ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕТОРИКОКСИБ-ВІСТА

(ETORICOXIB-VISTA)

Склад:

діюча речовина: еторикоксиб= ;

1 таблетка містить 30 мг, 60 мг, 90 мг або 120 = мг еторикоксибу;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка таблетки: опадрай ІІ білий 31К28459 (титану діоксид (E171), лактози моногідрат, гіпромелоза, триацетин).

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>Таблетки, вкриті плівковою <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «Е9ОХ» з од= ного боку і «30» або «60», або «90», або «120» з іншого боку.=

<= /p>

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні препарати. Коксиби. Код АТХ M01A H05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мех= анізм дії.

Ето= рикоксиб є пероральним селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах клінічного діапазону доз.

У ході клінічних фармакологічних досліджень еторикоксиб дозозалежно інгібував ЦОГ-2 = без інгібування ЦОГ-1 при застосуванні у дозах до 150 мг на добу. Еторикок= сиб не інгібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцит= ів. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві= ізоформи — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор, який відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення і гарячки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок і центральної нервової системи (індукція гарячки, відчуття бо= лю, когнітивна функція). Також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦО= Г-2 було ідентифіковано у тканині навколо виразки шлунка у людини, але значення= для загоєння виразки не встановлено.

Ефективність.

У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб у дозі = 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болях та оцінку пацієнта щодо ста= ну захворювання. Ці позитивні ефекти спостерігалися вже на другий день лікуван= ня і зберігалися протягом періоду до 52 тижнів. У ході досліджень із застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу ефективність цього лікарського засобу перевищувала плацебо протягом 12 тижнів лікування (використовувалися оцінки, що застосовувалися в інших дослідженнях). Під час дослідження підбору дози еторикоксиб у дозі 60 мг демонстрував значно більш виражене покращення, ніж в дозі 30 мг, відносно усіх 3 основних кінцевих точок після 6 тижнів лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті кисті не вивчалося. У пацієнтів з ревматоїдним артритом еторикоксиб у дозі 60 мг та 90 мг 1 раз на добу значно покращував стан стос= овно вираженості болю, запалення, а також рухливості. У= ході досліджень з оцінки доз 60 мг та 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12‑тижневого періоду лікування. Обидва дозування еторикоксиб= у — 60 мг 1 раз на добу та 90 мг 1 раз на добу — були більш ефективні, ніж плац= ебо. Доза 90 мг була ефективніша, ніж доза 60 мг, відповідно до загальної оцінки болю пацієнтів (0–100 мм візуальна аналогова шкала), із середнім покращенням –2,71 мм (95 % ДІ [довірчий інтервал]: –4,98 мм, –0,45 мм).=

У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів полегшував = біль у суглобах середнього і тяжкого ступеня та запалення порівняно з індометаци= ном у дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженості болю спостерігається вже через 4 години після початку лікування. У пацієнтів із анкілозивним спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне покращ= ення при болю у хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також покращує функціональ= ну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на другий день піс= ля початку терапії і зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування. У хо= ді другого дослідження з оцінки дози 60 мг порівняно з дозою 90 мг еторикоксиб= у дозі 60 мг 1 раз на добу та 90 мг 1 раз на добу продемонстрував схожу ефективність порівняно з напроксеном 1000 мг щоденно. У пацієнтів, що не де= монстрували адекватної відповіді під час застосування дози 60 мг щоденно протягом 6 тижнів, підвищення дози до 90 мг щоденно покращувало оцінку інтенсивності болю у спині (0–100 мм візуальна аналогова шкала) порівняно з продовженням прийому 60 мг щоденно, із середнім покращенням –2,70 мм (95&nb= sp;% ДІ: –4,88 мм, –0,52 мм).

Під час клінічного дослідження післяопераційного зубного болю еторикоксиб у дозі 90 мг застосовувався 1 раз на доб= у до трьох днів. У підгрупі пацієнтів з помірним болем в початковому стані еторикоксиб у дозі 90 мг демонстрував знеболювальний ефект, подібний до так= ого в ібупрофену 600 мг (16,11 проти 16,39; P =3D 0,722), і перевищував ефект парацетамолу/кодеїну 600 мг / 60 мг (11,00; P < 0,001) і плацебо (6,84; P < 0,001), що визначалося за показником повного полегшення болю через 6 г= один (TOPAR6). Кількість пацієнтів, які повідомляли про застосування лікарських засобів екстреного знеболення протягом 24 годин, склала 40,8 % у групі застосування еторикоксибу 90 мг, 25,5 % у групі застосування ібупрофену 600 мг кожні 6 годин і 46,7 % у групі застосування парацетамолу/кодеїну 600 мг /60 мг кожні 6 годин порівняно з 76,2 % пацієнтів, які приймали плацебо. У цьому дослідженні початок аналгезивної дії (відчутне полегшення болю) 90 мг еторикоксибу спостерігалося вже через 28 хвилин після прийому лікарського засобу.=

Безпека.

Міжнародна дослідницька програма тривалого застосування еторикоксибу і диклофенаку при артриті (MEDAL).

Програма MEDAL була проспективно розробленою програмою відносно результатів щодо безпеки з боку серцево-судинної системи, отриманих за об’єднаними даними трьох рандомізованих, подвійно сліпих, контрольованих активним лікарським засобом порівняння досліджень (досліджен= ня MEDAL, EDGE II і EDGE).

У дослідженні MEDAL, що було направлене на визначення впливу на серцево-судинну систему, брали участь 17804 пацієнти з остеоартритом (ОА) і 5700 — із ревматоїдним артритом (РА), які застосовували еторикоксиб у дозі 60 мг (ОА) чи 90 мг (ОА і РА) або диклофенак у дозі 150 = мг на добу протягом в середньому 20,3 місяця (максимально — 42,3 місяця, медіа= на — 21,3 місяця). У цьому дослідженні були зафіксовані тільки серйозні побічні реакції і припинення прийому лікарського засобу внаслідок виникнення будь-я= ких побічних реакцій.

У ході досліджень EDGE і EDGE II порівнюва= ли шлунково-кишкову переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні ED= GE брали участь 7111 пацієнтів з ОА, які отримували еторикоксиб у дозі 90= мг на добу (у 1,5 раза вище рекомендованої дози для лікування ОА), або диклофе= нак у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 9,1 місяця (максимум — 16,6 міс= яця, медіана — 11,4 місяця). У дослідженні EDGE II брали участь 4086 пацієн= тів з РА, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 90 мг на добу або диклофенаком у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 19,2 місяця (макси= мум — 33,1 місяця, медіана — 24 місяці).

У об’єднаній програмі MEDAL брали участь 34701 пацієнт з ОА і РА, які отримували лікування упродовж періоду в середньому 1= 7,9 місяця (максимум — 42,3 місяця, медіана — 16,3 місяця); приблизно 12800 пацієнтів отримували лікування понад 24 місяці. У пацієнтів, зареєстрованих у цій програмі, були різні початкові чинники ризику стосовно серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, аортокоронарним шунтуванням або черезшкірною коронарною ангіопластикою упродовж 6 місяців до реєстрації в дослідженні були виключені з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних лікарських засобів і ацетилсаліцилової кисл= оти у низьких дозах.

Загальна безпека.

Не було суттєвих відмінностей у частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальні побічні реакції частіше спостерігалися при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (детально про результати див. нижче). Побічні реакції з боку ШКТ і печінки виникали значно частіше при застосуванні диклофенаку, ніж еторикоксибу. Час= тота виникнення побічних реакцій в дослідженнях EDGE і EDGE II, а також побічних реакцій, що розглядалися як серйозні або такі, що призводять до відміни лікарського засобу в дослідженні MEDAL, була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку.

Безпека відносно серцево-судинної системи.=

Частота підтверджених тромботичних серцево-суди= нних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції з боку серця, цереброваскуляр= ні реакції і реакції з боку периферичних судин) була порівнянною у еторикоксиб= у і диклофенаку (дані підсумовано в таблиці 1). Не було суттєвих відміннос= тей в показниках частоти тромботичних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку в усіх проаналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів із кардіоваскулярним ризиком. При окремому розгляді відносний ризик виникнення підтверджених серйозних тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг або 90 = мг і диклофенаку в дозі 150 мг був однаковим.

Таблиця 1

Показники підтверджених тромботичних ускладнень= з боку серцево-судинної системи (об’єднана програма MEDAL)<= /p>

Ускладнення

Е= торикоксиб

(= N =3D 16819)

2= 5836 пацієнто-років

Д= иклофенак

(= N =3D 16483)

2= 4766 пацієнто-років

П= орівняння між групами лікування

П= оказник^†

(= 95 % ДІ)

П= оказник^†

(= 95 % ДІ)

В= ідносний ризик

(= 95 % ДІ)

Підтверджені серйозні тромботичні побічні реакції з боку серцево-судинної системи

За протоколом

1,24 (1,11; 1,38)

1,30 (1,17; 1,45)

0,95 (0,81; 1,11)

За наміром лікуватися<= /o:p>

1,25 (1,14; 1,36)

1,19 (1,08; 1,30)

1,05 (0,93; 1,19)

Підтверджені ускладнення з = боку серця

За протоколом

0,71 (0,61; 0,82)

0,78 (0,68; 0,90)

0,90 (0,74; 1,10)

За наміром лікуватися<= /o:p>

0,69 (0,61; 0,78)

0,70 (0,62; 0,79)

0,99 (0,84; 1,17)

Підтверджені цереброваскуля= рні ускладнення

За протоколом

0,34 (0,28; 0,42)

0,32 (0,25; 0,40)

1,08 (0,80; 1,46)

За наміром лікуватися<= /o:p>

0,33 (0,28; 0,39)

0,29 (0,24; 0,35)

1,12 (0,87; 1,44)

Підтверджені ускладнення з = боку периферичних судин

За протоколом

0,20 (0,15; 0,27)

0,22 (0,17; 0,29)

0,92 (0,63; 1,35)

За наміром лікуватися<= /o:p>

0,24 (0,20; 0,30)

0,23 (0,18; 0,28)

1,08 (0,81; 1,44)

= ^†Ускладнень на 100 пацієнто-років.

ДІ — довірчий інтервал.<= /o:p>

N — загальна кількість пацієн= тів у популяції за протоколом.

За протоколом: усі ускладнення під час досліджуваної терапії або протягом 14 днів після її припинення (за винятком пацієнтів, які прийняли < 75 % досліджуваного лікарсь= кого засобу або приймали недосліджувані нестероїдні протизапальні засоби > 10 % всього періоду).

За наміром лікуватися: всі підтверджені ускладнення до закінчення дослідження (у т. ч. у пацієнтів, які могли зазнати втручання, не пов’язаного з дослідженням, з подальшим припине= нням прийому досліджуваного лікарського засобу).

