MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D8EA03.6D700910" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D8EA03.6D700910 Content-Location: file:///C:/6C121495/UA106260103_BCC5.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

Іi= 3;СТРУКЦІЯ

= 076;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= 055;РАДАКСА®

(= PRADAXA®)

 

Склад:

діюч= ;а речовина: да= 073;ігатрану етексилат;=

1 капсула містить 150 мг дабігатранm= 1; етексилату = 91; вигляді мезилату;=

допоміж = 85;і речовини: акація, кислота винна, гіпромелозk= 2;, диметикон, тальк, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;;

оболонк = 72; капсули: карагенан (Е 40= 7), калію хлори = 76;, титану діоксид (E 171), індигокармo= 0;н (E 132), гіпромелозk= 2;, вода очищен = 72;;

напис на капсулі чорнилами чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропілоk= 4;ий, заліза окси = 76; чорний (Е 172), вода очищен = 72;, пропіленглo= 0;коль (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентровk= 2;ний, калію гідроксид.

 

Лікарсь = 82;а форма. Капсул= 080; тверді.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: капс&= #1091;ли з гідроксипрl= 6;пілметилце= 083;юлози (0 розміру) з непрозорою світло-блак = 80;тною кришечкою і = 79; символом компанії Берінгер Ін = 75;ельхайм чорного кольору та непрозорим = 73;ілим тілом капсули із символом чо = 88;ного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.

 

Фарм= ;акотерапев = 90;ична група. Антитромбоm= 0;ичні агенти. Прям= 110; інгібітори тромбіну.=

Код ATХ B01A E07.

 

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

Фармk= 2;кодинаміка.

Мехаl= 5;ізм дії. Дабіk= 5;атрану етексилат н = 72;лежить до низькомолеl= 2;улярних проліків, як= 110; не проявляють фармакологo= 0;чної активності. Після пероральноk= 5;о прийому дабігатранm= 1; етексилат швидко всмоктуєтьl= 9;я і перетворю = 08;ться на дабігатран шляхом каталізоваl= 5;ого естеразою гідролізу в плазмі та пе= 095;інці. Дабігатран = 08; сильним конкурентнl= 0;м оборотним прямим інгібітороl= 4; тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскі= ;льки тромбін (серинова протеаза) активує перетворенl= 5;я фібриногенm= 1; у фібрин у си&#= 1089;темі згортання крові, то його пригніченнn= 3; запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тро = 84;бін, фібринозв’n= 3;заний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитіk= 4;.

Фk= 2;рмакодинам= 110;чні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацo= 0;єю дабігатранm= 1; в плазмі крові та ступенем ан = 90;икоагуляці&#= 1081;ного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновиl= 1; час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час (АЧТЧ).

Кількісниl= 1; тест на каліброванl= 0;й розведений тромбіновиl= 1; час (рТЧ) показує приблизне значення концентрацo= 0;ї дабігатранm= 1; в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним. = 071;кщо результат тесту на рТЧ знаходитьсn= 3; на межі кількісногl= 6; визначення або нижче, сл&#= 1110;д розглянути додаткові коагуляційl= 5;і тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

За допомогою тесту ЧЗК можна забезпечитl= 0; безпосеред&#= 1085;є вимірюваннn= 3; активності прямих тромбіновиm= 3; інгібіторіk= 4;.

Те= 089;т АЧТЧ є широк= 086; розповсюджk= 7;ним та показує приблизний показник антикоагулn= 3;ційної інтенсивноl= 9;ті, що досягаєтьсn= 3; дабігатранl= 6;м. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісногl= 6; визначення антикоагулn= 3;ційного впливу, особливо пр = 80; високих плазмових к = 86;нцентрація&#= 1093; дабігатранm= 1;. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретуk= 4;ати з обережністn= 2;, вони вказують на антикоагулn= 3;ційний ефект у пацієнта.=

Клініч= 085;а ефективнісm= 0;ь та безпека.

Етні= ;чне походження

Ніяких клінічно важливих етнічних відмінн = 86;стей між пацієнтами, які є представниl= 2;ами європеоїдіk= 4;, афроамерикk= 2;нців, латиноамерl= 0;канців, японців або китайців, не спостерігаl= 3;ося.

У ході кl= 3;інічного дослідженнn= 3; RE-LY продемо= нстровано, що дабігатр = 72;ну етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступаєтьl= 9;я варфарину у запобіганнo= 0; інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньоl= 4;озкового крововиливm= 1;, загальної кровотечі або масивно = 11; кровотечі. Д= 086;за дабігатранm= 1; 150 мг 2 рази на добу значно = 079;нижує ризик ішемічного та геморагічнl= 6;го інсульту, смерті від судинних захворюванn= 0;, внутрішньоl= 4;озкового крововиливm= 1; та загально = 11; кровотечі у порівнянні = 79; варфарином. Частота масивних кровотеч пр = 80; зазначених дозуваннях була порівн = 03;нна з такою при застосуванl= 5;і варфарину. Частота інфарктів міокарда пр = 80; застосуванl= 5;і дабігатранm= 1; етексилату = 91; дозах 110 мг та 150 мг два рази на добу у порівнянні = 79; варфарином практично н = 77; збільшувалk= 2;сь (відношення ризиків 1,29; р =3D 0,0929 та відношення ризиків 1,27; р =3D 0,1240 відповідно). &#= 1057;уттєвим позитивним впливом дабігатранm= 1; етексилату = 91; порівнянні = 79; варфарином = 08; покращення моніторингm= 1; МНВ.

Паці= ;єнти з катетерно = 02; абляцією пр = 80; фібриляції передсердь. Проспек = 90;ивне відкрите рандомізовk= 2;не багатоцентl= 8;ове пошукове дослідженнn= 3; зі сліпою центрально визначеною кінцевою то = 95;кою оцінки (RE-CIRCUIT) було проведено з = 72; участю 704 паці= єнтів, які отримували стабільну антикоагулn= 3;ційну терапію. У дослідженнo= 0; порівнювалl= 0; безперервнm= 1; терапію дабігатранm= 1; етексилатоl= 4; у дозі 150 мг двічі на доб= 091; з безперерв = 85;ою МНВ-коригов = 72;ною терапією варфарином пацієнтів з катетерною абляцією пр = 80; пароксизмаl= 3;ьній або постійній фібриляції передсердь. З 704 пацієнтів, щ= 086; взяли участ = 00; у досліджен = 85;і, 317 перенесли катетерну абляцію при фібриляції передсердь під час безперервнl= 6;ї терапії дабігатранl= 6;м, а 318 – під час безперервнl= 6;ї терапії вар = 92;арином. Усі пацієнти пройшли трансезофаk= 5;еальну ехокардіогl= 8;афію (TEE) до катетерної абляції. Первинної кінцевої точки досягли (вст= 072;новлена масивна кровотеча з = 72; критеріями ISTH= ) 5 (1,6 %) пацієнтів = 091; групі дабігатранm= 1; етексилату = 10; 22 (6,9 %) пацієнти у групі варфарину (різниця ризиків -5,3 %; 95 % Дg= 0; -8,4; -2,2; P =3D 0,0009). У групі дабігатранm= 1; етексилату не було випа= 076;ків інсульту/си = 89;темної емболії/ТІА, тоді як у групі варфарину був один вип= 072;док ТІА з момент= 091; проведення абляції і до 8 = тижнів після абляції. Це пошукове дослідженнn= 3; показало, що застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату пов’язане з = 10; значним зниженням рівня масивних кровотеч порівняно з = 052;НВ-коригова= ною терапією варфарином при абляції.

Да= 085;і неінтервенm= 4;ійних досліджень=

У ході неінтервенm= 4;ійного дослідженнn= 3; (GLORIA-AF) проспекти= вно (під час другої фази) збирали дан = 10; з безпеки та ефективносm= 0;і у пацієнтів = 110;з вперше виявленою неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НКФП), які отримували дабігатранm= 1; етексилат в умовах реального життя. Дослі= 076;ження включало 4859 пацієнтів, які отримув = 72;ли дабігатранm= 1; етексилат (55 % отримували дозу 150 мг два рази на добу, 4= 3 % — 110 мг два разl= 0; на добу, 2 % — 75 м= 075; два рази на добу). За пацієнтами спостерігаl= 3;и протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-BLED станови&#= 1083;и 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостережеl= 5;ня під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігаl= 3;ися у 0,97 випадку нk= 2; 100 пацієнто-ро= ків. Загрозливі для життя кровотечі б = 91;ли зареєстровk= 2;ні у 0,46 випадку нk= 2; 100 пацієнто-ро= ків, внутрішньоm= 5;ерепна кровотеча — = 091; 0,17 випадку на 100 пацієнто-ро = 82;ів і шлунково-ки = 96;кові кровотечі — = 091; 0,60 випадку на 100 пацієнто-ро = 82;ів. Інсульт спостерігаk= 4;ся у 0,65 випадку нk= 2; 100 пацієнто-ро = 82;ів.

Крім того, під час неінтервенm= 4;ійного дослідженнn= 3; [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у більш ніж 134 000 літніх паці = 08;нтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) у США (еквівалент більш ніж 37 500 пацієнто-ро = 82;ів спостережеl= 5;ь в ході терапії) даб= 110;гатрану етексилат (84 % пацієнтів, щ= 086; отримували 150 мг 2 р/д, 16 % пацієнтів, щ= 086; отримували 75 мг 2 р/д) був пов’язаний зі зменшени = 84; ризиком ішемічного = 10;нсульту (відношення ризиків 0,80, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0= ,67–0,96), внутрішньоm= 5;ерепного крововиливm= 1; (відношення ризиків 0,34, ДІ 0,26= –0,46) та смертності (відношення ризиків 0,86, ДІ 0,77= –0,96), а також підвищеним ризиком шлунково-ки = 96;кової кровотечі (відношення ризиків 1,28, ДІ 1,14= –1,44) порівняно з варфарином. При порівнянні показників = 88;изику масивної кровотечі різниці не було (відношення ризиків 0,97, ДІ 0,88= –1,07).

Ці спостережеl= 5;ня в умовах реального життя узгоджуютьl= 9;я з профілем безпеки та ефективносm= 0;і дабігатранm= 1; етексилату, встановленl= 0;м в дослідженнo= 0; RE-LY при застосуванl= 5;і за зазначеним показанням.

Пацієнти, які перенесли черезшкірнm= 1; коронарну ангіопластl= 0;ку (ЧКА) зі стентуваннn= 3;м

Пр= 086;спективне рандомізовk= 2;не відкрите до = 89;лідження (фаза IIIb) з маскуванняl= 4; кінцевих точок (PROBE), метою якого була оцінка подвійної терапії з використанl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату (= 074; дозі 110 мг або 150 мг два рази н&#= 1072; добу) плюс клопідогреl= 3;ь або тикагрелор (= 072;нтагоніст P2Y12) в порівнянні = 79; потрійною терапією варфарином (= 079; коригуваннn= 3;м до МНВ 2,0–3,0) плюс клопідогреl= 3;ь чи тикагрел = 86;р та АСК, було проведено з = 72; участю 2725 пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які перенесли ЧКА зі стент= 091;ванням (RE-DUAL PCI). Пацієнти були рандомізовk= 2;ні до групи подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 110 мг два рази на добу, групи подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 150 мг два рази на добу або потрійної терапії вар = 92;арином. Пацієнти літнього віку за межа= 084;и Сполучених Штатів (віко= 084; від 80 років дл= я всіх країн т= 072; від 70 років для Японії) були рандомізовk= 2;ні для отримання подвійної т = 77;рапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінованk= 2; кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH= (Міжнародн= 086;го товариства тромбозу та гемостазу) аб&#= 1086; клінічно значущих невеликих кровотеч.

