ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лі= карського засобу

ФЛУ= КОНАЗОЛ

(FL= UCONAZOLE)

Склад:=

діюча речовина: fluconazole;

1 капсула містить 150 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохма= ль картопляний; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний;<= /p>

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін-блакитний (Е 132).

Лікарська форма. Капсули.<= /h2>
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, циліндричної форми з напівсферичними краями, корпус= – білого кольору, кришка – блакитного або синього кольору; вміст капсули – порошок білого або майже білого кольору, без запаху.

Фар= макотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосуван= ня. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

<= /p>
Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол, протигрибковий = засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригніч= ення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р= 450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазо= лу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловік= ів або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол= у дозі 200-400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі. =

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово = не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata дем= онструє низьку сприйнятливість до флуконазолу, тоді як C. krusei та C. auris стійкі до флуконазолу.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як = проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Механізм резистен= тності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні меха= нізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє ви= соку мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. <= /span>Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., спричиненої іншими, ніж С. albicans, видами, що часто мають низьку сприйнятливість (C.glabrata) або стійкі= сть до флуконазолу (наприклад, C. krusei,

C. auris). = Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика. =

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні. =

Абсорбція.=

Флуконазол добре всмоктуєть= ся при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їж= і не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування = при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звича= йну добову дозу.

Розподіл.<= /u>

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в= усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентра= ції у плазмі крові.

Високі концентрації флукона= золу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні д= ози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація = все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на =

7-й день лікування становил= а 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в = нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії. =

Біотрансформація.=

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише = 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селекти= вним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуко= назолу з плазми крові становить близько
30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційн= ий до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведе= ння препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатн= ість.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації менше 20 мл= /хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Пацієнти літнього= віку.

Зміни фармакокінетики у пац= ієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія не є доцільною.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною.

Про= типоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольн= их сполук або до будь-якої з допомі= жних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомог= ою ферменту CYP2А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Циз= априд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20&nbs= p;мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизап= риду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Тер= фенадин. Через випадки ро= звитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу = не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищ= ує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препарат= ів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Аст= емізол. Сумісне застосув= ання флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовже= ння інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пім= озид та хінідин. Сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призвод= ити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних дослідже= нь in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хіні= дину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випад= ках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане. =

Ери= троміцин. Одночасне застос= ування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарськ= их засобів протипоказане.

Амі= одарон. Одночасне застос= ування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодар= ону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу= QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

= Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарс= ьких засобів.

Галофантрин. Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серц= евої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

= Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

= Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.=

Риф= ампіцин. Одночасне застос= ування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієн= тів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гід= рохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищу= вало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємо= дії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночас= но отримують сечогінні засоби.

= Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Флуконаз= ол є інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполу= к, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Аль= фентаніл. Під час одночасн= ого застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC10, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. <= /span>Флуконазол посилю= є дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та ч= ерез 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> Одночасне застос= ування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом = дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутніс= ть взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus= . Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Ант= икоагулянти. Як і при застосу= ванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флукона= золу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу = та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірн= о, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бен= зодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам. Призначення флуконазолу пі= сля перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7&nbs= p;та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу = та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціюв= ання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу оста= нніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.<= /span>

Кар= бамазепін. Флуконазол пригн= ічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з бо= ку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно = від рівня його концентрації та дії препарату.

Бло= катори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Цел= екоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг)= C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідн= о. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Цик= лофосфамід. Одночасне застос= ування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сирова= тці крові.

Фен= таніл. Повідомлялося пр= о один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні з участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бу= ти необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Сумісне застосування флуко= назолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторваста= тин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу= . У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміоліз= у і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Іму= носупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Цик= лоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/д= обу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати мо= жна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від йо= го концентрації.

Еве= ролімус. Хоча досліджень = in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно= за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Так= ролімус. = Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів= при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для пероральн= ого застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лоз= артан. Флуконазол пригн= ічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Мет= адон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нес= тероїдні протизапальні препарати (НПЗП). При одночасному застосуванні з флуконазолом C_ma=
x та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівня= но з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуют= ься CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичн= их проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фен= ітоїн. Флуконазол пригн= ічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200&nbs= p;мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищен= ня AUC₂₄фенітоїну на 75 % та С_minна 128 = ;%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити монітори= нг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної д= ії фенітоїну.

Пре= днізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Риф= абутин. Флуконазол підви= щує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабу= тину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину. Саквінавір. Флуконазол підвищує AU= C та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодія між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Пох= ідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпі= зиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Тео= філін. У дослідженні вз= аємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18&nbs= p;%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алк= алоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барв= інку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Віт= амін А. Повідомлялося, щ= о у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зн= ик після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасн= о, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вор= иконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4). <= /i>Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUC вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %= ) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зид= овудин. Флуконазол підви= щує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено знижен= ням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуван= ні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 = ;% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Ази= троміцин. У ході досліджень оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного = при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлен= о не було.