Загальна кількість рандомізов= аних пацієнтів: 17412 у групі еторикоксибу і 17289 у групі диклофенаку.

Показник серцево-судинної смертності, як і загальної смертності, був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.

Кардіоренальні ускладнення.

Приблизно 50 % пацієнтів, прийнятих у дослідження MEDAL, мали артеріальну гіпертензію в анамнезі на початковому етапі. У цьому дослідженні частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних із артеріальною гіпертензією, була статистично значно вищою у групі застосування еторикоксибу, ніж у групі диклофенаку. Частота такої побічної реакції, як застійна серцева недостатність (припинен= ня прийому лікарського засобу і серйозні реакції), була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60 мг, так і при прийомі диклофенаку 150 мг, проте частота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з диклофенаком 150 мг (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 9= 0 мг порівняно з 150 мг диклофенаку в групі ОА MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій, пов’язаних із застійною серцевою недостатністю (явища, що були серйозними і вимагали госпіталізації або невідкладної допомоги), була незначно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози. Частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних з набряками, була значно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 м= г, але не еторикоксибу 60 мг).

Кардіоренальні результати, отримані в досліджен= нях EDGE і EDGE II, відповідали даним, про які повідомлялося в дослідженні MEDAL.

В окремих дослідженнях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування еторикоксибом (60 = мг або 90 мг) становила до 2,6 % при артеріальній гіпертензії, до 1,9&nbs= p;% при набряках і до 1,1 % при застійній серцевій недостатності, при цьому вища частота відміни лікарського засобу спостерігалася у разі прийому еторикоксибу 90 мг, ніж 60 мг.

Результати шлунково-кишкової переносимості в програмі MEDAL.=

Значно менший показник відміни лікарського засо= бу внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з боку ШКТ (наприклад диспепсії, абдомінального болю, виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку, в кожному з трьох досліджень програми MEDAL. Показники відміни лікарського засобу внаслідок клінічних реакцій з боку ШКТ= на 100 пацієнто‑років за весь період дослідження були такими: 3,23 для еторикоксибу і 4,96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL; 9,12 для еторикокс= ибу і 12,28 для диклофенаку в дослідженні EDGE; 3,71 для еторикоксибу і 4,81 для диклофенаку в дослідженні EDGE II.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для ШКТ.
Загальні реакції з боку верхнього відділу ШКТ б= ули визначені як перфорації, виразки і кровотечі. Підгрупа загальних реакцій з = боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися ускладненими, включала перфорації, обструкції і ускладнені кровотечі; підгрупа загальних реакцій з боку верхнь= ого відділу ШКТ, які вважалися неускладненими, включала неускладнені кровотечі і неускладнені виразки. Значно менший показник частоти загальних реакцій з бо= ку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку. Не було суттєвої різниці між еторикоксибом і диклофенаком щодо показника частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій, як крово= теча у верхньому відділі ШКТ (об’єднані ускладнені і неускладнені), не було сутт= євої відмінності між еторикоксибом і диклофенаком. Перевага еторикоксибу щодо вп= ливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофенаком не була статистично значущою= у пацієнтів, що одночасно застосовують аспірин в низьких дозах (приблизно 33 % пацієнтів).

Показник частоти на 100 пацієнто-років підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ (перфорації, виразки і кровотечі) становив 0,67 (95 % ДІ 0= ,57, 0,77) при прийомі еторикоксибу і 0,97 (95 % ДІ 0,85, 1,10) при прийомі диклофенаку, при цьому відносний ризик становив 0,69 (95 % ДІ 0,57, 0,= 83). Визначався показник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу = ШКТ у пацієнтів літнього віку; найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів ві= ком ≥75 років (1,35 [95 % ДІ 0,94, 1,87] реакції на 100 пацієнтів-ро= ків при прийомі еторикоксибу порівняно з 2,78 [95 % ДІ 2,14, 3,56] при при= йомі диклофенаку).

Показники частоти підтверджених клінічних реакц= ій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тонкого або товстого кишечнику, обструкція або кровотеча) статистично не відрізнялися при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для печінки.

Еторикоксиб був асоційований із статистично зна= чно меншою частотою відміни лікарського засобу унаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки, ніж диклофенак. У об’єднаній програмі MEDAL 0,3&nbs= p;% пацієнтів, що застосовували еторикоксиб, і 2,7 % пацієнтів, що застосо= вували диклофенак, припинили застосування лікарського засобу внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100 пацієнто-років станов= ив 0,22 при застосуванні еторикоксибу і 1,84 при застосуванні диклофенаку (р-значення було < 0,001 для еторикоксибу порівняно з диклофенаком). Проте в програмі MEDAL більшість побічних реакцій з боку печінки були несерйозними.

Додаткові д= ані з безпеки для серцево-судинної системи щодо тромботичних ускладнень.= У ході клінічних досліджень, за винятком досліджень програми MEDAL, приблизно 3100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ≥ 60 мг = на добу упродовж 12 тижнів і довше. Не було значущої відмінності показників підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень у пацієнті= в, які приймали еторикоксиб у дозі ≥ 60 мг, плацебо або інші НПЗЗ [нестероїдні протизапальні засоби] (за винятком напроксену). Проте частота таких реакцій була вищою у пацієнтів, які отримували еторикоксиб, порівняно= з тими, хто отримував напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу. Відмінність ант= итромботичної активності між деякими НПЗЗ, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому, можливо, ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.

Додаткові д= ані щодо безпеки для ШКТ.

Під час двох 12-тижневих подвійно сліпих ендоскопічних досліджень кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували лікування еторикокси= бом у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували лікування напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 ра= зи на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксиб= у, ніж плацебо.

Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку.=

У ході рандомізованого, подвійно сліпого, плацебоконтрольованого дослідження з паралельними групами оцінювався вплив = 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведення натрію з сечею, артеріальний тиск та інші показники функції нирок у пацієнтів від 60 до 85 років, що дотримуються дієти із вмістом солі 200 мЕкв/добу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію з сечею при 2-тижневому лікуванні. Усі активні лікарські засоби порівняння показали підвищення відносно плацебо систолічного артеріального тиску; проте еторико= ксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного тиску порівняно з початковим рівнем: еторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %. Після при= йому 120 мг 1 раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентра= ція у плазмі крові (середнє геометричне значення C_max =3D 3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 годину (T_max) після прийо= му дорослими натще. Середнє геометричне значення AUC_0–24hrстановить 37,8 мкг×год/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є лінійною.

При прийомі еторикоксибу у дозі 120 мг під час = їди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалось впливу на ступінь абсорбції еторикоксибу. Швидкість абсорбції змінювалась, що характеризувалось зниженн= ям С_max на 36 % та збільшенням Т_max на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клінічних досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Еторикоксиб приблизно на 92 % зв’язується з білками плазми крові людини з концентраціями від 0,05 до 5 мкг/мл. Об’єм розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 л у людини.=

Еторикоксиб проникає через плацентарний бар’єр у щурів та кролів, а також через гематоенцефалічний бар’єр у щурів.

Метаболізм.

Еторикоксиб активно метаболізується, менше 1&nb= sp;% дози виділяється із сечею у вигляді незміненого лікарського засобу. Основний шлях метаболізму — це формування похідної 6'-гідроксиметилу шляхом каталіза= ції ферментами цитохрому. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболіз= му, але їх кількісні характеристики не вивчалися in vivo.

У людини ідентифіковано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6'-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що утворюється= при подальшій оксидації похідної 6'-гідроксиметилу. Ці основні метаболіти або не виявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення.

Після разового внутрішньовенного введення здоро= вим добровольцям 25 мг еторикоксибу, міченого радіоізотопом, 70 % радіоактивного лікарського засобу виводиться із сечею і 20 % — з калом, головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2 % виводиться у вигл= яді незміненого лікарського засобу.

Виведення еторикоксибу відбувається майже повні= стю шляхом метаболізму з подальшим виведенням нирками. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через 7 днів при застосуванні у дозі 120 мг 1 раз = на добу з показником кумуляції приблизно 2, що відповідає періоду напіввиведен= ня приблизно 22 години. Кліренс плазми крові після внутрішньовенного введ= ення 25 мг лікарського засобу становить приблизно 50 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку= . Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) є поді= бною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать. Фармакокінетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (5‑6 балів= за шкалою Чайлда-П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу середній показник AUC приблизно на 16 % більший, ніж у здорових добровольців при такому ж дозуванні еторикоксибу. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7‒9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) при застосуванні еторикоксибу у дозі 60 мг через добу середній показник AUC був подібний до показника у здорових добровольців, які приймали еторикоксиб= у дозі 60 мг 1 раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу в дозі 30 мг 1 = раз на добу не вивчалось у цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печі= нки (≥ 10 балів за шкалою Чайлда-П’ю).

Порушення функції нирок. Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірн= ими та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять гемодіаліз, не відрізняється знач= ним чином від фармакокінетики у здорових добровольців. При гемодіалізі еторикок= сиб майже не виводиться (кліренс діалізу — приблизно 50 мл/хв).

Діти. Фармакокінетика еторикоксибу в дітей (віком до 12 років) не вивчалась.=

У ході дослідження фармакокінетики (n =3D 16), = що проводилось за участю підлітків (віком від 12 до 17 років), фармакокінетика= у пацієнтів з масою тіла 40‒60 кг, яким призначали еторикоксиб у дозі 6= 0 мг 1 раз на добу, і у пацієнтів з масою тіла більше 60 кг, яким призначали лікарський засіб у дозі 90 мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінети= ки у дорослих, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека= та ефективність застосування еторикоксибу дітям не встановлені.

Клінічні характеристик= и.

Показання.

Для симптоматичної терапії при остеоартриті, ревматоїдному артриті, анкілозивному спондиліті, а також при болю і ознаках запалення, пов’язаних = із гострим подагричним артритом.

Для нетривалого лікування помірного післяопераційного болю, пов’язаного= зі стоматологічними операціями.

Рішення про призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно ґрунтуват= ися на оцінці всіх індивідуальних ризиків у пацієнта.

Протипоказання.