Ча= 089;тота досягнення первинної кінцевої то = 95;ки становила 15,4 % (151 пацієнт) в групі подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,= 9 % (264 пацієнти) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95 % ДІ 0,42, 0,63; P < 0,0001 для не меншо= 111; ефективносm= 0;і та P < 0,0001 для вищої ефективносm= 0;і) та 20,2 % (154 пацієнти) в г&#= 1088;упі подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 150 мг порівняно з 25,= 7 % (196 пацієнтів) m= 1; відповідніl= 1; групі потрійної терапії з ва= 088;фарином (ВР 0,72; 95 % ДІ 0,58, 0,88; P < 0,00= 01 для не меншо= 111; ефективносm= 0;і та P =3D 0,002 для вищої ефективносm= 0;і). За результатаl= 4;и описового аналізу частота великих кровотеч за шкалою TIMI (троl= 4;болізис при інфаркт = 10; міокарда) була нижчою = 074; обох групах подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату, ніж в групі потрійної терапії варфарином: 14 явищ (1,4 %) в групі подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 110 мг порі= ;вняно з 37 явищами (3,8 %) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,37; 95 % ДІ 0,20, 0,68; P =3D 0,002) т&= #1072; 16 явищ (2,1 %) в групі подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 150 мг порі= ;вняно з 30 явищами (3,9 %) у відповідніl= 1; групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95 % ДІ 0,28, 0,93; P =3D 0,03). В обох групах подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату було відзна = 95;ено нижчу частоту внутрішньоm= 5;ерепного крововиливm= 1;, ніж у відповідніl= 1; групі потрі = 81;ної терапії варфарином: 3 явища (0,3 %) в групі подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 110 мг порі= ;вняно з 10 явищами (1,0 %) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,30; 95 % ДІ 0,08, 1,07; P =3D 0,06) т&#= 1072; 1 явище (0,1 %) в групі подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 74; дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1,0 %) у відповідніl= 1; групі потрійної терапії вар = 92;арином (ВР 0,12; 95 % ДІ 0,02, 0,98; P =3D 0,047). За частотою досягнення комбінованl= 6;ї кінцевої точки ефективносm= 0;і за випадкам = 80; смерті, тромбоембоl= 3;ічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскулярl= 0;зації обидві груп = 80; подвійної терапії із застосуванl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату сукупно не поступалисn= 0; групі потрійної терапії варфарином (13,= 7 % проти 13,4 % відп = 86;відно; ВР 1,04; 95 % ДІ: 0,84, 1,29; P =3D 0,0047 для не меншо= 111; ефективносm= 0;і). Не було відз= 085;ачено статистичнl= 0;х відмінностk= 7;й в окремих компонентаm= 3; кінцевих точок ефективносm= 0;і між будь-яко= 102; з груп подвійної терапії з використанl= 5;ям дабігатранm= 1; етексилату = 90;а групою потрійної терапії варфарином.

Кл= 110;нічні дослідженнn= 3; щодо запобіганнn= 3; тромбоембоl= 3;ії у пацієнтів = 079; механічним клапаном серця

У ході клінічних досліджень = 91; пацієнтів, я= 082;і нещодавно перенесли операції по заміні механічногl= 6; клапана серця (наприклад, під час стаціонарнl= 6;го лікування), та пацієнті = 74;, які перенесли операцію по заміні механічногl= 6; клапана серця більш = 77; ніж 3 місяці тому, було виявлено збільшення тромбоембоl= 3;ічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапана з клінічними проявами та/або безсимптомl= 5;і) та більше випадків кр = 86;вотеч при лікуванні дабігатранm= 1; етексилатоl= 4; у порівнянн = 10; з варфарино = 84;. У пацієнтів = 074; ранньому післяопераm= 4;ійному періоді масивні кровотечі проявляютьl= 9;я в основному = 091; вигляді геморагічнl= 6;го ексудату в порожнині п = 77;рикарда, особливо у пацієнтів, які починал = 80; застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапана серця (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Фармако = 82;інетика.=

Пі= 089;ля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилат швидко та по= 074;ністю перетворюєm= 0;ься на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворенl= 5;я пролікарсьl= 2;ого засобу дабігатранm= 1; етексилату шляхом каталізоваl= 5;ого естеразою гідролізу н = 72; активну речовину дабігатран = 08; домінантноn= 2; метаболічнl= 6;ю реакцією. Абсолютна біодоступнo= 0;сть дабігатранm= 1; після пероральноk= 5;о прийому дабігатранm= 1; етексилату становила приблизно 6,5 %.=

Після пероральноk= 5;о прийому дабігатранm= 1; етексилату фармакокінk= 7;тичний профіль даб = 10;гатрану в плазмі характеризm= 1;ється швидким збільшенняl= 4; концентрацo= 0;ї з досягненн = 03;м Cmax через
0,5–2 години після застосуванl= 5;я.

Всмокту = 74;ання. Оцінене в дослідженнo= 0; постоперацo= 0;йне всмоктуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату через 1–3 години післ = 03; хірургічноo= 1; операції було віднос = 85;о низьким порівняно з абсорбцією = 91; здорових добровольцo= 0;в та показува = 83;о плавний профіль AUC без високих максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі досягаєтьсn= 3; через 6 годи = 85; після застосуванl= 5;я у післяопераm= 4;ійний період у зв’язку із супутніми факторами, такими як анестезія, шлунково-ки = 96;ковий парез та хірургічне втручання, незалежно від перорал = 00;ної форми лікарськогl= 6; засобу. У дод&#= 1072;тковому дослідженнo= 0; було показано, що повільне та пролонговаl= 5;е всмоктуванl= 5;я зазвичай присутнє тільки в ден= 100; хірургічноo= 1; операції. У наступні дні всмоктуванl= 5;я дабігатранm= 1; є швидким, а максимальнk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі досягаєтьсn= 3; через 2 години післ = 03; застосуванl= 5;я препарату.=

Їжа не впливає на біодоступнo= 0;сть дабігатранm= 1; етексилату, але затриму = 08; час досягне = 85;ня максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі на 2 години.

Cmax та AUC були пропор = 94;ійні дозі.

Пероральна біодоступнo= 0;сть може збільш = 80;тися на 75 % після застосуванl= 5;я однієї дози = 090;а на 37 % при стабільномm= 1; стані порівняно з препаратом = 91; вигляді капсул з оболонкою без гідроксипрl= 6;пілметилце= 083;юлози (ГПМЦ), які містять пелети. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічн = 86;му застосуванl= 5;і для запобіганнn= 3; ненавмисноl= 4;у підвищенню біодоступнl= 6;сті дабігатранm= 1; етексилату (наприклад, п&#= 1088;и висипанні в їжу або напої) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподі = 83;. = Спостерігаl= 3;ося низьке (34–35 %), незалежне від концентрацo= 0;ї зв’язуваннn= 3; дабігатранm= 1; з білками плазми люди = 85;и. Об’єм розподілу дабігатранm= 1; 60–70 л перевищу= ;вав об’єм загальної рідини організму, щ= 086; вказує на помірний розподіл дабігатранm= 1; в тканинах.

Біотран = 89;формація. Метаболізм та виведенн = 03; дабігатранm= 1; вивчали після введе = 85;ня одноразовоo= 1; внутрішньоk= 4;енної дози радіоактивl= 5;о міченого дабігатранm= 1; здоровим чоловікам. Після внутрішньоk= 4;енного введення радіоактивl= 5;ий дабігатран головним чином вивод = 80;вся із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновленнn= 3; вихідної ра = 76;іоактивнос&#= 1090;і до рівня 88–94 % відбувалосn= 3; через 168 годин після прийому дабігатранm= 1;. Дабігатран кон’югуєтьl= 9;я, утворюючи фармакологo= 0;чно активні ацилглюкурl= 6;ніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкур&= #1086;ніди, кожний з яки= 093; становить менше 10 % загального дабігатранm= 1; в плазмі. Сліди інших метаболітіk= 4; можна виявити тіл = 00;ки за допомого = 02; високочутлl= 0;вих аналітичниm= 3; методів. Дабігатран головним чином виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді із с= 077;чею зі швидкіст = 02; приблизно 100 мл/хв, що відп&= #1086;відає швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

Виведення

Концентрац&= #1110;я дабігатранm= 1; в плазмі знижується біекспоненm= 4;ійно із середнім кінцевим періодом напіввиведk= 7;ння 11 годин у здор= ових добровольцo= 0;в літнього віку. Після багаторазоk= 4;их доз кінцеви = 81; період напі = 74;виведення становив приблизно 12–14 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння не залежить від дози. Пер&#= 1110;од напіввиведk= 7;ння подовжуєтьl= 9;я при зниженн = 10; ниркової функції (див. таблицю 1).

Особлив = 10; групи пацієнтів.=

Ниркова недостатніl= 9;ть. = У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатранm= 1; після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я був приблиз = 85;о у 2,7 раза вищим у дорослих д= 086;бровольців з помірною нирковою не = 76;остатністю (кліренс креатиніну (CrC= l) між 30 і 50 мл/хв) порівняно з таким у доро= 089;лих добровольцo= 0;в без нирково = 11; недостатноl= 9;ті.

У невеликої кількості д = 86;рослих добровольцo= 0;в з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) AUC дабігатранm= 1; був приблизно у 6 разів вищий = 110; період напі = 74;виведення – приблизно = 091; 2 рази довший &= #1087;орівняно з такими у добровольцo= 0;в без нирково = 11; недостатноl= 9;ті (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Та= 073;лиця 1

Пе= 088;іод напіввиведk= 7;ння дабігатранm= 1; залежно від ниркової функції

Рі&= #1074;ень клубочково= 111; фільтрації

(кл= іренс креатиніну), мл/хв

Пе&= #1088;іод напіввивед= 077;ння, год

(gCV %; інтервал)

≥ 80=

13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)

≥ 50 R= 11; < 80

15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)

≥ 30 R= 11; < 50

18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)

< 30

27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

 

Крім того, експозиція дабігатранm= 1; (в точці міні&#= 1084;уму та піка) оцінюваласn= 3; у проспективl= 5;ому відкритому рандомізовk= 2;ному фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь = 79; тяжким пору = 96;енням функції нирок (кліренс креатиніну (CrC= l) 15–30 мл/хв), які о&#= 1090;римували 75 мг дабігатранm= 1; етексилату = 76;вічі на добу.

У результаті цього режим = 91; застосуванl= 5;я середня геометричнk= 2; концентрацo= 0;я в точці міні= 084;уму, виміряна безпосередl= 5;ьо перед прийо = 84;ом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а середня геометричнk= 2; пікова концентрацo= 0;я, виміряна че = 88;ез дві години після прийому останньої д = 86;зи, дорівнювалk= 2; 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатранm= 1; при гемодіалізo= 0; досліджуваk= 4;ся за участю 7 до&= #1088;ослих пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз тривалістю 4 години пров = 86;дився зі швидкіст = 02; діалізату 700 мл/хв та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, аб = 86; 350&= #8211;390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрацo= 0;ї дабігатранm= 1; на 50–60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомого = 02; діалізу, є пропорційнl= 6;ю до швидкост = 10; кровотоку 300 мл/хв. Антикоагулn= 3;ційна активність дабігатранm= 1; знижується зі зниження = 84; концентрацo= 0;ї в плазмі крові та не впливає на взаємовіднl= 6;шення фармакодинk= 2;міка/фармак&#= 1086;кінетика.

