= 088; Вацлава Гав = 77;ла, 8.

------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70 Content-Location: file:///C:/6A0C1B11/UA129710102_6E71.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70 Content-Location: file:///C:/6A0C1B11/UA129710102_6E71.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70 Content-Location: file:///C:/6A0C1B11/UA129710102_6E71.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70 Content-Location: file:///C:/6A0C1B11/UA129710102_6E71.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70 Content-Location: file:///C:/6A0C1B11/UA129710102_6E71.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70 Content-Location: file:///C:/6A0C1B11/UA129710102_6E71.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9AA86.AF06FA70--