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Гіперчутливість до діючої або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу;

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Активна пептична виразка або активна шлунково-кишкова кровотеча;

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Пацієнти, у яких виникав бронхоспазм, гострий риніт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропи= в’янка чи інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2 (циклооксигексаназа-2);<= /p>
<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Період вагітності та годування груддю;

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Тяжкі порушення функції печін= ки (альбумін сироватки крові < 25 г/л або ≥ 10 балів за шкалою Чайлда-П’ю);

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Пацієнти, у яких розрахований нирковий кліренс креатиніну < 30 мл/хв;

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Діти віком до 16 років;<= o:p>

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Запальні захворювання кишечни= ку;

·           &n= bsp;           Застійна серцева недостатність (функціональний клас ІІ‒ІV за класифікацією NYHA [= Нью-Йоркська кардіологічна асоціація]= );

·           &n= bsp;           Пацієнти з артеріальною гіпертензією, у яких показники артеріального тиску постійно вищі за 140/90 = мм рт. ст. та недостатньо контролюються;

<= ![if !supportLists]>·           &n= bsp;           Діагностована ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворюва= ння.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Пероральні антикоагулянти. У пацієнтів, стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно на 13 % протромбінового часу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому в пацієнтів, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показники протромбінового часу МНВ, особливо в перші дні прийому еторикокси= бу або при зміні його дозування.

Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Нестероїдні протизапальні засоби можуть послаблювати ефект діуретиків та ін= ших антигіпертензивних засобів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у літніх пацієнтів з ослабленою функцією нирок) одночасне застосування інгібітору АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і лікарських засобів, що інгібують циклооксигена= зу, може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, що зазвичай має оборотний характер. Слід пам’ятати п= ро можливість таких взаємодій у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одноча= сно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Слід провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з пев= ною періодичністю і надалі.

Ацетилсаліцилова кислота. У ході дослідження за участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану застосування еторикоксибу= в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб можна признача= ти одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти й еторикоксибу може збільшувати частоту виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліцилов= ою кислотою, якщо її дози вищі за профілактичні, а також з іншими нестероїдними протизапальними засобами.

Циклоспорин та такролімус. Хоча взаємодія еторикоксибу з цими лікарськими засобами не вивчалась, одночасне застосування будь-якого нестероїдного протизапального засобу із циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок п= ри одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих лікарських засобів= .

Фармакокінетичні взаємодії.

Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Літій. Нестероїдні протизапальні засоби послаблюють виведення літію нирками, = тим самим підвищуючи рівень літію в плазмі крові. Якщо необхідно, проводять ретельний контроль рівня літію у крові та коригують дозу літію протягом одночасного застосування цих лікарських засобів, а також при припиненні застосування нестероїдних протизапальних засобів.

Метотрексат. У ході двох досліджень вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах 60 мг, 90 мг або 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів пацієнтами, які одержували 1 раз на тиждень метотрексат у д= озі від 7,5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 і 90= мг не впливав на концентрацію в плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату= . В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг не спостерігалось впливу на концентрацію в плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в = дозі 120 мг концентрація метотрексату в плазмі крові підвищувалася на 28 %,= а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13 %. При одночасному призначенні еторикоксибу і метотрексату слід проводити відповідний монітори= нг стосовно появи токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви. Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадіолу та 0,5–1 мг норетиндрону, протягом 21 дня спричиняв підвищ= ення показника AUC_0–24hr у рівноважному стані для етинілестрадіолу на 37 %. Еторикоксиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC_0–24hrетинілестрадіолу на 50R= 09;60 %. Про таке підвищення концентрації етинілестрадіолу слід пам’ятати при виборі перорального контрацептиву з різним вмістом етинілестрадіолу, який застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може збільшувати частоту виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад тромбоемб= олії вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ). Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними лікарськими засобами, що включають кон’юговані естрогени (0,625 мг «Премарину™»), протягом 28 днів збільшує середній показник AUC0–24hr у рівноважному стані некон’югованого естрону (на 41 %), еквіліну= (на 76 %) і 17-β-естрадіолу (на 22 %). Вплив доз еторикокси= бу, рекомендованих для тривалого застосування (30 мг, 60 мг і 90 мг), не вивчався. Порівняно зі збільшенням дозування з 0,625 мг до 1,25 мг при монотерапії лікарським засобом «Премарин™», вплив еторикоксибу в дозах 120 = мг на експозицію (AUC_0–24hr) естрогенних компонентів «Премарин™» був меншим, ніж на половину. Клінічне значення такого підвищення невідоме, а пр= ийом високих доз лікарського засобу «Премарин™» одночасно з еторикоксибом не вивчався. Слід брати до уваги таке збільшення концентрації естрогену при ви= борі гормонального лікарського засобу для застосування у період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом, оскільки зростання експозиції естрогену підвищує ризик виникнення побічних реакцій при замісній гормонотерапії.

Преднізон/преднізолон. У дослідженнях взаємодії еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику предніз= ону/преднізолону.

Дигоксин. При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 = днів здоровим добровольцям не спостерігався вплив на показник AUC_{0–24hr у
рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалося збільш=
ення
показника С_max дигоксину (приблизно на 33 %). Таке підвищен=
ня,
як правило, не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за
станом пацієнтів з високим ризиком токсичної дії дигоксину при одночасному
призначенні еторикоксибу і дигоксину.}

Вплив еторикоксибу на лікарські засоби, що метаболізуються сульфотрансферазами. Еторикоксиб є інгібітором активності людської сульфотрансферази, зокрема SULT1E1, а також може підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові. Оскільки на сьогодні даних про вплив численних сульфотрансфераз недостатньо, а клінічні ефекти багатьох лікарських засобів досі вивчаються, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином людськими сульфотрансферазами (наприклад пероральний сальбутамол та міноксидил).

Вплив еторикоксибу на лікарські засоби, що метаболізуються ізоферментами CYP. За даними досліджень in vitro, не очікується пригнічення цитохромів Р450 (CYP) 1А2, = 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3А4. У ході досліджень за участю здорових доброволь= ців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на активність печінкового CYP3A4, що встановлено за еритроміциновим дихальним тестом.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику еторикоксибу. = Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP3A4 сп= рияє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують н= а те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях обміну еторикоксибу, але їх кількісні характеристики не вивчались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол є потужним інгібітором CYP3A4. При застосуванні здоровими добровольцями у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом = 11 днів кетоконазол не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику етор= икоксибу в разовій дозі 60 мг (збільшення AUC на 43 %).

Вориконазол і міконазол. Одночасне застосування перорального вориконазолу або міконазолу у вигляді орального гелю для місце= вого застосування (потужні інгібітори CYP3A4) з еторикоксибом викликало невелике підвищення експозиції еторикоксибу, що, однак, не вважалося клінічно значущ= им згідно з опублікованими даними.

Рифампіцин. Одночасне призначення еторикоксибу і рифампіци= ну (потужного індуктора ферментів CYP) призводило до зниження концентрації ето= рикоксибу в плазмі крові на 65 %. Це може супроводжуватись повторним проявом симптомів при одночасному застосуванні з еторикоксибом. Тоді як такі дані можуть вказувати на необхідність збільшення дози, не рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для кожного показання, оскільки не вивчалось комбіноване застосування рифампіцину й еторикоксибу в таких дозах.

Антациди. Антацидні лікарські засоби не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

= <= /b>

Особливості застосування.

Вплив на шлунково-кишковий тракт.

Повідомлялося про ускладнення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорації, виразки або кровотечі), іно= ді з летальним наслідком, у пацієнтів, що отримували еторикоксиб.

З обережністю слід призначати нестероїдні протизапальні засоби пацієнтам з підвищеним ризиком ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту; пацієнтам літнього віку, пацієнтам, що застосову= ють будь-який інший нестероїдний протизапальний засіб або ацетилсаліцилову кисл= оту одночасно, або пацієнтам зі шлунково-кишковими захворюваннями в анамнезі, а саме виразками та шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі.

Існує додатковий ризик розвитку побічних ефекті= в з боку шлунково-кишкового тракту (шлунково-кишкова виразка або інші ускладнен= ня з боку шлунково-кишкового тракту) при одночасному застосуванні еторикоксибу й ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У ході тривалих клінічн= их досліджень не спостерігалося вираженої відмінності у безпеці щодо шлунково-кишкового тракту при застосуванні селективного інгібітору ЦОГ-2 з ацетилсаліциловою кислотою та нестероїдних протизапальних засобів з ацетилсаліциловою кислотою.

Вплив на серцево-судинну систему.

Клінічні дослідження вказують на те, що застосування лікарських засобів класу селективних інгібіторів ЦОГ-2 може бу= ти пов’язано з виникненням тромботичних ускладнень (особливо інфаркту міокарда= та інсульту) порівняно з плацебо та деякими нестероїдними протизапальними засобами. Оскільки ризик серцево-судинних ускладнень зростає при збільшенні= дози та тривалості застосування еторикоксибу, лікарський засіб слід призначати на якомога коротший період часу та в найнижчих ефективних добових дозах. Слід періодично переглядати потребу пацієнтів у симптоматичному полегшенні болю = та реакцію на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Пацієнтам з вираженими факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (наприклад артеріальна гіпертензія, гіперліпіде= мія, цукровий діабет, паління) призначати еторикоксиб слід лише після ретельної оцінки ризику розвитку ускладнення. Селективні інгібітори ЦОГ-2 не замінюють застосування ацетилсаліцилової кислоти для профілактики тромбоемболічних серцево-судинних захворювань, оскільки не чинять антиагрегантної дії. Тому не слід відміняти антиагрегантні лікарські засоби= .

Вплив на нирки.

Ниркові простагландини можуть відігравати компенсаторну роль в підтримці перфузії нирок. Тому при станах, що супроводжуються погіршенням ниркової перфузії, застосування еторикоксибу мо= же призводити до послаблення утворення простагландинів і, як наслідок, нирково= го кровотоку, тим самим погіршуючи функцію нирок. Високий ризик розвитку такої реакції існує у пацієнтів з уже наявним вираженим порушенням функції нирок, некомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом. У таких пац= ієнтів слід контролювати функцію нирок.

Затримка рідини, набряки та артеріальна гіпертензія.<= /i>

Як і при застосуванні інших лікарських засобів,= що інгібують синтез простагландинів, затримка рідини, набряки та артеріальна гіпертензія спостерігалися у пацієнтів, яким застосовували еторикоксиб. Всі нестероїдні протизапальні засоби, включаючи еторикоксиб, можуть спричиняти розвиток або рецидив застійної серцевої недостатності. Про реакцію залежно = від дози див. у розділі «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка». З обереж= ністю лікарський засіб призначають пацієнтам із серцевою недостатністю, порушенням функції лівого шлуночка або артеріальною гіпертензією в анамнезі, а також пацієнтам з набряками, що виникли з будь-яких інших причин. При клінічних ознаках погіршення стану таких пацієнтів слід вжити відповідних заходів, включаючи відміну еторикоксибу.

Застосування еторикоксибу, особливо у високих дозах, може призводити до частішої і тяжчої артеріальної гіпертензії порівн= яно з деякими іншими нестероїдними протизапальними засобами та селективними інгібіторами ЦОГ-2. Тому артеріальну гіпертензію слід контролювати до почат= ку лікування еторикоксибом, і особливу увагу слід приділити контролю за артеріальним тиском під час лікування еторикоксибом. Артеріальний тиск слід контролювати протягом 2 тижнів після початку лікування, а потім — періодично. Якщо артеріальний тиск суттєво підвищується, слід розглянути можливість альтернативного лікування.