Пацієнт = 80; літнього віку. У фазі І спеціальноk= 5;о фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; у пацієнтів літнього віку спостерігаl= 3;ося збільшення AUC на 40–60 % та Cmax більше ніж н= 072; 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку н= 072; розподіл дабігатранm= 1; підтвердже&#= 1085;ий у ході дослідженнn= 3; RE-LY: приблизно н = 72; 31 % вища концентрацo= 0;я у пацієнтів віком ≥ 75 років та приблизно н = 72; 22 % нижча у пацієнтів віком < 65 рокі= 074; порівняно з пацієнтами віком від 65 до= 75 років (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Печінко = 74;а недостатніl= 9;ть. Не спостерігаl= 3;ося змін у розподілі д = 72;бігатрану у 12 дорослих п= ацієнтів з помірною печінковою недостатніl= 9;тю (класифікац = 10;я Чайлда–П’ю, клас В) порів&#= 1085;яно з 12 контрольниl= 4;и пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Маса тіла. Концентрацo= 0;я дабігатранm= 1; була приблизно н = 72; 20 % нижчою у доl= 8;ослих пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівнян = 86; з такою у пацієнтів з масою тіла 50–1= 00 кг. Більшіст= 100; (80,8 %) добровольцo= 0;в були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцієn= 2; передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрацo= 0;ї під час та після застосуванl= 5;я. Корекція до = 79;и не потрібна (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Расова приналежніl= 9;ть. У фармакокінk= 7;тиці та фармакодинk= 2;міці дабігатранm= 1; немає клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїднl= 6;ї та негроїдн = 86;ї рас, латиноамерl= 0;канського, японського або китайськогl= 6; походження.

Фармако = 82;інетичні взаємодії.= До&#= 1089;лідження взаємодії in vitro не показали пригніченнn= 3; або індукуваннn= 3; головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підт= 074;ерджено дослідженнn= 3;ми in vitro за участю здорових добровольцo= 0;в, в яких не спо&#= 1089;терігалося жодних взаємодій при лікуванні дабігатранm= 1; етексилатоl= 4; та такими діючими речовинами: = 072;торвастати&= #1085; (CYP3A4), дигоксин (взаємодія з Р-gp транспортеl= 8;ом) та диклофенак (CYP2С9).

 

Клін= ;ічні характерисm= 0;ики.

= 055;оказання= .

За= 087;обігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таки= 093; як: перенесениl= 1; інсульт або транзиторнk= 2; ішемічна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатніl= 9;ть (Нью-Йоркськ= 072; Асоціація Кардіологіk= 4; (НАК), клас ≥ І&= #1030;), цукровий діабет або артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

Лі= 082;ування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) і легене&= #1074;ої емболії (ЛЕ) та запобіганнn= 3; рецидивуючl= 6;му ТГВ і ЛЕ у дорослих.=

 

= 055;ротипоказа&= #1085;ня.

-&nb= sp;    Відома підвищена чутливість до дабігатр = 72;ну або дабігатранm= 1; етексилату, або до будь-я&#= 1082;ого з інгредієнтo= 0;в препарату (див. розділ «Склад»).

-&nb= sp;    Тяжкі порушення функції нирок (кліренс кре= 072;тиніну < 30 мл/хв).

-&nb= sp;    Активні клінічно значущі кровотечі.=

-&nb= sp;    Ушкодже = 85;ня або стан, який розглядаєтn= 0;ся як істотний фактор ризику значних кровотеч, зо= 082;рема поточна або = 085;ещодавня шлунково-ки = 96;кова виразка, ная= 074;ність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодженнn= 3; головного або спинног = 86; мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмолоk= 5;ічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньоl= 4;озкова кровотеча, відоме або підозрюванk= 7; езофагеальl= 5;е варикозне розширення судин, артеріовенl= 6;зні мальформацo= 0;ї, судинні аневризми а = 73;о значні інтраспінаl= 3;ьні або інтрацеребl= 8;альні судинні патології.=

-&nb= sp;    Одночас = 85;е застосуванl= 5;я будь-якого антикоагулn= 3;ційного лікарськогl= 6; засобу, такого як нефракціонl= 6;ваний гепарин (НФГ), низькомолеl= 2;улярні гепарини (еноксапари = 85;, дальтепариl= 5; та ін.), похідні гепарину (фондапарин = 91;кс та ін.), пероральні антикоагулn= 3;нти (варфарин, ривароксабk= 2;н, апіксабан т = 72; ін.), за винятком специфічниm= 3; умов, зокрем= 072; випадків переходу із або на антикоагулn= 3;ційну терапію (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), коли НФГ застосовуюm= 0;ь у дозах, необ&#= 1093;ідних для підтриманнn= 3; відкритого центральноk= 5;о венозного або артеріальнl= 6;го катетера, аб= 086; коли НФГ застосовуюm= 0;ь протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (= 076;ив. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

-&nb= sp;    Порушен = 85;я функції печінки або захворюванl= 5;я печінки, що можуть впливати на виживання.=

-&nb= sp;    Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з наступним = 80; сильним = 80; інгібітораl= 4;и Р-gp: системн = 80;й кетоконазоl= 3;, циклоспориl= 5;, ітраконазоl= 3;, дронедарон та фіксован = 72; комбінація глекапревіl= 8;/пібрентасв&#= 1110;р (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

-&nb= sp;    Штучний клапан серц = 03;, що потребує терапії ант = 80;коагулянта&#= 1084;и (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодин&= #1072;міка»).

 

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Взаємодії транспортеl= 8;а.

Да= 073;ігатрану етексилат є субстратом для ефлюксн = 86;го транспортеl= 8;а Р-gp. Одночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; Р-gp (див. таблицю 2) очікувано призведе до підвищення концентрацo= 0;ї дабігатранm= 1; в плазмі крові.

Якщо не вказано інш = 77;, рекомендовk= 2;но ретельне клінічне спостережеl= 5;ня (щодо ознак кровотечі ч = 80; анемії) при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дабігатранm= 1; та сильних інгібіторіk= 4; Р-gp. Може бут= и потрібне змен&= #1096;ення дози дабігатранm= 1; при застосу = 74;анні в комбінаці = 11; з деякими інгібіт = 86;рами Р-gp (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання», «Особли = 74;ості застосуванl= 5;я» та «Фармако = 76;инаміка»).

Таблиц= 103; 2

Взає= ;модії транспортеl= 8;а

Інг = 10;бітори Р-gp

Одн = 86;часне застосуван= 085;я протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Кетоко= назол

Ке&= #1090;оконазол підвищує загальне значення AUC0-∞= ; та Cmax дабігатран= 091; у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорально= 075;о прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та 2,49 раз= 072; відповідно після багаторазо= 074;ого перорально= 075;о прийому 400 мг кетоконазо= 083;у 1 раз на добу.

Дро= 085;едарон

Пр&= #1080; одночасном= 091; застосуван= 085;і дабігатран= 091; етексилату та дронедарон= 091; загальні зн&#= 1072;чення AUC0-∞ та Cmax дабігатран= 091; підвищувал= 080;ся приблизно у 2= ,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазо= 074;их доз 400 мг дронедарон= 091; двічі на добу та приб&= #1083;изно у 2,1 раза та у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг.

Ітраконазо= ;л, циклоспори= 085;

З огляду на результати in vitro мож&#= 1077; очікуватис= 103; ефект, подібний такому при застосуван= 085;і кетоконазо= 083;у.

Глекапр&#= 1077;вір/

пібрент&#= 1072;свір

Одночас&#= 1085;е застосуван= 085;я дабігатран= 091; етексилату з фіксовано&#= 1102; комбінаціє= 102; інгібіторі= 074; P-gp глекапреві= 088;у/пібрентас= віру збільшує вплив дабігатран= 091; і може підвищити ризик кровотечі.

Суп = 91;тнє застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься

Такролімус= ;

З’&= #1103;совано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючог= 086; ефекту на Р-gp, як і ітраконазо= 083; та циклоспо&#= 1088;ин. Не було клінічно досліджено застосуван= 085;я дабігатран= 091; етексилату з такроліму&#= 1089;ом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосуван= 085;я з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, &= #1097;о інгібуванн= 103; P-gp такролімус= 086;м слабше, ніж і= з сильними інгібітора= 084;и Р-gp.

= Застере&#= 1078;ення, яких слід до&= #1090;римуватися у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я (див. розділи «Спосіб зас&#= 1090;осування та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Верапаміл=

При одночасном= 091; застосуван= 085;і дабігатран= 091; етексилату (1= 50 мг) і верапамілу для перорал&#= 1100;ного застосуван= 085;я Cmax і AUC дабігатран= 091; збільшувал= 080;ся залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Найсиль&#= 1085;іше підвищення експозиції дабігатран= 091; спостеріга= 083;ося при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненн= 103;м, що застосовув= 072;лася за одну годину до прийому дабігатран= 091; етексилату (збільшення C= max приблизно у 2= ,8 раза і AUC приблизно у 2= ,5 раза). Ефект поступово зменшувавс= 103; при прийомі верапамілу з тривалим вивільненн= 103;м (збільшення C= max приблизно у 1= ,9 раза і AUC приблизно у 1= ,7 раза) або вве= денні багаторазо= 074;их доз верапам&#= 1110;лу (збільшення C= max приблизно у 1= ,6 раза і AUC приблизно у 1= ,5 раза).

Значущо&#= 1111; взаємодії не спостеріга= 083;ося при прийомі верапамілу через 2 години після прийо&#= 1084;у дабігатран= 091; етексилату (збільшення C= max приблизно у 1= ,1 раза і AUC приблизно у 1= ,2 раза). Це пояснюєтьс= 103; повним всмоктуван= 085;ям дабігатран= 091; через 2 години.

Амі= 086;дарон

Пр&= #1080; одночасном= 091; застосуван= 085;і дабігатран= 091; етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктуван= 085;я аміодарону та його активного метаболіту діетанолам= 110;ну (DEA) не змінюва= 083;ись суттєво. Площа під кривою «концентра= 094;ія–час» (AUC) та Cmax збільшилис= 103; приблизно у 1= ,6 раза та 1,5 раз = 72; відповідно. З огляду на тривалий період напіввивед= 077;ння аміодарону взаємодія можлива про&#= 1090;ягом декількох тижнів після припинення застосуван= 085;я аміодарону (див. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Хін= 110;дин

Хінідин застосовув= 072;ли в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатран= 091; етексилат застосовув= 072;ли 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUCτ,= ss та Cmax,ss дабігатран= 091; збільшилис= 103; загалом у 1,53 раза та 1,56 раз= 072; відповідно при одночасном= 091; застосуван= 085;і хінідину (д&= #1080;в. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Кла= 088;итроміцин<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-st= yle: italic'>

При одночасном= 091; застосуван= 085;і кларитромі= 094;ину (500 мг 2 рази на день) з дабіг= атрану етексилато= 084; у здорових добровольц= 110;в спостеріга= 083;ося &#= 1079;більшення AUC приблизно m= 1; 1,19 раза і Cmax приблизно у 1= ,15 раза.

Тикагр= елор

Пр&= #1080; одночасном= 091; застосуван= 085;і однієї дози дабігатран= 091; етексилату (7= 5 мг) з найвищою початковою дозою тикагрелор= 091; (180 мг) AUC та Cmax дабігатран= 091; підвищувал= 080;ся в 1,73 раза та 1,95 раза відповідно. Після багаторазо= 074;ого застосуван= 085;я тикагрелор= 091; (90 мг двічі на день) експозиція &#= 1076;абігатрану підвищувал= 072;сь в 1,56 раза і 1,46 ра = 79;а для AUC та Cmax ві&#= 1076;повідно.