Пер= оральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормон= ів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестр= елу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазол= у у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Іва= кафтор. Супутнє застосув= ання з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – в 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.<= /o:p>

Особливості застосування.

Дер= матофітія. = Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Крипток= окоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легенев= ого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких= як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидо= з.

Дослідження показали збільшення поширеності інфекц= ій іншими видами Candida, крім

C. albi= cans. Candida часто стійкі за своєю природою (наприклад, C. krusei та C. auris) або виявляє знижену сприйнятливість до флуконазолу (C. glabrata). Для таких інфекцій може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія. Тому лікарям, які призначають флуконазол, рекомендує= ться брати до уваги поширеність резистентності до різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз= . Кетоконазол, як від= омо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням, описана в розділі «Вплив флуконазолу на = інші лікарські засоби».

Гепатоб= іліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розв= итку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзнач= ено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапі= ї, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазоло= м, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.<= /p>
За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що мож= уть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, пості= йна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу с= лід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево= -судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні препарату. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосуван= ня інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазолслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуютьс= я за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.<= /p>
Гал= офантрин. = Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дермато= логічні реакції. Повідомляли про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). Під час застосування флуконазолу рідко повідомляло= ся про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джон= сона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобі= в. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препара= ту слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостеріга= ти, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосува= ння флуконазолу слід припинити.

Гіп= ерчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.<= /o:p>

Цит= охром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP= 3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4= .

Тер= фенадин. = Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.
Доп= оміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюванн= ями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Повідомляли про чисель= ні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушн= ої раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу

(400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. З огляду на наявні дані з літератури про вроджені вади розвитку, що мали певний часовий зв’язок із застосуванням флуконазолу PRAC= , слід вважати причино-наслідковий зв’язок між флуконазолом та вродженими вадами розвитку ймовірним.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Дані, отримані під час застосування флуконазол= у у дозі ≤ 150 мг кільком тисячам вагітних жінок протягом І триместру вагітності, не свідчать про збільшення загального ризику розвитку вад розви= тку у плода.

В одному великому обсерваційному когортному до= слідженні застосування перорального флуконазолу у І триместрі асоціювався з невеликим підвищеним ризиком розвитку вад опорно-рухового апарату, що відповідає приб= лизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну до= зу ≤450 мг порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизн= о до 4 додаткових випадки на 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну дозу понад 450 мг. Відносний ризик стано= вив 1,29 (95 % ДІ від 1,05 до 1,58) при прийомі 150 мг перорального флуконазолу та 1,98 = (95 % ДІ від 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг флуконазолу.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікува= ння флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. <= /o:p>

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної д= ози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

=

Здатність впливати на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керув= ати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилося.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розв= итку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

=

Спосіб застосування та дози.

К= апсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі.

Препарат застосовувати перо= рально у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку.

При відсутності озн= ак порушення функцій нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.

Пор= ушення функцій нирок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригувати дозу даній категорії пацієнтів не потрібно.

Пор= ушення функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосув= ання флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату= для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на виче= рпні дані щодо застосування препарату дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосову= вати звичайні дози для дорослих.

Пер= едозування.

Повідомляли про випадки передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптомат= ичну підтримуючу терапію та у разі необхідності – промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 5= 0 %.

<= /b>

Побічні реакції. <= /b>

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази (ЛФ) крові. <= /span>

Повідомля= ли про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), що пов’язані з лікуванням флуконазолом (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Для оцінки частоти виникнен= ня побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10= ), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рід= ко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідо= ма (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З б= оку системи крові: нечасто – анемія; рідко – агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З б= оку імунної системи: рідко – анафілаксія.

З б= оку метаболізму: нечасто – зниження апетиту; рідко – гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З б= оку психіки: нечасто – безсоння, сонливість.

З б= оку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку; рідко – тремор.

З б= оку органів слуху: нечасто – вертиго.

З боку серця: рідко – пароксизмальна шлуночкова тахікардія т= ипу «пірует», подовження інтервалу QT.

З б= оку травного тракту: часто – біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто – запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З б= оку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня АЛТ, АСТ, ЛФ; нечасто – холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко – печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.=

З б= оку шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання; нечасто – свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром = Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція; частота невідома - реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З б= оку кістково-м’язової системи: <= /span>нечасто – міалгія= .

Заг= альні розлади: нечасто – підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Ч= астота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень з участю дітей порівняно з такими у дорослих.

Звіт про підозрювані побічні реакції.

З= віт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важ= ливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реа= кції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Тер= мін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температ= урі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.=

Упаковка.

1 капсула у блістері= ; по 1, 2, 3 <= /span>або 4 блістери у коробці.

Категорія відпуску.<= /b>

150 мг №= 1 – без рецепта.

150 мг № 2; № 3; № 4 – за рецептом.=

Виробник.=

ТОВ «АСТРАФАРМ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Ук= раїна, 08132, Києво-Святошинський р-н, м. Вишневе, вул. Київська, 6.