Вплив на печінку.

Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ) (в 3 або більше рази порівняно з верх= ньою межею норми) спостерігалося приблизно в 1 % пацієнтів, які брали участ= ь у клінічних дослідженнях і застосовували еторикоксиб у дозах 30 мг, 60 мг та = 90 мг на добу протягом періоду до 1 року. Слід спостерігати за станом всіх пацієнтів із симптомами порушення функції печінки, а також пацієнтів з патологічними показниками функції печінки. При ознаках порушення функції печінки та при стійких патологічних змінах показників функції печінки (в 3 = рази вище за верхню межу норми) еторикоксиб слід відмінити.

Загальні вказівки.

Якщо протягом лікування у пацієнта спостерігаєт= ься погіршення функції будь-якої із систем органів, зазначених вище, слід вжити відповідних заходів та розглянути питання про відміну еторикоксибу. Потрібно забезпечити відповідне медичне спостереження при застосуванні еторикоксибу пацієнтам літнього віку та пацієнтам з порушенням функції нирок, печінки або серця.

З обережністю слід починати лікування еторикокс= ибом пацієнтів з дегідратацією. Рекомендовано провести регідратацію до початку застосування еторикоксибу. Про розвиток серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дермати= ту, синдрому Стівенса-Джонсона й токсичного епідермального некролізу, дуже рідко повідомлялося при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів і деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 під час постмаркетингового спостереження (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик розвитку таких реакцій у пацієнті= в — на початку терапії, а початок їх проявів у більшості випадків — протягом першого місяця лікування. Серйозні реакції гіперчутливості (такі як анафіла= ксія і ангіоневротичний набряк) спостерігалися у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб. Деякі селективні інгібітори ЦОГ-2 підвищують ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів з алергічною реакцією до будь-якого лікарського засобу в анамнезі. Еторикоксиб слід відмінити при перших проявах висипів на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознаках гіперчутливості.<= /o:p>

При застосуванні еторикоксибу можуть маскуватися прояви гарячки та інші ознаки запального процесу.

З обережністю призначають одночасно еторикоксиб= і варфарин або інші пероральні антикоагулянти.

Застосування еторикоксибу, як і інших лікарських засобів, що інгібують циклооксигеназу / синтез простагландинів, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або си= ндромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 = мг) / дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає клінічних даних про застосування еторикок= сибу в період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних невідомий. Застосування еторикоксибу протягом останнього триместру вагітності, як і інших лікарських засобів, що інгібують синтез простагландинів, може призводити до відсутності скорочень матки та передчасного закриття боталової протоки. Повідомлялось п= ро випадки порушення функції нирок плода, що призводило до зменшення об’єму амніотичної рідини (олігогідрамніон) у вагітних жінок, які приймали нестеро= їдні протизапальні препарати (НПЗП) на двадцятому тижні вагітності або пізніше. В деяких випадках це може призводити до порушення функції нирок у новонародже= них. Зазначені ефекти можуть виникати незабаром після початку лікування НПЗП; олігогідрамніон зазвичай є оборотним після припинення лікування. Застосуван= ня еторикоксибу протипоказано в період вагітності. Якщо жінка завагітніла під = час лікування, еторикоксиб необхідно відмінити.

Період годування груддю.=

Невідомо, чи проникає еторикоксиб в грудне моло= ко. У щурів еторикоксиб виводиться з молоком. Жінки, які застосовують еторикокс= иб, не повинні годувати груддю.

Фертильність.

Застосування еторикоксиб= у, як і інших лікарських засобів, що інгібують ЦОГ-2, не рекомендовано жін= кам, які планують вагітність.

&n= bsp;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти, у яких під час застосування еторикокс= ибу виникає запаморочення, вертиго або сонливість, не повинні керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

= <= /b>

= Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Лікарський засіб застосовують перорально. Еторикоксиб-Віста можна приймати незалежно від вживання їжі. Початок ефекту настає швидше при прийомі перед їдою. Це потрібно враховувати при необхідності швидкого послаблення симптомів. Оскільки ризик виникнення порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні = еторикоксиб= у зростає при підвищенні дози і тривалості впливу, слід проводити найкор= отші курси лікування при застосуванні найменших ефективних добових доз. Треба періодично переоцінювати потребу у полегшенні симптомів і відповідь на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Остеоартрит.

Рекомендована доза Еторикоксиб-Віста становить 30 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому послабленні симптомів збільшення дози до 60 мг 1 раз на добу = може підвищити ефективність. За відсутності поліпшення ефе= кту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.

Ревматоїдний артрит.<= /span>

Рекомендована доза Еторикоксиб-Віста становить 60 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому послабленні симптомів збільшення дози до 90 мг 1 раз на добу = може покращувати терапевтичний ефект. При досягненні клінічної стабілізації паці= єнта доцільно знизити дозу до 60 мг 1 раз на добу. За відсутно= сті поліпшення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування= .

Анкілозивний спондиліт.=

Рекомендована доза Еторикоксиб-Віста становить 60 мг 1раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому послабленні симптомів збільшення дози до 90 мг 1 раз на добу = може покращувати терапевтичний ефект. При досягненні клінічної стабілізації паці= єнта доцільно знизити дозу до 60 мг 1 раз на добу. За відсутно= сті поліпшення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування= .

Гострий біль.

У разі появи гострого болю Еторикоксиб-Віста застосовують лише у гострий симптоматичний період.

Гострий подагричний артрит.=

Рекомендована доза Еторикоксибу-Вісти становить 120 мг 1 раз на добу. Під час клінічних дослід= жень гострого подагричного артриту еторикоксиб застосовували впродовж 8 днів.

Післяопераційний біль, пов’язаний зі стоматологічним оперативним втручанням. Рекомендована доза — 90 мг на 1 раз на добу протягом максимум 3 днів. Для деяких пацієнтів може бути необхідним додатко= ве післяопераційне знеболювання. Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, не мають додаткової ефективності або не вивчалися.

Тому:

·        доза при остеоартриті не повинна перевищувати 60 мг на добу;=

·        доза при ревматоїдному артриті та анкілозивному спондиліті не повинна перевищувати 90 мг на добу;=

·        доза при гострій подагрі не повинна перевищувати 120 мг на добу = впродовж максимального періоду лікування 8 днів;=

·        доза при гострому болю після стоматологічного оперативного втручання не повинна перевищувати 90 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>мг на добу впродовж максимального 3-денного періоду.

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності в корекції дозування для пацієнтів літнього віку. Як і у разі застосування ін= ших лікарських засобів, Еторикоксиб-Вісту слід призначати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Порушення функції печінки.<= /i>

Незалежно від показан= ня пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (5‑6 балі= в за шкалою Чайлда-П’ю) не слід перевищувати дозу 60 мг 1 раз на добу. Пацієнтам= з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (7‒9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) незалежно від показання не слід перевищувати дозу 30 мг 1 раз на добу.

Клінічний досвід застосування обмежений, особливо щодо пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня, тому лікарський засіб слід призначати з обережністю. Відсутній клінічний досвід застосування пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (≥&n= bsp;10 балів за шкалою Чайлда-П’ю); тому лікарський засіб протипоказаний таким пацієнтам.

Порушення функції нирок.

Коригування дози не потрібне пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥&nbs= p;30 мл/хв. Застосування еторикокси= бу пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв протипоказано.

=

Діти.

Еторикоксиб протипоказаний дітям віком до 16 ро= ків.

Передозування.

У ході клінічних досліджень застосування разової дози еторикоксибу до 500 мг або багаторазовий прийом до 150 мг на добу прот= ягом 21 дня не спричиняли істотних токсичних ефектів. Повідомлялося про гостре передозування еторикоксибу, хоча в більшості випадків про побічні реакції не повідомлялось.

Симптоми. Побічні реакції, що спостерігались найчастіше, відповідали профілю безпеки еторикоксибу (такі як реакції з боку шлунково-кишкового тракту, з боку серця та нирок). Лікування. У разі передозування доцільно вжити звичайних підтримувальних заходів, наприклад видалення неабсорбованого лікарського за= собу зі шлунково-кишкового тракту, ведення клінічного спостереження, у разі необхідності — проведення підтримувального лікування. Еторикоксиб не виводиться при гемодіалізі; невідомо, чи виводиться лікарський засіб при проведенні перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

Безпека застосування еторикоксибу оцінювалась= у ході клінічних досліджень за участю 9295 пацієнтів, включаючи 6757 пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини або анкілозивним спонди= літом (приблизно 600 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом одержували лікування протягом 1 року або довше).

Під час клінічних досліджень профіль небажаних явищ був однаковим у пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, які застосовували еторикоксиб протягом 1 року або довш= е.

У ході клінічного дослідження= за участю пацієнтів із гострим подагричним артритом еторикоксиб призначали в дозі 120 мг 1 ра= з на добу протягом 8 днів. Профіль небажаних явищ у цьому дослідженні був у цілому таким самим, як у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартри= том, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.

У програмі оцінки безпеки для серцево-судинної системи за даними трьох контрольованих досліджень з активною речовиною порівняння 17412 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом отримували еторикоксиб (у дозах 60 мг або 90 мг) в середнь= ому впродовж приблизно 18 місяців. Дані про безпеку та більш детальна інформація про цю програму представлені в розділі «Фармакологічні властивості».= У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із гострим післяопераційним болем після стоматологічних, абдомінально-гінекологічних хірургічних втручань, включаючи 614 пацієнтів, які застосовували еторикоксиб= (у дозах 90 мг або 120 мг), <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>профіль небажаних явищ був у цілому таким же, як у дослідженнях за учас= тю пацієнтів з остеоартри= том, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини. Про нижчезазначені побічні реакції повідомлялось з більшою частот= ою при застосуванні еторикоксибу, ніж плацебо, у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини або анкілозивним спондилітом, які застосовували еторикокс= иб у дозі 30 мг, 60 мг або 90 мг протягом 12 тижнів (дослідження за програмою ME= DAL, короткострокові дослідження щодо гострого болю та постмаркетинговий досвід).