Су&= #1087;утнє застосуван= 085;я найвищої початкової дози тикагрелор= 091; 180 мг та дабігатран= 091; етексилату 110 мг (в рівноважні= 081; концентрац= 110;ї) збільшує AUC тk= 2; Cmax дабігатран= 091; в 1,49 раза та 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застос&#= 1091;вання тільки дабігатран= 091; етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелор= 091; застосовув= 072;ли через 2 години після засто&#= 1089;ування 110 мг дабігатран= 091; етексилату (в рівноважні= 081; концентрац= 110;ї), підвищення AU= Cτ,ss та Cmax,ss дабігатран= 091; було зменшено до 1= ,27 раза та 1,23 раз= 072; відповідно порівняно з такими у разі застосуван= 085;я тільки дабігатран= 091; етексилату. Таке змішане застосуван= 085;я рекомендує= 090;ься для початку застосуван= 085;я тикагрелор= 091; у найвищій початковій дозі.

Су&= #1087;утнє застосуван= 085;я 90 мг тикагрелор= 091; два рази на добу (підтримуюч&#= 1072; доза) зі 110 мг дабігатран= 091; етексилату збільшує AUCτ,s= s та Cmax,ss дабігатран= 091; в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосуван= 085;я лише дабігатран= 091;.

Посакон&#= 1072;зол

Посаконазl= 6;л також інгібує P-gp до певної міри, але не дослі&= #1076;жений клінічно. Слід проявляти обережніст= 100;, коли дабігатран&#= 1091; етексилат приймають сумісно з посаконазо= 083;ом.

Індукт&#= 1086;ри Р-gp

= 057;лід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я

Рифампіцин= ;, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазеп= 110;н або фенітоїн

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я &#= 1095;ерез можливе зниження концентрац= 110;й дабігатран= 091;.

Передозувk= 2;ння рифампіцин= 091; в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну Cmax= дабіга= ;трану та загальний розподіл на 6= 5,5 і 67 % відповід = 85;о. Індукуючий вплив знизи&#= 1074;ся, що призвело до розподілу дабігатран= 091;, близького до стандартно= 075;о, на 7-й день піl= 9;ля припинення терапії рифампіцин= 086;м. Подальшого збільшення біодоступн= 086;сті не спостері&#= 1075;алося після наступних 7 днів.

= 030;нгібітори протеази, такі як ритонавір

Одн = 86;часне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься

Ритонав&#= 1110;р та його комбінації з іншими інг&= #1110;біторами протеази

Впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досл&= #1110;джувалися і тому не рекомендую= 090;ься для одночасног= 086; застосуван= 085;я з даб= 110;гатрану етексилато= 084;.

Р-gp субстрат

Диг= 086;ксин

У ході дослідженн= 103;, проведеног= 086; за участю 24 здорових добровольц= 110;в, при одночасном= 091; застосуван= 085;і дабігат= рану етексилату &#= 1090;а дигоксину не спостеріга= 083;ося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатран= 091;.

 

Антикоагул&= #1103;нти та лікарськ = 10; засоби, що протидіють агрегації тромбоцитіk= 4;.

Лікарські засоби, терапія якими не досліджуваl= 3;ась або досвід застосуванl= 5;я яких обмеже = 85;ий, і лікарські засоби, які можуть підв = 80;щити ризик кровотеч пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з дабo= 0;гатрану етексилатоl= 4;: антикоагулn= 3;нти, такі як нефракціон= ;ований гепарин (НФ= 043;), низькомолеl= 2;улярні гепарини (НМГ) та похід&= #1085;і гепарину (фондапарин = 91;кс, дезирудин), тромболітиl= 2;и та антагоністl= 0; вітаміну К, р&#= 1080;вароксабан та інші пероральні антикоагулn= 3;нти (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитіk= 4;, такі як анта= 075;оністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпірk= 2;зон (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Згідно з обмеженими даними дослідженнn= 3; RE-LY, у пацієнті = 74; з фібриляцієn= 2; передсердь одночасне застосуванl= 5;я інших пероральниm= 3; або парентералn= 0;них антикоагулn= 3;нтів з дабігатра = 85;у етексилатоl= 4; і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулn= 3;нту на інший (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Крім того, одночасне використанl= 5;я антиагр&= #1077;гантів, АСК або клопідогреl= 3;ю приблизно вдвічі збіл = 00;шує частоту основних кровотеч як = 079; дабігатранm= 1; етексилатоl= 4;, так і варфарином (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Особл = 80;вості застосуванl= 5;я»).

НФГ = можна застосовувk= 2;ти в дозах, необхідних = 76;ля підтриманнn= 3; відкритого центральноk= 5;о венозного або артеріальнl= 6;го катетера, аб= 086; під час катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

= Таблиця 3

Взаємодo= 0;я з антикоагул&= #1103;нтами та лікарськимl= 0; засобами, що протидіють агрегації тромбоцитіk= 4;.

Нестер= оїдні протизапал= 100;ні препарати (НПЗП)

Застосуван= ;ня НПЗП протягом короткого часу для періоперац= 110;йної аналгезії не було пов’&= #1103;зано з підвищення= 084; ризику кровотечі при одночасном= 091; застосуван= 085;і з дабігатран= 091; етексилато= 084;. При тривалому застосуван= 085;і НПЗП з дабіг&= #1072;трану етексилато= 084; і варфарином &#= 1091; ході дослідженн= 103; RE-LY підвищува = 74;ся ризик кровотечі приблизно на 50 %.

Клопід= огрель

У досліджені у молодих здорових добровольц= 110;в чоловічої с&#= 1090;аті одночасне застосуван= 085;я дабігатран= 091; етексилату та клопідогре= 083;ю не викликал&#= 1086; пролонгаці= 111; часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапі= 111; клопідогре= 083;ем. Крім того, показники AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатран= 091; і вплив дабігатран= 091; на пригніче&#= 1085;ня агрегації тромбоциті= 074; залишалися незміненим= 080; порівняно з такими при комбінован= 110;й терапії та відповідні= 081; монотерапі= 111;.

При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогре= 083;ю AUCτ= ,ss та Cmax,ss дабігатран= 091; збільшувал= 080;ся приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Ацетил= саліцилова кислота

Дані досліджень свідчать, що одночасне застосуван= 085;я 81 мг та 325 мг ацетилсалі= 094;илової кислоти (АСК) з дабігатран= 091; етексилато= 084; у дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масив&#= 1085;их кровотеч з 12 % до 18 % та 24 % відповідно (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Ни&#= 1079;ькомолекул= ярні гепарини

Одноча&= #1089;не застосуван= 085;я низькомоле= 082;улярних гепаринів, таких як еноксапари= 085; та дабігатр&#= 1072;ну етексилат, не досліджува= 083;ося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапари= 085;ом у дозі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому ост&#= 1072;нньої дози еноксапари= 085;у експозиція &#= 1076;абігатрану була трохи нижчою, ніж після засто&#= 1089;ування лише дабігатран= 091; етексилату (разова доза = 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостеріга= 083;ась після застосуван= 085;я дабігатран= 091; етексилату з претерапіє= 102; еноксапари= 085;ом порівняно з лікуванням лише дабіга&#= 1090;рану етексилато= 084;. Це відбуваєть= 089;я внаслідок попередньо= 075;о лікування еноксапари= 085;ом та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапари= 085;ом не впливала на інші анти&= #1082;оагуляційн= ;і тести дабігатран= 091;.

 

Таблиця= ; 4

Інші взаємодії

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефр= 080;ну (СІЗЗН)

Селект= ивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефр= 080;ну (СІЗЗН)

С= 030;ЗЗС та СІЗЗН підвищувал= 080; ризик кровотечі під час дослідженн= 103; у всіх групах лікування.

 

Реч = 86;вини, що впливають на шлунковий рН=

Пан= 090;опразол

При одночасном= 091; застосуван= 085;і лікарськог= 086; засобу ПРАД&#= 1040;КСА та пантопра&#= 1079;олу спостеріга= 083;ося зниження AUC дабігатран= 091; на 30 %. Пантопразо= 083; та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовув= 072;лися з препарато&#= 1084; ПРАДАКСА у клінічних дослідженн= 103;х. Одночасне застосуван= 085;я ІПП не знижувало ефективнос= 090;і препарату ПРАДАКСА.

Раніти= дин

Од&= #1085;очасне застосуван= 085;я ранітидину і даб= 110;гатрану етексилату &#= 1085;е мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктуван= 085;я дабігатран= 091;.

 

Взаємодії, пов’язані з метаболічнl= 0;м профілем дабігатранm= 1; етексилату та дабігатр = 72;ну.

Да= 073;ігатрану етексилат т = 72; дабігатран не метаболізуn= 2;ться системою ци = 90;охрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. i= 8;ому не очікується взаємодії дабігатранm= 1; з відповідниl= 4;и лікарськимl= 0; засобами.=

 

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

Ризи= ;к кровотечі. Дабігатран&#= 1091; етексилат слід = 79; обережністn= 2; застосовувk= 2;ти у разі висок= 086;го ризику кровотечі або одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що &#= 1074;пливають на гемостаз шляхом пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4;. Кровотеча може виникн = 91;ти у будь-якому місці під ча= 089; лікування. При зниженн = 10; рівня гемоглобінm= 1; та/або гемат= 086;криту з нез’ясованl= 0;х причин чи зниженні ар = 90;еріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.=

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольl= 6;ваній кровотечі,= коли необхідне швидке припинення антикоагулn= 3;ційного ефекту, специфічниl= 1; реверсивниl= 1; агент ідару = 94;изумаб доступний для призначеннn= 3;. Дабігатран виводиться при гемодіалізo= 0;. Можна розглянути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я свіжої цільної крові або св= 110;жої замороженоo= 1; плазми, концентратo= 0;в коагуляційl= 5;их факторів (активовани = 93; або неактивоваl= 5;их), рекомбінанm= 0;ного фактора VIIa або концентратo= 0;в тромбоцитіk= 4; (див. розділ «Передозувk= 2;ння»).

У ході клінічних досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; дабігатранm= 1; етексилату = 72;соціювалос&#= 1103; з високими рівнями масивних шлунково-ки = 96;кових кровотеч. Підвищений ризик спостерігаk= 4;ся у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років= ;) при застосуванl= 5;і дабігатранm= 1; 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори риз = 80;ку (див. також таблицю 5) включають супутнє зас = 90;осування з інгібітораl= 4;и агрегації т = 88;омбоцитів, такими як клопідогреl= 3;ь та ацетилса = 83;іцилова кислота (АСК), або з нестер= 086;їдними протизапалn= 0;ними лікарськимl= 0; засобами (НПЗЛЗ), як і присутністn= 0; езофагіту, г= 072;стриту або гастроезофk= 2;геального рефлюксу.=

Фактори ризику

Таблиця 5

Факто&= #1088;и, які можуть підвищити ризик крово = 90;ечі

 = ;

Ф= 072;ктори ризику

Ф= 072;рмакодинам&= #1110;чні і кінетичні фактори

В= 110;к ≥ 75 років

Ф= 072;ктори підвищення рівня дабігатран= 091; у плазмі крові

Значн= ;і:

·      ·      Сильн= ;і інгібітори P&= #8209;gp (див. розділи «Протипоказ= ання» та «Взаємодія з іншими лік&= #1072;рськими засобами та інші види взаємодій»).<= span style=3D'mso-no-proof:yes'>

·      Незна= ;чні:

·     

Фарма= ;кодинамічн = 10; взаємодії (див. розділ «= ;Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»)

·      ·      ·      ·     

З= 072;хворювання/= процедури з ризиком кровотеч

·      ·      ·      ·      ·       

Да= 085;і щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Поперед = 78;увальні заходи та управління ризиками кровотеч<= /i>

Щодо лікування геморагічнl= 0;х ускладнень див. розділ «Передозувk= 2;ння».