Таблиця 2

Системи органів

Побічні реакції

Категорія частоти*

Інфекції та інвазії

альвеолярний остит

часто

гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідн= ого тракту

нечасто

З боку крові і лімфатичної системи

анемія (переважно в результаті шлунково-кишкової кровотечі), лейкопен= ія, тромбоцитопенія

нечасто

З боку імунної системи

гіперчутливість^{‡ ß}

нечасто

ангіоневротичний набряк, анафілактичні/анафілактоїдні реакції, у тому числі шок^‡

рідко

З боку обміну речовин, метаболізму

набряки / затримка рідини

часто

зниження або посилення апетиту, збільшення маси тіла

нечасто

З боку психіки

тривожність, депресія, погіршення розумової діяльності, галюцинації‡

нечасто

сплутаність свідомості^‡, неспокійний стан^‡=

рідко

З боку нервової системи

запаморочення, головний біль

часто

дисгевзія, безсоння, парестезія/гіпестезія, сонливість

нечасто

З боку органів зору

нечіткість зору, кон’юнктивіт

нечасто

З боку органів слуху і вестибулярного апара= ту

шум у вухах, запаморочення

нечасто

З боку серця

серцебиття, аритмія^‡

часто

фібриляція передсердь, тахікардія^‡, застійна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія^‡, інфаркт міокарда^§

нечасто

З боку судинної системи

гіпертензія

часто

припливи крові, порушення мозкового кровообігу^§, транзитор= на ішемічна атака, гіпертонічний криз^‡, васкуліт^‡

нечасто

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостінн= я

бронхоспазм^‡

часто

кашель, диспное, носова кровотеча

нечасто

З боку шлунково-кишкового тракту

біль у животі

дуже часто

запор, метеоризм, гастрит, печія / кислотний рефлюкс, діарея, диспепс= ія / дискомфорт в ділянці епігастрія, нудота, блювання, езофагіт, виразки в ротовій порожнині

часто

здуття живота, зміна характеру перистальтики кишечнику, сухість у рот= і, гастродуоденальні виразки, пептичні виразки, у тому числі перфорація і кровотеча ШКТ, синдром подразненого кишечнику, панкреатит^‡

нечасто

З боку гепатобіліарної системи

підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ

часто

гепатит^‡

рідко

печінкова недостатність^‡, жовтяниця^‡=

рідко^†

З боку шкіри та підшкірної клітковини

екхімоз

часто

набряк обличчя, свербіж, висип, еритема^‡, кропив’янка^=
‡

нечасто

синдром Стівенса-Джонсона^‡, токсичний епідермальний некрол= із^‡, стійка медикаментозна еритема^‡

рідко^†

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

спазми/судоми м’язів, скелетно-м’язовий біль/скутість

нечасто

З боку нирок і сечовидільної системи

протеїнурія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ниркова недостатність/дисфункція^‡ (див. розділ “Особливості застосуван= ня”)

нечасто

Загальні розлади та реакції у місці введенн= я

астенія/втома, грипоподібні симптоми

часто

біль у грудній клітці

нечасто

= Лабораторні дослідження

підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення рівня сечової кислоти<= /o:p>

= нечасто

зниження рівня натрію в крові

рідко

* Категорія частоти визначається для кожного терміну побічного явища за частотою в базі даних клінічних досліджень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

^‡Побічна реакція ідентифікована у ході постмаркетингового спостереження. Частота визначалася за максимальною часто= тою у клінічних дослідженнях (дані зібрані за затвердженими показаннями та доза= ми).

^†Категорія частоти “рідко” визначалася відповідн= о до Guideline on summary of product characteristics (2-й перегляд, вересень 2009) на підставі розрахованої верхньої межі 95 % довірчого інтервалу = для 0 явищ з урахуванням кількості учасників, які приймали лікарський засіб з діючою речовиною еторикоксиб, в аналізі даних III фази, об’єднаних за дозою і показанням (n<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> =3D 15470).

^ßГіперчутливість включає понят= тя: алергія, медикаментозна алергія, медикаментозна гіперчутливість, гіперчутливість, гіперчутливість неуточнена, реакція гіперчутливості і неуточнена алергія.

^§За результатами аналізу тривалих, контрольованих за допомогою плацебо і еторикоксибу клінічних досліджень, селективні інгібітори ЦОГ-2 були пов’яза= ні зі збільшенням ризику виникнення серйозних артеріальних тромботичних ускладнень, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. З огляду на наявні дані, малоймовірно, що збільшення абсолютного ризику виникнення таких явищ переви= щить 1 % на рік (нечасто).

При застосуванні НПЗЗ повідомлялося про такі серйозні побічні реакції: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефр= ит і нефротичний синдром, — тому не можна виключати їх виникнення при застосуван= ні еторикоксибу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/<= /p>
<= /b>

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Для лікарського засобу не вимагається спеціальн= их умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері; по 1 або 4 блістери в пачці