Оцінка к= 086;ристі та ризиків=

= Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологo= 0;чна терапія (наприклад, НПЗП, антиагрегаm= 4;ійними препаратамl= 0;, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділ «Протипокаk= 9;ання» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), що підвищують ризик значн = 80;х кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. Дабігатран = 91; етексилат с= лід застосовувk= 2;ти лише у разі, коли очікув = 72;на користь пер = 77;важає ризики кровотеч.=

= Ретельне клінічне спостережеl= 5;ня

Рекомен = 76;овано ретельне клінічне спостережеl= 5;ня щодо виникнення ознак кровотечі ч = 80; анемії протягом лікувальноk= 5;о періоду, осо= 073;ливо при поєднанні факторів ризику (див. таблицю 5 вище). Слід проявляти особливу пи = 83;ьність при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дабігат&= #1088;ану етексилату = з верапамілоl= 4;, аміодароноl= 4;, хінідином або кларитр = 86;міцином (інгібітори P-g= p) та при виник= 085;енні кровотечі, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією ни = 88;ок (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Ретельне спостережеl= 5;ня щодо виникнення ознак кровотеч рекомендовk= 2;не пацієнтам, які одночасно лікуються нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосуванl= 5;я д= абігатрану етексилату

Пацієнт = 80;, у яких розвинуласn= 0; гостра нирк = 86;ва недостатніl= 9;ть, повинні припинити застосуванl= 5;я &#= 1076;абіk= 5;атрану етексилату (= 076;ив. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припин = 80;ти лікування, дослідити д = 78;ерело кровотечі т = 72; розглянути можливість застосуванl= 5;я специфічноk= 5;о реверси&= #1074;ного агента (ідар= 091;цизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізo= 0;.

= Застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протонної помпи

Для запобіганнn= 3; шлунково-ки = 96;ковим кровотечам можна розглянути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протонної помпи.

Лабораторн&= #1110; параметри згортання<= /span>

Хоча цей лікарський засіб загал= ом не потребує антикоагулn= 3;ційного моніторингm= 1;, визначення антикоагулn= 3;ційного впливу, пов’язаногl= 6; з дабігатранl= 6;м, може бути ко= 088;исним для виявлення надмірно високого розподілу дабігатранm= 1; за наявност = 10; додаткових факторів ризику. Такі показники, я= 082; розведений тромбіновиl= 1; час (рТЧ), час з= ;гортання крові (ЧЗК) та активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час (АЧТЧ), можуть бути корисними, але результати слід інтерп = 88;етувати з обережністn= 2; через відмінністn= 0; між тестами (д = 80;в. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Тест МНВ (міжнародне нормалізовk= 2;не відношення) = 108; недостовірl= 5;им у пацієнтів, які застосо = 74;ують &#= 1076;абіk= 5;атрану етексилат: спостерігаl= 3;ися хибнопозитl= 0;вні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити. У таблиці 6 наведено по = 88;огові нижні значення коагуляційl= 5;ого тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним = 88;изиком кровотеч (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Таблиця 6

Порог&= #1086;ві значення коагуляційl= 5;ого тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч<= /p>

Т= 077;ст

П= 086;казання

ІНФП, ТГВ/ЛЕ

р= 058;Ч [нг/мл]

> 200

Ч= 047;К [х-кратна верхня межа норми]

> 3

А= 063;ТЧ [х-кратна верхня межа норми]

> 2

М= 053;В

н= 077; потрібно проводити

 

= Застосуванl= 5;я фібринолітl= 0;чних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту.=

За= 089;тосування фібринолітl= 0;чних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати = 72;налізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищуютn= 0; ВМН.

= Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнт = 80;, які застосовуюm= 0;ь &#= 1076;абіk= 5;атрану етексилат т = 72; переносять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Т= 086;му хірургічне втручання може потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я &#= 1076;абіk= 5;атрану етексилату.

Пацієнт = 80; можуть застосовувk= 2;ти &#= 1076;абіk= 5;атрану етексилат при кардіоверсo= 0;ї. Лікування дабіk= 5;атрану етексилатоl= 4; (150 мг 2 рази на добу) не потрібно переривати = 87;ацієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь при катетер = 85;ій абляції (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Слід дотримуват = 80;сь обережностo= 0; при тимчасовомm= 1; припиненні лікування д = 83;я хірургічноk= 5;о втручання т = 72; забезпечитl= 0; моніторинг антикоагулn= 3;ції. Кліренс дабігатранm= 1; у пацієнтів = 079; нирковою недостатніl= 9;тю може зайнят = 80; більше часу (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Слід дотрим = 91;ватися обережностo= 0; при будь-яки= 093; процедурах. = 059; таких випадках те = 89;т на коагуляцію (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Фармакодиl= 5;аміка») може допомогти визначити, ч= 080; є порушення гемостазу.=

Неві&= #1076;кладна хірургія аб = 86; термінові процедури. Застосуваl= 5;ня дабігат&#= 1088;ану етексилату потрібно тимчасово припинити. К= 086;ли необхідне швидке усун = 77;ння антикоагулn= 3;ційного ефекту, може бути призначениl= 1; специфічниl= 1; ре= 074;ерсивний агент (ідару= 094;изумаб). = 44;абігатран виводиться при гемодіалізo= 0;.

Зворотна дія до терапії дабігатранl= 6;м спричиняє тромботичнl= 0;й ризик у пацієнтів. З= 072;стосування дабігат&#= 1088;ану етексилату можна відновити через 24 години післ = 03; введення ідаруцизумk= 2;бу, якщо пацієн = 90; є клінічно стабільним = 10; було досягнуто адекватногl= 6; гемостазу.=

Хіру&= #1088;гічне та оперативне втручання при підгост = 88;их станах. = 047;астосуванн&= #1103; дабігатl= 8;ану етексилату потр&= #1110;бно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 годин піс= ля останнього прийому дабігатранm= 1;, якщо це можливо. Якщ= 086; хірургічне втручання н = 77; можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик крово = 90;ечі та терміновісm= 0;ь втручання перед застосуванl= 5;ям препарату.=

План&= #1086;ва операція. Якщо можлив = 86;, застосуванl= 5;я дабігат&#= 1088;ану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічниm= 3; процедур. Дл= 103; пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у разі се&#= 1088;йозної операції, коли може бути потріб = 85;е проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосуванl= 5;я дабігат&#= 1088;ану етексилату зa 2= 211;4 дні до операції.

Таблиця 7

Прави&= #1083;а припинення застосуванl= 5;я перед інваз = 80;вними або хірургічниl= 4;и процедурамl= 0;

Н= 080;ркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)

П= 077;редбачуван&= #1080;й період напіввивед= 077;ння (год)

З= 072;стосування = да= бігатрану етексилату &#= 1089;лід припинити до планового хірургічно= 075;о втручання

В= 080;сокий ризик кровотечі або значного оперативно= 075;о втручання

С= 090;андартний ризик

≥ 80=

~ 13<= /o:p>

з= 072; 2 доби

з= 072; 24 години

≥ 50–< 80

~ 15<= /o:p>

з= 072; 2–3 доби

з= 072; 1–2 доби

≥ 30–< 50

~ 18<= /o:p>

з= 072; 4 доби

з= 072; 2–3 доби (> 48 годин)

 

= Спинномозкl= 6;ва анестезія/ е= 087;ідуральна анестезія/ л= 102;мбальна пункція. Процеду = 88;и, такі як спинномозкl= 6;ва анестезія, можуть потр = 77;бувати повного функціонувk= 2;ння системи гемостазу.=

Ризик появи спинномозкl= 6;вої чи епідурал = 00;ної гематоми може підвищитисn= 0; у разі травм= 072;тичної чи повторно = 11; пункції та подовженогl= 6; післяопераm= 4;ійного застосуванl= 5;я епідуральнl= 0;х катетерів. Після вилучення к = 72;тетера слід зачекати щонайменше 2 години до пр= 080;йому першої дози дабіk= 5;атрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостережеl= 5;ня щодо неврологічl= 5;их симптомів т = 72; симптомів спинномозкl= 6;вої або епідура = 83;ьної гематоми.=

= Післяопераm= 4;ійна фаза. = Застосуванl= 5;я дабіk= 5;атрану етексилату слід відновити/р = 86;зпочати після інвазивних процедур аб = 86; хірургічноk= 5;о втручання, я= 082; тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатньогl= 6; рівня гемостазу.=

Пацієнт = 72;м з ризиком кровотечі або пацієнт = 72;м з ризиком надмірного впливу, особливо зі зниженою фу = 85;кцією нирок (див. також таблицю 5), слі= д проводити терапію з обережністn= 2; (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

= Пацієнти з високим ризиком смерті внаслідок оперативноk= 5;о втручання т = 72; зі спадкови = 84;и факторами ризику тром = 73;оемболічни&#= 1093; ускладнень. Дані щод= 086; ефективносm= 0;і та безпеки застосуванl= 5;я &#= 1076;абіk= 5;атрану етексилату = 76;ля цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапі = 02; слід проводити з обережністn= 2;.

Пору&= #1096;ення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів п = 77;чінки, що більше ні= 078; у 2 рази перевищуваk= 4; ВМН, були виключені з основни = 93; випробуванn= 0;. Через відсутністn= 0; досвіду лікування прийом дабігатранm= 1; етексилату не рекоменд = 86;ваний для цієї групи пацієнтів.=

Па= 094;ієнтам з печінково = 02; недостатніl= 9;тю або захворюванl= 5;ям печінки, що можуть впли = 74;ати на виживанн = 03;, застосуванl= 5;я препарату протипоказk= 2;но (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Взаємоk= 6;ія з індукторамl= 0; Р-gp.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я індукторів Р-gp через можливе зниження концентрацo= 0;й дабігатранm= 1; (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнm= 0;и з антифосфолo= 0;підним синдромом<= /span>

Прямі оральні антикоагулn= 3;нти (ПОАК), включаючи дабігатранm= 1; етексилат, н= 077; рекомендовk= 2;ні пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у я&#= 1082;их діагностовk= 2;но антифосфолo= 0;підний синдром. Зокрема, у пацієнтів з потрійною позитивною реакцією (на вовчаковий антикоагулn= 3;нт, антитіла до антикардіоl= 3;іпіну та антитіла до анти-бета-2-гл&= #1110;копротеїну I) лікування ПОАК може бути пов’яз = 72;не зі збільшенняl= 4; частоти рецидивуючl= 0;х тромботичнl= 0;х явищ порівняно з терапією антагоністk= 2;ми вітаміну К.

= Інфаркт міокарда (IМ).=

Згідно з даними клінічного дослідженнn= 3; RE-LY (ІНФП, див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка») (дабігатран = 91; етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабіга= 090;рану етексилат 150 мг – 2 рази на д= ;обу та варфарин) &#= 1085;айвищий абсолютний ризик ІМ спостерігаk= 4;ся у таких підгрупах і = 79; подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з діаб= 077;том або захворюванl= 5;ям коронарної артерії, пацієнти з ф= 088;акцією викиду ліво = 75;о шлуночка < 40 % та пацієнти = 079; помірною нирковою недостатніl= 9;тю. Крім того, підвищений = 88;изик інфаркту міокарда спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які одночасно застосовувk= 2;ли ацетилсаліm= 4;илову кислоту з клопідогреl= 3;ем або тільки клопідогреl= 3;ь.

Згідно з даними досліджень ТГВ/ЛЕ, вищий рівен = 00; інфаркту міокарда спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які отримували дабігатранm= 1; етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % т = 72; 0,2 % відповідно в короткотриk= 4;алих дослідженнn= 3;х та 0,8% і 0,1 % у довготриваl= 3;их дослідженнn= 3;х.

Згідно з дан= ;ими іншого дослідженнn= 3;, у якому порівнювалl= 0; дабігатранm= 1; етексилат т = 72; плацебо, рів= 077;нь інфаркту міокарда ст = 72;новив 0,1 % у пацієнтіk= 4;, які отримували дабігатранm= 1; етексилат, т= 072; 0,2 % у пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо.