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Вул. К/Кастелло,= n^o1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія
------=_NextPart_01D9FBB5.A2F0E950 Content-Location: file:///C:/680C6635/UA197700101_7805.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADMyQAAAsAlQAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpHAGsBCgAEAAAAAAAa A2MEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAGAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkcA0QEBAAQA AAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyClkA8AAtAAQAAAAA ABoDYwTk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t/yDrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMACAAJAAkA BAALAAgACAAJAAkACQAIAAcACAAEAAYACAAHAAgACAAHAAgACQAIAAkACQAJAAQACQAEAAkACAAI AAcACAAJAAgABwAIAAcABgAIAAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClkATAIBAAQAAAAAABoD YwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmsAngEBAAQAAAAAABoDYwQg AAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCn4ARgELAAQAAAAAABoDYwTF0s7Q yMrOytHIwQAKAAoADAAJAAwADAAMAAwACwAMAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCn4AwQEBAAQAAAAA ABoDYwQtAAUABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCn4AxgEFAAQAAAAAABoDYwTCstHSwAALAAYACwAKAAsA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCn4A9wEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAA AAkCAAAAAhwAAAAyCpAATAELAAQAAAAAABoDYwQoRVRPUklDT1hJQgAFAAoACgAMAAwABgALAAwA CwAGAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpAAtgEBAAQAAAAAABoDYwQtAAUABQAAAAkCAAAAAhQAAAAy CpAAuwEGAAQAAAAAABoDYwRWSVNUQSkLAAYACQALAAsABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkADwAQEA BAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3 IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgqjAJ8BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAA ALwCAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQIABAAAAC0B AgAEAAAALQECAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCrUAXgAGAAQAAAAAABoDYwTR6uvg5DoL AAgACAAIAAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKtQCOAAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAAC HAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAE AAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAAC BQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBAAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwA0ArkAXAAH AAAA/AIAAP///wAAAAQAAAAtAQUABAAAAPABBAAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEA BAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCscAXgAQAAQAAAAAABoDYwTk s/734CDw5ffu4ujt4DogCAAEAAsACAAIAAQACAAHAAgACAAHAAgACAAIAAUABAAEAAAALQEBAAQA AAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACHAAAADIKxwDQAAsABAAAAAAAGgNjBOXy7vDo6u7q8ejh AAcABwAIAAgACQAHAAgABwAHAAkACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKxwAlAQEABAAAAAAAGgNjBDsA BAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKxwApAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAA ABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAA LQEFAAQAAADwAQQABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA AmoAAAAyCtoAXgA/AAQAAAAAABoDYwQxIPLg4evl8urgIOyz8fLo8vwgMzAg7OMsIDYwIOzjLCA5 MCDs4yDg4e4gMTIwIOzjIOXy7vDo6u7q8ejh8zsACAAEAAcABwAIAAgABwAHAAcABwAFAAoAAwAH AAcACQAHAAcABgAIAAgABAAKAAYABAAEAAgACAAEAAoABgAEAAUACAAIAAQACgAGAAUABwAIAAgA BAAIAAgACAAEAAoABgAFAAcABwAIAAgACQAHAAgABwAHAAkACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CtoADwIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEBAADMBEAAElRp bWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQAHAAA APsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJ AgAAAAIpAAAAMgrsAF4AFAAEAAAAAAAaA2ME5O7v7uyz5u2zIPDl9+7i6O3oOiAIAAgACAAIAAoA BAAPAAgABAAXAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFABcABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAA AAkCAAAAAigAAAAyCuwAGAETAAQAAAAAABoDYwTq4Ov89rP+IOOz5PDu9O7x9ODyAAcABwAIAAcA CQADAAwAFwAGAAMACAAIAAgACQAIAAcACQAHAAcABQAAAAkCAAAAAkEAAAAyCuwAtAEkAAQAAAAA ABoDYwQsIPbl6/7r7ufgIOyz6vDu6vDo8fLg67P37eAsIO3g8vCz/iAEABYACQAHAAgADAAIAAgA BgAHABYACgADAAcACAAIAAcACAAJAAcABwAHAAgAAwAIAAkABwAEABYACQAHAAcACAADAAwABAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACOAAAADIK/wBeAB4ABAAAAAAAGgNjBOrw7vHq4PDs 5evu5+AsIOzg4+2z/iDx8uXg8ODyOwcACAAIAAcABwAHAAgACgAHAAgACAAGAAcABAAGAAoABwAG AAkAAwAMAAYABwAHAAcABwAIAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr/ADUBAQAEAAAAAAAaA2ME IAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLz/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHABwAAAD7AgD4AAAAAAAAkAEBAADM CUAAEFRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAt AQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkC AAAAAiUAAAAyChEBXgARAAQAAAAAABoDYwTu4e7r7u3q4CDy4OHr5fLq6AAIAAgACAAHAAgACAAH AAgABwAMAAgACAAHAAcADAAHAAgABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyChEB6AABAAQAAAAAABoDYwQ6AAMABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyChEB6wABAAQAAAAAABoDYwQgAAYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkC AAAAAnQAAAAyChEB8QBGAAQAAAAAABoDYwTu7+Dk8ODpILKyIOGz6+jpIDMxyjI4NDU5ICjy6PLg 7fMg5LPu6vHo5CAoRTE3MSksIOvg6vLu5+gg7O7t7uOz5PDg8iwgCAAJAAcACAAIAAcACQAGAAUA BQAGAAgAAwAIAAkACQAGAAgACAALAAgACAAIAAgACAAGAAUABwAJAAcABwAJAAcABgAIAAMACAAH AAcACQAIAAYABQAJAAgACAAIAAUABAAGAAgABwAHAAcACAAGAAkABgAKAAgACQAIAAYAAwAIAAgA BwAHAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACLwAAADIKIwFeABgABAAAAAAAGgNj BOOz7/Du7OXr7ufgLCDy8Ojg9uXy6O0pLgYAAwAJAAgACAAKAAcACAAIAAYABwAEAAYABwAIAAkA BwAJAAcABwAJAAkABQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgojAQkBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo2AV4AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAA AAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAMAAAAQAkhAPAAAAAA AAAAEwCHAjoBXAAEAAAALQEFAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAQA AAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgpIAV4AEQAEAAAAAAAaA2MEy7Pq 4PDx/OrgIPTu8OzgLiAADAAEAAkACAAIAAcACAAJAAgABgAMAAgACAALAAgABAAEAAQAAAAtAQEA BAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgpIAeQAEQAEAAAAAAAaA2ME0uDh6+Xy6ugs IOLq8OjysyAACQAHAAgACAAHAAcABwAJAAQABgAIAAcACAAJAAcAAwAFAAUAAAAJAgAAAAIaAAAA MgpIAVsBCgAEAAAAAAAaA2ME7+uz4uru4u7+IAkACAADAAgABwAIAAgACAAMAAUABQAAAAkCAAAA AhoAAAAyCkgBpwEKAAQAAAAAABoDYwTu4e7r7u3q7v4uCAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwABAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKSAH3AQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQa AwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAALQEFAAQA AADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcA BAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACIAAAADIKWwFeAA4ABAAA AAAAGgNjBM7x7e7i7bMg9LPn6OruCwAHAAgACAAHAAgABAANAAsABAAGAAgABwAIAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgpbAcwAAQAEAAAAAAAaA2MELQAFAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgpbAdEABAAEAAAAAAAa A2ME9bPsswgABAAKAAQABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyClsB6wAQAAQAAAAAABoDYwT37bMg4uvg8fLo 4u7x8rM6CAAIAAQADQAHAAcACAAHAAwACAAHAAgABwAMAAQABQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAA AC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKWwFoAQEABAAAAAAAGgNjBCAADAAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYA BAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACHAAAADIKWwF0AQsABAAAAAAAGgNjBOGz67Mg6vDz4+uzAAgAAwAI AAMADQAHAAgABwAGAAgAAwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK WwG+AQEABAAAAAAAGgNjBCAADAAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACQwAA ADIKWwHKASUABAAAAAAAGgNjBOTi7u7v8+rrsyDy4OHr5fLq6Cwg4urw6PKzIO/rs+Lq7uLu/iAA CAAIAAgACAAJAAcABwAIAAMADAAHAAcACAAIAAcABwAHAAkABAAMAAgABwAIAAkABwADAAwACQAI AAMACAAHAAgACAAIAAwABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACkgAAADIKbQFeAFoA BAAAAAAAGgNjBO7h7uvu7eru/iwg5yDy6PHt5e3t/+wgq8U5ztW7IOcg7uTt7uPuIOHu6vMgsyCr MzC7IODh7iCrNjC7LCDg4e4gqzkwuywg4OHuIKsxMjC7IOcgs+347uPuIAgACAAIAAgACAAJAAcA CAAMAAQABgAGAAYABwAJAAcACQAHAAkACQAHAAoABgAHAAkACAAMAAsABwAGAAYABgAIAAgACQAI AAYACAAGAAgACAAHAAcABgADAAUABwAIAAgABwAFAAcACAAIAAUABwAIAAgABwAEAAUABwAIAAgA BQAHAAgACAAHAAQABQAHAAgACAAFAAcACAAIAAgABwAFAAYABQADAAkACwAIAAYACAAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgp/AV4A BQAEAAAAAAAaA2ME4e7q8y4ACAAIAAcABwAEAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgp/AYAAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAA BAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqSAV4AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgqkAV4A GwAEAAAAAAAaA2ME1ODw7ODq7vLl8ODv5eLy6Pft4CDj8PPv4C4gAA4ACAAIAAsACAAJAAgACAAI AAgACAAJAAgACQAIAAkACQAJAAgACQAHAAgACAAJAAgABAAJAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAA LQEBAAUAAAAJAgAAAAJfAAAAMgqkAUMBOAAEAAAAAAAaA2MEzeXx8uXw7r/k7bMg7/Du8ujn4O/g 6/ztsyDy4CDv8O7y6PDl4uzg8uj37bMg7/Dl7+Dw4PLoLiALAAcABwAHAAcACAAIAAMACAAJAAMA CQAJAAgACAAHAAkABgAHAAkABwAIAAcACQADAAgABwAHAAgACQAIAAgABwAJAAgABwAIAAoABwAH AAkACAAJAAMACAAJAAgABwAJAAcACAAHAAcACQAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAhoAAAAyCrcBXgAKAAQAAAAAABoDYwTK7urx6OHoLiDKCwAIAAcABwAJAAgACQAEAAQACwAF AAAACQIAAAACIwAAADIKtwGsABAABAAAAAAAGgNjBO7kIMDS1SBNMDFBIEgwNS4IAAgABAALAAkA CwAGAA4ACAAIAAsABAALAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq3ATEBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAH AAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrJAV4AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUA AAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAMAAAAQAkh APAAAAAAAAAAEwCHAs0BXAAEAAAALQEFAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAA AgEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgrbAV4AGwAEAAAAAAAa A2ME1ODw7ODq7uvu47P37bMg4uvg8fLo4u7x8rMuAA4ACAAIAAsACAAIAAgACAAIAAYABQAIAAkA BQAEAAcACAAIAAcADAAJAAcACAAHAAwABQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrbATIBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0B CQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQUABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC//// AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJ IQDwAAAAAAAAABIAhwLgAVwABAAAAC0BBQAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAA AAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACIgAAADIK7gFeAA8ABAAAAAAA GgNjBNTg8Ozg6u7k6O3g7LPq4AANAAgACAAKAAgABwAIAAgACAAIAAgACgAEAAcACAAEAAAALQEB AAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7gHZAAEABAAAAAAAGgNjBC4ABAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7gHdAAEABAAAAAAAGgNjBCAACQAF AAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkABQAAAAkC AAAAAgUAAAABAv///wIEAAAALQEFAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH/ /wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAA AAATAIcC8gFcAAQAAAAtAQUABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAA AC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCgACXgANAAQAAAAAABoDYwTM5fXg 7bPn7CDks78uAA4ABwAHAAcACQADAAYACgAHAAgAAwADAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgACtgAB AAQAAAAAABoDYwQgAAcAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEJAAQAAAAtAQkABAAAAC0BCQAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAt AQoADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAWAACAl4ABAAAAC0BBQAEAAAA8AEKAAUAAAAJAgAAAAIDAAAA HgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC//// AgQAAAAtAQUABAAAAPABCgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUA AAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQoADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAhwIFAlwABAAA AC0BBQAEAAAA8AEKAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEA BAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACbQAAADIKEwJeAEEABAAAAAAAGgNjBMXy7vDo6u7q8ejhILog7+Xw 7vDg6/zt6Owg8eXr5ery6OLt6Owgs+3js+Gz8u7w7uwg9ujq6+7u6vHo4+Xt4OfoAAkABwAIAAgA CQAHAAgABwAHAAkACAAIAAcACAAJAAcACAAIAAgABwAIAAcACQAJAAoACAAHAAcACAAHAAcABwAJ AAgACQAJAAoACAADAAkABgADAAgAAwAHAAgACAAIAAoACAAJAAkABwAIAAgACAAHAAcACQAGAAcA CQAHAAYACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKEwJTAgEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKEwJZAgEABAAAAAAAGgNjBDIACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKEwJhAgEABAAAAAAAGgNjBCAA CAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKEwJpAgQABAAAAAAAGgNjBCjWzsMFAAsADAAJAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgoTAo4CAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgoTApQCCwAEAAAAAAAaA2ME Mikg8yDs5ebg9SAACAAFAAgABwAHAAoABwALAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRj BBoDAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQUA BAAAAPABCgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIH AAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQoADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAhwIXAlwABAAAAC0BBQAEAAAA 8AEKAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACMQAAADIKJQJeABkABAAA AAAAGgNjBOrrs+2z9+3u4+4g5LPg7+Dn7u3zIOTu5y4ABwAIAAMACQADAAgACQAIAAYACAAHAAgA AwAHAAkABwAGAAgACQAHAAcACAAIAAYABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKJQILAQEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQoA BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAALQEFAAQAAADwAQoABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIE AAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAk0AAAAyCjcC XgAsAAQAAAAAABoDYwTTIPXu5LMg6uuz7bP37ej1IPTg8Ozg6u7r7uOz9+3o9SDk7vHrs+Tm5e38 IAsABwAHAAgACAADAAcABwAIAAMACQADAAgACQAJAAcABgAJAAcACAAKAAcABwAIAAgACAAGAAMA CAAJAAkABwAGAAgACAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAcABgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAF AAAACQIAAAACHAAAADIKNwKgAQsABAAAAAAAGgNjBOXy7vDo6u7q8ejhAAcABwAIAAgACQAHAAgA BwAHAAkACAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKNwL1AQEABAAA AAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACHwAAADIKNwL7AQ0ABAAAAAAAGgNjBOTu5+7n4Ovl5u3uILMA CAAIAAYACAAGAAcACAAHAAsACQAIAAYAAwAFAAAACQIAAAACHQAAADIKNwJaAgwABAAAAAAAGgNj BO3js+Hz4uDiINbOwwkABgADAAgABwAIAAcACAAGAAsADAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo3ArgC AQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgo3Ar4CBgAEAAAAAAAaA2MEMiDh5ecgCAAG AAgABwAGAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCkoCXgAPAAQAAAAAABoD YwSz7eOz4fPi4O3t/yDWzsMAAwAJAAYAAwAIAAcACAAHAAkACQAHAAoACwAMAAkABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCkoC1AABAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAj0AAAAyCkoC2gAhAAQAAAAAABoD YwQxIO/w6CDn4PHy7vHz4uDt7bMg8yDk7ufg9SDk7iAxNTAACAAKAAkACAAJAAkABgAHAAcABwAI AAcABwAIAAcACQAJAAMACQAHAAkACAAIAAYABwAHAAkACAAIAAkACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCkoC2wEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAkAAAAAyCkoC3wEjAAQAAAAAABoDYwTs 4yDt4CDk7uHzLiDF8u7w6Oru6vHo4SDt5SCz7eOz4fO6IAAKAAYACQAJAAcACQAIAAgACAAHAAQA CQAJAAcACAAIAAkABwAIAAcABwAJAAgACQAJAAcACQADAAkABgADAAgABwAHAAQABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAokAAAAyClwCXgBUAAQAAAAAABoDYwTx6O3y5ecg7/Du8fLg4+vg 7eTo7bPiIPjr8+3q4CDy4CDt5SDi7+vo4uC6IO3gIPTz7er2s/4g8vDu7OHu9ujys+IuINbo6uvu 7urx6OPl7eDn4CAHAAkACQAHAAcABgAJAAkACAAIAAcABwAHAAYACAAHAAkACAAJAAkAAwAIAAgA CwAIAAcACQAHAAcACAAHAAcACAAJAAcACAAIAAkACAAJAAgABwAHAAgACQAHAAgACQAHAAkABwAJ AAMADAAIAAcACAAIAAoACAAIAAkACQAHAAMACAAEAAgACwAJAAcACAAIAAgABwAHAAkABgAHAAkA BwAGAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACcQAAADIKbwJeAEQABAAAAAAAGgNj BOKz5O/u4rPk4Log5+Ag8/Li7vDl7e3/IO/w7vHy4OPr4O3k6O2z4i4gsuTl7fLo9LPq7uLg7e4g 5OKzILPn7vTu8OzoCAADAAgACQAIAAgAAwAIAAcABwAIAAYABwAIAAcABwAIAAgACAAHAAkACQAH AAgACQAIAAgABwAHAAcABgAIAAcACQAIAAkACQADAAgABAAIAAUACAAHAAkABwAJAAkAAwAHAAgA CAAHAAkACAAIAAgACAADAAcAAwAGAAgACQAIAAgACgAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpvAlICAQAE AAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpvAlkCAQAEAAAAAAAaA2MElwAQAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgpvAmkCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgpvAnACAwAEAAAAAAAa A2ME1s7DAAsADAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpvApACAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAA AAIWAAAAMgpvApYCBwAEAAAAAAAaA2MEMSCzINbOwwAIAAcAAwAHAAsADAAJAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgpvAs8CAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgpvAtUCAwAEAAAAAAAaA2ME Mi4gAAgABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgqBAl4AAwAEAAAAAAAa A2ME1s7DAAsADAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqBAn4AAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAA AAKGAAAAMgqBAoQAUgAEAAAAAAAaA2MEMiC6ILPn7vTu8Ozu/iD05fDs5e3y8ywg+e4gs+3k8+rz uvL88f8gs+zv8+v88e7sIO/w7ufg7+Dr5e3t/yDy4CDw7ufj6//k4Lry/PH/IP/qIAgACAAHAAcA AwAGAAgACQAIAAgACgAIAAwABwAJAAcACAAKAAcACQAHAAcABAAHAAsACAAHAAMACQAIAAcABwAH AAcABwAHAAcABwAHAAMACgAJAAcACAAHAAcACAAKAAcACQAIAAgABgAHAAkABwAIAAcACQAJAAcA BwAHAAcABwAIAAgABgAGAAgABwAIAAcABwAHAAcABwAHAAcABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAAC AQEABQAAAAkCAAAAAowAAAAyCpMCXgBWAAQAAAAAABoDYwTu8e3u4u3o6SD04Ory7vAsIP/q6Okg 4rPk7+7is+TguiDn4CDx6O3y5ecg7/Du8fLg7e6/5O3o9SDs5eSz4PLu8LPiIOHu6/4sIOfg7+Dr 5e3t/yCzIAgABwAJAAgACAAJAAkACQAJAAkABwAHAAcACAAIAAQACQAHAAcACQAJAAkACAADAAgA CQAIAAgAAwAIAAcABwAJAAYABwAJAAcACQAJAAcABwAGAAkACQAIAAgABwAHAAcACQAIAAMACAAJ AAkABwAJAAoABwAIAAMABwAHAAgACAADAAgACAAIAAgACAAMAAQACAAGAAcACQAHAAgABwAJAAkA BwAIAAMABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACHQAAADIKpgJeAAwABAAAAAAAGgNj BOPg8P/36uguINbOwwYABwAIAAcACAAHAAkABAAKAAsADAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqmAsAA AQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgqmAsYANQAEAAAAAAAaA2MEMiDy4Oru5iDn 4OSz/+3gIPMg7/Du9uXx4PUg7uLz6//2s78sILPs7+vg7fLg9rO/IPLgIOcACAAKAAcABwAHAAgA CwAKAAYABwAIAAMABwAJAAcACgAHAAoACQAIAAgACQAHAAcABwAHAAoACAAIAAcACAAHAAkAAwAD AAQACgADAAoACQAIAAcACQAHAAcACQADAAMACgAHAAcACgAGAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgqmAlIC FQAEAAAAAAAaA2ME4Orw6PLy/yDg8PLl8LPg6/zt7r8gAAcABwAIAAkABwAHAAcACQAHAAgABwAH AAgAAwAHAAgABwAJAAgAAwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKVAAAAMgq4Al4A XAAEAAAAAAAaA2ME7/Du8u7q6Cwg8OXj8+v/9rO/IPTz7er2s78g7ejw7uogsyD25e3y8ODr/O3u vyDt5fDi7uLuvyDx6PHy5ezoICiz7eTz6vaz/yDj4PD/9+roLCDis+T38/Ly/yAJAAgACAAHAAgA BwAJAAQABwAIAAcABgAHAAgABwAJAAMAAwAHAAkABwAJAAcACQADAAMABwAJAAkACAAIAAcABwAD AAcACQAHAAkABwAIAAcACAAHAAkACAADAAcACQAHAAgACAAIAAgACAADAAcABwAJAAcABwAHAAoA CQAHAAUAAwAJAAgABwAHAAkAAwAHAAYABgAHAAgABwAIAAcACQAEAAYACAADAAgACAAHAAcABwAH AAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoYAAAAyCssCXgBSAAQAAAAAABoDYwTh7uv+ LCDq7uPts/Lo4u3gIPTz7er2s/8pLiDS4Oru5iDs7ublIOHw4PLoIPP34PHy/CDzIO/w7vbl8bMg 5+Dj7rrt7f8g4ujw4Ofu6i4g1s7DCAAIAAgADAAEAAkABwAIAAYACQADAAcACQAIAAkABwAJAAkA BwAJAAcACQADAAcABQAEAAgACQAHAAcACAALAAgACgAIAAsABwAIAAgACAAHAAcACQAIAAcACAAH AAcABwAHAAgABwAIAAkACAAIAAkABwAHAAMACAAGAAcABgAIAAcACQAJAAcACAAIAAkACAAHAAYA CAAHAAQACAALAAwACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKywLTAgEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIA AAACDgAAADIKywLZAgIABAAAAAAAGgNjBDIgCAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAJiAAAAMgrdAl4AOgAEAAAAAAAaA2ME4fPr7iCz5OXt8uj0s+ru4uDt7iDzIPLq4O3o7bMg7eDi 