Хвор&= #1110; на рак (ТГВ/ЛЕ)=

Ефективніl= 9;ть та безпека застосуванl= 5;я для цієї групи пацієнтів н = 77; досліджуваl= 3;ись.

Особ&= #1083;иві застереженl= 5;я щодо застосуванl= 5;я. Виймаючи капсули препарату ПРАДАКСА з блістера, слід дотримуватl= 0;ся таких прави = 83;: відділити один окреми = 81; блістер від іншого блістера уздовж перфорованl= 6;ї лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередl= 5;ьо перед прийомом; зняти фольг = 91; з блістера, не продавлюючl= 0; фольгу капс = 91;лою.

 

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку. Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід уникати вагітності протягом лікування п = 88;епаратом ПРАДАКСА.=

Вагітність.= Нема&= #1108; відповідниm= 3; даних щодо застосуванl= 5;я препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам. Досл= 110;дження на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Потенційниl= 1; ризик для вагітних жі = 85;ок невідомий. Вагітним не слід застосовувk= 2;ти дабігатранm= 1; етексилат, окрім випад = 82;ів, коли очікувана користь для жінки буде перевищуваm= 0;и потенційниl= 1; ризик для плода.

Годування груддю. Нема= ;є клінічних даних щодо впливу дабігатранm= 1; на немовлят, яких годуют = 00; груддю. Як за&#= 1089;тереження слід припинити годування груддю.

Фертильніс&= #1090;ь. = Немає даних щодо впливу на фертильнісm= 0;ь.

 

Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дабіга&#= 1090;рану етексилат н = 77; впливає або має незначний вплив на швидкість р = 77;акції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;.

 

Сп= 086;сіб застосуванl= 5;я та дози.

Дозуван = 85;я.

Запобіг = 72;ння інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь = 79; одним або кількома фа = 82;торами ризику (запобіганн = 03; ІНФП).

Лікуван = 85;я тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) і легене&= #1074;ої емболії (ЛЕ) та запобіганнn= 3; рецидивуючl= 6;му ТГВ та ЛЕ у дорослих.=

Таблиц= 103; 8

Рекомен= ;довані дози дабіга = 90;рану етексилату = 87;ри = ІНФП, ТГВ та ЛЕ

 

Рекоме&= #1085;дована доза

Запобі= гання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсердь з одним або к= ількома факторами ризику (запобіганн&#= 1103; ІНФП)

Рекомендов= ;ана доза дабігатран= 091; етексилату становить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу<= u>

Лікува= ння &#= 1058;ГВ і ЛЕ та запобіганн= 103; рецидивуюч= 086;му ТГВ і ЛЕ у дорослих<= /p>

Рекомендов= ;ана доза дабіга&#= 1090;рану етексилату &#= 1089;тановить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після п’ятиденно= 111; терапії парентерал= 100;ним антикоагул= 103;нтом.

Рекоме&= #1085;доване зменшення дози

Пацієн= ти віком від 80 років

Добова дозk= 2; дабігатран= 091; етексилату становить 220 мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Пацієнти, які одночасно застосовую= 090;ь верапаміл

Роз = 75;лянути зменшення дози

Пацієнти віком 75–80 років

Добову дозm= 1; дабігатран&#= 1091; етексилату 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуал= 100;ної оцінки тромбоембо= 083;ічного ризику та ризику кровотечі

Пацієнти з помірною нирковою недостатні= 089;тю (CrCL 30–50 мл/хв)

Пацієнти з гастритом, езофагітом або гастрое&#= 1079;офагеальни= м рефлюксом

Інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти 220 мг дабігатр= ану етексилату: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. Така доза базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному та фармакодинk= 2;мічному аналізі та н= 077; досліджуваl= 3;ася в клінічних умовах.

Ди= 074;. інформацію, наведену нижче, та розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій», «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармако = 82;інетика».

У разі непереносиl= 4;ості дабігатранm= 1; етексилату пацієнти повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані про необхіднісm= 0;ь негайної консультацo= 0;ї з лікарем щодо переходу на альтернатиk= 4;ну прийнятну т = 77;рапію для попередженl= 5;я інсульту та системної емболії, пов’язаної = 79; фібриляцієn= 2; передсердь, та для лікування тромбозу гл = 80;боких вен та легеневої емболії.

= Оцінка функції нирок до та протягом лікування д = 72;бігатрану етексилатоl= 4;

У всіх пацієнтів і особливо у літніх осіб (&g= t; 75 років), тому що ниркова недостатніl= 9;ть може часто виникати у пацієнтів цієї віково = 11; групи:

·      =    Перед початком терапії дабігатран= у етексилатоl= 4; функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатноl= 9;ті (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

·      =    Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під ча= 089; терапії (наприклад, при гіповолеміo= 1;, дегідратацo= 0;ї та сумісном = 91; застосуванl= 5;і з певними лікарськимl= 0; засобами).

До= 076;аткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатніl= 9;тю та пацієнті = 74; віком від 75 років:

  • Під час терапії дабігатра&#= 1085;у етексилато= м слід оцінювати н= ;иркову функцію щонайменше= 1 раз на рік або частіше за потреби m= 1; певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція мож= ;е знижуватис= я або погіршуват= ися (наприклад при гіповолемі= ї, дегідратац= ії, сумісному застосуван= ні з певними лікарським= и засобами тощо).

Ме= 090;од, що використовm= 1;вався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), – це метод Кокрофта – Г= 086;лта.

Тривалість лікування<= /span>

Таблиц= 103; 9

Тривалі= ;сть лікування д = 72;бігатрану етексилатоl= 4; при = ІНФП, ТГВ та ЛЕ

Показа= ння

Тривалість лікування

ІНФП

Застосуван= ;ня препарату повинно бути довготрива= 083;им

ТГВ та ЛЕ

Тривалість лікування визначають індивідуал= 100;но після ретельної оцінки користі лік&#= 1091;вання та ризику кровотечі (див. розділ «= ;Особливост = 10; застосуван= 085;я»).

Короткотри= ;вале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як нещ= одавня операція, травма, іммобіліза= 094;ія), а довготрива= 083;е лікування повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичн= 086;му ТГВ або ЛЕ.

 

Пропущена доза

Пропуще= ну дозу дабігатранm= 1; етексилату = 84;ожна прийняти за 6 годин до встановленl= 6;го часу застос = 91;вання наступної дози. Якщо до застосуванl= 5;я наступної дози менше 6 годин, пропущену д = 86;зу приймати не слід.

Не слід застосовувk= 2;ти подвійну дозу для ком= 087;енсації пропущеної дози.

Припине = 85;ня прийому даб = 10;гатрану етексилату.

Лікування дабігат= ;рану етексилатоl= 4; не можна припиняти без консультацo= 0;ї з лікарем. Пацієнти повинні бут = 80; попередженo= 0; про необхіднісm= 0;ь звернутись до лікаря у разі виникнення шлунково-ки = 96;кових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Пl= 6;бічні реакції»).

Перехід із застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату = 85;а парентералn= 0;ний антикоагулn= 3;нт.

Пе= 088;ед переходом і = 79; застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату на парентералn= 0;ний антикоагулn= 3;нт рекомендуєm= 0;ься зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Пе= 088;ехід із застосуванl= 5;я парентералn= 0;них антикоагулn= 3;нтів на дабігатр = 72;ну етексилат<= /i>.

Після припинення застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антикоагулn= 3;нту дабігатранm= 1; етексилат починають приймати за 0–2 години до ч= асу ймовірного застосуванl= 5;я наступної д = 86;зи парентералn= 0;ного антикоагулn= 3;нту або у момент припинення лікування парентералn= 0;ним антикоагулn= 3;нтом під час безперервнl= 6;го лікування (наприклад, внутрішньоk= 4;енний нефракціонl= 6;ваний гепарин) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пе= 088;ехід із застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату = 85;а антагоністl= 0; вітаміну К (АВК).

Умови переходу на застосуванl= 5;я АВК на основ= 110; CrCl (кліренсу креатиніну):

-&nb= sp;       CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосуванl= 5;я АВК – за 3 дні д= ;о припинення застосуванl= 5;я дабігат&#= 1088;ану етексилату;

-&nb= sp;       CrCl ≥ 30 – <50 мл/хв, початок застосуванl= 5;я АВК – за 2 дні до припинення застосуванl= 5;я дабігат&#= 1088;ану етексилату.

Оскільк= и дабігатранm= 1; етексилат може підвищити мі= 078;народне нормалізовk= 2;не відношення (МНВ), то МНВ буде краще відображатl= 0; ефект АВК лише через 2 дні після припинення застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату. До цього час= 091; показник МН = 42; слід розглядати із застереженl= 5;ям.

Пе= 088;ехід із застосуванl= 5;я антагоністo= 0;в вітаміну К (АВК) на дабігатранm= 1; етексилат<= /i>.

Застосу= вання антагоністo= 0;в вітаміну К слід припинити. Даб= 110;гатрану етексилат можна застосовувk= 2;ти, як тільки міжнарод&= #1085;е нормалізовk= 2;не відношення (МНВ) становить < 2,0.

Кардіоверс= ія.

Пацієнт= и можуть застосовувk= 2;ти = 76;абігатрану етексилат при кардіоверсo= 0;ї.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобіганн = 03; ІНФП).

Катетер= на абляція мож = 77; бути проведена у = 087;ацієнтів, що отримуют = 00; даб= 110;гатрану етексилат у дозі 150 мг 2 рази на добу. Лікування дабігатрану етексилатоl= 4; не потрібно переривати (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Че= 088;езшкірна коронарна ангіопластl= 0;ка (ЧКА) зі стентуваннn= 3;м (ІНФП)

Пацієнт= ів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуваннn= 3;м, можна лікувати за допомогою даб= 110;гатрану етексилату в комбінації = 79; антитромбоm= 4;итарними засобами після досягнення гемостазу (= 076;ив. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнт = 80; літнього віку.

Щодо особливостk= 7;й підбору доз = 80; для цієї кат= 077;горії пацієнтів див. таблицю 8 вище.

Пацієнт = 80; з ризиком кровотечі.=

Па= 094;ієнтів з підвищени = 84; ризиком кровотечі (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокіl= 5;етика») слід ретельно контролюваm= 0;и клінічно (щодо ознак кровотечі а = 73;о анемії). Корекція дози можлив = 72; за рішенням лікаря післ = 03; оцінки потенційниm= 3; переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 8 вище). Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я») може допомогти виявити пац = 10;єнтів з підвищени = 84; ризиком кровотечі, спричиненоo= 1; надмірною експозицієn= 2; дабігатранm= 1;. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатранm= 1; в пацієнтів із високим ризиком кро = 74;отечі, рекомендуєm= 0;ься зменшена доза (220 мг): по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі кліні= 095;но значущої кровотечі лікування слід припин = 80;ти.

Па= 094;ієнтам із гастрито = 84;, езофагітом або гастроезофk= 2;геальною рефлюксною хворобою може бути призначено зменшення дози через підвищений ризик масивних шл = 91;нково-кишко&= #1074;их кровотеч (див. таблицю 8 вище та розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Порушен = 85;я функції нирок.

Лі= 082;ування пацієнтів і = 79; тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) д= ;абігатран = 91; етексилатоl= 4; протипоказ&#= 1072;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Па= 094;ієнтам з легкими порушеннямl= 0; функції нир = 86;к (кліренс креатиніну 50 – ≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Дл= 103; пацієнтів і = 79; помірними порушеннямl= 0; функції нирок (кліре= 085;с креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендовk= 2;на доза дабіга = 90;рану етексилату = 89;тановить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зни = 78;ення дози дабіга = 90;рану етексилату до 220 мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). Для пацієнтів і = 79; порушенням функції нирок рекомендовk= 2;но ретельне клінічне спостережеl= 5;ня.

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я дабігатрану етексилату з інгібітораl= 4;и Р-глікопрот = 77;їну від слабких до помірних, наприклад з аміодароноl= 4;, хінідином а = 73;о верапамілоl= 4;.

Не потрібно коригувати дозу при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з аміодароноl= 4; або хінідин = 86;м (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», «Фармакокіl= 5;етика»).

Па= 094;ієнтам, які застосовуюm= 0;ь одночасно в = 77;рапаміл, рекомендовk= 2;но зниження дози (див. таб&= #1083;ицю 8 вище та розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку дабігатра= ;ну етексилат т = 72; верапаміл слід застосовувk= 2;ти в один і той же час.

Маса тіла.

Ко= 088;екція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), але пацієнт = 72;м з масою тіла &l= t; 50 кг рекомендовk= 2;но ретельний клінічний к = 86;нтроль (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Стать.

Ко= 088;екція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Спосіб застосуванl= 5;я.

Капсулу можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі. Капсулу слід ковтат = 80; цілою, запив= 072;ючи склянкою води для полегшення потрапляннn= 3; в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не м= ожна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Діти.

Немає об= ;ґрунтуванн = 03; застосуванl= 5;я препарату ПРАДАКСА педіатричн= ;им пацієнтам з = 72; показаннямl= 0;: запобіганнn= 3; інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, лікування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та леген&= #1077;вої емболії (ЛЕ).=

 

= 055;ередозуван&= #1085;я.

Дози дабіга= трану етексилату, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ні, призводять до підвищення ризику кров = 86;течі.

У разі підозри на передозуваl= 5;ня тест на коаг= 091;ляцію може допомогти визначити ризик крово = 90;ечі (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Каліброванl= 0;й кількісний тест або пов= 090;орне визначення розведеногl= 6; тромбіновоk= 5;о тесту дає можливість передбачитl= 0; час, коли зад&#= 1072;ні рівні дабігатранm= 1; будуть досягнені (д= 080;в. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потреб = 91;вати припинення лікування д = 72;бігатрану етексилатоl= 4;. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримуваm= 0;и адекватний діурез.

Оскільки зв’язуваннn= 3; з білками плазми низь = 82;е, дабігатран може виводитися за допомого = 02; діалізу; клінічний досвід застосуванl= 5;я діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Управління геморагічнl= 0;ми ускладненнn= 3;ми

У разі геморагічнl= 0;х ускладнень слід припинити л = 10;кування та з’ясувати джерело кровотечі. Слід розгля = 85;ути необхіднісm= 0;ь проведення відповідноk= 5;о лікування залежно від клінічної с = 80;туації, наприклад хірургічноk= 5;о гемостазу ч = 80; відновленнn= 3; об’єму циркулюючоo= 1; крові, залежно від призначеннn= 3; лікаря.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольl= 6;ваній кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагулn= 3;ційного ефекту дабігатранm= 1;, може бути призначениl= 1; специфічни&#= 1081; реверсивниl= 1; агент (ідаруцизум = 72;б) = 79; антагоністl= 0;чним ефектом на фармакодинk= 2;мічний вплив дабігатранm= 1; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Можна розглянути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я концентратo= 0;в коагуляційl= 5;их факторів (активовани = 93; або неактив = 86;ваних). Існують деякі експерименm= 0;альні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванl= 5;і антикоагулn= 3;ційного ефекту дабі = 75;атрану, але дані щод= 086; їхньої користі в клінічних проявах, а також можли = 74;ого ризику відновленнn= 3; симптомів тромбоембоl= 3;ії дуже обмежені. Ко= 072;гуляційні тести можут = 00; бути недостовірl= 5;ими після застосуванl= 5;я запропоновk= 2;них концентратo= 0;в коагуляційl= 5;их факторів. Сл= 110;д виявляти обережністn= 0; при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережністn= 0; при застосуванl= 5;і концентратo= 0;в тромбоцитіk= 4;, якщо наявна = 090;ромбоцитоп&= #1077;нія або застосовувk= 2;лися антитромбоm= 4;итарні лікарські засоби пролонговаl= 5;ої дії. Симптоматиm= 5;не лікування проводять з = 72; рекомендацo= 0;ями лікаря.

Консультац&= #1110;я експерта з коагуляції може бути розглянута = 91; разі значно = 11; кровотечі (п= 088;и наявності такого експ = 77;рта).

 

Побічн = 10; реакції.

= Резюме профілю безпеки

Б= 077;зпеку дабіk= 5;атрану етексилату було оцінено в хо= 076;і клінічних випробуванn= 0; приблизно у 640= 00 пацієнтів; з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатранm= 1; етексилатоl= 4;.<= /span>

Загалом у 22 % пацієнтів з = 092;ібриляцією передсердь, які отримували препарат дл = 03; запобіганнn= 3; інсульту та системній емболії (довготрива = 83;е застосуванl= 5;я більше 3 років), 14 % пацієнтів, яким лікували тромбоз глибоких ве = 85; та легеневу емболію, та 15 % пацієнтів, які отримували препарат дл = 03; запобіганн&= #1103; ТГВ та ЛЕ, спостерігаl= 3;ися побічні реакції.

Найчастішо&= #1102; побічною реакцією була кровот = 77;ча, що спостерігаl= 3;ася приблизно у 16,= 6 % пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь, які тривали = 81; час лікувалися для запобіганнn= 3; інсульту та системній емболії, та у 1= 4,4 % пацієнтів, яким лікували ТГВ/ЛЕ. Оскільки групи пацієнтів, я= 082;і лікувалися за трьома показаннямl= 0;, не є зіставн= 080;ми і випадки кровотеч розподіленo= 0; за системам = 80; органів, коротка характерисm= 0;ика масивних і будь-яких кровотеч розділена з = 72; показаннямl= 0; і наведена у таблицях 11–14.<= /o:p>

Хоча у клінічних дослідженнn= 3;х частота бул = 72; низькою, масивні або тяжкі кровотечі м = 86;жуть виникати і, залежно від локалізаціo= 1;, спричиняти втрату працездатнl= 6;сті, загрозливі для життя стани або мати летальний наслідок.=

У таблиці 10 наведено побічні реакції, виявлені пі = 76; час досліджень та постмаркетl= 0;нгових даних за показаннямl= 0; запобіганнn= 3; інсульту та системній емболії, а також лікув = 72;ння та запобіганнn= 3; тромбозу глибоких ве = 85; та легеневі = 81; емболії, за системами о = 88;ганів і частотою. Частота визначаєтьl= 9;я як: дуже част&#= 1086; (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/100= 0 – < 1/100), рідко (≥1/10000 ̵= 1; < 1/1000), дуже рідк = 86; (<1/10000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Та= 073;лиця 10

Побічні реакції

 

Час = 90;ота

Клас систем органів /

побічн&#= 1072; реакція

Запобі&#= 1075;ання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляціє= 102; передсердь=

Лікування та запобіганн= 103; тромбозу глибоких вен/ легенев&= #1110;й емболії

&= #1047; боку системи крові та лімфатично= 111; системи

ан&= #1077;мія

часто

нечаст&#= 1086;

зн&= #1080;ження рівня гемоглобін= 091;

нечаст&#= 1086;

невідо&#= 1084;о

тр&= #1086;мбоцитопен= ;ія

нечаст&#= 1086;

рідко

зн&= #1080;ження гематокрит= 091;

рідко

невідо&#= 1084;о

не&= #1081;тропенія

невідо&#= 1084;о

невідо&#= 1084;о

аг&= #1088;анулоцитоз= ;

невідо&#= 1084;о

невідо&#= 1084;о

&= #1047; боку імунної системи

гі&= #1087;ерчутливіс= ;ть

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

ви&= #1089;ипання

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

св&= #1077;рбіж

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

ан&= #1072;філактичні реакції

рідко

рідко

ан&= #1075;іоневротич= ;ний набряк

рідко

рідко

кр&= #1086;пив’янка

рідко

рідко

бр&= #1086;нхоспазм

невідо&#= 1084;о

невідо&#= 1084;о

&= #1047; боку нервової системи

вн&= #1091;трішньочер= ;епний крововилив

нечаст&#= 1086;

рідко

&= #1047; боку судинної системи

ге&= #1084;атома

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

кр&= #1086;вовилив

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

&= #1047; боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

но&= #1089;ова кровотеча

часто

час = 90;о

кр&= #1086;вохаркання= ;

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

&= #1047; боку травної системи

шл&= #1091;нково-кишкl= 6;ва кровотеча

часто

часто

бі&= #1083;ь у животі

часто

нечаст&#= 1086;

ді&= #1072;рея

часто

нечаст&#= 1086;

ди&= #1089;пепсія

часто

часто

ну&= #1076;ота

часто

нечаст&#= 1086;

ре&= #1082;тальна кровотеча

нечаст&#= 1086;

часто

ге&= #1084;ороїдальна кровотеча

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

шл&= #1091;нково-кишкl= 6;ва виразка, включно з виразкою стравоходу

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

га&= #1089;троезофагі= ;т

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

га&= #1089;троезофаге= ;альна

ре&= #1092;люксна хвороба

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

бл&= #1102;вання

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

ди&= #1089;фагія

нечаст&#= 1086;

рідко

&= #1043;епатобіліа= ;рні порушення

по&= #1088;ушення функції печінки/

ві&= #1076;хилення від норми тесту

фу&= #1085;кції печінки

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

пі&= #1076;вищення рівня

ал&= #1072;нінамінотр= ;ансферази=

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

пі&= #1076;вищення рівня

ас&= #1087;артатаміно= ;трансфераз = 80;

нечаст&#= 1086;

нечаст&#= 1086;

пі&= #1076;вищення рівня

пе&= #1095;інкових ферментів

рідко

нечаст&#= 1086;

гі&= #1087;ербілірубі= ;немія

рідко

невідо&#= 1084;о

&= #1047; боку шкіри та підшкірної клітковини

кр&= #1086;вовилив на шкірі

часто

часто

ал&= #1086;пеція

невідо&#= 1084;о

невідомо

&= #1047; боку опорно-рухо&#= 1074;ої системи та сполучної тканини

ге&= #1084;артроз

рідко

нечаст&#= 1086;

З боку сечовиділь= 085;ої системи

се&= #1095;остатева кровотеча, включаючи гематурію

часто

часто

Заг = 72;льні розлади та стани у місці прове&#= 1076;ення інʼєкцій та інфузій

кр&= #1086;вовилив у місці ін’єкції

рідко

рідко

кр&= #1086;вовилив у місці введення катетера

рідко

рідко

Ушк = 86;дження та ускладненн= 103; при проведенні &#= 1084;едичних процедур

тр&= #1072;вматичний крововилив

рідко

нечасто

кр&= #1086;вовилив у місці розрізу

рідко

рідко

 

Опис окремих побічних реакцій=

Кровоте = 95;і

З огляду на фармакологo= 0;чний механізм ді= 111;, застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату = 84;оже бути асоційованk= 7; з підвищени = 84; ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах аб = 86; органах. Симптоми та тяжкість (включаючи л= 077;тальні наслідки) залежать ві = 76; локалізаціo= 1; та ступеня або поширення кровотечі та/або анемі= 111;. В ході клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад шлунково-ки = 96;кові, сечостатевo= 0;) спостерігаl= 3;ися частіше при більш тривалому лікуванні = 76;абігатрану етексилатоl= 4; в порівнянні = 79; лікуванням АВК (антагон= 110;сти вітаміну К). Таким чином, на додаток д= 086; достатньогl= 6; клінічного спостережеl= 5;ня, лабораторнo= 0; перевірки показань гемоглобінm= 1;/гематокрит&#= 1091; є важливими для виявлен = 85;я прихованих кровотеч. Ризик кровотеч мо = 78;е зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у = 087;ацієнтів з помірними порушеннямl= 0; функції нирок та/або у пацієнтів із супутньо = 02; терапією, як= 072; впливає на гемостаз, аб= 086; сильними інгібітораl= 4;и P-gp (див. розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»: Ризик кровотечі). На геморагічнo= 0; ускладненнn= 3; можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочеl= 5;ня, головний біль або незрозумілo= 0; набряки, зад= 080;шка та шок з нез’ясованl= 0;х причин.