6u7r7iDi6PDg5+roIPjr8+3q4CDzIOv+5AgABwAIAAgABgADAAgABwAJAAcACQAJAAMABwAIAAgA BwAJAAgABgAHAAUABwAHAAcACQAJAAkAAwAFAAkABwAIAAcACAAIAAgABQAIAAkACAAHAAYABwAJ AAUACwAIAAcACQAHAAcABQAHAAUACAAMAAgABQAAAAkCAAAAAjoAAAAyCt0CCAIfAAQAAAAAABoD YwTo7egsIODr5SDn7eD35e3t/yDk6/8g5+Dj7rrt7f8gAAkACQAJAAQABQAHAAgABwAFAAYACQAH AAgABwAJAAkABwAFAAgACAAHAAUABgAHAAYACAAHAAkACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCu8CXgAXAAQAAAAAABoDYwTi6PDg5+roIO3lIOLx8uDt7uLr5e3uLgAI AAkACAAHAAYABwAJAAQACQAHAAQACAAHAAcABwAJAAgACAAIAAcACQAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCu8CBgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAh8AAAAy CgIDXgANAAQAAAAAABoDYwTF9OXq8uji7bPx8vwuAAkACQAHAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgIDuwABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABwAAAPwCAAAAAAACAAAEAAAALQEK AAwAAABACSEA8AAAAAAAAAABAF0ABANeAAQAAAAtAQUABAAAAPABCgAFAAAACQIAAAACBAAAAAIB AQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACjwAAADIKFANeAFgABAAAAAAAGgNj BNMg7+D2s7rt8rPiIOcg7vHy5e7g8PLw6PLu7CDl8u7w6Oru6vHo4SDzIOTu57MgNjAg7OMgMSDw 4Ocg7eAg5O7h8yDn7eD37e4g7+7q8OD587og8fLg7SALAAcACQAHAAkAAwAHAAkABwADAAgABwAG AAcACAAHAAcABwAIAAcACAAHAAgACQAHAAgACgAHAAcABwAIAAgACQAHAAgABwAHAAkACAAHAAcA BwAIAAgABgADAAcACAAIAAYACgAGAAYACAAGAAgABwAGAAYACQAHAAYACAAIAAgABwAGAAYACQAH AAgACQAIAAYACQAIAAcACAAHAAsABwAHAAYABwAHAAcACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAKRAAAAMgonA14AWQAEAAAAAAAaA2ME7/DoIOHu6//1IPLgIO72s+3q8yDv4Pazuu3y 4CD57uTuIPHy4O3zIOfg9eLu8P7i4O3t/y4g1rMg7+7n6PLo4u2zIOX05ery6CDx7+7x8uXws+Pg 6+jx/yAACQAIAAkABgAIAAgACAAHAAcABgAHAAcABgAIAAkAAwAJAAcABwAGAAkABwAJAAMABwAJ AAcABwAGAAsACAAIAAgABgAHAAcABwAJAAcABgAGAAcABwAIAAgACAAMAAgABwAJAAkABwAEAAYA CwADAAYACQAIAAYACQAHAAkACAAJAAMABQAHAAkABwAHAAcACQAFAAcACQAIAAcABwAHAAgAAwAG AAcACAAJAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgo5A14ACgAEAAAA AAAaA2ME4ublIO3gIOTw8wgACwAHAAwACQAHAAwACAAIAAcABQAAAAkCAAAAAl4AAAAyCjkDtwA3 AAQAAAAAABoDYwTj6Okg5OXt/CDrs+rz4uDt7f8gsyDn4eXws+Pg6+jx/yDv8O7y/+Pu7CDv5fCz 7uTzIOTuIDUyAAYACQAJAAwACAAHAAkABwAMAAgAAwAHAAcACAAHAAkACQAHAAwAAwAMAAYACAAH AAgAAwAGAAcACAAJAAcABwAMAAkACAAIAAcABwAGAAgACgAMAAkABwAIAAMACAAIAAcADAAIAAgA DAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjkDbwIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAiIAAAAy CjkDcwIPAAQAAAAAABoDYwTy6Obts+IuINMg9e7ksyAABwAJAAsACQADAAgABAALAAsACwAHAAgA CAADAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAo4AAAAyCksDXgBXAAQAAAAAABoDYwTk 7vHrs+Tm5e38ILPnIOfg8fLu8fPi4O3t/+wg5fLu8Ojq7urx6OHzIOIg5O7nsyAzMCDs4yAxIPDg 5yDt4CDk7uHzIOX05ery6OLts/Hy/CD2/O7j7iAACAAIAAcACAADAAgACwAHAAkABwAIAAMABgAI AAYABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAoACAAHAAcACAAIAAkABwAIAAcABwAJAAgABwAIAAgA CAAIAAgABgADAAgACAAIAAgACgAGAAgACAAIAAgABwAGAAgACQAHAAcACAAIAAgABwAHAAcACQAH AAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAAcACQAHAAgABgAIAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAlgAAAAyCl4DXgAzAAQAAAAAABoDYwTrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMg7+Xw5eLo+fPi4Ovg IO/r4Pbl4e4g7/Du8v/j7uwgMTIACAADAAcABwAIAAcABwAHAAgABgAIAAYABgAHAAcACAAIAAcA BgAJAAcACAAHAAgACQALAAcACAAHAAgABwAGAAkACAAHAAkABwAIAAgABgAJAAgACAAHAAcABgAI AAoABgAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCl4D2gEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAkEA AAAyCl4D3gEkAAQAAAAAABoDYwTy6Obts+Ig67Pq8+Lg7e3/ICji6Oru8Ojx8u7i8+Lg6+jx/yAH AAkACwAJAAMACAAFAAgAAwAHAAcACAAHAAkACQAHAAUABQAIAAkABwAIAAgACQAHAAcACAAIAAcA CAAHAAgACQAHAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGgAAADIKcANeAAoABAAA AAAAGgNjBO72s+3q6Cwg+e4IAAkAAwAJAAcACQAEAAwACwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpwA64A AQAEAAAAAAAaA2MEIAAMAAUAAAAJAgAAAAJKAAAAMgpwA7oAKgAEAAAAAAAaA2ME5+Dx8u7x7uLz 4uDr6PH/IOIgs+346PUg5O7x67Pk5uXt7f/1KS4gz7PkBgAHAAcABwAIAAcACAAIAAcACAAHAAgA CQAHAAcACwAIAAsAAwAJAAsACQAHAAsACAAIAAcACAADAAgACwAHAAkACQAHAAcABQAEAAsACwAD AAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnAD/wEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAjcAAAAyCnAD AwIdAAQAAAAAABoDYwT34PEg5O7x67Pk5uXt7f8g77Pk4e7w8yDk7ufoIAAIAAcABwALAAgACAAH AAgAAwAIAAsABwAJAAkABwALAAkAAwAIAAgACAAIAAcACwAIAAgABgAJAAQABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAApIAAAAyCoMDXgBaAAQAAAAAABoDYwTl8u7w6Oru6vHo4SDzIOTu57Mg NjAg7OMg5OXs7u3x8vDz4uDiIOft4Pft7iDhs+v8+CDi6PDg5uXt5SDv7urw4Pnl7e3/LCDts+Yg 4iDk7uezIDMwIOzjLCAHAAcACAAIAAkABwAIAAcABwAJAAgABgAHAAYACAAIAAYAAwAFAAgACAAF AAoABgAFAAgABwAKAAgACQAHAAcACAAHAAgABwAIAAUABgAJAAcACAAJAAgABQAIAAMACAAHAAsA BQAIAAkACAAHAAsABwAJAAcABQAJAAgABwAIAAcACwAHAAkACQAHAAQABQAJAAMACwAFAAgABQAI AAgABgADAAUACAAIAAUACgAGAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACUgAAADIK lQNeAC8ABAAAAAAAGgNjBOKz5O3u8e3uIPPxs/UgMyDu8e3u4u3o9SDqs+325eLo9SDy7vfu6iDv s/Hr/yA2AAgAAwAIAAkACAAHAAkACAAHAAcABwADAAcABgAIAAYACAAHAAkACAAIAAkACQAHAAYA BwADAAkACQAHAAgACQAHAAYABwAIAAgACAAHAAYACQADAAcACAAHAAYACAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKlQOxAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACSgAAADIKlQO1ASoABAAAAAAAGgNjBPLo 5u2z4iDrs+rz4uDt7f8uIMfg8fLu8fPi4O3t/yDk7ufoIDMwIOzjIAcACQALAAkAAwAIAAYACAAD AAcABwAIAAcACQAJAAcABAAGAAgABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAYACAAIAAYACQAGAAgA CAAGAAoABgAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgqnA14AAwAEAAAAAAAa A2ME7/DoAAkACAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqnA3gAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAA AAI+AAAAMgqnA4AAIgAEAAAAAAAaA2ME7vHy5e7g8PLw6PKzIOro8fKzIO3lIOLo4vfg6+7x/y4g 0wgABwAHAAcACAAHAAgABwAIAAkABwADAAgABwAJAAcABwADAAgACQAHAAgACAAJAAgACAAHAAgA CAAHAAcABAAIAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqcDfAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAA AlMAAAAyCqcDgAEwAAQAAAAAABoDYwTv4Pazuu3ys+Ig5yDw5eLs4PLuv+Tt6Owg4PDy8Ojy7uwg 5fLu8Ojq7urx6OEg8yAJAAcACQADAAcACQAHAAMACAAHAAYABwAIAAcACAAKAAcABwAIAAMACAAJ AAkACgAHAAcACAAHAAgACQAHAAgACgAHAAcABwAIAAgACQAHAAgABwAHAAkACAAHAAcABAAFAAAA CQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACiQAAADIKugNeAFQABAAAAAAAGgNjBOTu57MgNjAg7OMg 8uAgOTAg7OMgMSDw4Ocg7eAg5O7h8yDn7eD37e4g7+7q8OD58+Lg4iDx8uDtIPHy7vHu4u3uIOLo 8ODm5e3u8fKzIOHu6/4sIAgACAAGAAMACQAIAAgACAAKAAYACAAHAAcACAAIAAgACAAKAAYACAAI AAgACAAHAAYACAAJAAcACAAIAAgACAAHAAgABgAJAAcACAAJAAgACAAJAAgABwAIAAcACwAHAAgA BwAIAAgABwAHAAcACQAIAAcABwAIAAcACAAIAAkACAAIAAgACQAIAAcACwAHAAkACAAHAAcAAwAI AAgACAAIAAwABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgrMA14AIAAEAAAA AAAaA2ME5+Dv4Ovl7e3/LCDgIPLg6u7mIPDz9evo4u7x8rMuINMGAAcACQAHAAgABwAJAAkABwAE AAgABwAIAAcABwAHAAgACwAIAAgABwAHAAgACQAIAAgABwAHAAMABAAIAAsABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCswDTQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAlwAAAAyCswDUQE2AAQAAAAAABoDYwT1 7uSzIOTu8euz5Obl7fwg5yDu9rPt6ugg5O7nIDYwIOzjIPLgIDkwIOzjIO/u5+jy6OLtsyAHAAgA CAADAAgACAAIAAcACAADAAgACwAHAAkABwAIAAYACAAIAAkAAwAJAAcACQAIAAgACAAGAAgACAAI AAgACgAGAAgABwAHAAgACAAIAAgACgAGAAcACQAIAAYACQAHAAkACAAJAAMABAAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3wNeAAEABAAAAAAAGgNjBOUABwAFAAAACQIAAAACNwAA ADIK3wNlAB0ABAAAAAAAGgNjBPTl6vLoIOfh5fCz4+Dr6PH/IO/w7vL/4+7sIDEyAAkABwAHAAcA CQASAAYACAAHAAgAAwAGAAcACAAJAAcABwASAAkACAAIAAcABwAGAAgACgASAAgACAAFAAAACQIA AAACDQAAADIK3wNdAQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACUAAAADIK3wNjAS4ABAAAAAAA GgNjBPLo5u3l4u7j7iDv5fCz7uTzIOuz6vPi4O3t/y4gzuHo5OLgIOTu5/Pi4O3t/yAHAAkACwAJ AAcACAAIAAYACAASAAkABwAIAAMACAAIAAcAEQAIAAMABwAHAAgABwAJAAkABwAEABEADAAIAAkA CAAIAAcAEQAIAAgABgAHAAgABwAJAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIf AAAAMgrxA14ADQAEAAAAAAAaA2ME5fLu8Ojq7urx6OHzIAAHAAcACAAIAAkABwAIAAcABwAJAAgA BwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrxA8EAAQAEAAAAAAAaA2MElwAQAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrx A9EAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAJMAAAAMgrxA9gAKwAEAAAAAAAaA2MENjAg7OMg MSDw4Ocg7eAg5O7h8yDy4CA5MCDs4yAxIPDg5yDt4CDk7uHzIAAIAAgABwAKAAYABwAIAAcACAAH AAYABwAJAAcABwAIAAgACAAHAAcABwAHAAcACAAIAAcACgAGAAcACAAHAAgABwAGAAcACQAHAAYA CAAIAAgABwAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrxAxcCAQAEAAAAAAAaA2MElwAQAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgrxAycCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgrxAy0CGgAEAAAAAAAaA2ME 4fPr6CDhs+v8+CDl9OXq8uji7bMsIO2z5iAIAAcACAAJAAYACAADAAgABwALAAYABwAJAAcABwAH AAkACAAJAAMABAAGAAkAAwALAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAApIAAAAyCgME XgBaAAQAAAAAABoDYwTv6+D25eHuLiDE7ufgIDkwIOzjIOHz6+Ag5fTl6vLo4u2z+OAsIO2z5iDk 7ufgIDYwIOzjLCDis+Tv7uKz5O3uIOTuIOfg4+Dr/O3uvyDu9rPt6ugg4e7r/iAJAAgABwAJAAcA CAAIAAQABgALAAgABgAHAAYACAAIAAYACgAGAAYACAAHAAgABwAGAAcACQAHAAcABwAJAAgACQAD AAsABwAEAAYACQADAAsABgAIAAgABgAHAAYACAAIAAYACgAGAAQABgAIAAMACAAJAAgACAADAAgA CQAIAAYACAAIAAYABgAHAAYABwAIAAcACQAIAAMABgAIAAkAAwAJAAcACQAFAAgACAAIAAwABAAF AAAACQIAAAACHAAAAPsCEAAHAAAAAAC8AgAAAMwBAgIiU3lzdGVtAHX4AZoHcKcVDBni93WAAfx1 kPCcB3ynFQwEAAAALQEKAAQAAAAtAQoABQAAABQCAAAAAAUAAAATAmMEAAAFAAAAEwJjBBoDBQAA ABMCAAAaAwUAAAATAgAAAAAFAAAAFAIBAAEABQAAABMCYgQBAAUAAAATAmIEGQMFAAAAEwIBABkD BQAAABMCAQABAAUAAAAUAgIAAgAFAAAAEwJhBAIABQAAABMCYQQYAwUAAAATAgIAGAMFAAAAEwIC AAIAAwAAAAAA ------=_NextPart_01D9FBB5.A2F0E950 Content-Location: file:///C:/680C6635/UA197700101_7805.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D9FBB5.A2F0E950 Content-Location: file:///C:/680C6635/UA197700101_7805.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9FBB5.A2F0E950 Content-Location: file:///C:/680C6635/UA197700101_7805.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9FBB5.A2F0E950--