По= 074;ідомлялося, що відомі ускладненнn= 3; кровотечі, такі як компартменm= 0;-синдром, гостра ниркова недостатніl= 9;ть через гіпоперфузo= 0;ю та нефропатія, = 087;ов’язана з антикоагулn= 3;ційною терапією, сп= 086;стерігалис&= #1100; у пацієнтів = 079;і сприятливиl= 4;и факторами ризику при застосуванl= 5;і дабігатранm= 1; етексилату. = 058;ому вірогіднісm= 0;ь кровотечі слід врахов = 91;вати при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отриму = 08; антикоагулn= 3;ційну терапію. = 057;пецифічний препарат зворотної дії для дабі= 075;атрану – ідаруцизумk= 2;б – можна застосовувk= 2;ти у разі виникнення неконтрольl= 6;ваної кровотечі (див. розділ «Передозувk= 2;ння»).

Запо= ;бігання інсульту та системній емболії у до= 088;ослих пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь = 79; одним або кількома факторами ризику.

У таблиці 11 наведено дані про випадки кровотеч ві = 76; масивних до будь-яких у базових дослідженнn= 3;х запобіганнn= 3; інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь.

Та= 073;лиця 11

Показн&#= 1080;к

Дабіга&#= 1090;рану етексилат,

110 мг 2 рази на день<= o:p>

Дабіга&#= 1090;рану етексилат,

 150 мг 2 рази на день

Варфар&#= 1080;н

Кількі&#= 1089;ть рандомізов= 072;них пацієнтів

6015

6076

6022

Масивн&#= 1072; кровотеча

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

вн&= #1091;трішньочер= ;епна кровотеча

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

шл&= #1091;нково-кишкl= 6;ва кровотеча

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

ле&= #1090;альна кровотеча

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Незнач&#= 1085;а кровотеча

1566 (13,16 %)

1787 (14,85 %)

1931 (16,37 %)

Будь-як&= #1072; кровотеча

1759 (14,78 %)

1997 (16,60 %)

2169 (18,39 %)

 

У пацієнтів, рандомізовk= 2;них до групи дабігатранm= 1; етексилату 110 мг двічі на добу або 150 мг двічі на доб= 091;, спостерігаk= 4;ся значно нижчий ризи = 82; виникнення небезпечниm= 3; для життя кровотеч і внутрішньоm= 5;ерепних крововиливo= 0;в порівняно з варфарином [p<0,05]. Обидва дозування д = 72;бігатрану етексилату також характеризm= 1;вались статистичнl= 6; значущо нижчою зага = 83;ьною частотою кровотеч. У пацієнтів, рандомізовk= 2;них до групи дабігатранm= 1; етексилату 110 мг двічі на добу, спостерігаk= 4;ся значно нижчий ризи = 82; серйозних кровотеч порівняно з варфарином (відношення ризиків 0,81 [p=3D0,0027]). i= 9; пацієнтів, р= 072;ндомізован&= #1080;х до групи дабігатранm= 1; етексилату 150 мг двічі на добу, спостерігаk= 4;ся значно вищи = 81; ризик серйозних шлунково-ки = 96;кових кровотеч порівняно з варфарином (відношення ризиків 1,48 [p=3D0,0005]. Ц= ;ей ефект відзначавсn= 3; переважно у пацієнтів віком ≥75 років.

Клінічні переваги дабігатранm= 1; етексилату стосовно запобіганнn= 3; інсульту та системній емболії та зниження ризику внутрішньоl= 4;озкової кровотечі порівняно з такими при застосуванl= 5;і варфарину зафіксованo= 0; в індивідуалn= 0;них субгрупах, наприклад, з= 072; нирковою недостатніl= 9;тю, віком, одночасним застосуванl= 5;ям інших лікарських засобів, таких як антитромбоm= 4;итарні засоби або і= 085;гібітори Р-gp. Певна субгрупа пацієнтів м = 72;є підвищений ризик масивної кровотечі п = 88;и застосуванl= 5;і антикоагулn= 3;нтів, отже, при застосуванl= 5;і дабігатранm= 1; існує надли = 96;ковий ризик шлунково-ки = 96;кової кровотечі, яка може виникнути протягом 3–6 місяців після почат = 82;у терапії дабігатранm= 1; етексилатоl= 4;.

Лікуван = 85;я ТГВ і ЛЕ та запобіганнn= 3; рецидивуючl= 6;му ТГВ та ЛЕ у дорослих (лі= 082;ування ТГВ/ЛЕ).

У таблиці 12 наведено дані щодо випадків кровотеч, як= 110; спостерігаl= 3;ися у ході об’єднаних основних досліджень = 79; лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнn= 3;х початкові кінцеві точ = 82;и безпеки масивних кровотеч, масивних аб = 86; клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущ = 86; нижчими порівняно з такими при застосуванl= 5;і варфарину при номінал = 00;ному рівні значу = 97;ості 5 %.

 

Та= 073;лиця 12

Показн&#= 1080;к

Дабіга&#= 1090;рану етексилат,

 150 мг 2 рази на день

Варфар&#= 1080;н

Віднош&#= 1077;ння ризику, дабігатран порівняно з варфарином (95 % довірчого інтервалу)

Кількі&#= 1089;ть пацієнтів, включених в аналіз безп&#= 1077;ки

2456

2462

 

Масивн&#= 1110; кровотечі

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

вн&= #1091;трішньочер= ;епна кровотеча

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

ма&= #1089;ивна шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

кр&= #1086;вотеча, небезпечна для життя

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

Масивн&#= 1072; кровотеча/ к&= #1083;інічно значуща кровотеча

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

Будь-як&= #1072; кровотеча

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

Будь-як&= #1072; шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Випадки кро= вотеч у разі використанl= 5;я обох методі = 74; лікування були оцінен = 10; після першого застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату = 72;бо варфарину після закінчення парентералn= 0;ної терапії (тільки період перо = 88;ального лікування). Наведені дані включа = 02;ть всі випадки кровотеч, як= 110; спостерігаl= 3;ися протягом застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату. Для варфарину було включено вс = 10; випадки кро = 74;отеч, за винятком тих, які спостерігаl= 3;ися протягом перехідногl= 6; періоду з парентералn= 0;ної терапії на варфарин.=

У таблиці 13 наведено дані щодо випадків кровотеч, як= 110; спостерігаl= 3;ися у ході об’єднаних основних досліджень запобіганнn= 3; ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущ = 86; нижчими порівняно з = 090;акими при застосуванl= 5;і варфарину при номінал = 00;ному рівні значу = 97;ості 5 %.

Таблиця 13<= /p>

Показн&#= 1080;к

Дабіга&#= 1090;рану етексилат,

150 мг 2 рази на день<= o:p>

Варфар&#= 1080;н

Віднош&#= 1077;ння ризику, дабігатран порівняно з варфарином (95 % довірчого інтервалу)

Кількі&#= 1089;ть пацієнтів, включених в аналіз безпеки

1430

1426

 

Масивн&#= 1110; кровотечі

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

вн&= #1091;трішньочер= ;епна кровотеча

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Не розрахован= 086;*

ма&= #1089;ивна шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча

4 (0,3 %)

8 (0,5 %)

Не розрахован= 086;*

кр&= #1086;вотеча, небезпечна для життя

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

Не розрахован= 086;*

Масивн&#= 1072; кровотеча/ к&= #1083;інічно значуща кровотеча

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

Будь-як&= #1072; кровотеча

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

Будь-як&= #1072; шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків в ж= 086;дній з груп пацієнтів.=

У таблиц= 110; 14 наведено дані щодо випадків кровотеч, як= 110; спостерігаl= 3;ися у ході основного дослідженнn= 3; з запобіганнn= 3; ТГВ/ЛЕ. Рівен&#= 1100; комбінації масивних кровотеч/ клінічно значущих кровотеч та рівень будь-= 103;ких кровотеч пр = 80; номінальноl= 4;у рівні значу = 97;ості 5 % були значущо нижчими у пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо, порівняно з такими у пац= 110;єнтів, які отримували дабіг= 072;трану етексилат.=

Таблиця 14<= /p>

Показн&#= 1080;к

Да&= #1073;ігатрану етексилат 150 м = 75; 2 рази на день<= o:p>

Плацеб&#= 1086;

Віднош&#= 1077;ння ризику дабігатран= 091; порівняно із варфарином (95 % довірчого інтервалу)

Кількі&#= 1089;ть пацієнтів, включених в аналіз безп&#= 1077;ки

684

659

 

Масивн&#= 1110; кровотечі

2 (0,3 %)

0

Не розрахован= 086;*

внутрі&#= 1096;ньочерепна кровотеча

0

0

Не розрахован= 086;*

масивн&#= 1072; шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча

2 (0,3 %)

0

Не розрахован= 086;*

кровот&#= 1077;ча, небезпечна для життя

0

0

Не розрахован= 086;*

Масивн&#= 1072; кровотеча/к&#= 1083;інічно значуща кровотеча

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43; 5,07)

Будь-як&= #1072; кровотеча

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

Будь-як&= #1072; шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

2,38 (0,46; 12,27)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків в ж= 086;дній з груп пацієнтів.=

 

Агра= ;нулоцитоз і нейтропеніn= 3;

Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про агранул = 86;цитоз та нейтропеніn= 2; під час застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; етексилату. Оскіл= 100;ки про побічні реакції повідомлялl= 6;ся протягом постмаркетl= 0;нгового дослідженнn= 3; населення невідомої чисельностo= 0;, достовірно визначити частоту їх виникнення неможливо. = 050;оефіцієнт звітності оцінювали я = 82; 7 явищ на 1 мільйон пацієнто-ро = 82;ів щодо аграну = 83;оцитозу та як 5 явищ на= 1 мільйон пацієнто-ро = 82;ів при нейтропеніo= 1;.

 

Повідомлен= ня про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідомлен= 085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливими. Ц= 077; дає змогу продовжуваm= 0;и моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язанo= 0; повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції відповідно до діючого законодавсm= 0;ва.

 

термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умов= ;и зберігання.

Зберіга = 90;и в сухому, недоступноl= 4;у для дітей місці при те= 084;пературі не вище 25 °С.

 

Упак= ;овка.

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

 

Кате= ;горія відпуску.

За рецептом= .

 

Виро= ;бник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/=

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Нім&#= 1077;ччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

&n= bsp;

------=_NextPart_01D8EA03.6D700910 Content-Location: file:///C:/6C121495/UA106260103_BCC5.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D8EA03.6D700910 Content-Location: file:///C:/6C121495/UA106260103_BCC5.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D8EA03.6D700910 Content-Location: file:///C:/6C121495/UA106260103_BCC5.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D8EA03.6D700910 Content-Location: file:///C:/6C121495/UA106260103_BCC5.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D8EA03.6D700910 Content-Location: file:///C:/6C121495/UA106260103_BCC5.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01D8EA03.6D700910 Content-Location: file:///C:/6C121495/UA106260103_BCC5.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D8EA03.6D700910--